KR20140019827A

KR20140019827A - 피로를 감소 또는 예방하고 인지 기능을 개선시키기 위한 l-카르니틴, 그의 염 및 유도체의 용도

Info

Publication number: KR20140019827A
Application number: KR1020137029246A
Authority: KR
Inventors: 아드리아나 윌리엄스; 프라우케 바리코프; 울라 프라이타스; 리차드 자세; 케빈 오웬
Original assignee: 론자 아게 (론자 엘티디.)
Priority date: 2011-04-05
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2014-02-17
Also published as: US10130602B2; CN103491954A; EP2694051B1; EP2694051A1; JP6608858B2; JP2017110028A; JP2014532032A; WO2012136699A1; US20140107201A1

Abstract

본 발명은, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염의 용도, 각각의 방법 및 조성물에 관한 것이다. 동물은 바람직하게는 건강한 개체이고, 용도는 바람직하게는 비치료용이다.

Description

피로를 감소 또는 예방하고 인지 기능을 개선시키기 위한 L-카르니틴, 그의 염 및 유도체의 용도{USE OF L-CARNITINE, SALTS AND DERIVATIVES THEREOF FOR REDUCING OR PREVENTING FATIGUE AND IMPROVING COGNITIVE FUNCTION}

본 발명은, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염의 용도, 각각의 방법 및 조성물에 관한 것이다.

카르니틴(비타민 Bt; 3-하이드록시-4-트라이메틸암모니오-뷰타노에이트)은 아미노산 리신 및 메티오닌으로부터 생합성된 4급 암모늄 화합물이다. 카르니틴은 2개의 입체이성체로 존재한다. 생체 활성 형태는 L-카르니틴인 반면, 그의 거울상이성체, D-카르니틴은 생체 비활성이다. L-카르니틴(LC)은 내인성(endogenous) 화합물이며, 이는 장쇄 지방산을 에너지 산화를 위해 미토콘드리아 내로 수송하는 주요 대사 역할(metabolic role)을 담당한다. 아세틸-L-카르니틴 (ALC)의 보충은 설치류에서 전 영역 뇌의 대사를 증가시키는 것으로 제시되었다. 카르니틴 및 그의 에스테르는 또한 뇌 기능에서 신경보호제(neuroprotectant), 항산화제 및 신경전달의 조정제(modulator)로서 비-대사 역할을 한다.

카르니틴 결핍과 만성 피로는 다수의 환자 그룹에 걸쳐 동시에 존재한다. 초기 증거에서는 보충이 암과 연관된 만성 피로의 지표를 개선시킬 수 있다고 제안하고 있다(Cruciani et al. 2006). 또한, 증거에서는, 알츠하이머병과 연관된 증상 및 인지 결핍을 감쇠시키는 데(Montgomery et al. 2003) 및 백세 노인(centenarian)의 피로를 감소시키고 인지 기능을 개선시키는 데(Malaguarnera et al., 2007, 2008) 있어서 카르니틴과 그의 에스테르로의 보충에 대한 유리한 역할을 제안하고 있다.

칼릭(Karlic) 및 로닝거(Lohninger)는 카르니틴 보충이 운동선수의 운동 수행능력을 육성시킬 수 있다고 제안하고 있다. 그들은 훈련, 경쟁 및 격렬한 운동으로부터의 회복에서 및 재생 운동에서 L-카르니틴 보충의 유리한 효과에 대한 증거가 있다고 결론을 내리고 있다.

JP 2005097161-A는, 활성 성분으로서 조효소 Q, 카르니틴 및 무기산을 포함하는, 신체적 및 정신적 피로를 예방하기 위한 항피로(anti-fatigue) 조성물을 개시하고 있다.

활성 성분으로서 비오틴, 카르니틴 및 판토텐산에 기초한 다른 피로 개선제(improver)가 JP 07-233070-A에 기재되어 있다.

인지 기능의 쇠퇴를 억제시키기 위한 비타민 C, 비타민 E, L-카르니틴 및 알파-리포산에 기초한 음식 보충제는 WO 02/43666 A2에 개시되어 있다.

따라서, L-카르니틴은 일반적으로 암 또는 알츠하이머병과 같은 질환을 앓거나, 또는 높은 연령이나 극단적인 신체적 운동의 결과로서 손상된 대사를 가진 개체(individual)의 처리(treatment) 분야에서 사용되고 있다. 또한, L-카르니틴을 포함하는 여러 활성화제들의 조합들은 다른 용도로 제안되어 있다. 당업계에서 설명되고 있는 피로를 처리하거나 또는 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물은, 비타민 및 항산화제와 같은 여러 활성 성분들을 포함하는 혼합된 조성물이다.

JP 2005097161-A JP 07-233070-A WO 02/43666 A2

본 발명의 기초가 되는 문제는, 동물, 바람직하게는 인간 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하거나 또는 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물, 또는 용도 또는 방법을 제공하는 것이다. 조성물은 앞서 언급된 문제들을 해결하고 건강하고 젊은 또는 적어도 늙지 않은 개체에 적용 가능해야 한다. 즉, 피로 또는 인지 기능은 질병의 결과이지 않거나, 또는 질병과 연관되지 않거나, 또는 예컨대 높은 연령으로 인한 손상된 대사 기능과 연관되지 않아야 한다. 조성물은 단순한 방식으로 부작용없이 쉽게 이용 가능하고 효율적이고 적용 가능해야 한다.

놀랍게도, 본 발명의 기초가 되는 문제는 특허청구범위에 따른 방법에 의해 해결된다. 또한, 본 발명의 실시양태들이 명세서 전반에 걸쳐 개시되고 있다.

본 발명의 대상은, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염의 용도이다.

L-카르니틴은 카르니틴의 생리학적 활성 형태이다. 이후, 용어 "카르니틴"은 활성 L-카르니틴을 지칭한다.

본 발명에 따르면, L-카르니틴은 이와 같은(as such) L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염, 또는 이들의 혼합물의 형태로 투여될 수 있다. 이후, 투여 모드 및 사용을 참조할 때, 용어 "L-카르니틴" 또는 "L-카르니틴, 이의 염 또는 금 유도체"는 "이와 같은 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염"을 지칭한다.

바람직하게는, 본 발명의 용도는 비치료용이다. 바람직하게는, 동물은 건강한 동물이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "건강한"은 질병이나 부상의 부재를 지칭한다.

바람직하게는, 동물은 인간이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴의 용도는 인지 기능을 개선시키기 위한 것이다. 인지 기능은 감각(sense), 지각(perception), 인식(recognition), 판단(judgment) 및 행동(action) 또는 억제(suppression)를 포괄하는 고도의 뇌 기능들을 지칭한다. 주변 상황에 대한 정보는 지속적으로 필요한 정보를 선택하는 뇌에 감각 기관(시각, 청각, 촉각, 미각 및 후각)을 통해 전송된다. 그 시점에서, 다수의 조각 정보에 주지하는 사람의 능력(분할된 주의력 또는 할당된 주의력)이 중요하다. 선택된 조각 정보는 특별한 의미를 갖는 정보의 한 조각, 즉 지각을 형성하기 위해 통합된다. 그 다음, 지각된 정보는 짧은 시간 동안 기억되고, 현재의 지각과 이전의 기억은 서로(인식)에 대항하여 검토되고, 판단이 수행된다.

