KR20140019353A - Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀 - Google Patents

Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀 Download PDF

Info

Publication number
KR20140019353A
KR20140019353A KR1020137024767A KR20137024767A KR20140019353A KR 20140019353 A KR20140019353 A KR 20140019353A KR 1020137024767 A KR1020137024767 A KR 1020137024767A KR 20137024767 A KR20137024767 A KR 20137024767A KR 20140019353 A KR20140019353 A KR 20140019353A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
disease
methyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
KR1020137024767A
Other languages
English (en)
Inventor
한스 힐페르트
로베르 나르키지앙
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
시에나 바이오테크 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게, 시에나 바이오테크 에스.피.에이. filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140019353A publication Critical patent/KR20140019353A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 억제제이고, 예컨대 알츠하이머병, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 다른 대사 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제로서 사용될 수 있다.
Figure pct00050

(상기 식에서, R1 내지 R3는 본원에 기술된 바와 같음)

Description

BACE1 및/또는 BACE2 억제제로서의 1,4-옥사제핀{1,4-OXAZEPINES AS BACE1 AND/OR BACE2 INHIBITORS}
본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 중추 신경계의 신경변성 장애이며, 노령 세대에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 그 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 장애이다. 현재, 상기 질병 또는 이의 진행을 방지하거나 또는 이의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(Amyloid plaque) 및 신경원섬유 변화(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6; Selkoe, Cell biology of amyloid beta-protein precursor and mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403] 참조). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 변화는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau, MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포내 공간에서 일어나고, 그 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래되지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자 APP, PSN1, PSN2 내의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 형질전환된 마우스에서는 인간 질병과 많은 유사성을 가지는 병리 상태가 발생한다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포외 도메인에서 처음 절단하여, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain, CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 이의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 β-구역 APP-절단 효소를 의미한다)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735] 참조). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(genetic ablation)는, 상기 이의 활성이 Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩타이드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(문헌[Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24] 참조). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(문헌[McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326] 참조). 따라서, BACE1 활성의 억제제는 알츠하이머병(AD)의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
따라서 선택적인 BACE1 억제제에 기존에 당업계에 공지된 화합물에 비해 향상된 치료적 및 약리적 특성을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 화합물은 치료 활성 물질로서, 특히 알츠하이머병의 조절 또는 예방에 유용하다. 또한, β-아밀로이드 플라크의 신경 조직(예를 들어, 뇌) 내에, 상에 또는 주변에 형성, 또는 형성 및 침착이 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ 생성을 차단함으로써 이러한 화합물에 의해 억제된다.
제2형 당뇨병(T2D)은 인슐린 저항 및 췌장 β-세포로부터의 부적합한 인슐린 분비에 의해 유발되며, 불량한 혈액-글루코스 제어 및 고혈당증을 제공한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812] 참조). T2D 환자는 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 당뇨병성 신장병증, 망막병증 및 심혈관계 질병을 포함한 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는, 1억 7100만의 예상 인구가 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두 배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053] 참조), 상기 질병은 주요 의료 문제가 되었다. T2D의 유병율의 증가는 세계 인구의 좌식 생활유형 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787] 참조).
β-세포 부전(failure) 및 인슐린 분비의 결과적인 급격한 감소 및 고혈당은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은 β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 전이를 제공할 수 있음을 보여준다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281] 참조).
Tmem27은 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell 증식", Cell Metab. 2005, 2, 385-397] 참조) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384] 참조)를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은 β-세포의 표면으로부터 구성적으로 제거되고 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 수득된 42kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만 DIO 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는 β-세포 질량의 제어에 있어서 Tmem27의 기능을 암시하는 것이다.
동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제는 증식을 또한 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운과 조합된 BACE2 억제는 낮은 증식 속도를 야기한다. 따라서, BACE2가 Tmem27의 분해를 담당하는 단백질분해효소라는 결론을 얻는다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초하여 펩타이드를 절단한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1은 이 펩타이드를 절단하지 않고, BACE1 단독의 선택적인 억제는 β-세포의 증식을 향상시키지 않는다.
유사한 상동 BACE2는 막-결합된 아스파틸 단백질분해효소이며, 인간 췌장 β-세포 내에 Tmem27과 함께 존재한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251] 참조). 이는 또한 APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1(BACE2) cleaves amyloid precursor protein at the β-secretase site", Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능한 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는 β-세포 질량을 보존하고 유지하며 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 잠재력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 따라서, 선택적인 BACE1 억제제에 기존에 당업계에 공지된 화합물에 비해 향상된 치료적 및 약리적 특성을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 화합물은, 특히 BACE2의 억제제와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 물질로서 유용하다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에, 상에 또는 주위에 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침착이 본 발명 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제제는 하기 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있다: IBM(봉입체 근육염)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4] 참조), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al., Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45] 참조), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903] 참조), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8] 참조), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6] 참조), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 및 Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78] 참조), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al., Blood, 2007 Feb 15;109(4):1550-8] 참조), 다형성교모세포종(E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), 류마티스성 관절염(문헌[Ungethuem U. et al., GSE2053] 참조), 근위축성측색경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 및 Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65] 참조), 헌팅턴병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 및 Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8] 참조), 다발성 골수종(문헌[Kihara Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12] 참조), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al., Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42] 참조), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11] 참조), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al., Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81] 참조), 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al., Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 및 Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44] 참조), 위장 질병(문헌[Hoffmeister A. et al., JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6] 참조), 자가면역성/염증성 질병(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23] 참조), 류마티스성 관절염(문헌[Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22] 참조), 염증성 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24] 참조), 동맥혈전(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63] 참조), 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2] 참조) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52] 참조).
