KR20140013026A - 다중-약물 내성 말라리아를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
다중-약물 내성 말라리아를 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
말라리아 감염, 특히 플라스모듐(Plasmodium)의 약물-내성 종에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 하나 이상의 항-말라리아 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 추출물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 항-말라리아 화합물을 함유하는 강력하고 효과적인 추출물은 용이하게 이용 가능한 상품으로부터 저렴한 수단으로 말라리아를 치료 및 예방하려는 목적으로 나한과(Luo Han fruit) 및 스테비아(Stevia) 잎으로부터 유도될 수 있다(이들의 병용물 포함). 일 구현예에서, 조성물은 고체 또는 액체의 섭취 가능한 형태로 경구 투여된다.
Description
말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 기술된다. 특히, 플라스모듐(Plasmodium)의 말라리아 약물-내성 종(species)으로 감염된 사람을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 하나 이상의 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 시라이티아 그로스베노리(Siraitia grosvenorii)의 열매(나한과(Luo Han Guo)) 및 스테비아(Stevia) (스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana))의 잎으로부터 유도된 강력하고 효과적인 화합물(이들의 병용물 포함)이 유효량의 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이들이 기술되어 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 고체 또는 액체의 섭취 가능한 형태로 경구 투여된다.
말라리아는 심각한 감염성 질환이며, 매년 3억5천만 내지 5억 건의 사례가 전세계에서 발생된다. 아시아, 아프리카, 중동 및 중앙 아메리카 및 남아메리카에서 중대한 건강상의 우려할 점으로서, 전세계 인구의 약 41%가 말라리아가 전염되는 지역에서 산다. 그리고 훨씬 더 비극적인 것은, 말라리아가 개발 도상국에서의 전체 소아 사망 원인의 11%가 된다는 것이다. 예를 들어, 세계보건기구(WHO)는 2008년에, 말라리아가 거의 백만명의 사망의 원인이 되며, 이들 대부분은 아프리카 소아의 사망이라고 보고하였다. 아프리카에서는, 소아가 말라리아로 인해 매 45초마다 사망하며, 이 질환은 전체 소아기 사망의 20%를 차지한다.
주로 약물 요법인 항말라리아 치료제가 알려져 있다. 퀴닌(또는 퀴놀린 부류), 예를 들어 클로로퀸, 메플로퀸이 치료제로서 잘 알려져 있다. 다른 약물 복합제(drug combination)가 마찬가지로 개발되어 있다. 특히 P. 팔시파룸(P. falciparum) 말라리아를 위한 현재 이용 가능한 가장 우수한 치료제는 아르테미시닌-기반 병용 요법(artemisinin-based combination therapy, "ACT")이다. 아르테미시닌은 국화과(Asteraceae family)에 속하는 식물인 아르테미시아 아누아(Artemisia annua)로부터 유도된다.
불행히도, 2가지 근본적인 문제가 말라리아에 맞선 싸움에서 제기되어 왔는데, 즉 약물 내성과 약물 및 의학적 치료의 높은 비용이 그것이다. 플라스모디듐에 의한 약물 내성의 발생을 피하고, 말라리아 치료와 관련된 비용을 대폭 낮추는 대안적인 요법에 대한 긴급한 필요성이 명백히 존재한다. 다양한 형태로 투여 가능한, 용이하게 이용 가능하고 쉽게 접근 가능한 항말라리아 조성물을 제공하는 것이 의약의 기술분야에 대한 기여일 것이다.
WHO 데이터에 따르면, 클로로퀸 및 설파콕신-피리메타민(SP)에 대해 이전에 일어났던 바와 같이, 아르테미시닌에 대한 내성이 발생되고 다른 광범위한 지리적 지역으로 확산된다면, 어떠한 대안적인 항말라리아 약도 가까운 미래에 이용 가능할 수 없게 될 수 있기 때문에 공중 보건상 결과는 매우 심각할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 조성물에 함유된 나한과로부터의 추출물의 동일한 농도가 아르테미시닌 유도체만큼 효과적이라고 가정하면, 나한 추출물의 비용은 말라리아를 치유하기 위한 아르테미시닌 치료에 대한 비용의 극히 일부일 것이다. 스테비아 잎-기반 추출물에 대해서도 동일하게 말할 수 있다. 나한 및/또는 스테비아로부터 유래된 활성 성분의 실질적으로 더 많은 양이 항말라리아 치료를 위해 요구된다 하더라도, 현재 시판되는 요법과 비교하여 비용 절약이 막대할 것이다.
특정한 디- 및 트리-테르펜 글리코사이드는 감미제로서 알려져 있으나, 인간 피검자에서의 말라리아의 치료를 위한 이러한 화합물의 사용에 대한 보고는 없었다.
말라리아 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 하나 이상의 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 말라리아를 치료하는 방법을 제공하는 것이 의약의 기술분야에 대한 추가의 기여일 것이다. 약물-내성 말라리아의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 하나 이상의 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 추출물의 형태로 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 약물-내성 말라리아를 치료하는 방법을 제공하는 것이 본 기술분야의 추가의 기여일 것이다.
본 발명의 개요
시라이티아 그로스베노리의 열매(나한과) 및 스테비아(스테비아 레바우디아나)의 잎으로부터 유도된 강력하고 효과적인 활성 화합물(이들의 병용물 포함)이 유효량의 하나 이상의 디- 또는 트리-테르펜을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 모그로사이드를 포함한 이들 강력한 화합물은 나한과로부터 추출될 수 있다. 일 구현예에서, 나한으로부터의 추출물의 동일한 농도가 대체로 아르테미시닌 유도체만큼 효과적이라고 가정하면, 나한 추출물의 비용은 말라리아를 치유하기 위한 치료에 대한 비용의 극히 일부일 것이다. 레바우디오사이드 A를 포함한 다른 강력한 화합물은 스테비아 잎으로부터 추출될 수 있다.
말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서, 나한과 추출물이 말라리아 치료용 조성물 내에 포함될 수 있다. 추가로, 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 디-테르펜 또는 트리-테르펜 중 적어도 하나 및 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 레바우디오사이드 A, 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌 및 아토보쿠온으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항말라리아 화합물, 그러나 바람직하게는 아르템시닌과 병용하여, 디-테르펜 또는 트리-테르펜 중 적어도 하나를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료학적 유효량의 레바우디오사이드 A, 치료학적 유효량의 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 항말라리아 조성물이 제공된다. 항말라리아 조성물은 메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌, 아토보쿠온 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
도 1은 양성 대조군으로서 클로로퀸("CQ")을 사용하여, 시험관내에서(in vitro) P. 팔시파룸 7G8(약물-내성 시험주, Malaria Research and Reference Reagent Resource Center (MR4) (미국 버지나아주 매나사스 소재)로부터 입수됨)을 치료하기 위해 사용된 나한과 추출물(즉, 에틸 아세테이트, EtOAc 분획: "화합물 A")의 일 구현예를 기술하고 있는 용량-반응 곡선(성장률(%) 대 활성 성분 농도)을 도시한다.