인지 수행능력은 다양한 측정 방법, 예컨대 신경정신학적(neuropsychologic) 시험 및 신경생리학적 시험으로 평가될 수 있다. 이러한 신경정신학적 시험의 예로는 컴퓨터-처리된 인지 요구 설문조사(Cognitive Demand Battery)(CDB), 코그헬스(CogHealth), 웩슬러 성인 지능 스케일(Wechsler Adult Intelligence Scale), 스탠포드 비네 지능 시험(Stanford Binet Intelligence test), 인식불능에 대한 시각적 지각 시험(Visual Perception Test for Agnosia)(VPTA), 행위상실증에 대한 표준 수행능력 시험(Standard Performance Test for Apraxia)(SPTA), 웩슬러 기억 스케일-리바이스드(Wechsler Memory Scale-Revised), 주의력에 대한 임상 평가-자발성에 대한 임상 평가(Clinical Assessment for Attention-Clinical Assessment for Spontaneity)(CAT-CAS), 주의력에 대한 손가락 취소 시험(Digit Cancellation Test for attention)(D-CAT), 하마마츠 고도 뇌 기능 스케일(Hamamatsu higher brain function scale), 신규 스트룹 시험(new Stroop test), 하세가와 치매 스케일(Hasegawa dementia scale), 니시무라 치매 스케일(Nishimura dementia scale), COGNISTAT, 다상 조기 치매 조사(multiphasic early dementia examination)(MEDE), NS 치매 시험, TAIS, MMSE 등이 있다. 이러한 신경생리학적 시험의 예로는 상황-관련된 잠재력이 포함되며, 상기 상황-관련된 잠재력은 부수적 네거티브 변화(contingent negative variation)(CNV), P1-N1-P2, NA, Nd, N2b, P300, MMN, N400 등을 포함한다. 더 많은 의학적 감각에서, 평가는 기능성 자기 공명 영상(functional magnetic resonance imaging)(fMRI), 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영(single photon emission computed tomography)(SPECT), 광학적 단층촬영 등을 사용하여 뇌의 고준위 기능의 활동을 측정함으로써 가능하다. 나아가, 보편적인 방법으로서, 평가는 또한 소위 텔레비전 게임 소프트웨어의 시리즈인 "두뇌 훈련(누-토레(Nou-Tore))"로도 가능하다. 또한, 이러한 인식 수행능력은 예컨대 빛에 반응하는 데 걸리는 시간을 검토하기 위한 체력(physical fitness)의 측정으로 평가될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴의 용도는 신체적 피로를 감소 또는 예방하기 위한 것이다. 신체적 피로 또는 근육 약화(또는 "강도의 부족")는 주어진 개체의 총체적 체력에서 예측될 정도까지 그의 힘을 발휘하는 무능력에 대한 직접적인 용어이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴의 용도는 정신적 피로를 감소 또는 예방하기 위한 것이다. 정신적 피로는 졸음 (감소된 각성)으로서 또는 단지 잠을 필수적으로 포함하지는 않는 주의력의 총체적 감소로서 그 자체를 나타낼 수 있다. 또한, 의식의 더 또는 덜 감소된 준위로 설명될 수 있다. 임의의 경우, 이는 차량을 운전하는 것과 같이 일정한 집중이 요구되는 과제를 수행할 때 위험할 수 있다. 예를 들면, 졸고 있는 사람은 순간졸음(microsleeps)을 경험할 수 있다.

정신적 피로를 측정하는 여러 방식들, 예컨대 EEG-기반 정신적 피로 모니터링 시스템, 자기-등급화 피로 스케일, 여러 표준화된 설문지, 깜박임 속도(blink rate), 또는 20개 항목의 자기-기록 장비인 다차원 피로 인벤토리(Multidimensional Fatigue Inventory)(MFI)에 의한 방식들이 존재한다. 이는 일반적 피로, 신체적 피로, 정신적 피로, 동기 감소 및 활동 감소와 같은 차원을 포괄한다. 바람직하게는, 인지 요구 설문조사 시험이 사용된다(CDB; Kennedy et al. 2008; Kennedy and Scholey 2004; Reay et al. 2005; 2006; Kennedy et al., 2010). CDB-시험은 당업계에 잘 구축되어 있다.

바람직하게는, 동물은 건강하고/하거나 젊은 동물이다. 지금까지, L-카르니틴은 건강한 또는 젊은 동물에게서 정신적 및 신체적 피로 또는 인지 기능의 개선과 연관되지 않았다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 동물, 특히 인간 개체는 늙은 동물 또는 개체가 아니다. 바람직하게는, 개체의 연령은 60 미만 또는 50 미만이다. 개체는 성인, 또는 생후 8, 12, 16 또는 18년보다 오래될 수 있다. 바람직하게는, 연령 범위는 8 내지 60 또는 16 내지 50이다.

바람직하게는, 동물은 건강한 동물이다. 보다 바람직하게는, 동물은 질병의 결과로서, 또는 질병과 연관되어 L-카르니틴 준위 및/또는 손상된 대사 기능을 감소시키지 않았다.

바람직하게는, 개체는 만성 피로 및/또는 만성 L-카르니틴 결핍, 치매, 암, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 우울증, 연령-관련된 기억 감소, 세균 또는 바이러스 감염을 앓고 있지 않다. 바람직하게는, 인지 기능의 손상 또는 피로는 알코올, 또는 이러한 신체적 기능을 손상시키는 것으로 알려진 다른 약물의 소비에 기인하지 않는다.

피로, 특히 신체적 피로로는 바람직하게는 정신적 노동 또는 가벼운 또는 중간의 신체적 노동과 같은 작업의 결과, 또는 정신적 스트레스, 과도한 자극(overstimulation), 언더스티뮬레이션(understimulation), 시차(jet lag), 활동적 레크리에이션 또는 수면의 부족이 있다. 바람직하게는, 피로, 특히 신체적 피로는 극도의 신체적 운동의 결과가 아니고/아니거나, L-카르니틴은 훈련, 경쟁 및 운동선수의 극도의 신체적 운동으로부터의 회복과 연관되어 사용되지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 개체는 정상인 것으로 간주되는 L-카르니틴의 혈장 준위를 가지고 있다. L-카르니틴 혈장 준위는 그들이 > 20 μmol의/L이면 정상인 것으로 간주된다. 그러나, 더 중요하게는, 오직 자유 L-카르니틴이 활성적이므로, 혈장 중의 자유 L-카르니틴에 대해 에스테르화되는 비율(ratio of esterified to free L-carnitine in plasma)이다. > 0.4인 아실-카르니틴 대 자유 L-카르니틴의 비율은 L-카르니틴 결핍과 관련된 것으로 간주된다. 본 발명에 따르면, 개체의 자유 L-카르니틴에 대한 아실-카르니틴의 혈장 비율은 0.4 미만인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체를 투여하기 전, 동물은 일시적 피로 및/또는 인지 기능의 일시적인 손상을 경험하고 있다.