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 내지 R3는 하기 기술되는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2(Memapsin-2)) 억제 활성을 가지고, 따라서, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 또한 화학식 Ⅰ의 화합물은 BACE2의 억제 활성을 가지며, 따라서, 예컨대 제2형 당뇨병 및 다른 대사 장애와 같은 질병 및 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 따라서 BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제, 이러한 약제의 제조뿐 아니라 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방에서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 설명하고 정의하기 위한 것이다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 플루오로, 클로로, 브롬, 및 요오드, 특히 플루오로(F)를 나타낸다.
용어 "아미딜"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-NH2를 나타낸다.
용어 "C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸, 특히, 메틸(Me) 및 에틸(Et)이다. 더욱 특히 메틸이다.
용어 "C1 -7-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, R'-0-를 나타내고, 이때 R'는 본원에 기술된 C1 -7-알킬이다. C1 -7-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 (MeO)를 포함한다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 7개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 1 환형 또는 2 환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 5개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 1 환형 탄화수소 기를 나타낸다. 2 환형은 2개의 공통의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 구성됨을 의미한다. 즉, 두개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄이다. 특정한 C3 -7-사이클로알킬 기는 1 환형 기이다. 이들의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 2 환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만타닐이다. 특정한 "C3 -7-사이클로알킬"은 사이클로프로필이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단일의 4 내지 8-원 고리 또는 여러개의 축합된 고리를 갖고, N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는, 방향족 탄소고리 기를 나타내고, 이때 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리는 방향족이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조퓨릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트라이아졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐 등이다. 특정한 "헤테로아릴"은 피리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐 및 티아졸릴이다. 구체예는 피리딘-2-일, 옥사졸-4-일, 피라진-2-일 및 티아졸-2-일이다.
용어 "C2 -7-알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 2 내지 7개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의, 1개, 2개 또는 3개의 3중 결합을 포함하는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -7-알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 프로프-2-이닐, 아이소프로피닐 및 n-부티닐을 포함한다. 구체예는 에티닐 및 프로피닐이다.
용어 "C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C2 -7-알키닐"을 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -7-알콕시"를 나타낸다. 구체예는 3-메톡시-프로프-1-이닐이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C2 -7-알키닐"을 통해 연결된 본원에 정의된 "C3 -7-사이클로알킬"을 나타낸다. 구체예는 사이클로프로필에티닐이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C1 -7-알콕시"를 통해 연결된 본원에 정의된 "C3 -7-사이클로알킬"을 나타낸다. 구체예는 사이클로프로필메톡시이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C1 -7-알킬"을 통해 연결된 본원에 정의된 "C3 -7-사이클로알킬"을 나타낸다. 구체예는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "C1 -7-알킬-S-"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 -S-를 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -7-알킬"을 나타낸다.
용어 "커플링제"는, 카르보디이미드 또는 우로늄 염, 예를 들어 N,N' ,카보닐다이이미다졸(CDI), N,N',다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카르보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어진 군으로부터 선택된 작용 물질을 나타낸다.
용어 "염기성 조건 하에서"는, 염, 특히 알킬아민, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3급 아민, 예를 들어 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재를 나타낸다.
용어 "트라이아진 유도체"는, 예를 들어 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드를 나타낸다.
용어 "양성자성 용매"는, 하이드록실 기와 같이 산소에 결합된 수소 또는 아민기와 같이 질소에 결합된 수소를 갖는 용매를 의미하고, 이때 수소는 해리될 수있다. 예는 알콜, 특히 에탄올 또는 메탄올이다.
용어 "극성 용매"는, 분자의 전기적 전하가 분자내에서 불균일하게 분포된 분자를 나타낸다. 예는 물 및 알콜, 특히 메탄올을 포함한다.
용어 "온화한 산화제"는, 예를 들어 3급-부틸하이드로퍼옥사이드를 나타낸다.
용어 "옥소늄 염"은, 양이온으로서 옥소늄 ([H3O+])을 포함하는 염을 나타낸다.
용어 "암모늄 염"은, 양이온으로서 암모늄 ([NH4 +])을 포함하는 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 아세트산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염이나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은, 조성물의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "약학적 조성물"은, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 성분들 중 1종 이상의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 성분들 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는, 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 결합을 감소시키거나 방지하거나, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "최대 억제 반감 농도"(IC50)는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값이 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프로소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099] 참조)을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다. 용어 "억제 상수"(Ki)는, 특정 억제제가 수용체에 결합하는 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다.