도 2는 약물-감수성 시험주로서의 일 구현예에서의 P. 팔시파룸 클론 3D7에 대한 CQ의 영향을 기술하고 있는 용량-반응 곡선(성장 저해율(%) 대 약물 농도)을 도시한다.
도 3은 약물-내성 시험주로서의 일 구현예에서의 다중-약물 내성 P. 팔시파룸 클론 Dd2에 대한 CQ의 영향을 기술하고 있는 용량-반응 곡선(성장 저해율(%) 대 약물 농도)을 도시한다.
도 2는 약물-감수성 시험주로서의 일 구현예에서의 P. 팔시파룸 클론 3D7에 대한 CQ의 영향을 기술하고 있는 용량-반응 곡선(성장 저해율(%) 대 약물 농도)을 도시한다.
도 3은 약물-내성 시험주로서의 일 구현예에서의 다중-약물 내성 P. 팔시파룸 클론 Dd2에 대한 CQ의 영향을 기술하고 있는 용량-반응 곡선(성장 저해율(%) 대 약물 농도)을 도시한다.
상세한 설명
본 명세서에 개시된 강력하고 효과적인 디- 및 트리-테르펜은 말라리아 감염의 안전한 치료를 위한 조성물 내에 함유될 수 있다. 모그로사이드를 포함한 강력하고 효과적인 디- 및/또는 트리-테르펜 활성 화합물은 나한과로부터 추출될 수 있다. 레바우디오사이드 A를 포함한 강력하고 효과적인 디- 및/또는 트리-테르펜 활성 화합물은 스테비아 잎으로부터 추출될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 모그로사이드 및/또는 레바우디오사이드 A를 포함한 이러한 디- 및/또는 트리-테르펜 화합물은 임의의 적합한 천연 또는 식물 공급원으로부터 추출되거나 단리될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 말라리아 감염을 치료하기 위한 하나 이상의 디- 또는 트리-테르펜 화합물을 함유하는 조성물은 세스퀴테르펜 락톤, 예를 들어 아르테미시닌을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 인간의 소비 및 사용에 대해 안전하고 효과적인 것으로 여겨지는 성분들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 본 발명에 따른 화합물의 투여 또는 사용과 관련하여 유효(이는 저해적, 예방적 및/또는 치료학적일 수 있음)한 이의 양 또는 농도를 의미한다. 일반적으로, 경구-투여 가능한 형태로 조성물을 투여하는 것이 바람직하지만, 소정의 제형은 비경구, 정맥내, 근육내, 경진피, 구강내, 피하, 좌제 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
말라리아 감염은 플라스모듐 기생충에 의해 야기된다. 이들 기생충은 "말라리아 벡터(malaria vector)"라 불리는 감염된 아노펠레스(Anopheles) 모기를 통해 사람들에게 확산된다.
4가지 유형의 인간 말라리아가 있다: 플라스모듐 팔리파룸, 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale) 및 플라스모듐 말라리아(Plasmodium malariae). 또한 WHO에 따르면, 최근에, 일부 인간에서의 말라리아 사례는 동남아시아의 소정의 산림 지역에서 발생하는 원숭이에 영향을 주는 말라리아인 플라스모듐 놀레시(Plasmodium knowlesi)에 의해 발생했다.
테르펜은 광범위한 부류의 천연 식물 재료를 포함한다. 모노테르펜은 2개의 이소프렌 단위를 포함하고, 일반 화학식 C10H16을 갖는다. 테르펜은 비환형 또는 환형일 수 있지만, 대부분의 생물활성종은 하나 이상의 고리를 포함하며, 이때 이들 고리는 융합되거나 가교될 수 있다. 세스퀴테르펜은 3개의 이소프렌 단위를 가지며, 이에는 알려진 부류의 퍼옥시-가교된 락톤인 아르테미시닌 및 그의 유도체가 포함된다. 디-테르펜(이는 4개의 이소프렌 단위로 구성됨)은 더 광범위한 그룹의 생물학적으로 중요한 화합물(스테비올, 포르스콜린 등 포함)을 포함한다. 마지막으로, 트리-테르펜(이는 6개의 이소프렌 단위로 구성됨)은, 일반적으로 C30 탄소 골격 또는 코어 구조를 갖는 훨씬 더 광범위한 그룹의 화합물을 나타낸다. 스쿠알렌 및 다른 생물학적 스테로이드는 쿠쿠르비탄-관련 화합물에서와 같이 이 부류로부터 생긴다. 트리-테르펜은, 수없이 많고 자연에 널리 분포되어 있으며, 원칙적으로 식물에서 발생하는 한 부류의 화합물을 포함한다. 쿠쿠르비탄은 많은 식물에서 발견되는 트리-테르펜이며, 이들 화합물 중 일부, 예를 들어 쿠쿠르비타신, 모그로사이드 I 내지 VI, 모모르디신 등이 중요한 식물화학물질(phytochemical)이다.
본 발명의 항말라리아 조성물에 유용한 것으로 고려되는 디-테르펜 및 트리-테르펜, 및 이들의 유도체(글리코사이드 유도체 포함)에는 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 둘코사이드 A, 둘코사이드 B, 루부소사이드, 스테비오사이드, 스테비올비오사이드, 모그로사이드 II, 모그로사이드 III, 모그로사이드 IV, 모그로사이드 V, 시아메노사이드 I, 그로스모모사이드 I 및 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 추가로, 필요에 따라, 이들 성분의 염, 용매화물 및 전구약물의 사용이 또한 고려된다.
남아메리카의 허브인 스테비아 레바우디아나의 잎으로부터의 정제된 추출물 내에는 스테비올 글리코사이드가 함유되어 있다. 현재, 스테비아는 세계 각국의 많은 곳에서 재배되고 식품에 사용되고 있다. 레바우디오사이드 A(흔히 "레비아나(rebianna)" 또는 "Reb A"라고 지칭됨) 및 스테비오사이드는 이러한 추출물의 지배적 성분이며, 이들 둘 모두는 디-테르펜이다. Reb A는 (14α)-13-[(2-O-β-D-글루코피라노실-3-O-β-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노실)옥시]카우르-16-엔-19-오산 β-D-글루코피라노실 에스테르로 명명된다. Reb A의 구조가 화학식 1의 화합물로 도시되어 있다:
[화학식 1]
스테비오사이드는 C-13 위치에 1개 더 적은 글루코실 기를 가지며, 구체적으로 말하면, Reb A의 3-O-글루코피라노실 기가 결여되어 있다.
Reb A 및 스테비오사이드 둘 모두는, 각각 수크로스의 약 300배만큼 및 수크로스의 350 내지 450배만큼의 단맛을 내는 비교 수준에서 비영양 감미제인 것으로 알려져 있다. 현재, 스테비올 글리코사이드는 무칼로리 감미제 및 향미 증강제로서 주로 사용된다.
레바우디오사이드 A는 미국 식품의약품안전청(U.S. Food and Drug Administration)으로부터 GRAS(Generally Regarded as Safe, 일반적으로 안전한 것으로 간주됨) 통지 상태로 승인되어 있다(번호 252 및 253).
인간 대사 연구에서, 스테비오사이드 및 Reb A 둘 모두는 스테비올로 전환되고, 이어서 스테비올은 글루쿠론산에 컨쥬게이트되어 스테비올 글루쿠로나이드를 형성하고, 제II상 대사 동안 소변 중에 배출된다. 인간에서의 두 글리코사이드 모두에 대한 반감기(t1 /2)는 대략 14시간이다. 게다가, 본 발명에 사용된 투여량에서, Reb A는 혈류역학적 부작용 또는 혈당 저하 부작용을 나타내지 않는다. 스테비올 글리코사이드에 대해 보고된 약리학적 효과는 단지, 매우 높은 용량률(약 750 내지 1500mg/일)에서 감소된 혈압 및 혈당 수준의 저하가 관찰되었다는 것이다.
Reb A 및 허용되는 담체를 함유하는 조성물은 말라리아 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 둘코사이드 A, 둘코사이드 B, 루부소사이드, 스테비오사이드 및 스테비올비오사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 화합물의 병용물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되는 경우, 플라스모듐 종의 약물 내성 감염을 포함하여 인간 환자에서의 말라리아의 치료에 치료학적으로 유효할 것으로 추가로 예상된다.
나한과(중국어, luo han guo) 또는 개여주 열매(monk fruit)는 식물(시라이티아 그로스베노리)에 의해 생산되는데, 이 식물은 단지 중국 남부의 광시성의 북부에서만 자란다. 이 식물은 박과(Cucurbitaceae family) (오이 또는 메론)의 다년생 덩굴식물이다. 이 열매는 중국 및 동남아시아 전체에 걸쳐 식이용 및 약용 식품으로 널리 사용되며, 수 세기 동안 이러한 용도를 위해 재배되어 왔다. 중국에서, 이 열매는 "청량 음료수 또는 차"에서 주 성분으로서 빈번하게 사용된다. 전통적으로, 이 열매는 고온수를 이용한 탕약(decoction)을 제조하는 데 사용되었으며, 목 및 폐의 가벼운 질환의 치료를 위해 음용하였다. 추가적으로, 나한과의 즙은 매우 단맛이 강하며, 나한과의 성분들 중 일부는 감미제로서 사용되어 왔다.
나한과의 추출물이 본 명세서에 기술된다. 나한과 추출물의 1차 성분은 플라보노이드 및 멜라노이딘과 함께, 모그로사이드, 구체적으로 모그로사이드 II, III, IV, V 및 VI로 알려진 쿠쿠르비탄 트리-테르펜 글리코사이드이다. 나한과의 단맛은 모그로사이드, 특히 모그로사이드 V로부터 주로 유도되는데, 이때 모그로사이드는 건조 열매의 대략 0.5중량% 내지 1중량%를 구성하는 한 그룹의 트리-테르펜 글리코사이드를 포함한다. 모그로사이드 V는 주요 테르페노이드 성분 및 주요 글리코사이드 성분인 것으로 확인되어 있으며, 추출 및 다른 단리 수단을 사용하여, 예를 들어 약 30 내지 60중량%의 수준으로 획득될 수 있다. 더욱이, 나한과 추출물은 45중량% 초과 내지 최대 약 48중량%의 총 모그로사이드(모그로사이드 유도체 및/또는 대사물 포함)를 함유할 수 있다. 모그로사이드 V는 (3β,9β,10α,11α,24R)-3-[(6-O-β-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노실)옥시]-11,25-디하이드록시-9-메틸-19-노르라노스트-5-엔-24-일-O-β-D-글루코피라노실-(1-2)-O-[β-D-글루코피라노실-(1-6)]-β-D-글루코피라노사이드로 명명된다. 모그로사이드 V의 구조가 화학식 2의 화합물로 도시되어 있다:
[화학식 2]
모그로사이드는 비영양 감미제인 것으로 알려져 있으며, 모그로사이드 V는 이의 순수한 형태로 설탕의 최대 300배만큼의 단맛을 낸다.
모그로사이드 V를 함유하는 한 유용한 나한과 추출물은 미국 식품의약품안전청으로부터 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 간주됨) 통지 상태로 승인되어 있다(번호 301).
모그로사이드 유도체 또는 대사물의 한 예는 11-옥소-모그로사이드 V인데, 이는 또한 본 명세서에 기술된 나한과 추출물에 최대 약 8중량%까지 실질적인 양으로 존재할 수 있다.
나한과 추출물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 때, 플라스모듐 종의 약물 내성 감염을 포함하여 인간 환자에서의 말라리아의 치료에 치료학적으로 유효할 것으로 추가로 예상된다.
아르테미시닌은 아르테미시아 아누아(국화과에 속하고 온대 아시아에서 발견되는 소관목; 개똥쑥(sweet worm wood)으로 통상 알려짐)로부터 추출되고 단리된다. 본 명세서에 개시된 구현예에 유용한 다른 아르테미시닌 유도체에는 아르테메테르, 아르테에테르, 디하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 등이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기에 논의된 바와 같이, 말라리아에 관한 의약 연구의 한 가지 주요 초점은 아르테미시닌-기반 병용 요법("ACT")이다. 이러한 요법은 아르테미시닌 유도체를 동반 약물(companion drug)과 병용한다. 예를 들어, 잘 알려진 한 병용물에는 1:6 중량/중량 비의 아르테메테르 및 루메판트린(코-아르테메테르(co-artemether)라고도 알려짐)이 포함된다. 루메판트린은 (+/-)-2-디부틸아미노-1-[2,7-디클로로-9-(4-클로로벤질리덴)-9,11-플루오렌-4-일]에탄올(벤플루메톨 및 dl-벤플루멜올라고도 알려짐)이며, 본 발명의 구현예에서 다른 성분들과 병용될 수 있다. 그러나, 아르테미시닌 또는 그의 유도체와 디- 또는 트리-테르펜의 병용물은 보고된 바가 없다. 특히, 아르테미시닌 또는 이의 유도체와 디-테르펜 글리코사이드 및/또는 트리-테르펜 글리코사이드의 병용물은 항말라리아 치료제에서의 사용에 대해 보고된 바가 없다.
아르테미시닌 및 다수의 이의 유도체는 물에 난용성이며, 이는 인체 내로의 흡수에 관한 문제 및 지연된 섭취로 이어질 수 있다. 대조적으로, 본 명세서에 개시된 특정 디- 및 트리-테르펜 글리코사이드는 고도로 수용성이며, 훨씬 더 용이하게 흡수 및 생체이용률 장벽(barrier)을 극복한다. 예를 들어, Reb A 및 모그로사이드 V 둘 모두는 완전히 수용성이며, 따라서 본 발명의 항말라리아 조성물 내에 함유될 때 항말라리아 치료제로서 더 유용하고 용이하게 이용 가능하다.
이론에 의해 구애됨이 없이, 메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌 및 아토보쿠온으로부터 선택된 하나 이상의 항말라리아 화합물, 가장 바람직하게는 아르테미시닌 또는 이의 유도체와 병용하여 사용되는 소정의 디-테르펜 및/또는 트리-테르펜 화합물은 말라리아에 대한 효과적인 치료를 제공하며, 따라서 상승적 수단으로 인간 환자에 존재하는 플라스모듐 기생충을 제거 또는 저해할 것으로 여겨진다. 디-테르펜 및/또는 트리-테르펜 글리코사이드 유도체를 사용하는 ACT는 어느 작용제이든 단독 작용제, 즉 아르테미시닌 대 테르펜 화합물보다 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 예상된다. 대안적인 구현예에서, 아르템시닌(또는 유도체)과 디-테르펜 및 트리-테르펜의 병용물을 사용하는 ACT는 이들 작용제 단독 중 어느 것보다도 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 예상된다. 또 다른 대안적인 구현예에서, 아르템시닌(또는 유도체)과 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물 및 나한과 추출물의 병용물을 사용하는 ACT는 이들 작용제 단독 중 어느 것보다도 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 추가로 예상된다. 또 다른 대안적인 구현예에서, 아르템시닌(또는 유도체)과 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물 및 모그로사이드 V의 병용물을 사용하는 ACT는 이들 작용제 단독 중 어느 것보다도 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 추가로 예상된다. 또 다른 대안적인 구현예에서, 아르템시닌(또는 유도체)과 레바우디오사이드 A 및 모그로사이드 V의 병용물을 사용하는 ACT는 이들 작용제 단독 중 어느 것보다도 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 추가로 예상된다. 또 다른 대안적인 구현예에서, 아르템시닌(또는 유도체)과 레바우디오사이드 A 및 나한과 추출물의 병용물을 사용하는 ACT는 이들 작용제 단독 중 어느 것보다도 더 큰 치료 효과를 제공하고, 또한 약물 내성을 피할 것으로 추가로 예상된다.
예를 들어, 항말라리아 화합물이 본 발명의 구현예에서 디-테르펜 글리코사이드 및/또는 트리-테르펜 글리코사이드와 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 항말라리아 화합물에는 메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌 및 아토보쿠온, 그러나 바람직하게는 아르템시닌이 포함된다.
상기에 기술된 방법은 하기의 실시예와 연관되어 추가로 이해될 수 있다. 스테비올 글리코사이드 추출물은 EUSTAS(European Stevia Assoc., 스페인 우에스카 소재) 및 Pure Circle(미국 일리노이주 오크 브룩 소재)로부터 획득될 수 있다. 약 90 내지 95% 순도의 Reb A(스테비아 잎 추출물)는 상기에서와 같이 입수 가능하고, GLG(캐나다 브리티시 콜럼비아주 밴쿠버 소재)로부터 입수 가능하다. 약 35 내지 60% 순도의 모그로사이드 V(나한과의 순수 추출물 분말)는 BioVittoria Limited(뉴질랜드 해밀턴 소재)로부터 PureLo®로서 입수 가능하다. 나한과 분말은 또한 Guilin Layn Natural Ingredients Corp.(중국 광시성 길린 소재) 및 BioVittoria Limited(뉴질랜드 해밀턴 소재)로부터 Fruit-Sweetness™로서 입수 가능하다.
하기의 약어가 본 명세서에서 사용된다. EtOAc: 에틸 아세테이트; DMSO: 디메틸 설폭사이드; MDR: 다중-약물 내성; CQ: 클로로퀸; PBS: 인산염 완충 식염수.
실시예 1A
샘플 No. 1: 레바우디오사이드 A(스테비아 잎의 순수 추출물), 중량 기준으로 95% 초과의 순도
샘플 No. 2: 스테비올 글리코사이드(스테비아 잎의 순수 추출물), 중량 기준으로 약 95% 순도
샘플 No. 3: 모그로사이드 V(약 40 중량%)를 함유하는 나한과 열매의 순수 추출물 분말
샘플 No. 4: 나한과 즙 농축물(신선한 나한과로부터의 것)
샘플 No. 5: 나한과 추출물(수상)
샘플 No. 6: 나한과 추출물(n-부탄올 상) = "화합물 B"
샘플 No. 7: 나한과 추출물(EtoAc 상) = "화합물 A"
샘플 No. 8: 나한과의 일반적 추출물(건조된 나한과로부터의 것)
제1 단계로서, 나한과 분말(135mg), 즉 모그로사이드 V(약 40중량%)를 함유하는 순수 추출물 분말을 고온수 추출(3 X 400mL)에 의해 물에 재구성하고, 합한 물 추출물을, 먼저 EtOAc(200mL, 2 X 100mL)로, 그리고 그 다음에 n-부탄올(200mL, 2 X 100mL)로 각각 분배시켜 상기의 샘플 5 내지 샘플 7에 상응하는 3개의 분획을 수득하였으며, 유기 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 "화합물 A"(EtOAc 분획) 및 "화합물 B"(n-부탄올 분획)를 수득하였다. 화합물 A 및 화합물 B를 항말라리아 활성에 대해 시험하였다. 샘플 5는 EtOAc에 이어 n-부탄올로 분배시킨 후의 최종 수상에 상응한다.
게다가, 나한과의 일반적 추출물(샘플 8)은 추가의 조작 없이 상기의 제1 단계에서와 같이 고온수에 의한 건조된 나한과의 추출에 의해 제조하였다.
활성 성분 용액의 제조. 상기에 열거된 샘플 각각을 DMSO 중에 용해시켜 0.1mg/㎕의 스톡(stock) 용액을 제조하였다.
실시예 1B
플라스모듐 팔시파룸 다중 약물 내성 주(MDR) 7G8(Malaria Research and Reference Reagent Resource Centre (MR4) (미국 버지니아주 매나사스 소재)로부터 획득됨)를 (10% 인간 혈청으로 보충된) RMPI 1640 세포 배양 배지 중에서 시험관내 배양하였으며, 이때 PCV(packed cell volume, 충전 세포 용적)는 5%였다. P. 팔시파룸을 5%의 D-소르비톨을 첨가함으로써 세포 동조화하였으며, 이어서 동조화된 세포를 윤상체 단계(ring form phase)를 달성한 후에 배양 플레이트 상에 스프레딩했는데, 이때 초기 감염률은 1%이고 PCV는 5%였다.
상기에서와 같은 샘플 No. 7("화합물 A") 및 샘플 No. 6("화합물 B")에 대한 DMSO 스톡 용액을 배양 배지에 의해 모용액(mother solution)으로서 2000 ㎍/ml로 희석하고, 활성 시험 검정에서의 3배의 연속 희석 형태의 구배 농도를 위해 배양 배지에 의해 희석하였다(활성 성분 용액은 배양 시스템의 10% 미만이어야 하고, DMSO 농도는 P. 팔시파룸 성장에 대한 유해한 영향을 피하기 위해 0.5% 미만이어야 한다). 10㎕의 활성 성분 용액 + 90 ㎕의 P. 팔시파룸 배양 배지를 각각의 웰(well) 상에 스프레딩하였다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이 표준 김자(Giemsa) 염색에 의한 도말 검사에 의해 세포 배양액을 감염률에 대해 현미경 하에서 관찰하였다.
저해율(%) = (블랭크 대조군의 감염률 - 활성 성분 처리군 또는 약물 처리군의 감염률) / 블랭크 대조군의 감염률 x 100%.
IC50(half maximal inhibitory concentration, 최대 절반의 저해 농도)을 결정하기 위하여, 양성 대조군으로서 클로로퀸 처리군을 사용하여, 활성 성분/약물 농도에 대한 성장률(%) 값으로서 용량 반응 곡선을 생성하였다(소프트웨어 Graphpad Prism 3.0(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)에서의 비선형 회귀 분석 기능). 도 1은 클로로퀸(CQ) 및 화합물 A에 대한 용량-반응 성장 저해 곡선을 도시한다.
[표 1]
표 1에 나타낸 바와 같이, 샘플 No. 7은 22.14㎍/ml의 IC50에 의해 P. 팔시파룸 7G8에 대한 강한 활성을 보여주었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 샘플 No. 7의 나한과 추출물은 시험된 바와 같이 더 높은 농도에서의 감염된 세포 성장의 완전한 억제를 입증하였다.
실시예 1C
기생충 배양. Malaria Research and Reference Reagent Resource Centre (MR4) (미국 버지니아주 매나사스 소재)로부터 입수된 플라스모듐 팔시파룸의 약물-감수성 클론 3D7 및 다중-약물 내성(MDR) 클론 Dd2를 7% CO2, 5% O2 및 88% N2로 이루어진 가스 혼합물 내에서 혈액형 O+ 인간 적혈구 및 10% 인간 혈청 중에 계속 유지하였다.
실시예 1A의 스톡 용액 및 양성 대조군으로서 사용된 CQ(PBS 중 10mM 스톡 용액으로서 제조됨)를 -20℃에서 보관하였다. 각각의 작업 용액(working solution)을 세포 배양 배지 중에서 새로 제조하였다. 모든 검정에서, DMSO 및 PBS의 농도는 0.5%로 유지하였으며, 이 농도는 대조 배양액의 성장에 영향을 주지 않았다.
시험관내 저해 농도 검정. P. 팔시파룸 클론 3D7 및 Dd2를 7% CO2, 5% O2 및 88% N2로 이루어진 가스 혼합물 내에서 혈액형 O+ 인간 적혈구 및 10% 인간 혈청 중에 계속 유지하고, 5% D-소르비톨에 의한 일련의 처리에 의해 동조화하였다. 1% 기생충혈증 및 2.5% 적혈구 용적률로 출발한 윤상체-단계-기생 적혈구의 시험관내 성장 저해를 김자-염색된 도말의 광학 현미경법에 의해 결정하였다.
CQ를 사용한 양성 대조 실험의 결과가 도 2 및 도 3에 제시되어 있다.
도 2는 약물 농도에 대한 성장 저해률(%)로서 용량 반응 곡선에서 P. 팔시파룸 클론 3D7에 대한 CQ의 영향을 도시한다.
도 3은 약물 농도에 대한 성장 저해률(%)로서 용량 반응 곡선에서 P. 팔시파룸 클론 Dd2에 대한 CQ의 영향을 도시한다.
그 다음에, 실시예 1A의 추출물을 상기에 논의된 스톡 용액에 기초하여 시험하였다. 하기의 표 2는 P. 팔시파룸 클론 3D7 및 Dd2에 대한 추출물의 영향을 나타낸다.
[표 2]
표 2의 결과는 스테비아 잎 및 나한과로부터 유도된 추출물이 P. 팔시파룸 클론 3D7 및 Dd2의 성장을 저해할 수 있음을 명백히 입증한다. 더욱이, 샘플 5 내지 샘플 7을 수득한 실시예 1A의 추출 제조와 관련하여, 이들 결과는 이들 활성 화합물이 EtOAc 상(샘플 7)에 있는 것으로 나타남을 입증하였다.
스테비아 잎 또는 나한과 어느 것으로부터 유도되었든 간에 이들 추출물 전부가 말라리아-유발 기생충의 저해에 대한 유효성을 입증하였다는 것이 주목할 만하다. 특히, 스테비아 잎 또는 나한과 어느 것으로부터 유도되었든 간에 이들 추출물은 약물-내성 주 Dd2에 대해 매우 효과적이다.
실시예 1D
실시예 1A에서와 같이 고온수에 의한 건조된 나한과의 추출에 의해 나한과의 일반적 추출물(샘플 8)을 제조하고, 이어서 실시예 1A에서와 같이 EtOAc 및 n-부탄올로 각각 분별하여 샘플 5a 내지 샘플 7a에 상응하는 3개의 분획을 수득하였다. 샘플 6a 및 샘플 7a는 또한 "화합물 B" 및 "화합물 A"에 각각 상응한다.
P. 팔시파룸을 5%의 D-소르비톨을 첨가함으로써 세포 동조화하고, 이어서 동조화된 세포를 윤상체 단계를 달성한 후에 배양 플레이트 상에 스프레딩했는데, 이때 초기 감염률은 1%이고 PCV는 5%였다.
상기에서와 같은 샘플 No. 7a("화합물 A") 및 샘플 No. 6a("화합물 B")에 대한 DMSO 스톡 용액을 배양 배지에 의해 모용액으로서 2000㎍/ml로 희석하고, 활성 시험 검정에서의 3배의 연속 희석 형태의 구배 농도를 위해 배양 배지에 의해 희석하였다(활성 성분 용액은 배양 시스템의 10% 미만이어야 하고, DMSO 농도는 P. 팔시파룸 성장에 대한 유해한 영향을 피하기 위해 0.5% 미만이어야 한다). 10㎕의 활성 성분 용액 + 90㎕의 P. 팔시파룸 배양 배지를 각각의 웰 상에 스프레딩했다. 표준 김자 염색에 의한 도말 검사에 의해 세포 배양액을 감염률에 대해 현미경 하에서 관찰하였다.
저해율(%) = (블랭크 대조군의 감염률 - 활성 성분 처리군 또는 약물 처리군의 감염률) / 블랭크 대조군의 감염률 x 100%.
IC50(최대 절반의 저해 농도)을 결정하기 위하여, 양성 대조군으로서 클로로퀸 및 아르테미시닌 처리군을 사용하여, 활성 성분/약물 농도에 대한 성장률(%) 값으로서 용량 반응 곡선을 생성하였다(소프트웨어 Graphpad Prism 3.0(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)에서의 비선형 회귀 분석 기능). 하기의 표 3을 참조한다.
Malaria Research and Reference Reagent Resource Centre (MR4) (미국 버지니아주 매나사스 소재)로부터 입수된 플라스모듐 팔시파룸의 약물-감수성(DS) 클론 3D7 및 다중-약물 내성(MDR) 클론 Dd2를 7% CO2, 5% O2 및 88% N2로 이루어진 가스 혼합물 내에서 혈액형 O+ 인간 적혈구 및 10% 인간 혈청 중에 계속 유지하였다.
모든 검정에서, DMSO 및 PBS의 농도는 0.5%로 유지하였으며, 이 농도는 대조 배양액의 성장에 영향을 주지 않았다. 시험관내 저해 농도 검정. P. 팔시파룸 클론 3D7 및 Dd2를 7% CO2, 5% O2 및 88% N2로 이루어진 가스 혼합물 내에서 혈액형 O+ 인간 적혈구 및 10% 인간 혈청 중에 계속 유지하고, 5% D-소르비톨에 의한 일련의 처리에 의해 동조화하였다. 1% 기생충혈증 및 2.5% 적혈구 용적률로 출발한 윤상체-단계-기생 적혈구의 시험관내 성장 저해를 김자-염색된 도말의 광학 현미경법에 의해 결정하였다.
[표 3]
표 3에 나타낸 바와 같이, 샘플 No. 7a는 추출 후에 항말라리아 활성을 함유하였다. 또한, 레바우디오사이드 A(샘플 1) 및 모그로사이드 V(샘플 3)가 시험된 기생충에 대하여 대체로 유사한 활성을 입증한다는 것을 확인하였다.
실시예 2
체커보드 검정. 말라리아 주(malarial strain) P. 팔시파룸 DD2를 사용하여 시험관내에서의 나한과 추출물 및 스테비아 잎 추출물의 항-말라리아 활성을 결정하고 예측하였다. 샘플들을 1:2의 연속 희석액으로 혼합하고, FIC 지수(FIC index, FICI)를 계산한다. (문헌[Rand, K. H., Houck, H. J., Brown, P. et al. "Reproducibility of the microdilution checkerboard method for antibiotic synergy," Antimicrobial Agents & Chemotherapy (1993) 37:613-5]; [Eliopoulos, G.M., Moellering R.C. in Antibiotics in Laboratory Medicine, ed. Lorian V (Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1991), pp 432-492]; [Ghannoum, M.A., Fu, Y., Ibrahim, A.S., Mortara, L.A., Shafiq, M.C., Edwards, J.E., Jr., Criddle, R.S. Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:2459-2465]; [Barchiesi, F., DiFrancesco, L.F., Scalise, G. "In Vitro Activities of Terbinafine in Combination With Fluconazole and Itraconazole Against Isolates of Candida albicans With Reduced Susceptibility to Azoles," Antimicrob. Agents Chemother. (1997) 41:1812-1814]. 전술한 참고문헌 각각은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.)
병용 요법의 판독이 부가적(additive)인지, 상승적(synergistic)인지, 또는 그다지 좋지 않은지(indifferent)의 여부를 결정하기 위하여, 체커보드 검정을 사용하여 FIC 지수(FICI)를 계산하였다. FICI는 시험된 각각의 약물의 FIC의 합계를 나타내는데, 여기서 FIC(fractional inhibitory concentration, 분율 저해 농도)는 각각의 약물에 대해, 병용물 상태로 사용될 때의 각각의 약물의 MIC를 단독으로 사용될 때의 각각의 약물의 MIC로 나눔으로써 결정된다. FICI = (MIC[병용물 상태의 약물 A] / MIC[단독으로의 약물 A]) + (MIC[병용물 상태의 약물 B]/MIC[단독으로의 약물 B]). 그 전제는 (i) 시험은 2배로 분리된 농도를 사용하고, (ii) 1회-희석-단계의 MIC 변화는 실험 오차의 범위 내에 있다는 것이다. 다른 정교한 방법이 또한 사용되어 왔으며; 예를 들어, 병용물 상태의 3개의 항진균제에 대해 각각의 작용제의 다양한 농도를 사용하여, 이들의 성질을 특징규명하는 데 윤곽 표면도(contour surface-plot) 방법이 사용되었다.
FICI는 ≤ 0.5의 값에서는 상승 작용을 입증하지만, 0.5 내지 약 1.0의 범위에서 확인된 값은 상승 작용이 아닌 부가적 효과를 입증한다.
실시예 2A
스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물 및 나한과 추출물의 병용물. 상기에 기술된 나한과 추출물(화합물 A) 및 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물(실시예 1A에서와 같음, 샘플 2)의 병용물은 0.3의 FICI를 제공하였으며, 이는 어느 성분이든 단독 성분보다 더 큰 정도로 시험관내에서의 P. 팔시파룸의 성장을 억제할 수 있는 상승적 능력을 입증하였다. (MIC[단독으로의 화합물 A]: 232nM; MIC[단독으로의 스테비올]: 400nM; MIC[병용물 상태의 화합물 A]: 14.5nM; MIC[병용물 상태의 스테비올 글리코사이드]: 100nM).
실시예 2B
스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물 및 모그로사이드 V의 병용물. 일 구현예에 따르면, 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아 잎 추출물(실시예 1A에서와 같음, 샘플 2) 및 모그로사이드 V(40%)를 함유하는 나한과의 순수 추출물 분말(실시예 1A에서와 같음, 샘플 3)의 1:1 중량/중량 병용물이 어느 성분이든 단독 성분보다 더 큰 정도로 시험관내 및 생체내(in vivo)에서의 P. 팔시파룸의 성장을 억제할 수 있는 것으로 예상된다.
실시예 2C
레바우디오사이드 A(Reb A) 및 모그로사이드 V의 병용물. 일 구현예에 따르면, Reb A(실시예 1A에서와 같음, 샘플 1) 및 모그로사이드 V(40%)를 함유하는 나한과의 순수 추출물 분말(실시예 1A에서와 같음, 샘플 3)의 1:1 중량/중량 병용물이 어느 성분이든 단독 성분보다 더 큰 정도로 시험관내 및 생체내에서의 P. 팔시파룸의 성장을 억제할 수 있는 것으로 예상된다.
실시예 2D
레바우디오사이드 A(Reb A) 및 나한과 추출물의 병용물. Reb A(실시예 1A에서와 같음, 샘플 1) 및 나한과 추출물(화합물 A)의 병용물은 0.3의 FICI를 제공하였으며, 이는 어느 성분이든 단독 성분보다 더 큰 정도로 시험관내에서의 P. 팔시파룸의 성장을 억제할 수 있는 상승적 능력을 입증하였다. (MIC[단독으로의 화합물 A]: 232nM; MIC[단독으로의 Reb A]: 376nM; MIC[병용물 상태의 화합물 A]: 14.5nM; MIC[병용물 상태의 Reb A]: 94nM).
실시예 2E (대조군)
레바우디오사이드 A(Reb A) 및 아르템시닌의 병용물. Reb A(실시예 1A에서와 같음, 샘플 1) 및 아르템시닌의 병용물은 약 0.9 내지 1.0의 FICI를 제공하였으며, 이는 부가적 효과만을 입증하였다. (MIC[단독으로의 아르테메시닌]: 0.13nM; MIC[단독으로의 Reb A]: 376nM; MIC[병용물 상태의 아르테메시닌]: 0.0081nM; MIC[병용물 상태의 Reb A]: 376nM).
실시예 3A
레바우디오사이드 A(Reb A)를 포함하는 조성물. 일 구현예에 따라, 환자(또는 환자 코호트(cohort)의 각각의 구성원)를 최대 약 500mg의 레바우디오사이드 A의 총 일일 투여량을 포함하는 수성 조성물의 1회 이상의 용량으로 경구 치료한다. 표준 혈액 도말 표본(blood film)의 모니터링에 의해 평가했을 때 P. 팔시파룸 감염이 3 내지 7일 이내에 억제 또는 저해될 것으로 예상된다.
실시예 3B
레바우디오사이드 A(Reb A) 및 모그로사이드 V를 함유하는 나한과 추출물의 병용물. 일 구현예에 따라, 환자(또는 환자 코호트의 각각의 구성원)를 최대 약 500mg의 레바우디오사이드 A 및 최대 약 500mg의 모그로사이드 V의 총 일일 투여량을 포함하는 수성 조성물의 1회 이상의 용량으로 경구 치료한다. 표준 혈액 도말 표본의 모니터링에 의해 평가했을 때 P. 팔시파룸 감염이 3 내지 7일 이내에 억제 또는 저해될 것으로 예상된다.
실시예 4
문헌[Smilkstein et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2004, p. 1803-1806, Vol. 48, No. 5]에 의해 이전에 기술된 말라리아 SYBR 그린 I-기반 형광 방법에 의하되 약간의 수정을 가하여 시험관내 항말라리아 활성을 또한 확인하였다. 약물 용액을 배양 배지로 연속하여 희석하고, 100㎕의 총 부피에서 2% 적혈구 용적률로 0.2% 기생충혈증을 달성하도록 4회 반복하여 96-웰 플레이트 내의 비동조성 기생충 배양액에 분포시켰다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 0.2㎕/mL SYBR 그린 I을 갖는 100㎕의 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서 96-웰 형광 플레이트 판독기(Multilabel HTS Counter; PerkinElmer, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 내에 넣었으며, 이때 형광 측정을 위한 여기 및 방출 파장은 각각 497nm 및 520nm였다. GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software Inc., 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 로지스틱 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 50% 저해 농도(IC50)를 결정하였다. 본 실시예는 비교 방법으로서의 역할을 한다.
그 다음에, 양성 대조군으로서 Coartem을 사용하여 실시예 1C의 절차의 검정 부분을 수행하였다. Coartem은 Novartis AG(스위스 바젤 소재)로부터 입수 가능한 고정-용량 아르테미시닌-기반 병용 요법(ACT)이다. 각각의 Coartem 정제(tablet)는 20mg의 아르테메테르 및 120mg의 루메판트린을 함유한다. 아르테메테르는 급속한 작용 개시를 갖고 급속히 제거되는 반면, 루메판트린은 더 서서히 제거된다. 결과적으로, 이 병용물은 기생충을 급속히 제거하면서, 또한 혈액 내의 기생충의 재출현을 예방한다. 이 약물은 말라리아의 치료 및 예방을 위한 클로로퀸(CQ)을 대신하여 중국에서 널리 사용되어 왔다. 표 4는 형광 방법에 의해 결정된 P. 팔시파룸 클론 3D7 및 Dd2에 대한 표준 약물 치료의 영향을 나타낸다. 앞서의 실시예에서 확인되는 활성 화합물이 또한 기생충 세포 성장에 있어서, 유사하지 않다면 유의한 저해를 제공할 것으로 여겨진다.
[표 4]
IC50은 평균 ± 평균의 표준 오차로 제시됨(n>3).
본 발명의 조성물은 허용되는 담체와 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 제형에서의 활성 성분은 1중량% 내지 99중량%, 또는 대안적으로 0.1중량% 내지 99.9중량%를 구성할 수 있다. "허용되는 담체"는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 사용자에게 유해하지 않는 임의의 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 유용한 부형제에는 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 임의의 허용되는 당(예를 들어, 만니톨, 자일리톨)이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 제형에서의 활성 성분은 1중량% 내지 99중량%, 또는 대안적으로 0.1중량% 내지 99.9중량%를 구성할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 사용자에게 유해하지 않는 임의의 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본 발명의 항말라리아 조성물 및 나한과 및/또는 스테비아 잎으로부터 유도된 강력한 화합물은 허용되는 담체와 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 제형에서의 활성 성분은 1중량% 내지 99중량%, 또는 대안적으로 0.1중량% 내지 99.9중량%를 구성할 수 있다. "허용되는 담체"는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 사용자에게 유해하지 않는 임의의 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
전달 시스템
적합한 투여형에는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 분말, 검 및 당과(confectionary)가 포함된다. 설하 전달 시스템에는 혀의 아래 및 위에 놓여지는 용해성 정제, 액체 점적제 및 음료수가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 가식성 필름, 친수성 중합체, 구강 용해성 필름 또는 구강 용해성 스트립이 사용될 수 있다. 다른 유용한 전달 시스템에는 구강 또는 비강 스프레이 또는 흡입기 등이 포함된다.
경구 투여용으로, 활성 화합물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립 또는 다른 적합한 투여형을 제조하기 위한 하나 이상의 고체 불활성 성분과 배합될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 충전제, 결합제, 보습제, 붕해제, 용해 지연제, 흡수 가속제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 같은 적어도 하나의 부형제와 배합될 수 있다. 다른 유용한 부형제에는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 만니톨, 자일리톨, 감미제, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 젤라틴, 이산화규소 등이 포함된다.
투여 경로
활성 화합물은 경구, 설하, 구강내, 안내, 폐내, 직장내 및 비경구 투여를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 임의의 경로에 의해, 또는 구강 또는 비강 스프레이(예를 들어, 분무된 증기의 흡입, 점적제 또는 고체 입자)로서 투여될 수 있다. 비경구 투여에는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내, 비강내, 질내, 방광내(예컨대, 방광에), 진피내, 경진피, 국소 또는 피하 투여가 포함된다. 예를 들어, 활성 성분은 혈액 순환으로의 제어 방출을 위하여 데포(depot) 형태로 국부화될 수 있다.
치료는 단일 연속 세션으로, 또는 이산된 세션들로 필요한 만큼 오랜 기간 동안 수행될 수 있다. 치료를 행하는 의사는 환자 반응에 기초하여 치료를 증가, 감소 또는 중단시키는 방법을 알 것이다. 일 구현예에 따르면, 약 1일 내지 약 7일 동안 치료가 수행된다. 치료 일정은 필요에 따라 반복될 수 있다.
결론으로서, 스테비아 잎의 정제된 Reb A 및 조(crude) 추출물 둘 모두가 말라리아를 일으키는 기생충의 알려진 약물-내성 주에 대해 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 나한과 열매의 정제된 추출물 및 조 추출물 둘 모두가 말라리아를 일으키는 기생충의 알려진 약물-내성 주에 대해 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. Reb A 및 나한과 추출물의 병용물이 말라리아를 일으키는 기생충의 알려진 약물-내성 주에 대해 매우 효과적일 것으로 추가로 예상된다.
전술한 명세서에서 본 발명은 이의 특정 구현예와 관련하여 기술되어 있고, 많은 세부 사항이 예시 목적을 위하여 제시되어 있지만, 본 발명이 추가 구현예를 허용할 수 있고, 본 명세서에 기술된 세부 사항의 일부는 본 발명의 기초 원리로부터 벗어나지 않고서 상당히 변경될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 그 문맥에 달리 명확히 나타나 있지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "한 잎" 또는 "잎"은 복수의 잎을 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 본 발명은 그의 사상 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않고서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주를 나타내는 것으로서 전술한 명세서보다는 첨부된 특허청구범위를 참고해야 한다.
Claims (23)
- 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법으로서,
이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 스테비올 글리코사이드를 함유하는 스테비아(Stevia) 잎 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
조성물이 나한과(Luo Han fruit) 추출물을 추가로 포함하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
조성물이 아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테수네이트 및 디하이드로아르테미시닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 추가로 포함하는 방법. - 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법으로서,
그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제4항에 있어서,
조성물이 아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테수네이트 및 디하이드로아르테미시닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 추가로 포함하는 방법. - 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법으로서,
이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 디-테르펜 또는 트리-테르펜 중 적어도 하나 또는 이의 유도체 및 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제6항에 있어서,
디-테르펜 또는 트리-테르펜이 글리코사이드 유도체인 방법. - 제7항에 있어서,
디-테르펜 또는 트리-테르펜 글리코사이드가 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 둘코사이드 A, 둘코사이드 B, 루부소사이드, 스테비오사이드, 스테비올비오사이드, 모그로사이드 II, 모그로사이드 III, 모그로사이드 IV, 모그로사이드 V, 시아메노사이드 I, 그로스모모사이드 I 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 제8항에 있어서,
디-테르펜 글리코사이드 유도체가 레바우디오사이드 A인 방법. - 제9항에 있어서,
총 용량으로서의 레바우디오사이드 A의 유효량이 약 10mg 내지 약 500mg의 범위인 방법. - 제8항에 있어서,
트리-테르펜 글리코사이드 유도체가 모그로사이드 V인 방법. - 제11항에 있어서,
총 용량으로서의 모그로사이드 V의 유효량이 약 10mg 내지 약 500mg의 범위인 방법. - 제1항 또는 제6항에 있어서,
말라리아 감염이 약물-내성인 방법. - 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법으로서,
이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 레바우디오사이드 A, 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제14항에 있어서,
총 용량으로서의 레바우디오사이드 A의 유효량이 약 10mg 내지 약 500mg의 범위이고, 나한과 추출물의 유효량이 약 10mg 내지 약 500mg의 범위인 방법. - 제15항에 있어서,
말라리아 감염이 약물-내성인 방법. - 제15항에 있어서,
조성물의 투여 경로가 경구, 설하, 구강내, 비강내, 비경구, 정맥내, 진피내, 경진피 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 말라리아 감염에 대해 사람을 치료하는 방법으로서,
이러한 치료를 필요로 하는 사람에게 메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌 및 아토보쿠온으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 아르템시닌과 병용하여, 디-테르펜 또는 트리-테르펜 중 적어도 하나를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제18항에 있어서,
하나 이상의 화합물이 아르테미시닌을 포함하는 방법. - 치료학적 유효량의 레바우디오사이드 A, 치료학적 유효량의 나한과 추출물 및 허용되는 담체를 포함하며, 레바우디오사이드 A가 총 조성물의 약 1 중량% 내지 99 중량%의 범위로 존재하고, 나한과 추출물이 총 조성물의 약 1 중량% 내지 99 중량%의 범위로 존재하는 항말라리아 조성물.
- 제20항에 있어서,
메플로퀸, 할로판트린, 아르테수네이트, 아르테메테르, 클로로퀸, 루메판트린, 프리마퀸, 설파독신, 설팔렌, 피리메타민, 독시사이클린, 테트라사이클린, 아지트로마이신, 프로구아닐, 사이클로구아닐, 다프손, 아르템시닌, 아토보쿠온 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 추가로 포함하는 항말라리아 조성물. - 제21항에 있어서,
화합물이 아르템시닌이고 허용되는 담체가 약제학적으로 허용되는 담체인 항말라리아 조성물. - 제21항에 있어서,
경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경진피, 구강내, 피하 또는 좌제 투여용으로 제형화되는 항말라리아 조성물.
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