CN103781443B - 使用低温能的斑块稳定 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种将低温能供应至血管内斑块的方法。所述方法包括以小于5ATM（507kPa）的压强扩张导管装置的可扩张膜，所述导管装置已经被放置为与所述血管内的斑块热接触。所述方法还包括在所述可扩张膜和所述血管的界面处建立+15℃（288K）至-35℃（238K）的温度。本发明还提供了一种系统和导管装置。

Description

使用低温能的斑块稳定

背景技术

从20世纪70年代末期开始，低温能已经被用于心血管系统，例如从1977年——当其被用于手术治疗心律失常的时候——开始。在接下来的数年中，人们广泛认可低温能为对心脏进行作业时首选的能量来源。其安全性和有效性是非常卓越的，因为外科医生能够切除精细的心脏结构例如A-V结、肺静脉和精细的结周围心房组织，而不用考虑血栓形成、穿孔或其他不利事件。

近来，研究人员已经开始研究在血管系统中使用低温能作为治疗钙化斑块的方法。Lairdet.al.“CryoplastyfortheTreatmentofFemoropoplitealArterialDisease:ExtendedFollow-upResults”JENDOVASCTHE2006;13(SupplII):II-52–II-59公开的临床数据已表明，当用于外周血管系统中高度狭窄的血管中时，低温能取得了良好的临床结果。

该在先工作大多用于治疗具有钙化的高度狭窄血管（>70%狭窄）的患者的钙化斑块，作为药物、气囊血管成形术、支架或其他常规使用的疗法的替代方案。

一般使用基于气囊的导管将低温能施用到血管，其中使用冷冻剂使气囊膨胀成与靶接触。治疗这种钙化的高度狭窄血管时所使用的温度范围是-10℃至-20℃（263K至253K），并且其通常比消融领域中使用的那些温度高（例如用于治疗心律失常或用于癌症肿瘤消融的温度），其中冷冻剂温度通常将低于-70℃（203K）。一般而言，所述气囊中的压强将高于5个大气压（ATM）——507kPa，因为所述疗法的目标是强行打开极度狭窄的钙化血管。

还有一些兴趣点在于在所谓脆弱或不稳定斑块的典型非极度狭窄斑块上使用低温能，如美国专利No.6,673,066、6,602,246和6,955,174中所示例的。脆弱斑块或不稳定斑块可以定义为富含脂质且具有薄帽的纤维粥样斑块的非血流限制性斑块（non-flowlimitingplaque）。为了本文的目的，术语脆弱和不稳定斑块可互换使用。

当这些斑块破裂时，血栓会形成并引起心脏病发作。这些类型的斑块的讨论、描述和特征综述在Libby,“Atherosclerosis:TheNewView”ScientificAmerican,May2002,pg.47中。在一些早期工作中，对生物学效果知之甚少，其被不恰当地记载于例如美国专利No.6,955,174中，在该专利中冷冻疗法治疗被记载为其―抑制保留的流体释放至血管中”。现在认为，该机制是不正确的，并且破裂的斑块不是释放物质至血流中而是导致在所述破裂部位形成血栓。这一机制记载于Muller,“PresentationatCardiovascularRevascularizationTherapies”,March28-312005,WashingtonDC和Fusteretal,“AtherothrombosisandHighRiskPlaque”,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2005,Vol.46,No.6,pp.937-54。

目前没有有效的基于低温能的方法来治疗已经破裂或有可能破裂的不稳定斑块。

许多已知的低温导管具有安全性限制。一般而言，所述导管会使用相变焦耳-汤姆孙（JouleThomson）冷冻剂系统，其中液体冷冻剂转化成使所述导管气囊膨胀的气体。该系统有潜在的漏气风险，会由于气栓（emboil）而造成严重的伤害或死亡。具有这类潜在风险的典型装置记载于美国专利No.6,908,462中。

另外，许多装置中的导管采用双气囊结构，这与较小的设计相比会引起体积和直径增加。所述双气囊结构用于将绝缘体置于所述气囊之间，目的是达到正确的靶温度，如美国专利No.6,514,255中所述。双气囊结构还可以用于减轻由漏气造成的安全性顾虑，例如上文描述的那些。体积和直径的增加会使得所述双气囊型设计更难以发展成对其中所述导管难以操作的小直径动脉（例如冠状血管或较小的外周血管）而言临床可用的设计。

如上文所述，对心血管疾病的常规低温治疗的目标是低温血管成形术（cryoplasty）、防止血管再狭窄或治疗心房纤维颤动。这些方法一般使用高压的双重壁气囊，通常用于使靶血管膨胀。N₂O一般被用作发生相变的冷冻剂。高压用于使血管膨胀并且所述压强还可控制所述内气囊内的冷冻剂的沸点，从而控制N₂O的温度。目前没有有效的基于低温能的方法来处理已经破裂或可能破裂的不稳定斑块。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种对血管内斑块供应低温能的方法，包括：以小于5ATM（507kPa）的压强扩张导管装置的可扩张膜，所述导管装置已被放置成与所述血管内的所述斑块热接触；并且，在所述可扩张膜和所述血管之间的界面处建立+15℃（288K）至-35℃（238K）的温度。

本发明将低温能递送至血管表面处已经破裂或可能破裂的脆弱斑块，目的是改变斑块结构，即所述斑块形态将从不稳定状态转变成更稳定的状态，使得有助于愈合并且减小或消除相关的血栓形成风险。

用于治疗狭窄血管的常规低温导管中使用的压强一般高于5ATM（507kPa），使得它们的使用是危险的。将高压低温能应用于不稳定斑块可以诱导细胞增生反应，这可导致随后的狭窄，并且在短期内导致不利且具有潜在危险的阻塞。通过使用低压强，本发明降低了冷冻疗法的风险并且可导致所述斑块形态的变化以帮助愈合。