"치료적 효과량"은, 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여할 경우, 이러한 치료가 질병 상태에 영향을 주기 위해 충분한 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료적 효과량"은, 화합물, 치료할 질병 상태, 치료될 질병의 심각도, 환자의 나이 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "처리하는," "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약, 즉, 궁극적으로 지시되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없다는 것을 인식되어야 한다. 용어 "방향족"은, 문헌, 특히 IUPAC에서 정의된 방향성의 종래의 사상을 나타낸다(문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)] 참조).
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학적 생성물을 조제하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충진제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활유를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 도중에 수행될 수 있거나, 또는 예를 들어, 초기 화학식 I의 무수 화합물의 흡습 특성의 결과(수화)로서 일어날 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 속성 또는 그들 원자의 결합 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물이다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체(stereoisomers)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereoisomers)"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. 키랄 탄소가 화학적 구조에 존재하는 경우, 상기 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체는 상기 구조에 포괄되는 것으로 의도된다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H 또는 F이고;
R2는 C1 -7-알킬이고;
R3는 -(C=O)-R4 또는 R5이고, 이때
R4는, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-, C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐-, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 C3 -7-사이클로알킬 및 C1 -7-알킬-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴이거나, 또는
R4는, 하나의 할로겐 및 하나의 아미딜로 치환된 헤테로아릴이고,
R5는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬-이다.
특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때,
R1이 F이고;
R2가 Me이고;
R3가 -(C=O)-R4이고, 이때
R4가, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-, C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐-, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이거나, 또는
R4가 하나의 F 및 하나의 아미딜에 의해 치환된 피리디닐이다.
특정 실시양태는, R1이 F이고, R2가 Me이고, R3가 -(C=O)-R4이고, R4가 3-플루오로-5-아미도-피리딘-2-일, 6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-일, 5-(사이클로프로필에티닐)-피리딘-2-일 또는 5-(3-메톡시프로피-1-닐)-피리딘-2-일인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R1이 F인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R1이 H인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R2가 Me인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R2가 Et인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R3가 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬-인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R3가 사이클로프로필-CH2-인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는 (5R,6R)-5-[5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R3가 -(C=O)-R4인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 할로겐 및 하나의 아미딜로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 하나의 F 및 하나의 아미딜로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는 (R)-N2-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2,5-다이카르복사아미드 포르메이트인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-, C3 -7-사이클로알킬-C2-7-알키닐-, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-, 비치환된 헤테로아릴 및 비치환된 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기에 의해 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 비치환된 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 비치환된 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가, 비치환된 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에티닐)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필피콜린아미드 포르메이트, 및
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시프로피-1-닐)피콜린아미드 포르메이트
로 이루어진 군으로부터 선택된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드 포르메이트인. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)피콜린아미드 포르메이트인. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에티닐)피콜린아미드 포르메이트인. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필피콜린아미드 포르메이트인. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시프로피-1-닐)피콜린아미드 포르메이트인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가 C1 -7-알킬-S-로 치환된 피라지닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가 메틸-S-로 치환된 피라지닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(메틸티오)피라진-2-카르복사아미드 포르메이트인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가 C3 -7-사이클로알킬로 치환된 옥사졸릴인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, R4가 사이클로프로필로 치환된 옥사졸릴인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는, (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필옥사졸-4-카르복사아미드인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는,
(R)-N2-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2,5-다이카르복사아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에티닐)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시프로피-1-닐)피콜린아미드 포르메이트, 및
(5R,6R)-5-[5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는,
(R)-N2-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2,5-다이카르복사아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드 포르메이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에티닐)피콜린아미드 포르메이트, 및
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시프로피-1-닐)피콜린아미드 포르메이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로서,
a) 염기성 조건 하에서 커플링제의 존재 하에 또는 트라이아진 유도체의 보조하에, 하기 화학식 II의 아민과 하기 화학식 III의 카르복실산을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00003
[상기 식에서, R1, R2 및 R4 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음], 또는 달리,
b) 아세트산 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 하기 화학식 II의 아민과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 Ib를 수득하는 단계:
Figure pct00004
[상기 식에서, R은 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R1, R2, R3 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
를 포함하는 제조 방법이다.
본 발명은 추가로 본원에 정의된 방법에 따라 수득가능한 본원에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I 화합물의 치료적 활성 양을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 제 1 항 내지 제 17 항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 치료적 활성 양을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 제 1 항 내지 제 17 항 중 임의의 한 항에 따른화학식 I 화합물의 치료적 활성 양을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본원에서 상술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 내당능 장애를 갖거나 또는 당뇨병 전증 상태에 있는 당뇨 환자 및 비-당뇨 환자에 있어 베타-셀 기능을 유지하고 회복시키는데 및 인슐린 분비를 자극하는데 유용할 것이다. 이는 제1형 당뇨병을 치료하거나 또는 제2형 당뇨병을 가진 환자의 인슐린 치료의 필요를 지연시키거나 막는 데에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 추가로, 당뇨 또는 당뇨병 전증 환자에게 종종 발생하는 고인슐린혈증을 경감시키고 대사 증후군과 관련된 위험을 낮추는 데에 유용하고, 또한 고혈압과 같은 혈관계 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 상기 표현 "BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환"은 대사 및 심혈관 질환, 특히 당뇨병, 더욱 특히 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 당뇨병 전증, 대사 증후군, 제 1형 당뇨병, 당뇨합병증, 예를 들어 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신경질환, 만성 간 질환, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심근경색, 고혈압 및 추가의 대사적 및 심혈관 질환과 같은 질환을 의미한다.