바람직하게는, 피로 및/또는 인지 기능의 손상은 지속된 시간의 정신 운동 및/또는 수면 부족의 결과이다. 예를 들면, 일시적 피로 및/또는 인지 기능의 일시적인 손상은 장시간 동안 공부하는 학생에 의해 또는 운전자, 특히 트럭 운전사에 의해, 또는 휴식 없이 장시간 동안 단조로운 과제에 대해 작업하는 다른 개체에 의해 경험된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 용도는 피로를 경험하고 있는 동물, 바람직하게는 인간의 인지 기능을 개선시키기 위한 것이다. 이 실시양태에서, 동물은 피로와 연관되거나 피로로부터 생성되는 손상된 인지 기능을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 사용은 피로를 경험하고 있는 동물의 인지 기능을 개선시킨다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 용도는 피로를 경험하고 있지 않은 동물, 바람직하게는 인간의 인지 기능을 개선시키기 위한 것이다. 이 실시양태에서, 용도는 바람직하게는 단시간 인지 기능, 특히 투여한 지 3시간 내 또는 2.5시간 내에 개선시키기 위한 것이다. 특히, 인지 기능은 투여한 지 1 내지 3시간의 시간 범위, 더 바람직하게는 1.5 내지 2.5시간 내에 개선시킬 수 있다. 특히 피로의 부재 하에서 집행 기능이 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 용도는 피로를 경험하고 있지 않는 동물, 바람직하게는 인간의 정신운동(psychomotor) 기능을 감소시키기 위한 것이다. 이 실시양태에서, 용도는 바람직하게는 장시간 정신운동 기능을 특히 투여한 지 3시간보다 긴 시간 후에 감소시키기 위한 것이다. 바람직하게는, 정신운동 기능은 투여한 지 3 내지 8시간의 시간 범위, 바람직하게는 3.5 내지 6.5시간 내에서 감소된다. 동시에, 기억 및 집행 기능과 같은 고도의 인지 과정은 손상되지 않은 것으로 밝혀졌다. 카르니틴의 이 효과는 개체를 진정 또는 이완시키는 데 유리할 수 있다. 예를 들면, 예민하고, 자극적이고, 과민하고/하거나 주의력 결핍 과행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)를 앓는 개체에게 유리할 수 있다.

본 발명에 따라, L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 염을 사용하는 것이 매우 바람직하다.

바람직하게는, L-카르니틴의 염 또는 L-카르니틴의 유도체의 염은 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 하이드로클로라이드와 같은 카르복실산의 염이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴 타르트레이트 또는 L-카르니틴 시트레이트가 사용된다.

본 발명에 따라, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이 사용될 수 있다. 생리학적 조건 하에서, 유도체는 L-카르니틴으로 변환되어야 한다. 바람직하게는, 유도체는 히드록실 기가 생리학적 조건 하에서 분할되는 치환기로 치환되어 있는 L-카르니틴의 유도체이다. L-카르니틴의 유도체는 생리학적 조건 하에서 L-카르니틴으로 변환되는 것으로 알려져 있는 아세틸-L-카르니틴일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, L-카르니틴의 유리한 효과가 있는 것으로 밝혀진 반면, 예비적인 발견에서는 아세틸-L-카르니틴의 효과가 최고로 적당한 것으로 제안하고 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 카르니틴의 유도체의 염은 아미노 카르니틴이다. 아미노 카르니틴은 L-카르니티닐 에스테르의 내부 염(inner salt), 특히 아세틸-L-카르니틴 또는 프로피오닐-L-카르니틴의 내부 염이다. 바람직하게는, 아미노 카르니틴은 L-카르니틴 에스테르, 아미노산 및 적어도 하나의 음이온 또는 산, 바람직하게는 적어도 클로라이드 또는 염산의 내부 염이다. 바람직하게는, 아미노 카르니틴은 글리신 프로피오닐 L-카르니틴 하이드로클로라이드, 아세틸-L-카르니틴 알기네이트 디하이드로클로라이드 또는 타우린 아세틸-L-카르니틴 하이드로클로라이드로부터 선택된다.

복용량은 투여의 목적, 투여되는 동물(성별, 연령, 체중 등) 및 유사한 요인들에 따라 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체는 10 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 1500 mg, 가장 바람직하게는 250 내지 1000 mg의 양으로 투여된다.

바람직하게는, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염은, 10 내지 3000 mg, 바람직하게는 50 내지 1900 mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 1500 mg 또는 250 내지 750 mg인 L-카르니틴의 등가량에 상응하는 양으로 투여된다. L-카르니틴 염 내의 L-카르니틴의 등가량은 상기 염 내의 L-카르니틴의 총량이다. L-카르니틴의 유도체 또는 염 내의 L-카르니틴의 등가량은 치환기 또는 치환기들의 분할 후의 L-카르니틴의 총량이다. 500 mg L-카르니틴의 양 또는 등가량이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체는 단일 복용량으로 투여된다. 이는 복잡한 복용 지침이 필요하지 않기 때문에 유리하다. 그러나, 카르니틴, 그의 염 또는 유도체도 또한 여러 복용량으로 투여될 수 있다.

바람직하게는, 사용은 장기간 사용이지 않다. 용도는 오히려 피로 및/또는 인지 기능의 일시적 상황에 응답해야 한다. 바람직하게는, 용도는 1일 초과 또는 심지어 몇 주 또는 몇 달의 기간 동안의 시간에 걸친 장기간 처리는 아니다. 그럼에도 불구하고, L-카르니틴은 비교적 짧은 시간 내에 피로 또는 인지 문제의 다중 발생(multiple outbreaks)에 대한 응답하여 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체는 순수한 형태로 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 이것은, 조성물의 총 중량을 기준으로, 50% 초과, 80% 초과, 또는 95% (W/W) 초과 L-카르니틴의 일부로서 사용된다.

바람직하게는, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체는 조성물 내의 주요 활성 성분이다. 이 실시양태에서는, 조성물은 모든 활성 성분들의 총량을 기준으로, 50% 초과, 80% 초과, 또는 95% (W/W) 초과 L-카르니틴을 포함하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 통상적으로 비타민, 항산화제 등이다. 비활성 성분은 용매, 담체 등이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 그의 염 또는 유도체는 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하거나 인지 기능을 개선시키는 데 효과적인 다른 제제와 조합되어 투여되지 않는다.

바람직하게는, 카르니틴, 유도체 또는 염은 비타민, 특히 비타민 E, 또는 조효소 Q10, 및/또는 유기산, 예컨대 말레산, 비오틴 또는 판토텐산과 조합되어 투여되지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, L-카르니틴, 염 또는 유도체는 경구로 바람직하게는 액체 또는 고체 제조물, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 또는 젤 또는 페이스트의 형태로 투여된다. 복용 형태는 투여 경로에 견주어 선택된다. 경구 제조물의 예로는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환제, 흡입제(inhaler), 장용 코팅 제조물, 내복용 액체, 현탁액, 에멀젼 및 시럽이 포함된다. 이러한 복용 형태를 제조하기 위해, 약물 제조 기술의 분야에서 통상적으로 사용되는 보조 물질, 예컨대 부형제, 결합제, 방부제, 항산화제, 붕괴제, 윤활제 및 풍미제가 필요에 따라 사용될 수 있다. 상기로부터, 정제, 분말 또는 용액이 바람직하다. L-카르니틴, 염 또는 유도체는 액체 제조물을 제조하기 위한 발포성(effervescent) 정제 또는 분말 등으로서 제공될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, L-카르니틴, 염 또는 유도체는 음식 및 음료수의 일부로서 투여된다. 바람직하게는, 음식 또는 음료는 기능성 음식 또는 음료수이다. 바람직한 음료수는 에너지 음료(energy drink) 또는 샷(shot)이다. 영양 보충제로서 사용될 수 있다. 음식 생성물에 대한 일반적인 첨가제, 예컨대 감미료, 조미료, 방부제, 보존제, 살균제 및 항산화제와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 음료수 또는 음식은 단일 투여를 위해 목적하는 복용량을 포함한다.