与许多目标是消融细胞的常规低温导管系统不同，本发明中使用的温度范围使得在所述过程中细胞适度消融。该范围确保足够量的低温能被递送至所述斑块，用于在适度消融的同时发生有效的形态变化。

所述导管装置可以具有单个可扩张膜。因此，与具有多个膜的已知导管相比，所述导管装置明显更加操作灵活和更加简化（streamlined），却不会因任何液体冷冻剂而危及安全性，事实上导管安全性增加。而且，与这些使用双气囊系统以降低泄漏风险的常规设计或者采取同样做法的任何其他设计相比，更简单的导管设计是特别有利的，因为它在本质上更简单并因此可降低成本和制造复杂性。

所述可扩张膜与血管是顺应（compliant）的，使得当在适当的位置时，对脆弱斑块的损伤减小，并且确保与靶区域的良好匹配以进行有效的热传递和在所述斑块周围更均匀的温度分布。取决于所需要的应用，所述可扩张膜还可以是半顺应的或非顺应的。所述可扩张膜可以具有基本平滑的外表面，以提供紧密接触，并从而进一步改善热传递性质。

所述方法还可以进一步包括：使用随所述导管装置提供的传感器确定可扩张膜的特征。因此，可以监测所述可扩张膜的特征例如温度或压强或者温度和压强。

所述方法还可以包括：对所述导管装置进行成像，其中所述可扩张膜包含不透射线物质（radioopaquesubstance）。因此，可对所述导管装置进行成像和跟踪，用于例如在所述血管中有效定位所述导管或者用于安全性监测。

所述可扩张膜优选地以小于4ATM（405kPa）的压强扩张，更优选地以小于3ATM（304kPa）的压强扩张，甚至更优选地以小于2ATM（203kPa）的压强扩张，或者以小于或约等于1ATM（101kPa）的压强扩张。在该方式中，当将低温能施加于脆弱斑块时斑块破裂和随后狭窄的风险显著降低，同时通过供应低温能而有效改变斑块结构使得可以稳定或消除斑块。

所述可扩张膜可以被配置以包含冷冻剂，并且建立温度的操作可以包括将冷冻剂供应给所述可扩张膜。

此外，所述可扩张膜内的冷冻剂可以保持为液体状态，因此所述冷冻剂不发生相变或膨胀，即没有吸热蒸发或焦耳-汤姆孙效应。这可减轻所述装置中气体泄漏的风险。

所述可扩张膜内的冷冻剂和/或其他材料（例如其他冷却组分）可以保持在-25℃（248K）至-55℃（218K）的温度，目的是从所述脆弱斑块安全且有效地转移所需的热量，用于发生斑块形态变化。

此外，所述冷冻剂可以包括全氟碳。以该方式，所述方法的安全性提高。所述全氟碳保持相对低粘度的液体状态，优选地在+37℃至-85℃的温度范围下小于10cSt。这使其在低温（coldtemperature）下更容易泵送。另外，因为它保持液体状态，在所述导管装置有泄漏的情况下其本质上更安全，因为所述冷冻剂不会汽化并且不会在血流中形成气栓。此外，在有泄漏的情况下它是生物相容性的。

所述方法还可以进一步包括：使用随所述导管装置提供的传感器确定冷冻剂的特征。因此，可以监测所述冷冻剂的特征，例如温度或压强或者温度和压强。

所述方法还可以包括：使用随所述导管装置提供的温度传感器确定所述血管的阻塞状态。在所述可扩张膜的表面上可以有多于一个温度传感器。以该方式，可以确定所述可扩张膜周围的温度谱或温度图。这可以用于确定“热”点（spot）或“冷”点，然后其可被用于控制所述冷冻剂流。此外，空间或者时间上的一个或多个温度读数可用于确定所述可扩张部件和所述血管壁之间的血流状态。已经知道，当发生阻塞时热负荷将大大降低，这是因为血流停止从而造成更快的温度降低。因为阻塞时间对于医师而言是重要的参数并且因为在恒定冷冻剂流下温度下降速率是阻塞的指征，所以温度下降速率是有用的特征，用于指示阻塞何时已经发生或者相反地低温治疗后血管何时已重新开放。

所述方法还可进一步包括对所述冷冻剂进行成像，其中所述冷冻剂包括不透射线物质。因此，可以对所述冷冻剂进行成像和跟踪，例如，用于在血管或者安全性监测中有效定位所述导管。

或者，建立温度的操作可以包括激活吸热反应，因此避免对冷冻剂的需要。此外，所述吸热反应可以通过向所述可扩张部件加压而激活。所述吸热反应可以通过扩张所述可扩张部件而激活。

此外，所述吸热反应可以是一个或多个如下的化合物对之间的反应：水和硝酸铵；水和氯化铵；八水合氢氧化钡晶体和干氯化铵；水和氯化铵；亚硫酰氯和七水合硫酸钴（II）；水和氯化钾；水和硫氰酸铵；乙酸和碳酸钠；以及它们的组合。

或者，所述可扩张膜内的温度可以通过置于所述可扩张膜附近的冷却元件保持，因此避免对冷冻剂的需要。此外，所述冷却元件包括热电冷却元件。所述冷却元件可以包括珀尔帖组件（Peltiercomponent）。

根据本发明的另一方面，提供了一个系统，包括：导管装置，其具有可扩张膜；压力调节器，其被配置以调节所述可扩张膜的扩张，使得以小于5ATM（507kPa）的压强扩张所述可扩张膜；和冷却元件，其被配置以当所述导管装置已被置入血管中时在所述可扩张膜和所述血管之间的界面处建立+15℃（288K）至-35℃（238K）的温度。所述冷却元件可以选自：冷冻剂；吸热反应组件；热电冷却元件例如珀尔帖元件；和它们的组合。可以包括温度控制器，以提供闭环温度监测，例如包括温度传感器的控制器，其中所述控制器被配置以监测温度并调整所述冷却元件以保持+15℃（288K）至-35℃（238K）的界面温度。