특히, 상기 표현 "BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환"은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨병 전증, 대사 증후군 및 고혈압에 관한 것이다. 더욱 특히, 상기 표현 "BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환"은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체를 함유할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 형태의 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시킴으로써 당분야에 공지된 바에 따라 성취될 수 있다. 이러한 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 상기 화합물들의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체이성질체를 분리하여 수행될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기 주어진 방법과 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 몇몇의 전형적인 절차는 반응식 A(R12=H, Br 또는 NO2)에 설명되어 있다.
화학식 A2의 설피닐 이민은, 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게, 아릴 케톤과 설핀아미드, 예를 들어 알킬 설핀아미드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-3급-부틸설핀아미드의 축합반응에 의해 루이스 산, 예를 들어 티타늄(IV) 알콕사이드, 더욱 바람직하게는 티타늄(IV) 에톡사이드의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 THF 중에서 제조될 수 있다.
설피닐 이민 A2의 설핀아미드 에스터 A3로의 전환은 탕 앤드 엘먼(Tang & Ellman)에 의해 기술된 바와 같이 키랄 지향기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 상기 설피닐 이민 A2는, 예를 들어 알킬 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트, LDA 및 클로로트라이아이소프로폭시티타늄으로부터 생성된 티타늄 엔올레이트와 저온에서, 바람직하게는 -78℃에서, 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 THF 중에서 반응될 수 있다. 달리, 설핀아미드 에스터 A3는, 브로모아세트산 에스터 유도체 및 아연 가루의 레포르마츠키(Reformatsky) 반응에 의해 설피닐 이민 A2로부터, 임의적으로 구리 (I) 클로라이드의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 THF 중에서, 0 내지 70 ℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 23 ℃에서 생성될 수 있다.
설핀아미드 에스터 A3는, 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 THF 중에서 알칼리 하이드라이드, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용한 에틸에스터의 환원에 의해 알콜 A4 로 환원될 수 있다.
알콜 A4의 나이트릴 A5로의 알킬화는, 예를 들어 THF 또는 CH2Cl2, 특히 바람직하게는 CH2Cl2중에서, 알킬화 촉매, 예를 들어, 테트라 부틸 암모늄 아이오다이드의 존재 하에서 적절한 온화한 염기, 바람직하게는 은(I) 옥사이드로 달성될 수 있다.
아미노 나이트릴 A6를 제공하기 위한 나이트릴 A5 내의 키랄 지향기의 가수분해는 용매, 예를 들어 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 특히 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 무기 산, 예컨대 황산 또는 바람직하게는 염산으로 달성될 수 있다.
아미노옥사제핀 A7는 용매, 예를 들어 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 아미노 나이트릴 A6와 트라이메틸 알루미늄의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00005
A8을 제공하기 위한 A7로의 니트로기의 도입은 저온에서, 바람직하게는 0℃에서 황산 및 질산을 수반하는 표준 절차에 따라 가장 잘 수행될 수 있다.
아미노옥사제핀 A8에서 아닐린 A9로의 니트로기의 환원은 양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중에서 예를 들어 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 수소화함으로써 달성될 수 있다.
아미드 Ia를 제공하기 위한 아닐린 A9 및 카르복실산의 아미드 커플링은 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI를 사용하여, 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 수행되거나, 또는 특히 트라이아진 유도체, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드를 사용하여, 알콜, 특히 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
목적 아민 Ib은, 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 약산, 예컨대 아세트산을 사용하여, 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 중에서 아닐린 A9 및 카보닐 화합물의 환원성 아민화를 통해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유한 염으로서, 생물학적으로 또는 다른 점에서 나쁘지 않은 것을 지칭한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 상기 염은 예를 들면, 염산, 황산, 아황산 또는 인산 등의 생리적으로 상용성인 무기 산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산 또는 살리실산 등의 유기 산과 화학식 I의 화합물의 산 부가염이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유래한 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클 아민 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알지닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염, 포르메이트 염 또는 트라이플루오로아세테이트 염이다. 구체예는 포르메이트 염(포름산 염)이다.
당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키거나 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 상응하는 약학적으로 허용가능한 산과의 염을 수득할 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 약학적으로 허용가능한 염기와의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조로 용매를 제거하는 것이다. 특별한 염은 하이드로클로라이드, 포메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다.
이러한 제조가 실시예에 기재되어 있지 않지만, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은 본원에 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 관련된다고 여겨진다. 하기에 주어진 시험에 따라 화합물이 조사되었다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP wt 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터에 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가한다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트의 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중에 씨딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 배지의 1/10 부피 중에 10x 농도로 화합물을 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양한 후, Aβ40 농도의 측정을 위하여 배양 상청액을 수집하였다. 96-웰 엘라이자(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를 Aβ40의 C-말단을 특이적으로 식별하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를, 예컨대 1% BSA로 블로킹하고 세척한 후, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))를 포함한 적합한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스(Tris)-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충 용액 중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행시켰다. 1 부피의 1N H2SO4로 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450nM 파장에서 엘라이자 리더로 측정하였다. 순수한 Aβ 펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액 중의 Aβ의 농도를 계산하였다.