바람직하게는, 조성물은 적어도 하나의 담체를 포함한다. L-카르니틴, 염 또는 유도체는 또한 L-카르니틴, 염 또는 유도체 및 적어도 하나의 담체로 필수적으로 구성되어 조합하여 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 담체는 셀룰로오스 또는 미세결정 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 예컨대 HPMC, HPC 및 에틸셀룰로오스, 전분 및 개질된 전분, Ca-카보네이트 및 Ca-실리케이트, 락토스, 당 또는 당 알코올 및 유도체 및 식용 왁스로부터 선택된다.

동물은 인간의 것이 바람직하다. 하지만, 동물은 또한 인간 이외의 포유류일 수 있다. 동물은 상대적으로 고도로 발전된 인지 능력을 갖는 것으로 알려진 임의의 동물일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 동물은 말이나 반려동물, 바람직하게는 개 또는 고양이이다. 개, 특히 인간을 보조하는 개, 예컨대 경찰견, 안내견, 구조견, 목축용 개(herd dog) 또는 사냥개는 고도로 발전된 인지 능력을 갖는다.

본 발명의 또 다른 대상은, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한 비치료적 방법으로서, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

또한, 본 발명의 또 다른 대상은, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한 비치료적 조성물로서, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 전술된 용도에 따라, 본 발명의 방법을 실시하고, 본 발명의 조성물은 충분하게 제조된다. 즉, 본원에 개시된 본 발명의 용도의 특정 실시양태들 모두는 본 발명의 방법과 조성물의 특정 실시양태들일 수 있다.

본 발명의 용도, 방법 및 조성물은 본 발명의 기초가 되는 문제를 해결한다. 놀랍게도, L-카르니틴은 동물, 특히 인간, 특히 젊고 건강한 개체에게서, 피로를 감소 또는 예방하고 인지 기능을 개선시키기 위한 효율적인 제제인 것으로 밝혀졌다. 종래 기술에서, L-카르니틴의 유사한 기능들은 오직 대사 장애와 연관된 질병을 앓는 개체의 처리, 또는 손상된 카르니틴 대사를 갖는 늙은 대상 또는 극도의 운동으로부터 회복하는 운동선수의 처리에 기여하였다. 추가 조성물, 예컨대 에너지 음료 또는 기능성 음식 또는 L-카르니틴과 다른 비타민의 특정 혼합물이 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 피로에 대항하는 또는 인지 기능을 개선시키기 위한 효과는 L-카르니틴 자체에 대해 특이적으로 전혀 기여하지 않았다. 종래에는 L-카르니틴이 다성분 조성물의 일부이지 않은 경우 그 자체로 유용할 것이라는 것을 알고 있지 않았다. 본 발명의 용도, 방법 및 조성물은 단일 복용량을 사용할 때 특히 쉽게 적용 가능하고 사용 가능하다. 본 발명에 따르면, 일시적 피로 또는 인지 기능의 손상을 경험하는 개체, 예컨대 학생 또는 트럭 운전자는 위험 또는 부작용없이 단순한 방식으로 신속하게 이 손상을 극복할 수 있다.

도 1은 각 평가에 대한 시간 라인(timeline) 및 실행 순서를 제시한다. 참여자들은 각각의 경우에 오전 8시 반에 도착하고 표준 아침식사를 하였다. 주의력 과제의 기준선 완료 및 CDB 설문조사 과제의 2회 10분 반복에 따라, 그들은 그 날짜의 처리를 받는다(위약, 500 mg LC, 2000 mg LC, 1000 mg ALC). 2시간 후, 그들은 제시된 바와 같이 무드 평가로 주의력 과제, CDB(6회 반복) 및 집행 과제를 완료하였다.
도 2는 CDB로부터의 결과에 대한 각각의 처리에 관한 평균 '기준선으로부터의 변화' 스코어를 제시한다. 설문조사의 각 반복으로부터의 데이터에 대해 위약으로의 각 처리를 비교하는 계획된 비교에 대한 유의적인 처리 효과들이 표시된다(t=경향, *p<0.05, **p<0.01). 위에 이점을 나타내는 그래프를 플로팅한다.
도 3은 CDB의 6회 반복을 가로질러 정신적 피로의 각 처리를 위한 기본선 등급화로부터의 평균 변화를 제시하며, 경고, 만족 및 진정 등급화는 사전(pre) 및 사후(pro) 과제 수행능력을 평가하였다. 위약과 비교된 유의적 처리 효과를 나타낸다(t=경향, *p<0.05, **p<0.01). 위에 이점을 나타내는 그래프를 플로팅한다.
도 4 : 표는, 1회 사전 복용 및 1회 사후 복용이 완료된 인지 과제에 관한, 평균 (+ 수단의 표준 오차) 사전 복용 기준선 스코어 및 사후 복용 '기준선으로부터의 변화' 스코어, + ANOVA로부터의 F 및 P 통계(plus F and P statistic)를 제시한다.
도 5a, 5b: 표는, CDB 과제의 기준선 및 6회 사후 복용 반복에 관한, 평균 (+ 수단의 표준 오차) 사전 복용 기준선 스코어 및 사후 복용 '기준선으로부터의 변화' 스코어, + ANOVA로부터의 F 및 P 통계(T=처리 주요 효과, TxR=처리 x 반복 상호작용)를 제시한다.
도 6 : 표는, 기준선 및 2회 사후 복용 본드-라더 평가(Bond-Lader assessment)에 관한, 평균 (+ 수단의 표준 오차) 사전 복용 기준선 스코어 및 사후 복용 '기준선으로부터의 변화' 스코어, + ANOVA로부터의 F 및 P 통계(T=처리 주요 효과, TxR=처리 x 반복 상호작용)를 제시한다.

실시예

A. 인지 요구 설문조사( CDB )

이후 설명되는 연구는, 다수의 자연 음식 성분 및 보충제에 의해 인지 향상에 대해 민감한 것으로 제시되는 컴퓨터-처리된 인지 요구 설문조사(CDB)를 이용하였다(Kennedy et al. 2008; Kennedy and Scholey 2004; Reay et al. 2005; 2006). 이 접근법에 기초가 되는 작업 가설은, 신경 활동이 국지적 신경 자원(예를 들면, 대사 기질)의 측면에서 고비용이며, 따라서 뇌는 단기적으로 결핍을 앓는 원인이다는 것이다. 따라서, 시험 물질의 임의의 정신활성(psychoactive) 성질은, 지속된 과제 성과에 의해 초래된 집중적 인지 요구 및 '정신적 피로' 상태의 이 기간 동안 더욱 용이하게 분명해지는 원인이다. 그러므로, 이 패러다임은 개입이 대사 기질의 전달 또는 이용에 대한 영향을 갖는 경우 특히 인지 과제를 덜 요구하는 사용보다 더 민감할 수 있다.