此外，所述可扩张膜可以被配置以包含流体，所述系统还包括流体供给用于将流体供给至所述可扩张膜，并且其中所述压力调节器被配置以调节所述流体供给的压力，使得以小于5ATM（507kPa）的压强扩张所述可扩张膜。所述流体可以是盐水或冷冻剂或者用于扩张所述膜的其他合适流体。

所述系统还可以包括放置在所述可扩张膜和流体容器之间的返回管线（returnline）中的真空泵。所述系统还可以包括连接装置，所述连接装置经改造适合通过与所述流体供给分开的冷冻剂管线来冷却冷冻剂供给管线。

根据本发明的另一方面，提供了一种改变血管内斑块的结构的方法，包括：将导管装置置于血管内的斑块附近；以小于5ATM（507kPa）的压强扩张导管装置的可扩张膜；并且在所述可扩张膜和所述血管之间的界面处建立+15℃（288K）至-35℃（238K）的温度。

一般而言，所述导管装置可以包括多个同轴腔。优选地，所述导管装置包括经改造适合安装到标准血管成形术导线上的中央腔，所述标准血管成形术导线适用于血管介入。所述装置优选地是基于快速交换（rapid-exchange）或单轨系统，但也考虑跨线技术（over-the-wiretechnique）。优选地，所述中央腔的外面安置有进入腔（inletlumen）和返回腔（returnlumen）。或者，所述返回腔可以是所述中央腔。优选地，所述中间腔的外面安装外部腔，所述外部腔也可以称为鞘。在所述装置的远端末梢还可以有导向部件。可以存在其他腔，并且所有腔可以在它们自身内部安置有（house）组件或者在相邻腔之间安置有组件。

还可以提供计算机程序产品，用于监测和操作所述方法的多个步骤，接收来自所述导管装置的信号或图像或者所述导管装置的信号或图像，并自动地或响应于用户输入来调节所述系统。

根据又一方面，可以提供如下的方法：将低温能供应至血管内斑块至小于5ATM（507kPa）的压强以及血管内表面至+15℃（288K）至-35℃（238K）的温度，使得其增加胶原的水平并稳定斑块。

根据又一方面，可以提供一种使用液体冷冻剂的低温医用冷冻剂系统，其中所述液体与悬浮的气泡一块注入，并且其中所述气泡在所述传热区段膨胀并破裂以在所述液体冷冻剂内形成焦耳-汤姆孙效应冷却。

附图说明

现在参照附图详细描述本发明的实例，其中：

图1示出一种将低温能供应至血管的靶部分的系统；

图2示出所述系统的热交换器；

图3示出包括进入腔和返回腔的所述系统的区段；

图4示出一种将低温能供应至血管的靶部分的过程；

图5示出一种用于将低温能供应至血管的靶部分的导管装置；

图6a和6b示出一种包括吸热反应元件和膜的导管装置，所述吸热反应元件用于将低温能供应至血管的靶部分，并且所述膜分别以非扩张状态和扩张状态显示；

图7示出一种包括热电冷却器和膜的导管装置，所述热电冷却器用于将低温能供应至血管的靶部分，并且所述膜以扩张状态显示；

图8示出一个示例性连接体组装装置；

图9示出归一化的1型胶原水平的代表性数据；

图10示出归一化的平滑肌细胞水平的代表性数据。

具体实施方式

图1是用于将低温能供应至血管的靶部分的示例性系统的图解。应理解，一些所描述的组件对于操作所述系统而言不是必需的，而是仅仅为了上下文而描述。合适的组件、功能类似的组件或等价组件可以互换使用。可注意到，在说明书通篇中，所有压强以计示压强的形式给出，即上文的大气压。

系统1包括压力源10，其为所述系统提供压力；储存冷冻剂的流体容器11；用于冷却所述加压的冷冻剂的热交换器17；以及导管19，其被插入至血管以将低温能供应至靶。也考虑不使用冷冻剂而将低温能供应至血管的替代方法，并参考下文图6a、6b和7对其进行描述。这些方法包括激活吸热反应和控制热电冷却组件（例如珀尔帖元件）。

在所示的系统1中，压力源10是连接至流体容器11的气体压力罐。压力源10将加压的气体提供给容器11，以增加储存在容器11中的冷冻剂的压强，用于将其传送至热交换器17。压力源10与流体容器11用连接有手控减压调节器13的高压软管连接，所述减压调节器13又连接有放气阀14。放气阀14在正常操作的过程中通常是关闭，可以用于从所述系统排出多余的压强。

或者，所述系统的压力源可以是泵装置（pumpingarrangement）例如电泵。在该情形下，所述流体容器可以是未加压的，使得所述泵在来自所述容器的压强下直接将所述冷冻剂提供至所述热交换器。还有可能在所述容器之前在所述返回管线中有电真空泵。这会允许通过以下方式更快速且更好地控制所述可扩张膜中的压强：经所述加压泵控制所述进入管线和经所述真空泵控制所述返回管线。

所述压力源通常将为所述系统提供0至2000psi（13790kPa），优选100至1000psi（690kPa至6900kPa）的压强。所需的压强取决于系统1和导管19的大小和组件。所述压强可以借助标准的齿轮或活塞泵或气压容器提供。

流体容器11储存所述冷冻剂，并且，如上文所述，其可以是加压或未加压的。在图解的系统1中，流体容器11包括冷冻剂再灌注端口15和关闭阀16。所述冷冻剂再灌注端口15与盖一块提供，用于防止冷冻剂漏出。用于将所述冷冻剂转移至流体容器11的常规装置未示出。

与流体容器11连接的是冷却器或热交换器17。热交换器17冷却所述液体至所需的温度，然后所述液体被提供至导管19。热交换器17冷却通过其的冷冻剂至冷得足够补偿系统1中热损失的温度；特别是因热交换器17和导管19之间的连接而导致的热损失。

如图2中所示，热交换器17可以是与盘管热交换器（coilheatexchanger）在一起的醇/干冰混合物，以降低所述冷冻剂的温度。容器25储存醇和干冰的混合物，一组螺管（coiledtubing）26通过所述容器，将所述冷冻剂运输通过在其中冷却所述冷冻剂的混合物。

应理解，有许多可能的器具可用于降低冷冻剂的温度。例如，常用的方法会使用二重或三重级联的标准压缩-膨胀制冷技术，以达到所需的温度。或者，可以使用斯特林循环装置（Stirlingcycledevice）。

回到图1，热交换器17连接至压强换能器18，压强换能器18又连接至导管19。压强换能器18测量所述冷冻剂的压强，然后所述冷冻剂被提供给导管19。压强换能器18与导线、电源和计量器一块提供，这些未显示。

如图3中所示，导管19具有进入腔27和返回腔28。它们被放置在外部腔29内。腔27、28和29各自的大小依赖于为达到具体气囊压强和温度所必需的具体的所需压强和流而有所不同。腔28和29可以形成公共腔，使得所述返回流由所述外部腔携带。连接器30和31的作用是将所述导管腔连接至将所述冷冻剂带回至收集容器22的管。

回到图1，与导管19的返回管件（其将在下文更详细描述）连接的是用于测量从导管19返回的冷冻剂的压强的第二压强换能器20。所述压强换能器又连接至计量阀21以形成回流路径。该计量阀或背压控制阀21提供了对所述导管中冷冻剂的压强的直接控制。冷冻剂被泵入导管19，并且通过如下方式使得其可流动或限制其流动：控制所述阀21使得导管19中的压强增加。

收集容器22与计量阀21连接以储存或收集从所述导管返回的冷冻剂。

图4的流程示出在将低温能供应至具有疑似脆弱斑块或通常小于70%的其他非极度狭窄斑块的靶血管的过程中进行的步骤。所述血管可以是身体任何部分的动脉或静脉，例如心脏血管、脑血管、肾血管、腿血管、臂血管或颈血管。紧挨着血管中脆弱斑块的区域安置导管19（步骤40）。所述导管包括柔性传热元件例如气囊，其将在下文更详细地描述。冷冻剂是通过进入腔27从系统1提供至气囊，所述气囊会扩张成与所述脆弱斑块热接触（步骤41）。或者可以向气囊或其他可扩张膜提供局部冷却，例如通过所述可扩张膜附近的热电冷却器或吸热反应提供冷却。所述气囊（例如所述气囊内部的冷冻剂或所述气囊内部的其他膨胀流体）的压强保持低于5ATM（507kPa），但可以优选地低至3ATM（304kPa）或1ATM（101kPa）。所述气囊表面的温度保持在+15℃（288K）至-35℃（238K），优选0至-30℃（273K至243K，步骤42）。所述温度可以依赖于所需的应用而变化。

如果将冷冻剂用于使所述气囊膨胀并将低温能供应至所述血管，那么所述气囊内冷冻剂的温度保持在-10℃（263K）至-60℃（213K），优选-25℃（248K）至-55℃（218K）的温度。所述内气囊温度会依赖于所需的表面温度和所述气囊的几何形状而变化。

取决于热负荷，内外气囊温度之间一般有约10℃至25℃的温度差异，使得当所述冷冻剂温度（即所述内气囊温度）保持在-10℃（263K）至-60℃（213K）的温度时，所述气囊界面温度会是+15℃（288K）至-35℃（238K）。类似地，当所述气囊内的冷冻剂或其他冷却元件（即所述内气囊温度）保持在-25℃（248K）至-55℃（218K）时，所述气囊组织界面温度会是0℃（273K）至-30℃（243K）。

应考虑到所述气囊扩张成与所述斑块热接触并持续有限的时间，优选少于240秒，更优选少于180秒。为了限制所述血管的阻塞，所述总时间适用于多个应用。一旦所需的时间已经过去，就停止低温能递送。例如，可以从所述气囊除去所述冷冻剂，可以停止对热电组件的电力输送，并且/或者可以终止吸热反应。可以使所述气囊塌陷，并且从所述血管除去所述导管（步骤43和44）。

所述系统中的两个可控变量是气囊压强和冷却元件温度以及因此的组织界面温度。所述气囊压强保持在低于5ATM（507kPa）。为进行有效的治疗，可能希望所述气囊压强尽可能低，目的是降低在血管中发生可导致再狭窄或阻塞的反应的风险。对于施用高压冷冻疗法的短期反应还经常为具有潜在危险的平滑肌细胞增殖。将所述组织界面温度保持在所需的范围内，目的是从所述斑块和血管除去热量而不显著消融所述细胞。

合乎需要的是，将所述低温治疗在脆弱斑块破裂之前施用，作为预防措施。或者，可以在破裂后施用所述低温治疗，以有助于稳定所述斑块以使事件复发的风险最小并且有助于愈合。

对所述斑块的低温治疗会造成所述斑块形态从不稳定状态变成更稳定状态，使得有助于愈合并且降低破裂（再）发生和血栓风险。

由Tanguayetal.(2004)和Cheemaet.al.(2003)完成的在先工作已经证明，血管内低温能可导致一系列形态变化，所述形态变化包括外弹性膜的正性重构以及胶原形成增加。这些变化对于斑块稳定这一目的可能是积极的。另外，该工作表明，低温能还可能导致活跃的平滑肌细胞增殖，这可以导致负面的腔限制和/或狭窄。该工作在过高的剂量下进行。Cheemaetal.是在低于-20C的温度下进行，Tanguayetal.的持续时间是120秒。

根据本发明，对斑块稳定有利的相同胶原形成在更温/更短的剂量下发生，而同时使平滑肌细胞增殖最小。根据本发明，对于血管内低温能，最佳剂量出现在所述血管内膜壁温度达到-5C至-20C并持续单个60秒或双60秒剂量时的温度下，所述两个剂量之间具有至少30秒的时间。

图9示出，在-10C至-20C的温度下且以维持单60秒或双60秒剂量进行本发明的低温治疗后4周I型胶原的代表性水平平均为急性水平的200%。该胶原的增加在统计学上是显著的，并且可以有利地作为稳定斑块的手段。

来自同一研究的图10示出在这些相同低温剂量下平滑肌细胞的代表性水平。对于低温治疗的区段，4周时平滑肌细胞的水平是与急性相同的水平。这证明，根据本发明，在-10C至-20C的这些剂量和小于5ATM（507kPa）的压强下，在胶原产生和平滑肌细胞增殖最少之间达到最佳平衡。

图5示出用于上述基于冷冻剂的系统的导管装置的实例。在所述导管的远端是柔性传热元件或膜50例如气囊。气囊50是通过引入冷冻剂51而膨胀。当被置于靶血管中并且以冷冻剂51膨胀后，所述气囊会从所述血管的一部分除去热量。当被正确放置时，如上所述，所述气囊会合乎需要地从不稳定的斑块除去热量。所述气囊可以用多种材料制造，并且合乎需要是顺应的或半顺应的，以使对所述脆弱斑块的损伤最小并且以确保与所述靶区域良好匹配，用于实现有效热交换和在所述斑块周围更均匀的温度分布。依赖于所需的应用，所述气囊还可以是非顺应的。气囊设计和制造是气囊血管成形术典型现有技术。所述气囊可以由多种材料制造，例如硅酮或聚氨酯（用于顺应性气囊），尼龙或聚酯（用于非顺应性气囊）。壁厚也可以依赖于所要获得的性质而变化，通常5至100微米（.0002‖至.004‖）。不稳定斑块可以出现在血管的任何区域，气囊大小会相应地变化。对于冠状血管或膝下的周围应用，气囊直径可为2.0mm至4.0mm。所述气囊还可以具有基本平滑的外表面，使得可优化来自所述血管内表面上的组织（不是所述血管中的血液）的热量传递。可以优化气囊材料和厚度，以使跨所述气囊表面的热梯度最小。

外部腔29保护将冷冻剂运输至和运输出导管气囊50的进入腔和返回腔27和28。腔27和28终止于所述气囊相邻处或所述气囊内，并且被图解为是空间上分离的，但实际上可以是同轴的或其他合适构型。外部腔29以及腔27和28都可以是柔性的，用于插入至血管中，并由合适的材料制造。例如，所述外部腔可以由编织或非编织PBAX制造，腔27和28可以由尼龙、聚酰亚胺、PBAX或其他合适材料制造。在整个说明书中，所述腔可以互换地称为腔、供应管或管。

虽然未示出，所述导管被安装在通过中央腔52和导向部件（未示出）的血管成形术导线上，所述导向部件限定所述导管末端。如在常规的导管系统中，所述系统可以是“跨线”型或“快速交换”型。

在所述气囊的两端安装塞53和54，以确保没有冷冻剂漏出。可以将塞53中的一个插入至所述外部腔中或者在其远端。气囊50可以永久或可移除地连接至所述塞或所述外部腔或者至前述二者，只要保持有效的密封。

在气囊50内或气囊50上提供传感器，目的是在反馈控制系统中监测所控制的变量。如图解的，将热电偶55固定于导线腔52，以测量所述气囊内部的温度。第二热电偶56被示出连接于所述气囊的外表面，目的是测量所述气囊组织的界面温度。另外，压强传感器57被置于所述气囊内以准确地监测和控制气囊50内的压强。示出的压强传感器57是不流动的空心液压管，其中所述管内的液压是在所述导管外测量。所述压强传感器还可以是压电换能器、光纤换能器或其他类型的传感器。温度和压强信号都可以用于控制冷冻剂流，使得气囊压强和表面温度保持在所需区间内。所述压强换能器还可以用于通过传感异常压强检测所述导管内的任何泄漏。所述一个或多个温度传感器还可以用于通过所述气囊检测血管阻塞。

所述导管的邻接区段（未示出）将连接体（用于所述传感器）整合至数据界面或被配置以将传感器信号转化成数据的其他信号处理单元（未示出）。所述连接体包含母插（femaleplug）以确保从所述传感器传输的电压信号的正确传输。这些信号从所述传感器沿导线传输。所述导线容纳在中央腔52与进入腔和返回腔27和28之间，在外部腔29内。所述母插与传感器导线和公共接地。

在所述可扩张膜表面上可以有多于一个温度传感器。以该方式，可以确定所述可扩张膜周围的温度谱或温度图。这可以用于确定―热‖点或―冷‖点，然后其可用于控制所述冷冻剂流。此外，空间或时间上的一个或多个温度读数可用于确定所述可扩张部件和所述血管壁之间的血流状态。已经知道，在发生阻塞时热负荷将大大降低，这是因为血流停止从而造成更快的温度降低。因为阻塞时间对于医师而言是重要的参数，并且因为在恒定冷冻剂流下温度下降速率是阻塞的指征，所以温度下降速率是有用的特征，可用于指示阻塞何时已经发生或者相反地低温治疗后血管何时已经重新开放。

如果需要支持延长的治疗，所述导管可以优选进一步包括灌注腔以允许治疗过程中血管中的血液流动。

不同直径的导管和气囊长度可以用于不同的血管组织直径。在所有介入式血管治疗中需要使导管的直径最小。

用于所述系统的冷冻剂优选地是全氟碳家族的液体。例如，可以使用3mNovecHFE-7100或SolvayH-GaldenZ130冷冻剂。合乎需要地，所述冷冻剂在+37℃（体温）至-85℃（近似冷冻剂温度）的操作温度范围下保持相对低粘度的液体状态，优选小于10cSt。这使得冷冻剂在低温下更容易泵送。所述冷冻剂在所述导管中有泄漏的情况下还继续为液体状态并且在本质上更安全，因为所述冷冻剂不会汽化并在血流中造成气栓。此外，所述冷冻剂在有泄漏的情况下是无毒的和生物相容的。例如，来自同类全氟碳家族的被称为―氟路索（fluosol）‖的液体已经被用作合成血液代用品。还可以使用其他冷冻剂例如盐水、醇或其他生物相容的液体。

一种可能的全氟碳是全氟己烷（C₆F₁₄），其通常用于医疗应用并且已经被用作氧输送液体用于烧伤受害者的液体通气。另一种可能的全氟碳是全氟萘烷（C₁₀F₁₈），其已被用作血液代用品。

根据本发明的另一个实施方案，可以将所述冷冻剂与气泡一块注入。将这些气泡注入所述冷冻剂中，然后注射至所述导管中。可以使用多种气体，例如氮气、氧化亚氮、二氧化碳或已经用于冷冻剂装置中的其他类似气态冷冻剂。所述气泡会在所述冷冻剂中保持悬浮，直至压力在所述可扩张部件内的进入管的出口处被释放。所述压力释放会造成气泡破裂，并且因所述气体快速膨胀的焦耳-汤姆孙效应而导致微冷却效应。以该方式，可从所述冷冻剂获得额外的动力（power），而不增加所述冷冻剂的流量或压强。

应考虑到，可以将不透射线材料加入到所述冷冻剂或其他冷却元件，以为所述导管提供不透射线性，目的是在体内对其进行成像和跟踪。可以将不透射线材料加入到所述气囊或另一导管组件，用于产生类似效应。可使用不透射线的标记物提供更特异的位置跟踪。

图6a和6b图解了导管装置的远端的两张侧剖视图，所述导管装置包括吸热反应元件和膜，在图6a和6b中所述膜分别以未扩张状态和扩张状态示出。导管119包括延长杆158——由介入式导管常用的一种或多种生物相容材料构成的柔性管，并且通常包括两个或更多个腔，如图所示。杆158包括导线腔152，所述导线腔152被配置以使得可进行标准介入式跨线血管安置。或者或另外，杆158可以包括被放置于杆158的远端附近的单轮边车（side-car）或单轨元件（未示出），并且包括穿过腔（thru’lumen），所述穿过腔被配置使得可进行快速交换导线递送。杆158可以具有延其长度或延其长度的一部分的内部辫带（braid），以支持在患者心血管系统内的向前运动和旋转。

在导管119的远端是包含分层结构的柔性传热元件，所述分层结构包括外气囊150a和内气囊150b。位于气囊150a和150b之间的是反应元件160。反应元件160包含两种或多种化学物或其他试剂，所述两种或多种化学物或其他试剂被配置以按需进入（例如当混合在一块的时候）或以其他方式引起吸热反应。当两种不同的化合物相互作用以吸收热量形式的能量时发生吸热反应。包含吸热反应的市售装置的实例包括随需即用式（ondemand）冰袋，所述冰袋是通过施加扭曲力或压缩力混合两种化合物（例如水和硝酸铵）来激活。

反应元件160还包括罩，例如柔性罩，其使所述两种或多种化学物或其他试剂保持在密封的环境中，因此防止这些化学物进入所述患者的身体。或者，可以使用单气囊150a，不用内气囊150b。

一般而言，将反应元件160中的一种或多种化学物或其他试剂包裹，例如包裹在多个微胶囊内，所述多个微胶囊被配置以在暴露于压力或其他力时开启。所述吸热反应可以在气囊150a和150b扩张（图6b中示出的扩张状态）时开始，例如通过将一种或多种流体（例如盐水）通过扩充腔161引入。所述扩充腔一般与导管119近端上一个或多个入口流体连通，例如导管119近端上手柄上的luer入口。注入流体的压力和/或气囊150a和150b的膨胀对反应元件160施加一个或多个压缩力、扭曲力或其他力，起始吸热反应。或者或另外，可将施加力的元件（例如可扩张笼）放置于反应元件160附近。所述可扩张笼（未示出）可操作地连接至导管119近端上的触发器或其他控制件，并且所述可扩张笼被配置以对反应元件160施加力（例如压缩力或扭曲力）。

在一个实施方案中，所述一种或多种化学物或其他试剂可以包括在缓释结构（例如凝聚层或溶解性微胶囊）中，以造成延长的冷却效应。

当通过扩充腔161引入流体来扩张气囊150a和150b时，气囊150a会接触所述靶血管的一部分，并且所述吸热反应会从所述非稳定的斑块除去热量。将所述气囊150a内的压强保持在低于5ATM（507kPa），优选低于4ATM（405kPa），更优选低于3ATM（304kPa），甚至更优选低于2ATM（203kPa）。气囊150a内的压强还可以保持在小于或约等于1ATM（101kPa）的水平。用这些降低的压力水平，当将低温能施加于脆弱斑块时，斑块破裂和随后狭窄的风险显著降低，同时通过提供低温能而改变斑块结构，使得斑块被稳定或被消除。气囊150a和/或气囊150b可以通过使用市售的内扩张器（endoflator）（未示出）扩充，所述内扩张器被连接成与扩充腔161流体连通。

多对或多组化学物在暴露于彼此时可以用于引起吸热反应。反应元件160可以包括选自如下的吸热反应元件组合：水和硝酸铵；水和氯化铵；八水合氢氧化钡晶体和干氯化铵；水和氯化铵；亚硫酰氯和七水合硫酸钴(II)；水和氯化钾；水和硫氰酸铵；乙酸和碳酸钠；和它们的组合。一旦吸热反应启动，那么气囊150a的相邻区域被冷却，如上文使用冷冻剂时所描述的。可以配置合适化学物（例如水和硝酸铵）之间的吸热反应以快速地达到低温。一般而言，反应元件160在不同的管中包含水和硝酸铵。当这些管破裂时，水和硝酸铵混合物开始吸热反应并引起水结冰。水结冰可阻止所有的硝酸铵与水瞬时混合。随着冰融化，水与另外的硝酸铵混合，引起另外的吸热反应并迫使融化的冰再次结冰。该过程使得反应元件160保持冰冻并保持极低温度持续延长的时间，尽管在激活前被保持在室温或体温下。

将反应元件160和导管119配置以保持气囊150a的外表面温度在目标值或值区间。可以将反应元件160和导管119配置以保持-35℃（238K）至+15℃（288K），优选-30℃（243K）至0℃（273K）的温度。

气囊150a和150b可以如上文所述由顺应的、半顺应的或非顺应的材料构成。气囊150a可以具有基本平滑的外表面，使得可优化来自所述血管内表面上的组织（不是所述血管中的血液）的热量传递。

可以在气囊150a、反应元件160和/或气囊150b附近提供传感器，以监测气囊150a附近的温度。如所图解的，可以将热电偶155放置在反应元件160内。可以在不同位置处包括一个或多个另外的热电偶（未示出）。热电偶155连接至导线159，导线159行进至近端（travelproximally）并且电连接至电子装置（未显示，一般是如上文所述的数据界面），所述数据界面被配置以基于从热电偶155接收的信号确定热电偶155处的温度。

所测量的温度可用于为所述步骤确认合适的温度，如果所述温度在预定的区间外则触发警报。或者，所测量的温度可用于调节闭环结构中的吸热反应，例如通过使或多或少的化学物结合，例如通过对包含一种或多种化学物的微胶囊施加或多或少的力。可以将压强传感器（也未示出、但类似于上文所述的压强传感器）置于气囊150b内，以准确地监测和控制气囊150a和/或150b内的压强。所述压强换能器还可以用于检测导管119内的任何泄漏，例如通过感受异常的压强。

如果需要支持延长的治疗，所述导管可以优选地进一步包括灌注腔以允许在治疗过程中血管中的血液流动。不同直径导管和气囊长度可以用于血管组织的不同直径。导管119的一个或多个部分可以是不透射线的并且/或者包括不透射线的标记物。

导管119可以是系统的一部分（系统组件未示出），例如包括含一个或多个控制件的手柄和/或用户界面（例如图形用户界面）的系统。所述系统可以包括计算机，使得可以软件控制所述系统。所述系统可以包括用于进行闭环治疗的装置，例如基于从导管119的一个或多个传感器接收的信号的闭环温度和/或压力监测。

图7图解了导管装置的远端的侧面剖视图，包括热电冷却元件和膜。所述膜以扩张状态显示。导管219包括延长杆258——由一种或多种生物相容材料构成的柔性管，并且一般包括两个或多个腔，如图所示。杆258包括导线腔252，所述导线腔252被配置以使得可进行标准介入式跨线血管安置。或者或另外，杆258可以包括被放置于杆258远端附近的单轮边车或单轨元件（未示出），并且包括穿过腔，所述穿过腔被配置以使得可进行快速交换导线递送。杆258可以具有延其长度或延其长度的一部分的内部辫带。在导管219的远端是包括管状结构的柔性传热元件——冷却元件260，并且被放置于气囊250的壁中。冷却元件260一般穿过气囊250与血管壁相接触的长度的大部分。冷却元件260一般包括珀尔帖冷却器，或其他合适的热电冷却元件。本领域技术人员已知的珀尔帖冷却器在两种不同类型材料的接合处之间形成热量流。冷却元件260一般是固态的活跃热泵，其随着电能的消耗将热量逆着温度梯度从一侧传递至其另一侧。冷却元件260电连接至导线259，导线259行进至近端并且一般经手柄连接至电源例如电池（手柄和电池电源未示出）。冷却元件260可以包括含多个铰合硬质区段（hinged,rigidsection）的管，使得气囊250放气的时候可将冷却元件260约束成放射状压缩状态，例如通过经腔261向气囊250施加真空。或者，冷却元件260可以由柔性材料构成，其被配置以当气囊250放气的时候可被放射状压缩。

一般而言，当气囊250扩张时（图7中示出的扩张状态），可以例如通过导管219的操纵器向冷却元件260施加动力。气囊250的扩张是由经扩充腔261引入一种或多种流体（例如盐水）造成。所述扩充腔一般与导管219近端上一个或多个入口流体连通，例如导管219近端上的手柄上的luer入口。导管219可以包括从冷却元件260的内表面提取热量的工具。热量提取可以通过使流体经过冷却元件260的内表面循环实现，例如通过使经腔261进入气囊250的扩充流体循环。可以包括另外的流体递送腔（未示出），以使热量提取流体在冷却元件260内表面附近适当流动。

当气囊250通过经扩充腔261引入流体而扩张时，气囊250会接触所述靶血管的一部分，并且所述吸热反应会从所述非稳定斑块除去热量。气囊250内的压强保持在低于5ATM（507kPa），优选低于4ATM（405kPa），更优选低于3ATM（304kPa），甚至更优选低于2ATM（203kPa）。气囊250内的压强可以保持在低于或约等于1ATM（101kPa）的水平。用这些降低的压力水平，在将低温能施加于脆弱斑块时，斑块破裂和随后狭窄的风险显著降低，同时通过提供低温能而改变斑块结构以使得稳定或消除斑块。气囊250可以通过使用市售的内扩张器或者通过控制所述操控台内的流体泵来扩充，两者都未示出但被连接成与扩充腔261流体连通。

气囊250可以如上文所述由顺应的、半顺应或非顺应的材料构成。气囊250可以具有基本平滑的外表面，使得可优化来自所述血管内表面上的组织（不是所述血管中的血液）的热量传递。

可邻近气囊250和/或冷却元件260提供传感器（未示出但在上文被详细描述），以监测气囊250邻近的温度。邻近气囊250的热电偶电连接至电子装置（也未显示），所述电子装置一般是数据界面或其他传感器监测装置，如上文所述。所测量的温度可以用于为所述步骤确认合适的温度，如果所述温度在预定的区间外则触发警报。或者或另外，所测量的温度可以用于调节闭环结构中的冷却效应反应，例如通过改变递送至冷却元件260的动力。可以将压强传感器（也未示出但类似于上文所述的压强传感器）置于气囊250内，以准确地监测和/或控制气囊250内的压强。所述压强换能器还可以用于通过感受异常的压强而检测导管219内的任何泄漏。

如果需要支持延长的治疗，所述导管还优选地进一步包括灌注腔以允许在治疗过程中血管中的血液流动。不同直径导管和气囊长度可以用于血管组织的不同直径。在所有介入式血管治疗中需要使导管的直径最小。导管219的一个或多个部分可以是不透射线的并且/或者包括不透射线的标记物。

导管219可以是系统的一部分（系统组件未示出），例如包括含一个或多个控制件的手柄和/或用户界面（例如图形用户界面）的系统。所述系统可以包括计算机，使得可以软件控制所述系统。所述系统可以包括用于实施闭环治疗的装置，例如基于从导管219的一个或多个传感器接收的信号的闭环温度和/或压力监测。

图8图解了导管81和冷冻剂供应操控台89之间的示例性连接装置。该连接装置85可以包括所有必需的液压连接和电连接。例如，该装置85可以包括温度和压强传感器导线87、进入腔83和返回腔84以及可能地可以被纳入至所述系统中的其他传感器管或导线。连接体82可以提供在所述导管装置和所述连接装置之间。此外，另外的连接体88可以在连接体组装装置85和低温冷冻剂供应操控台89之间。在一个实施方案（未示出）中，所述连接的进入管线同轴地位于所述返回管线内，目的是使来自所述进入管线的热损失最小。图8中还示出的是分开的热交换器，所述分开的热交换器具有由所述冷冻剂操控台供应并返回至操控台89的冷冻剂管线86，所述冷冻剂管线86可以用于进一步冷却所述连接体装置中的液压管线，作为使连接体装置85中的热损失最小的方法。所述热交换器可以是独立的硬质组件，或者可以是整合在所述连接装置中的柔性组件。

通过考虑本说明书并实施其中公开的技术方案，对于本领域技术人员而言本发明的其他实施方案将是显而易见的。本说明书和实施例意欲仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨在所附的权利要求书中给出。另外，如果本申请以具体顺序列出了方法或操作的步骤，在一些情况下有可能或者甚至适合改变实施一些步骤的顺序，并且下文列出的方法或操作权利要求的具体步骤意欲不被解释为是顺序特异性的，除非所述权利要求中明确表述了这种顺序特异性。

Claims (28)

1.一种使用低温能的斑块稳定系统，包括：

导管装置，所述导管装置具有单个可扩张膜；

压强控制系统，其被配置以用液体调节所述可扩张膜的扩张，使得用所述液体使所述可扩张膜以小于5ATM的压强扩张；

冷却元件，其被配置以当已经将所述导管装置放置在血管中时在所述可扩张膜和所述血管之间的界面处建立+15℃至-35℃的温度；和

温度控制系统，其被配置以监测温度和调节所述冷却元件以保持所述界面温度为+15℃至-35℃。

2.权利要求1的系统，其中所述冷却元件选自：冷冻剂；吸热反应组件；热电冷却器；以及它们的组合。

3.权利要求1或2的系统，还包括位于所述可扩张膜和流体容器之间的返回管线中的真空泵。

4.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜与所述血管是顺应的。

5.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜与所述血管是半顺应的。

6.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜与所述血管是非顺应的。

7.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜具有基本平滑的外表面。

8.权利要求1或2的系统，还包括使用随所述导管装置提供的传感器确定可扩张膜的特征。

9.权利要求1或2的系统，还包括对所述导管装置进行成像，其中所述可扩张膜包含不透射线物质。

10.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜以小于4ATM的压强扩张。

11.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜以小于3ATM的压强扩张。

12.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜以小于2ATM的压强扩张。

13.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜以小于或约等于1ATM的压强扩张。

14.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜被配置以包含冷冻剂，并且其中所述建立温度的操作包括将冷冻剂供应至所述可扩张膜。

15.权利要求14的系统，其中所述可扩张膜内的冷冻剂保持液体状态。

16.权利要求15的系统，其中所述冷冻剂具有大气压下高于+37℃的沸点、大气压下低于-85℃的凝点和-85℃下低于10cSt(10×10^-6m²/s)的动力粘度。

17.权利要求14的系统，其中所述可扩张膜内的冷冻剂保持在-25℃至-55℃的温度。

18.权利要求14的系统，其中所述冷冻剂包括全氟碳。

19.权利要求14的系统，还包括使用随所述导管装置提供的传感器确定冷冻剂的特征。

20.权利要求14的系统，还包括对所述冷冻剂进行成像，其中所述冷冻剂包含不透射线物质。

21.权利要求1或2的系统，其中所述建立温度的操作包括激活吸热反应。

22.权利要求21的系统，其中所述吸热反应是通过对所述可扩张膜加压来激活。

23.权利要求21的系统，其中所述吸热反应是通过扩张所述可扩张膜来激活。

24.权利要求21的系统，其中所述吸热反应是一个或多个如下化合物对之间的反应：水和硝酸铵；水和氯化铵；八水合氢氧化钡晶体和干氯化铵；水和氯化铵；亚硫酰氯和七水合硫酸钴(II)；水和氯化钾；水和硫氰酸铵；乙酸和碳酸钠；以及它们的组合。

25.权利要求1或2的系统，其中所述可扩张膜内的温度是通过位于邻近所述可扩张膜附近的冷却元件来保持。

26.权利要求25的系统，其中所述冷却元件包括热电冷却元件。

27.权利要求26的系统，其中所述冷却元件包括珀尔帖冷却器组件。

28.权利要求1或2的系统，还包括使用随所述导管装置提供的温度传感器确定所述血管的阻塞状态。