세포 TMEM27 분할 측정에 의한 BACE 억제 분석
이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서의 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할 억제, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 쉐딩(shedding), 및 이어서 엘라이자 분석에서의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식으로 분할 및 쉐딩을 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은 독시사이클린-의존적 방식으로(테트온(TetOn) 시스템을 사용하여) 전장 hTMEM27의 유도성 발현을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐 RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax, 인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100mM 피루베이트, 5mM 베타-머캅토에탄올, 100μg/ml의 G418 및 100μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터 내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트 내에 씨딩하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 쉐딩된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 엘라이자 분석(TMEM27의 세포외 도메인에서 생성되는 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체를 사용함)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 EC50은 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예를 들어, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 엘라이자 판독값을 사용하여 계산되었다.
화학식 I에 따른 바람직한 화합물은 상기 분석에서 바람직하게는 5 nM 내지 50 mM, 더욱 바람직하게는 5 nM 내지1 mM의 억제 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 기술된 분석에서 하기 IC50값을 나타냈다:
Figure pct00006
약학적 조성물
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 피복정, 드레제(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로도 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복정, 드래지스 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적 유효 성분을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법이 제공된다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.1mg/일 내지 약 1000mg/일, 특히 약 1mg/일 내지 약 500mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 량으로 다를 수 있다. 병의 중증도 및 화합물의 정확한 약물동태학적 프로파일에 따라서, 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방된 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 1] 가능한 정제 조성
Figure pct00007
제조 절차:
1. 성분 1, 2, 3 및 4 및 과립을 정제수와 혼합하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 적합한 제분 장치에 과립을 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적합한 프레스로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 2] 가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00008
제조 절차:
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 및 이어서 분쇄기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 3] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00009
[표 4] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00010
제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융물 내에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
[표 5] 가능한 좌약 조성
Figure pct00011
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 강(steel) 용기 내에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미세한 분말의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각시켰다. 그 다음, 좌약를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 6] 가능한 주사액 조성
Figure pct00012
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여, 부피를 1.0ml로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 7] 가능한 샤쉐 조성
Figure pct00013
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
실시예
일반 절차:
MS: 질량 스펙트럼(MS)은, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300에서 이온 스프레이 양성 또는 음성(ISP 또는 ISN) 방법으로, 또는 피니건(Finnigan) MAT SSQ 7000 분광기에서 전자 충격 방법(EI, 70 eV)으로 측정된다.
약어:
DCC = N, N' -다이아이소프로필-카보다이이미드, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DCM = 다이클로로메탄, DIEA = 다이아이소프로필에틸아민, DMAc = 다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고속 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이아이소프로필아미드, MS =질량 분석기, NMR = 핵 자기 공명, TEA = 트라이에틸아민, TBME = 3급-부틸 메틸 에터, 및 THF = 테트라하이드로퓨란.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 1-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )-프로판-1-온 A1A의 합성
Figure pct00014
-30℃로 냉각된 진한 황산(80 ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온 (99 mmol) 용액에 발연 질산(8 ml)을 20분 동안 천천히 첨가하고, 생성 용액을 15분 동안 -30℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 200ml의 물과 400g의 얼음의 혼합물 내에 천천히 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 수성 NaHCO3 1M로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 니트로 중간체 J를 수득하였다. MS (ISP): m/z = 198.1 [M+H]+.
중간체 설피닐 이민 A2의 합성
일반적인 절차:
THF(350 ml) 중의 (R)-(+)-3급-부틸설핀아미드(66 mmol)용액에 케톤 A1 (72.6 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(132 mmol)를 연속하여 첨가하고, 생성 용액을 환류 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, 염수(400 ml)로 처리하고, 현탁액을 10분 동안 교반시키고, 규조토 상에서 여과시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 설피닐 이민 A2 수득하였다.
중간체 A2A
Figure pct00015
1-(2-플루오로페닐)-에탄온에서 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산[1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+.
중간체 A2B
Figure pct00016
1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온에서 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산[1-(2-플루오로-페닐)-프로필-(E)-리덴]-아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 256.2 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 에스터 A3의 합성
일반적인 절차:
건조한 장치 내에서, 건조한 THF(70 ml) 중의 갓 활성화된 아연 분말(1.63 g, 24.9 mmol)의 현탁액을 불활성 분위기 하에서 가열하며 환류시켰다. 건조한 THF(15 ml) 중의 설피닐 이민 A2(24.9 mmol) 및 브로모-아세테이트(24.9 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하고, 상기 현탁액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 포화된 NH4Cl 및 에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기층을 건조하고, 증발시켰다. 조물질을 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 설핀아미드 에스터 A3를 수득하였다.
중간체 A3A 및 A3B
Figure pct00017
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산[1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트로부터 출발하여, 더 빠르게 용리되는 미량 이성질체 (2S,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(중간체 A3A)를 암갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
제 2 분획은, 갈색으로서 더 느리게 용리되는 주 이성질체 (2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트 (중간체 A3B)를 포함하였다. MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
중간체 A3C
Figure pct00018
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산[1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-뷰티르산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 366.1 [M+H]+.