또한, 방법론은 피로와 인지 기능의 측면 사이의 본질적인 관계를 이용하였다. 예를 들면, 주의력을 평가하는 과제를 수행하는 속도는 수면 부족 및 수면 시간 모두와 관련되어 있다. 유사하게, 정신적 피로는 높은 준위의 인지 과정의 집행 제어를 필요로 하는 과제에 대해 가장 크게 나타난 효과들과 함께 광범위한 인지 과제에 대해 부정적이게 영향을 나타내는 것으로 제시되어 왔다. 즉, 다른 인지 과정을 제어 및 관리하고, 계획(planning), 인지 유연성(cognitive flexibility), 규칙 습득(rule acquisition), 추상적 사고(abstract thinking), 그리고 억제 관련 감각 정보(inhibiting irrelevant sensory information) 및 부적절한 행동(inappropriate action)과 같은 과정에 대해 고유적인 뇌 기능(Kato et al. 2009; Lorist et al. 2009). 이전 연구에서는, 집행 제어 과정을 필요로 하는 뇌-전기 활동과 과제 모두에서의 피로 관련된 결핍이 실험실에서 확대된 '어려운' 과제 성과에 의해 주입될 수 있는 것으로 확립되었다(Boksem et al. 2005, van der Linden 2003). 제안된 방법론에서는, CDB의 60분 후의 2개 집행 기능 과제를 개재시킴으로써 과제 수행능력과 연관된 정신적 피로와 관련된 잠재적인 수행능력 감소를 이용할 것이다.

현재 이중 맹검의 위약-제어되고 균형된 크로스-오버 실험(double-blind, placebo-controlled, balanced cross-over experiment)에서, 우리는 건강한 젊은 남성과 여성 성인에게서 정신적으로 요구되는 과제의 확대된 수행 동안 정?거 피로 및 인지 기능에 대해 별도로 투여된 LC(500mg 및 2000mg) 및 ALC(1000mg)의 단일 복용의 효과를 평가하였다.

재료 및 방법

디자인

이 연구에서는 무작위된 이중 맹검의 위약-제어되고 균형된 크로스-오버 디자인을 이용하였다.

참여자

이전 4주 내에 처방 또는 불법 약물 또는 임의의 음식 보충제를 섭취하지 않은 20명의 건강한 성인(10명의 남성, 10명의 여성, 18 내지 25세)을 모집하였다. 흡연자와 카페인의 과다 소비자는, 시험 세션 전 12시간 내에 알코올 또는 카페인을 섭취한 사람들이기 때문에 배제하였다.

처리

각 참여자는 라틴 스퀘어(Latin square)에 대한 무작위 할당에 의해 상쇄된 순서로(in an order counterbalanced) 각 처리를 받았다. 참여자들이 각 날짜에 할당받은 조건에 따라, 이들은 총 복용량이 되도록 조합되는 500 mg LC 또는 500 mg ALC 또는 위약을 함유하는 4개의 캡슐을 섭취하였다:

1) 위약

2) 500 mg L-카르니틴(LC; 750 mg 카르니퓨어(Carnipure)(상표명) 타르트레이트, Lonza AG)

3) 2000 mg L-카르니틴(LC; 3000 mg 카르니퓨어(상표명) 타르트레이트, Lonza AG)

4) 1000 mg 아세틸-L-카르니틴(ALC; 카르니퓨어(상표명) ALC, Lonza AG)

인지 및 무드 측정

인지 요구 설문조사(CDB) 전, 3개의 과제에서는 단순 정신운동 기능과 주의력을 평가하였다.

단순 반응 시간( Simple Reaction Time )

참여자는 화면에 위쪽을 가리키는 화살표가 나타날 때마다 응답 버튼을 가능한 신속하게 눌렀다. 1 내지 3.5초 사이에 무작위로 변화하는 간헐적 자극(inter-stimulus) 동안 50개의 자극을 제공하였다. 결과는 응답의 속도(msecs)이었다.

선택 반응 시간( Choice Reaction Time )

왼쪽 또는 오른쪽을 가리키는 화살표가 화면에 한 번에 하나를 제시하였다. 참여자는 화살표 방향에 해당하는 왼쪽 또는 오른쪽 키를 눌러 응답한다. 1 내지 3.5초 사이에 무작위로 변화하는 간헐적 자극 동안 50개의 자극을 제공하였다. 결과는 응답의 속도(msecs) 및 정확도(% 정확)이었다.

4 선택 반응 시간( Four Choice Reaction Time )

위쪽, 아래쪽, 왼쪽 및 오른쪽을 가리키는 화살표의 시각적 표시를 화면에 제공하였다. 화살표는 해당하는 응답 버튼으로 응답하는 참여자에게 무작위적으로 밝아졌다(lit up). 1 내지 3.5초 사이에 무작위로 변화하는 간헐적 자극 동안 총 48개의 자극을 제공하였다. 결과는 응답의 속도(msecs) 및 정확도(% 정확)이었다.

인지 요구 설문조사( CDB )

이 설문조사의 목적은 인지 요구 과제의 연속적 수행 중에 속도/정확도 및 정신적 피로에 대한 처리의 영향을 평가하는 것이다. 60분 형태(즉, 10분 설문조사의 6회 반복)인 이 설문조사의 적용에서는, '정신적 피로'의 자기-등급화를 신뢰적으로 증가시키고 다수의 허브 및 천연 개입(herbal and natural intervention)에 대해 민감한 것으로 제시되었다(Kennedy et al. 2008; Kennedy and Scholey 2004; Reay et al. 2005; 2006). 10분 설문조사는 아래와 같이 구성된다:

시리얼 감산( Serial Subtaction )(3s 및 7s-각각 2분)

시리얼 4 및 시리얼 7 시험(Serial Threes and Serial Sevens test)의 수정된 2분 컴퓨터-처리된 버전(Modified, two minute, computerised version)을 이용하였다. 두 과제에 있어서, 표준 지침 화면에서는, 각 응답을 입력하도록 선형 숫자 키를 사용하여, 가능한 신속하고 정확하게 주어진 무작위 생성된 번호로부터 3 또는 7에서 거꾸로 계수하도록 참여자에게 알렸다. 참여자는 또한 그들이 실수한 경우에 그들은 상기 새로운 잘못된 번호를 계속해서 빼내야 하는 것을 구두도 지시받았다. 각 숫자가 별표로 화면에 표시되는, 키보드 상의 선형 숫자 키를 사용하여 각 3자리 응답을 입력하였다. 입력(enter) 키를 누르면, 각 응답의 끝을 신호하며, 화면에서 3개의 별표를 지운다. 과제는 감산의 총 수 및 오류의 수에 대해 스코어를 매겼다. 잘못된 응답의 경우, 그들이 새로운 번호에 관하여 수정되면 후속적인 응답들은 포지티브하게(as positive) 스코어를 매겼다.