중간체 A3D
Figure pct00019
2-메틸-프로판-2-설핀산[1-(2-플루오로-페닐)-프로필-(E)-리덴]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-발레르산 에틸 에스터를 무색의 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 380.2 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 알콜 A4의 합성
일반적인 절차:
건조한 THF(50 ml)중의 설핀아미드 에스터 A3(12.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 리튬 보로하이드라이드(25.3 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 아세트산(2 ml) 및 물(50 ml)을 첨가함으로써 ?칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 설핀아미드 알콜 A4를 수득하였다.
중간체 A4A
Figure pct00020
(2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트에서 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산[(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드를 연적색 결정으로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
중간체 A4B
Figure pct00021
(R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-뷰티르산 에틸 에스터에서 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 324.2 [M+H]+.
중간체 A4C
Figure pct00022
(R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-발레르산 에틸 에스터에서 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 나이트릴 A5의 합성
일반적인 절차:
다이클로로메탄(23 ml) 중의 설핀아미드 알콜 A4(4.1 mmol)의 용액에 22 ℃에서 2-브로모아세토나이트릴(6.2 mmol), 은(I) 옥사이드(1.9 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(0.30 g)를 연속적으로 첨가하고, 2시간 동안 연속적으로 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, 유기층을 건조하고, 증발시켜, 조질 설핀아미드 나이트릴 A5를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A5A
Figure pct00023
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산[(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드에서 출발하여, 생성물 (R)-N-((2R,3R)-4-(사이아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 345.2 [M+H]+.
중간체 A5B
Figure pct00024
2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드에서 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-3-사이아노메톡시-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 363.2 [M+H]+.
중간체 A5C
Figure pct00025
2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드에서 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-3-사이아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 377.3 [M+H]+.
중간체 아미노 나이트릴 A6의 합성
일반적인 절차:
1,4-다이옥산(20 ml) 중의 설핀아미드 나이트릴 A5(4.25 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4 M, 5.3 ml) 중의 HCl의 용액으로 처리하고, 22 ℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세정하고, 유기 층을 건조하고 증발시켰다. 조물질을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 건조시켜 순수한 아미노 나이트릴 A6을 수득하였다.
중간체 A6A
Figure pct00026
(R)-N-((2R,3R)-4-(사이아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드에서 출발하여, 생성물 2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토나이트릴을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 A6B
Figure pct00027
2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-3-사이아노메톡시-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드에서 출발하여, 생성물 [(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-부톡시]-아세토나이트릴을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+.
중간체 A6C
Figure pct00028
2-메틸-프로판-2-설핀산[(R)-3-사이아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드에서 출발하여, 생성물 [(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토나이트릴을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 1,4- 옥사제핀 A7의 합성
일반적인 절차:
톨루엔(38 ml) 중의 아미노 나이트릴 A6(2.20 mmol)의 용액에 22 ℃에서 톨루엔(2 M, 1.2 ml) 중의 AlMe3 용액을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3으로 희석시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고, 증발시키고 잔여물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 NH2-실리카 상의 크로마토그래피에 의해 전제하여 순수한 1,4-옥사제핀 A7을 수득하였다.
중간체 A7A
Figure pct00029
2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토나이트릴에서 출발하여, 생성물 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 241.2 [M+H]+.
중간체 A7B
Figure pct00030
[(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-부톡시]-아세토나이트릴에서 출발하여, 생성물 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 259.1 [M+H]+.
중간체 A7C
Figure pct00031
[(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토나이트릴에서 출발하여, 생성물 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 니트로벤젠 A8
일반적인 절차:
중간체 황산(5.0 ml) 중의 1,4-옥사제핀 A7(1.2 mmol) 용액에 적색 발연 질산(1.9 mmol)을 0 ℃에서 20분 동안 첨가하고 30분 동안 교반을 지속하였다. 생성 용액을 얼음/물(60 ml) 속으로 천천히 적하하고, 수성 4 N NaOH를 첨가함으로써 pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 잔여물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카-NH2상의 크로마토그래피로 정제하여 니트로벤젠 A8을 수득하였다.
중간체 A8A
Figure pct00032
(5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민에서 출발하여, 생성물 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 286.2 [M+H]+.
중간체 A8B
Figure pct00033
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민에서 출발하여, 생성물 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 304.1 [M+H]+.
중간체 A8C
Figure pct00034
(R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민에서 출발하여, 생성물 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 318.1 [M+H]+.
중간체 아닐린 A9의 합성
일반적인 절차:
에탄올(9 ml) 중의 중간체 니트로벤젠 A8(1.0 mmol) 및 Pd/C(10%, 100 mg)의 현탁액을 22℃ 및 대기압에서 2시간 동안 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 잔여물을 증발시켜 조 아닐린 A10을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A9A
Figure pct00035
(5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민에서 출발하여, 생성물 (5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 256.3 [M+H]+.
중간체 A9B
Figure pct00036
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민에서 출발하여, 생성물 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 274.1 [M+H]+.
중간체 A9C
Figure pct00037
(R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민에서 출발하여, 생성물 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 288.1 [M+H]+.
아닐린 A9로부터의 아미드 Ia 의 합성
일반적인 절차:
MeOH(1 ml) 중의 산(0.16 mmol)의 용액에 22 ℃에서 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드(0.19 mmol)를 첨가하고, 0 ℃ 에서 30분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물에 MeOH(2 ml) 중의 아닐린 A9(0.15 mmol)의 용액을 첨가하고 0 ℃에서 2시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, MeOH를 증발시키고 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜, 잔여물을 물/HCOOH (99.9:0.1) -> MeOH의 구배를 이용하여 예비 HPLC RP18 컬럼 상에서 정제하여 포름에이트 염을 수득하거나 또는 물/NEt3(99.9:0.1) -> CH3CN을 이용하여 아미드 Ia의 유리 염기를 수득하였다.
환원성 아민화에 의한 아닐린 A9으로부터 아민 Ib 의 합성
일반적인 절차:
22 ℃의 다이클로로메탄(0.7 ml) 중의 아닐린 A9(0.1 mmol)의 용액에 카르보닐 화합물(0.11 mmol), 아세트산(0.2 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.14 mmol)을 연속적으로 첨가하고 18시간 동안 혼합물의 교반을 지속하였다. 혼합물을 물(1 ml)로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세정하고, 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄을 이용하여 실리카-NH2 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 아민 Ib를 수득하였다.
실시예 1
(R)- N2 -(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 플루오로피리딘 -2,5- 다이카르복사아미드 포르메이트
Figure pct00038
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-카바모일-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산(호리(Hori, A)등의 국제 특허 출원 공개 WO2009151098에 따라 제조됨)의 커플링으로 황백색의 무정형 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 440.2 [M+H]+.
실시예 2
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-6-( 사이클로프로필메톡시 ) 피콜린아미드 포르메이 트
Figure pct00039
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카르복실산의 커플링으로 황백색의 무정형 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 449.2 [M+H]+.
상기 6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카르복실산은 하기와 같이 수득하였다:
건조한 다이메틸설폭사이드(5 ml) 중의 6-클로로-피리딘-2-카르복실산(9.46 mmol)의 용액을 사이클로프로필-메탄올(14.1 mmol) 및 이어서 분말화된 칼륨 하이드록사이드(37.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃에서 90분 동안 마이크로오븐에서 조사시켰다(irradiated). 최종 처리(workup)를 위해, 반응 혼합물을 수성 시트르산(10%, pH 4-5)으로 ?칭하고, 이후 에틸 아세테이트(5 x 30 ml)로 추출한 다음, 메탄올 및 다이클로로메탄(20%; 5 x 100 ml)의 혼합물로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(200 ml)로 세정하고, 건조하고 감압에서 증발시켰다. 잔여물의 동결건조로 6-클로로-피리딘-2-카르복실산을 갈색 고체(이론값의 48%)로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 195.0 [M+H]+.
실시예 3
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(티아졸-2-일) 피콜린아미드 포르메이트
Figure pct00040
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-티아졸-2-일-피리딘-2-카르복실산(스즈키(Suzuki, Y) 등의 국제 특허 출원 공개 WO2009091016에 따라 제조됨)의 커플링으로 황백색의 무정형 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 4
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 사이클로프로필옥사졸 -4- 카르복사아미드
Figure pct00041
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A9C) 및 5-사이클로프로필-옥사졸-4-카르복실산의 커플링으로 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
실시예 5
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 메틸티오 )피라진-2- 카르복사아미드 포르메이트
Figure pct00042
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-메틸설파닐-피라진-2-카르복실산(스즈키(Suzuki, Y) 등의 국제 특허 출원 공개 WO2009091016에 따라 제조됨)의 커플링으로 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 426.1 [M+H]+.
실시예 6
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 사이클로프로필에티닐 ) 피콜린아미드 포르메이 트
Figure pct00043
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-사이클로프로필에티닐-피리딘-2-카르복실산(스즈키(Suzuki, Y) 등의 국제 특허 출원 공개 WO2009091016에 따라 제조됨)의 커플링으로 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 443.3 [M+H]+.
실시예 7
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 사이클로프로필피콜린아미드 포르메이트
Figure pct00044
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-사이클로프로필-피리딘-2-카르복실산(스즈키(Suzuki, Y) 등의 국제 특허 출원 공개 WO2009091016에 따라 제조됨)의 커플링으로 연황색 무정형 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 8
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(3- 메톡시프로피 -1-닐) 피콜린아미드 포르메이트
Figure pct00045
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9B) 및 5-(3-메톡시-프로피-1-닐)-피리딘-2-카르복실산(스즈키(Suzuki, Y) 등의 국제 특허 출원 공개 WO2009091016에 따라 제조됨)의 커플링으로 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): m/z = 410.2 [M+H]+.