신속한 시각적 정보 처리 과제(5분)

참여자는 3개의 연속 홀수 또는 3개의 연속 짝수 숫자의 표적에 대한 연속적인 일련의 숫자를 모니터링하였다. 숫자는 분당 100의 비율로 제시하였고, 참여자는 가능한 신속하게 응답 키를 눌러서 표적 문자열(target string)의 검출에 응답하였다. 8개의 올바른 표적 문자열이 매분 제시되면서, 과제가 5분 동안 연속적으로 지속된다. 과제는 올바르게 검출된 표적 문자열의 백분율, 올바른 검출에 대한 평균 반응 시간, 및 잘못된 경보(false alarm)의 수에 대해 스코어를 매겼다.

주관적 '정신적 피로' 스케일

과제의 각 세트의 끝에서, 끝 지점이 "전혀(not at all)" 및 "극도로(extremely)"라고 표지되는 100mm 라인을 표시함으로써, 그들이 느낀 정신적 피로가 어느 정도인지 참여자에게 표시하도록 요청하였다.

집행 기능 과제

정신적 피로로 인한 인지 결핍이 집행 기능에서의 감소를 반영한다고 가설되었다(위 참조). 다음과 같은 고전적인 '집행' 과제는 피로에 민감한 것으로 제시되었다(van der Linden et al. 2003).

논리적 추론 과제

일련의 진술이 2 문자의 순서를 정확하게 설명하였는지 여부를 결정하도록 참여자에게 요구하였다. 그들은 한 쌍의 문자 뒤에 각각 다수의 짧은 문장들을 제시하였다. 문장은 2 문자의 순서, 즉 처음 등장하는 것을 설명하도록 하였다. 그들은 몇몇 여러 방법으로 이를 수행할 수 있었다. 예를 들면, 순서 AB는, (1) A가 B 앞에 있다(A precedes B), (2) B는 A를 뒤따른다(B follows A), (3) A가 B 앞에 있지 않다(A does not precede B), 또는 (2) B는 A를 뒤따르지 않는다(B does not follow A)라고 말함으로써, 올바르게 설명될 수 있다. 이들 모두는 쌍 AB의 올바른 설명이지만, 다른 쌍 BA에 적용되는 경우 올바르지 않다. 각 문장이 그를 뒤따르는 문자 쌍의 참 또는 거짓 설명인 지 여부를 결정하도록 참여자에게 요구하였다. 과제는 정확도 및 응답 시간에 대한 스코어를 매겼다.

스트룹 과제( Stroop Task )

이것은 주의력 및 중앙 집행 자원(attentional and central executive resource)을 필요로 하는 통상적으로 사용되는 고전적인 과제의 컴퓨터-처리된 버전이다. 이 경우, 10분 동안 과제가 진행하며, 데이터는 2분 에폭(epoch)로 축소시켰다(collapse). 4개의 칼라('RED', 'YELLOW', 'GREEN', 'BLUE') 중 하나를 설명하는 단어를 컴퓨터 화면의 중앙에 여러 칼라의 글꼴로 제공하였다. 참여자 4개의 칼라 응답 버튼들 중 하나를 눌러 글꼴 칼라를 식별하였다(예를 들면, 단어 'GREEN'이 청색 글꼴로 제공된 경우, 올바른 응답은 청색 버튼으로 응답하는 것이다). 제공된 단어는 '합동(congruent)'(단어와 글꼴이 동일한 칼라임) 또는 '부적당(incongruent)'(단어와 글꼴이 상이한 색깔임)이었고, 무작위 순서로 제공하였다. 과제는 '합동' 및 '부적당' 단어들에 대한 반응 시간과 응답 정확도에 관한 스코어를 매겼다.

무드( Mood )

본드- 라더 무드 스케일( Bond - Lader Mood Scales )( Bond and Lader 1974)

과제의 전후, 본드-라더 스케일로 무드를 평가하였다. 이 측정은 수많은 약동학적, 정신약동학적(psychopharmacological) 및 의학적 실험에 활용하고 있다. 스케일은 반의어(예컨대, 경고-나른함(alert-drowsy), 진정-흥분(calm-excited))에 의해 양쪽 끝에 고정된 총 16라인(화면에서 대략 100 ㎜)을 포함한다. 대상은 라인에서 반의어들 사이에 그의 현재 주관적인 위치를 나타낸다. 개별 항목 스코어는 라인을 따라 % 거리로서 계산하였다. 결과는 3개의 요인 분석-유도된 스코어를 포함한다: '경고(Alertness)', '진정(Calmness)' 및 '만족(Contentment)'.

절차

참여자들은 5개의 별도의 경우로 실험실에 참석하였다. 서로 시각적으로 격리된 참여자에게 시험 시설의 스위트(suite)에서 시험하였다.

실험실에 대한 최초 소개 방문은, 정보-제공된 동의의 획득; 인지 및 무드 측정에 대한 훈련; 건강 검진; 및 인구 통계학적 데이터(demographic data)의 모음을 포함하였다.

소개 방문에 따라, 참여자는, 1주일 간격으로 각 경우에 다른 처리를 받는 4개의 추가 경우에, 8.30 am에 실험실에 참여하였다. 그들은 각 세션 전 적어도 12시간 동안 금식하고(물을 제외하고는, 음식 또는 음료수는 전혀 섭취하지 않음), 카페인이나 알코올을 전혀 섭취하지 않다. 그들의 첫 번째 연구의 날짜에, 참여자에게 라틴 스퀘어(Latin square)에 대해 처리 요법(treatment regime)에 무작위로 할당되었다. 각 경우에 대해 도착함에 따라, 참여자는 표준 아침식사를 섭취하고(150 ml 무지방 우유(skimmed milk)와 한 컵의 물과 함께 40g 켈로그 올-브란(Kellogg's All-bran)), 이어서 그들은 주의력 과제의 완료('단순(Simple)'/'선택(Choice)'/'4 선택(Four Choice)' 반응 시간), 10분 CDB 과제(첫 번째 완료는 연습이고, 두 번째는 수행능력에 대한 기준선 평가로 사용됨) 및 스트룹 및 논리적 추론 과제의 2회 완료를 포함하는 초기 인지/무드 평가를 받았다. 120분 사후 복용에서, 그들은 주의력 과제를 완료한 후, 전체 60분(즉, 과제 10분의 6회 완료) CDB를 착수하였다. CDB의 완료 후, 참여자는 '논리적 추론' 및 '스트룹' 집행 기능 과제를 완료하였다. 사후 처리 인지 평가 전후에 본드-라더 무드 스케일 사전 처리로 무드를 평가하였다. 셋업(set-up)은 도 1에 개략적으로 제시한다.

통계학적 접근법

기본 분석

설문조사로부터 유도된 인식/피로 및 무드 측정 모두에 대한 통계 분석은, (사전 복용에 대해 계산된) 기준선 조정된 데이터의 반복 측정(repeated measures) 분산분석(Analysis of Variance)(ANOVA)에 의해 분석하였다. 단일 사후 복용 반복으로의 측정(주의력 과제, 집행 과제)을 원 웨이(one way) ANOVA에 의해 분석하였다(조건). 여러 사후 복용 반복으로의 측정(무드, CDB)은 투 웨이(two way) ANOVA로 분석하였다(조건 x 반복). 그 다음, 계획된 비교(각 활성 처리에 대한 위약)는 ANOVA로부터의 평균 제곱 오류(Mean Square Error)와 t-테스트(t-test)를 이용하여, 단일 완료, 또는 다수의 각 완료로부터의 기준선 조정된 데이터에 대해 착수하였다.

결과

ANOVAs에서 통계는 도 4, 5 및 6에 제시한다.

인지 과제

반응 시간 과제

초기 ANOVA 또는 계획된 비교에서는 어디에서도 단순 반응 시간, 선택 반응 시간 또는 4 선택 반응 시간 과제에 대한 어떠한 유의적 효과도 나타나지 않았다.

집행 과제

초기 ANOVA 또는 계획된 비교에서는 어디에서도 스트룹 과제 또는 논리적 추론 과제에 대한 어떠한 유의적 효과도 나타나지 않았다.

인지 요구 설문조사( CDB )

도 2는 각 과제의 반복 동안 각 활성 처리로부터의 데이터의 계획된 비교에 대한 유의적 효과를 입증하는 CDB로부터의 결과를 제시한다.

시리얼 감산

시리얼 3s : 초기 ANOVA에서는, 시리얼 3s 과제의 수행능력에 대한 조건의 유의적인 주요 효과 또는 조건에 수반되는 상호작용이 전혀 제시되지 않았다. 그러나, 계획된 비교에서는, 참여자는 4번째 [t [270]=2.74, p=0.006] 및 6번째 [t [270]=2.41, p=0.016] 반복 동안 위약과 비교하여 500mg LC에 따라 더 많은 감산을 수행하는 것으로 나타나며, 통계 경향은 2번째 [t [270]=1.74, p=0.08] 및 3번째 [t [270]=1.67, p=0.09] 반복 동안 동일한 효과를 향하는 것으로 제시되었다. 또한, 위약과 비교하여 LC의 2000mg에 따라 더 많은 감산이 5번째 반복 동안 만들어졌다[t [270]=2.06, p=0.04]. 이 후자의 효과는 다른 반복들에서 복제되지 않았으며, 따라서 제 1 형 오류에 기인할 수 있다. 수행능력의 정확도(오류의 수)에 대한 유의적 효과가 없었다.

시리얼 7s : 초기 ANOVA에서는 시리얼 7s에 대한 유의적인 주요 효과 또는 처리에 수반되는 상호작용이 전혀 제시되지 않았다. 그러나, 계획된 비교에서는, 참여자는 2번째 [t [255]=2.02, p=0.044], 4번째 [t [255]=2.38, p=0.018] 반복 동안 위약과 비교하여 500mg에 따라 더 많은 감산을 완료한 것으로 제시되었다. 4번째 [t [255]=1.94, p=0.053] 반복 동안 위약과 비교하여 2000mg LC에 따라 더 많은 감산으로 향하는 경향도 있었다. 수행능력의 정확도(오류의 수)에 대한 유의적 효과가 없었다.

RVIP

ANOVA에서는, RVIP 과제에 대한 응답의 속도에 대한 조건의 주요 효과가 나타났다[F (3,57)=2.78, p<0.05]. 그러나, 처리 수단의 사후-hoc(post-hoc) 비교에서는, 이 효과가 위약에서보다는 오히려 활성 처리들 사이의 차이에 기인하였다는 것이 제시되었다. 계획된 비교에서도, 500mg LC에 따른 각 반복에서 더 신속하게 수행한 반면, 이 효과는 오직 과제의 3번째 반복 동안 유의성(significance)에 도달하는 것으로 나타났다[t [285]=2.51, p=0.013]. 4번째 반복 동안 2000mg LC에 따라 더 느린 응답으로 향하는 경향도 있었다[t [255]=1.71, p=0.089].

초기 ANOVA에서는 RVIP 과제 수행의 정확도에 대한 조건의 유의적인 주요 효과 또는 조건에 수반되는 상호작용이 없는 것으로 제시된 반면, 계획된 비교에서는 500 mg LC가 2번째 [t [285]=2.44, p=0.015] 및 3번째 [t [285]=2.11, p=0.036] 반복 동안 위약을 능가하여 수행하는 것으로 나타났으며, 4번째 [t [285]=1.83, p=0.07] 반복 동안 동일한 효과로 향하는 경향이 나타났다.

주관적 피로

예측된 바와 같이, ANOVA에서는 과제들의 반복 전반에 걸쳐 피로가 증가하면서 반복[F (5,95)=42.32, p <0.001]의 주요 효과를 나타냈다. 그러나, 조건 또는 반복 상호작용에 의한 조건의 어떤 주요 효과가 없었다. 계획된 비교에서는, 피로의 등급이 6번째 [t [285]=2.14, p=0.033] 반복 동안 위약과 비교하여 500mg LC에 따라 더 낮았으며, 4번째 반복 동안 동일한 효과로 향하는 경향을 나타냈다[t [285]=1.85, p=0.065]. 반면, 피로 등급은 5번째 반복에 따른 2000mg LC에 따라 위약보다 높게 나타났다[t [285]=2.32, p=0.02].

본드- 라더 무드 스케일

결과는 도 3에 제시한다. 초기 ANOVA에서는 본드-라더 무드 스케일에 대한 유의적 처리 관련된 효과를 전혀 제시되지 않았다. 그러나, 500 mg LC에 따르면, 참여자는 최초 (사전-과제(pre-task)) 평가에서 그들 자신이 덜 진정된 것으로서 [t [57]=2.12, p=0.037] 및 덜 만족하는 것으로서 [t [57]=3, p=0.004] 등급화하였고, 이 효과는 사후 과제 평가에 의해 소멸되며(dissipate), 이 시점에서 이 그룹은 그들 자신이 더욱 진정된 것으로 등급화하였다[t [57]=2.47, p=0.016]. 1000 mg ALC에 따르면, 참여자는 그들 자신이 과제를 참여하기 전 [t [57]=2.7, p=0.009] 덜 경고인 것으로 그리고 사후 복용 과제의 전 [t [57]=3.6, p=0.001]과 후 [t [57]=2.5, p=0.015] 모두에서 덜 만족하는 것으로 등급화하였다.

관찰결과의 요약( SUMMARY OF FINDINGS )

연구에서는, 서로 독립적으로 수행하는 2개의 통계학적 분석들; 각 평가에서 위약과 각 3개의 활성 처리 사이의 임의의 차이를 평가하는 집중 계획된 비교(ANOVA로부터의 평균 스퀘어 오류를 이용하는 t 테스트), 및 처리 및 평가에 대한 주요 효과 및 상호작용 효과(적절한 경우)를 평가하는 더욱 총체적인 ANOVA를 이용하였다. 이들 분석의 2번째에서는 어떠한 유의적 차이도 없었지만, 계획된 비교에서는 분명한 효과들의 패턴이 있었다. 이후, 위약과 비교하여 각 처리에 관한 분명한 효과를 요약한다.

500 mg LC (750 mg 카르니퓨어 타르트레이트 )

계획된 비교 분석에 대한 유의적 이점이 각 CDB 과제의 수행능력에서 관찰될 수 있었다. 참여자들은 2개의 반복 동안 더 많은 시리얼 3 감산을 완료하였으며, 추가의 2개의 시점에서 향상으로 향하는 경향이 나타났다. 그들은 또한 2개의 시점에서 더 많은 시리얼 7 감산을 완료하고, 과제의 하나의 반복 동안 RVIP 과제에 대해 더 신속하게 응답하였다. 이 후자의 효과는 2개의 시점에서 RVIP에 대해 개선된 정확도에 의해 달성되었으며, 추가의 하나의 반복 동안 개선으로 향하는 경향을 나타냈다. 이 조건에서의 참여자들은 또한 각 과제들의 반복 후에 그들 자산이 수치적으로 덜 '정신적 피로'한 것으로 기록하였고, 이 효과는 단지 과제의 최종 세트 후에 유의성에 도달하였으며, 하나의 다른 시점에서 동일한 효과로 향하는 경향을 나타냈다.

본드-라더 스케일에 대한 무드에서의 결과들은 혼재되었는 데, 500 mg LC는 사후 처리 과제를 시작하기 전에 감소된 '진정'과 '만족'와 연관되며, 평가의 완료 후에는 '진정'이 증가되었다.

2000 mg LC (3000 mg 카르니퓨어 타르트레이트 )

2000 mg LC와 관련된 패턴은 몇몇 격리된 차이들로 구성되었다. 참여자는 하나의 시점에서 더 많은 시리얼 3s를 완료하였으며, 하나의 시점에서는 증가된 시리얼 7s 감산으로 향하는 경향을 나타냈다. 반면, 하나의 반복에서 RVIP에 대한 더 느린 응답들 및 정신적 피로의 유의적으로 증가된 등급으로 향하는 경향이 있었다. 결과들의 패턴이 단순한 모순된 관찰결과들로 구성되면, 이 처리에 관한 결과들은 우연으로 인한 것으로 보인다.

1000 mg ALC ( 카르니퓨어 ALC )

ALC는 2번째 사후-복용 시점에서의 더 낮은 준위의 경고 및 사후-복용 시점들 모두에서의 감소된 준위의 '만족'로 무드에 대한 부정적인 효과와 연관되어 있다.

결론

ANOVAs에 대한 어떤 유의적 처리 관련된 효과의 부족에도 불구하고, 계획된 비교에 대해 위약과 비교하여 500 mg LC에 따른 CDB의 수행능력에서의 유의적 개선의 일관된 증거가 있었다. 그러나, 2000 mg LC 및 1000 mg ALC 처리에 따른 이점들에 대한 증가는 없었다.

토론

현재 연구로부터의 관찰결과에서는, 500 mg LC가 건강한 젊은 성인의 인지 수행능력을 향상시키는 것을 입증하고 있다. 인지 요구 설문조사 과제 3개 모두에 대한 (6회 중) 1회 초과의 과제 반복 동안 개선됨이 관찰되었으며, 과제 관련된 정신적 피로의 처리 관련된 상쇄의 일부 증거가 나타났다. 현재, LC의 높은 복용량(2000 mg) 또는 1000 mg ALC가 유리한 효과를 갖는 일관된 증거는 없었다.

B. 조기 단계 인지 시험 설문조사

인지 기능에 대한 카르니틴의 효과는 코그스테이트(CogState)(상표명) 12분 조기 단계 인지 시험 설문조사로 연구하였다. 시험은 미국 소재의 코그스테이트(CogState)에 의해 개발되었으며, US 7163513 B2에 기재되어 있다. 시험은 집행 기능, 정신운동 기능, 시각적인 주의력 및 시각적 학습의 인지 영역을 측정하기 위해 카드 놀이 및 컴퓨터 미로(computer maze)를 사용한다. 과제는 다음과 같은 인지 영역에 해당한다:

미로 학습 과제. 집행 기능/해결 공간 문제

검출 과제: 정신 운동 기능/프로세스의 속도

식별 과제: 시각적 주의력/경계(vigilance)

하나의 카드 학습 과제: 시각적 학습

시험은 상기 시험을 수행할 때 개체가 피로를 경험하지 않도록 설계되어 있다. 그것은 20 내지 40세 사이의 20명의 건강한 남성과 여성 개체로 수행하였다. 시험은 이중 맹검이고 위약-제어되며, 단일 복용으로 수중 736 mg L-카르니틴 L-타르트레이트(카르니퓨어(상표명)로 투여된 500 mg L-카르니틴의 효과를 연구하였다. 약 10분의 단일 시험 설문조사는 미로 학습 과제, 카드 놀이를 사용하는 검출 과제, 카드 놀이를 사용하는 식별 과제 및 하나의 카드 학습 과제를 포함하였다. 6시간의 기간에 걸쳐 연구 제조물을 섭취하기 전 2회 그리고 섭취한 후 시간당 연속적으로 시험 설문조사를 달성하였다.

결과들의 비교 및 평가에서는, 샘플을 섭취한 지 2시간 후 집행 기능에 대한 L-카르니틴의 속효성 이점에 관한 몇몇 증거가 있다는 것을 보여 주었다. 그러나, 시각적 주의력 기능 또는 시각적 학습에 대한 유의적 효과가 없었다. 흥미롭게도, 정신운동 기능의 감소가 4, 5 및 6시간 후에 관찰되었다. 그것은 동시에 기억 및 집행 기능과 같은 더 높은 인지 프로세스가 손상되지 않은 것으로 나타났다.

결과에서는, 피로하지 않은 건강한 개체는 약 2시간의 짧은 기간 내에 L-카르니틴 섭취로부터 유리할 수 있는 반면, 인지 기능의 오랜 시간 개선은 관찰되지 않는 것을 암시하고 있다. 결과는 피로를 경험하지 않은 개체의 인지 기능에 대한 카르니틴 투여의 효과를 제안함으로써, 앞서 기재된 인지 요구 설문조사(CDB)를 보완하고 있다.

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Claims

동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한, L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염의 용도.
제1항에 있어서,
상기 용도가 비치료용인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 동물이 건강한 동물인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동물이 인간인 용도.
제4항에 있어서,
개체(individual)의 연령이 60 미만인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피로가 정신적 피로인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동물이 만성 피로 및/또는 만성 L-카르니틴 결핍을 앓지 않는 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염의 투여 전, 상기 동물이 일시적 피로 및/또는 인지 기능의 일시적 손상(impairment)을 경험하는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염이 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 하이드로클로라이드인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이, 10 내지 3000 mg, 바람직하게는 50 내지 1900 mg인 L-카르니틴의 등가량에 상응하는 양으로 투여되는 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이 단일 복용량(dose)으로 투여되는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이 50% (w/w) 초과의 L-카르니틴을 포함하는 고체 조성물의 일부로서 투여되는 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이, 동물에게서 피로를 감소 또는 예방하거나 인지 기능을 개선시키는 데 효과적인 다른 제제와 조합되어 투여되지 않는 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염이, 경구로 바람직하게는 액체, 또는 고체 제조물, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 또는 겔 또는 페이스트의 형태로 투여되는 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동물이 말 또는 반려동물, 바람직하게는 개 또는 고양이인 용도.
동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한 방법으로서,
L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 방법은 바람직하게는 비치료용인 방법.
동물에게서 피로를 감소 또는 예방하고/하거나 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물로서,
L-카르니틴, L-카르니틴의 염, L-카르니틴의 유도체 및/또는 L-카르니틴의 유도체의 염을 포함하며,
여기서 상기 조성물은 바람직하게는 비치료용인 조성물.