실시예 9
(5R,6R)-5-(5-( 사이클로프로필메틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -5- 메 틸-2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -3-아민
Figure pct00046
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9A) 및 사이클로프로판 카브알데하이드의 환원성 아민화로 무색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 310.4 [M+H]+.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 F이고;
    R2는 C1 -7-알킬이고;
    R3는 -(C=O)-R4 또는 R5이고, 이때
    R4는, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-, C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐-, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 C3 -7-사이클로알킬 및 C1 -7-알킬-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴이거나, 또는
    R4는, 하나의 할로겐 및 하나의 아미딜로 치환된 헤테로아릴이고,
    R5는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 F인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Me인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Et인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬-인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 사이클로프로필-CH2-인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (5R,6R)-5-[5-(사이클로프로필메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 -(C=O)-R4인, 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4가, 할로겐 및 하나의 아미딜에 의해 치환된 피리디닐인, 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    (R)-N2-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2,5-다이카르복사아미드 포르메이트인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    R4가, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시-, C3 -7-사이클로알킬-C2 -7-알키닐-, C1 -7-알콕시-C2 -7-알키닐-, 비치환된 헤테로아릴 및 비치환된 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피콜린아미드 포르메이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)피콜린아미드 포르메이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에티닐)피콜린아미드 포르메이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필피콜린아미드 포르메이트, 및
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시프로피-1-닐)피콜린아미드 포르메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서,
    R4가, C1 -7-알킬-S-로 치환된 피라지닐인, 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(메틸티오)피라진-2-카르복사아미드 포르메이트인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    R4가, C3 -7-사이클로알킬로 치환된 옥사졸릴인, 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필옥사졸-4-카르복사아미드인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 염기성 조건 하에서 커플링제의 존재 하에 또는 트라이아진 유도체의 보조하에, 하기 화학식 II의 아민과 하기 화학식 III의 카르복실산을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00048

    [상기 식에서, R1, R2 및 R4 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음], 또는 달리,
    b) 아세트산 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 하기 화학식 II의 아민과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 Ib를 수득하는 단계:
    Figure pct00049

    [상기 식에서, R은 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R1, R2, R3 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
    를 포함하는 제조 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  23. 알츠하이머병 및/또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 치료적 활성 양을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 치료적 활성 양을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 개선될 수 있는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료를 위한 방법.
  26. 본원에 전술된 발명.
KR1020137024767A 2011-02-18 2012-02-13 Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀 KR20140019353A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11155051 2011-02-18
EP11155051.3 2011-02-18
PCT/EP2012/052420 WO2012110459A1 (en) 2011-02-18 2012-02-13 1,4-oxazepines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140019353A true KR20140019353A (ko) 2014-02-14

Family

ID=45571554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137024767A KR20140019353A (ko) 2011-02-18 2012-02-13 Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8815841B2 (ko)
EP (1) EP2675796A1 (ko)
JP (1) JP2014508751A (ko)
KR (1) KR20140019353A (ko)
CN (1) CN103476760B (ko)
BR (1) BR112013020536A2 (ko)
CA (1) CA2822534A1 (ko)
MX (1) MX2013008056A (ko)
RU (1) RU2013139998A (ko)
WO (1) WO2012110459A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
RU2476430C2 (ru) 2007-04-24 2013-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2305672B1 (en) 2008-06-13 2019-03-27 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
JPWO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN108064232B (zh) * 2014-11-28 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 肽
US10047081B2 (en) 2015-03-20 2018-08-14 Hoffman-La Roche Inc. BACE1 inhibitors
TW201726651A (zh) 2015-09-23 2017-08-01 健生藥品公司 ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173642B2 (en) * 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
KR101564634B1 (ko) 2008-01-18 2015-10-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체
EP2305672B1 (en) 2008-06-13 2019-03-27 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
PE20121617A1 (es) 2010-07-13 2012-12-14 Novartis Ag Derivados de oxazina como inhibidores de bace
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8338413B1 (en) * 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014508751A (ja) 2014-04-10
EP2675796A1 (en) 2013-12-25
WO2012110459A1 (en) 2012-08-23
US20130040936A1 (en) 2013-02-14
RU2013139998A (ru) 2015-03-27
CN103476760B (zh) 2015-11-25
BR112013020536A2 (pt) 2016-10-18
MX2013008056A (es) 2013-08-09
US8815841B2 (en) 2014-08-26
CN103476760A (zh) 2013-12-25
US20140323469A1 (en) 2014-10-30
CA2822534A1 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8815841B2 (en) 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5823503B2 (ja) ２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン又は２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イルアミン化合物
JP5721157B2 (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としての１，３−オキサジン
EP2729464B1 (en) Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as bace 1 and/or bace 2 inhibitors
JP2014516063A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としてのハロゲン−アルキル−１，３オキサジン
JP2014502982A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｓｅ２阻害剤としての１，４オキサジン
KR20140019352A (ko) Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀
KR20120104598A (ko) Ｂａｃｅ 1 및/또는 ｂａｃｅ 2 억제제로서의 2-아미노-5,5-다이플루오로-5,6-다이하이드로-4ｈ-옥사진
NZ614545B2 (en) 1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
NZ617507B2 (en) Halogen-alkyl-1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
TW201307307A (zh) 做為ｂａｃｅ１及／或ｂａｃｅ２抑制劑之１，３－□

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid