KR20130075748A - 니코틴 수용체 비-경쟁적 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비-경쟁적 길항제로서 니코틴 수용체를 조절하는 화합물, 그의 합성 방법, 사용 방법, 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

니코틴 수용체 비-경쟁적 길항제{Nicotinic receptor non-competitive antagonists}
본 발명은 비-경쟁적 조절제(non-competitive modulator)(예를 들면, 비-경쟁적 길항제)로서 니코틴 수용체를 조절하는 화합물, 그의 합성 방법, 사용 방법, 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
니코틴 수용체는 알로스테릭하게(allosterically) 그들의 기능을 조절하는 다수의 외인성 및 내생 화합물의 표적이다. Arias, H. R., Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of the nicotinic acetylcholine receptor, Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Biomembranes 1376: 173-220 (1998) 및 Arias, H. R., Bhumireddy, P., Anesthetics as chemical tools to study the structure and function of nicotinic acetylcholine receptors, Current Protein & Peptide Science 6: 451-472 (2005)를 참조한다. 니코틴 수용체의 기능은 비-경쟁적 길항제(non-competitive antagonist)를 포함한, 비-경쟁적 조절제(non-competitive modulator)로 불리는, 구조적으로 상이한 화합물에 의해 감소되거나 또는 차단될 수 있다 (Arias, H.R., Bhumireddy, P., Bouzat, C., Molecular mechanisms and binding site locations for noncompetitive antagonists of nicotinic acetylcholine receptors. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38: 1254-1276 (2006)에 의해 검토됨).
비-경쟁적 조절제는 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위와 다른 부위 또는 부위들에서 작용하는 것에 의해 수용체 기능을 억제하는, 다양한 구조적으로 상이한 화합물들을 포함한다. 수용체 조절(receptor modulation)은 매우 복잡한 것으로 입증되었다. 비-경쟁적 조절제의 작용 메카니즘 및 결합 친화도는 니코틴 수용체 서브타입 간에 다르다(Arias et al., 2006). 비-경쟁적 조절제는 적어도 두 가지 상이한 메카니즘에 의해 작용할 수 있다: 알로스테릭(allosteric) 및/또는 스테릭 메카니즘.
알로스테릭 길항제 메카니즘은 비-경쟁적 길항제의 수용체로의 결합 및 비-전도성 입체 상태(non-conducting conformational state), 즉, 휴지 또는 탈감작(desensitized) 상태의 안정화, 및/또는 수용체 탈감작 속도의 증가를 수반한다.
대조적으로, 스테릭 메카니즘의 간단한 기술(representation)은 길항제 분자가 이온 채널을 물리적으로 차단한다는 것이다. 그와 같은 길항제는 비-경쟁적 채널 조절제(non-competitive channel modulator, NCM)로 지칭될 수 있다. 일부는 수용체가 개방된 상태에 있을 때, 세공(pore) 내에서 결합하고, 그에 의해 물리적으로 이온 침투를 차단하는 것에 의해 수용체를 저해한다. 일부는 순수한 개방-채널 차단제(open-channel blocker)로 작용하나, 다른 조절제들은 개방 채널 및 폐쇄 채널 모두를 차단한다. 그와 같은 길항제는 오르토스테릭 부위에서의 결합을 수반하지 않는 메카니즘을 통해 이온 흐름(ion flux)을 저해한다.
바비튜레이트(barbiturate), 해리성 마취제(dissociative anesthetics), 항우울제(antidepressant), 및 일부 스테로이드는 개방 및 폐쇄 채널 차단을 포함한, 알로스테릭 메카니즘에 의해 니코틴 수용체를 저해하는 것으로 확인되었다. 바비튜레이트의 연구는 결합이 수용체의 개방 상태 및 폐쇄 상태 모두에서 일어나서, 이온 흐름의 차단을 초래하는 것인 모델을 뒷받침한다. Dilger, J. P., Boguslavsky, R., Barann, M., Katz, T., Vidal, A. M., Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels, Journal General Physiology 109: 401-414 (1997)를 참조한다. 국소 마취제의 신경 전도에 대한 저해 작용은 주로 전위 의존성 소디움 채널(voltage-gated sodium channel)을 차단하는 것에 의해 매개되나, 니코틴 수용체도 국소 마취제의 표적이다. Arias, H. R., Role of local anesthetics on both cholinergic and serotonergic ionotropic receptors, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 23: 817-843 (1999) 및 Arias, H. R. & Blanton, M. P., Molecular and physicochemical aspects of local anesthetics acting on nicotinic acetylcholine receptor-containing membranes, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2: 385-410 (2002)를 참조한다.
예를 들면, 테트라카인은 우선적으로 휴지 상태의 수용체 채널에 결합한다. 해리성 마취제는 임상적 농도 범위에서 여러 신경원성 니코틴 수용체(neuronal-type nicotinic receptor)를 저해하며, 예를 들면, 펜시클리딘 (phencyclidine, PCP) (Connolly, J., Boulter, J., & Heinemann, S. F., Alpha 4-beta 2 and other nicotinic acetylcholine receptor subtypes as targets of psychoactive and addictive drugs, British Journal of Pharmacology 105: 657-666 (1992)), 케타민 (Flood, P. & Krasowski M. D., Intravenous anesthetics differentially modulate ligand-gated ion channels, Anesthesiology 92: 1418-1425 (2000); and Ho, K. K. & Flood, P., Single amino acid residue in the extracellular portion of transmembrane segment 2 in the nicotinic α7 acetylcholine receptor modulates sensitivity to ketamine, Anesthesiology 100: 657-662 (2004)), 및 디조실핀 (Krasowski, M. D., & Harrison, N. L., General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels, Cellular and Molecular Life Sciences 55: 1278-1303 (1999))이 있다. 연구는 해리성 마취제가 휴지 이온 채널 중 단일 부위 또는 중복되는 부위에 결합한다는 것을 나타내고, 케타민/PCP 부위(locus)가 수용체 채널 중 테트라카인 결합 부위와 부분적으로 중첩된다는 것을 시사한다. MK-801로도 알려진, 디조실핀은 다른 니코틴 수용체에서 비-경쟁적 길항제로도 작용하는, 해리성 마취제 및 항경련제이다. 디조실핀은 α4β2 신경원성 니코틴 수용체의 개방-채널 차단제인 것으로 보고된다. Buisson, B., & Bertrand, D., Open-channel blockers at the human α4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor, Molecular Pharmacology 53: 555-563 (1998)을 참조한다.
모노아민 및 세로토닌 재흡수 시스템에 대한 공지된 작용 외에, 항우울제는 니코틴 수용체를 조절하는 것으로 확인되었다. 초기의 연구는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant)가 비-경쟁적 길항제로 작용한다는 것을 보여주었다. Gumilar, F., Arias, H.R., Spitzmaul, G., Bouzat, C., Molecular mechanisms of inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by tricyclic antidepressants. Neuropharmacology 45: 964-76 (2003)을 참조한다. Garcia-Colunga 등은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)인 플루옥세틴이 탈감작 속도를 증가시키고, 및/또는 채널 차단을 유도하는 것에 의해 비-경쟁적 방식으로 근육 또는 신경원성 니코틴 수용체의 활성화에 의해 유발된 막 전류를 저해하는 것으로 보고한다. Garcia-Colunga, J., Awad, J. N., & Miledi, R., Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac), Proceedings of the National Academy of Sciences USA 94: 2041-2044 (1997); 및 Garcia-Colunga, J., Vazquez-Gomez, E., & Miledi, R., Combined actions of zinc and fluoxetine on nicotinic acetylcholine receptors, The Pharmacogenomics Journal 4: 388-393 (2004)를 참조한다. 이전에 고혈압의 치료를 위해 허가된, 메카밀아민(mecamylamine)은 고전적인 비-경쟁적 니코틴 수용체 길항제이고, 또한 이온 채널을 차단하는 것에 의해 수용체 기능을 저해하는 것으로 잘 알려져 있다. Giniatullin, R.A., Sokolova, E.M., Di Angelantonio, S., Skorinkin, A., Talantova, M.V., Nistri, A. Rapid Relief of Block by Mecamylamine of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors of Rat Chromaffin Cells In Vitro: An Electrophysiological and Modeling Study. Molecular Pharmacology 58: 778-787 (2000)을 참조한다.
본 발명은 하기 식 I을 가지며:
Figure pct00001
식 I
식 중에서,
R1 및 R2 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 아릴-치환 C1 -6 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 조합되어 3-원 내지 8-원 고리(3- to 8-membered ring)를 형성하고, 상기 고리는 C1 -6 알킬, 아릴, C1 -6 알콕시, 또는 아릴옥시 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3은 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시-치환 C1 -6 알킬이고;
R4, R5, R6, 및 R7 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시이며;
L1은 CR8R9, CR8R9CR10R11, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 링커(linker) 종이고;
L2은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 또는 CH2CH2CH2CH2로 구성된 군으로부터 선택된 링커 종이며;
R8, R9, R10, 및 R11 각각은 개별적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 및
점선은 선택적(optional) 이중 결합을 나타내는 것인; 화합물, 또는
그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 광범위하게 다양한 질환 또는 질병, 특히, 니코틴 콜린성 신경전달(nicotinic cholinergic neurotransmission)의 기능장애 또는 니코틴 콜린성 뉴런의 퇴행을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에서, CNS 질환 및 기능장애와 같은 질환 및 기능장애를 치료 또는 예방하고, 및 특정 질병을 치료 또는 예방하는 방법, 예를 들면, 통증, 고혈압, 및 염증을 경감시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 개체에게 본 발명의 화합물의 염을 포함한, 본 발명의 화합물, 또는 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
I. 화합물
본 발명의 일 구체예는 하기 식 I을 가지며:
Figure pct00002
식 I
식 중에서,
R1 및 R2 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 아릴-치환 C1 -6 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 조합되어 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1 -6 알킬, 아릴, C1 -6 알콕시, 또는 아릴옥시 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3은 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시-치환 C1 -6 알킬이고;
R4, R5, R6, 및 R7 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시이며;
L1은 CR8R9, CR8R9CR10R11, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 링커(linker) 종이고;
L2은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 또는 CH2CH2CH2CH2로 구성된 군으로부터 선택된 링커 종이며;
R8, R9, R10, 및 R11 각각은 개별적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 및
점선은 선택적(optional) 이중 결합을 나타내는 것인; 화합물, 또는
그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일 구체예에서, R1은 H이고, R2은 C1 -6 알킬이다. 일 구체예에서, R3은 C1 -6 알킬이다. 일 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 H이다. 일 구체예에서, L1은 CR8R9이고, R8 및 R9 각각은 수소이다. 일 구체예에서, L2은 CH2CH2이다. 일 구체예에서, 점선은 단일 결합이다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경원성 니코틴 수용체(neuronal nicotinic receptor)에 의해 매개되는 질환 또는 질병을, 구체적으로, 채널 차단제(channel blocker)를 포함하나, 이에 한정되지 않은, 비-경쟁적 조절제(예를 들면, 비-경쟁적 길항제)의 사용을 통해 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 신생혈관형성(neovascularization)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 고혈압이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
본 발명의 일 양태는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 질병을, 구체적으로, 채널 차단제와 같은, 비-경쟁적 조절제(예를 들면, 비-경쟁적 길항제)의 사용을 통해 치료 또는 예방하는 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 신생혈관형성이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 고혈압이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
본 발명의 일 양태는 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 일 양태는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 질병을, 구체적으로, 채널 차단제와 같은, 비-경쟁적 길항제의 사용을 통한 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 신생혈관형성이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 고혈압이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
특정한 질환 또는 질병은 주요 우울 장애를 포함한 우울증, 고혈압, IBS-D(설사형 과민성 대장 증후군, IBS-diarrhea predominant)을 포함한, 과민성 대장 증후군(irritable bowel disease, IBS), 과민성 방광(over active bladder, OAB), 및 금연(smoking cessation)을 포함한 중독을 포함한다.
본 발명의 범위는 양태와 구체예의 모든 조합을 포함한다.
하기의 정의는 정의된 용어들을 명확하게 하도록 의도되나, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 특정한 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그와 같은 용어는 불명료한 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 그들의 인정된 의미 내에서 사용된다.
본 명세서 전체에서 사용된, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 갯수는 예를 들면, 특정된 갯수의 탄소 원자를 포함하는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하는, 표현 "Cx -y 알킬"에 의해 표시될 것이다. 유사한 용어가 다른 바람직한 용어 및 범위에 대해서도 적용될 것이다. 따라서, 예를 들면, C1 -6 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 터트-부틸, 이소펜틸, 및 n-펜틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어, "알킬렌(alkylene)"은 "메틸렌", "에틸렌" 및 에테닐렌"과 같은 이가 작용기를 의미하고, 이들은 각각 이가 형태, -CH2-, -CH2-CH2-, 및 -CH=CH-를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴(aryl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 단일 벤젠 고리 또는 융합된 벤젠 고리 시스템을 의미한다. 사용된 "아릴"기의 예는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센, 및 페난트렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 아릴 고리는 5개 내지 10개의 구성원소(member)를 갖는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴" 내에 포함되는 융합된 고리 시스템은 융합된 다중고리(polycyclic) 탄화수소, 즉, 최대 갯수 미만의 비누적(noncumulative) 이중 결합을 갖는 고리형 탄화수소, 예를 들면, 포화 탄화수소 고리(시클로펜틸 고리와 같은 시클로알킬)가 방향족 고리(벤젠 고리와 같은 아릴)와 융합되어, 예를 들면, 인다닐 및 아세나프탈레닐과 같은 작용기를 형성하는 것인 융합된 다중고리 탄화수소를 포함하고, 또한, 비-한정적인 예로서, 디히드로나프탈렌 및 테트라히드로나프탈렌과 같은 작용기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시(alkoxy)"는 Ra는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬인 것인 작용기 -ORa을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴옥시(aryloxy)"는 Ra는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴인 것인 작용기 -ORa을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "아미노(amino)"는 Ra 및 Rb 각각은 수소인 것인 작용기 -NRaRb를 의미한다. 또한, "치환된 아미노(substituted amino)"는 Ra 및 Rb 각각이 개별적으로 알킬, 아릴알킬 또는 아릴인 것인 작용기 -NRaRb을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, Ra 또는 Rb가 수소가 아닌 다른 것인 경우, 그와 같은 작용기는 "치환된 아미노"로 지칭될 수 있거나, 또는 예를 들면, Ra가 H이고 Rb가 알킬인 경우, "알킬아미노"로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명의 제제 중 다른 성분들과 조화될 수 있고, 약제학적 조성물의 수용자(recipient)에게 유해하지 않은 것인 담체, 희석제, 부형제, 또는 본 발명의 화합물의 염 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 제조 및 상업화 목적을 위해 적합할 수 있도록 환경 조건에 대해 충분한 정도의 안정성을 보인다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효량(effective amount)", "치료량(therapeutic amount)", 및 "유효 투여량(effective dose)"은 원하는 약리적 또는 치료적 효과를 유발하고, 이에 의해 질병의 유효한 치료를 가져오기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 질병의 치료는 질병의 발병 또는 진행, 및 질병과 연관된 증상의 발생 또는 진행의 지연 또는 예방에 의해 발현될 수 있다. 질병의 치료는 또한 증상의 경감 또는 제거, 질병의 진행의 역전, 및 환자의 안녕에 대한 기타 기여에 의해 발현될 수 있다.
유효 투여량은 환자의 상태, 질병의 증상의 중증도(severity), 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식에 따라, 변할 수 있다. 통상적으로, 유효 투여량으로 투여되기 위해, 화합물은 5 mg/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 1 mg/환자 체중 kg 미만 내지 약 100 ㎍/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있고, 또한 약 1 ㎍/kg 내지 100 ㎍/환자 체중 kg 미만의 양으로 투여될 수 있다. 전술된 유효 투여량은 단일 투여량으로, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있는 1회 이상의 투여량으로 투여될 수 있는 양을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 정립된 합성 방법을 포함한, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되며 본 발명의 특정한 화합물이 실시예에서 제조된다.
하기에 기재된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적 원리에 따라 필요한 경우, 민감하거나 반응성인 작용기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 보호기와 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함됨). 이 보호기들은 당해 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정 및 반응 조건 및 그들의 실행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법과 함께, 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법을 제공한다.
화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 및 시약을 이용하여 하기에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 반응들에서, 당해 기술 분야의 당업자에게 그 자체로 공지되어 있으나, 본 명세서에서 보다 상세하게 설명되지 않는 변이가 이용될 수 있다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 표시된 구조는 하나 이상의 동위원소 강화 원자(isotopically enriched atom)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-강화 탄소(13C- or 14C-enriched carbon)에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고는 본 발명의 화합물의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 예를 들면, 중수소는 생물학적 활성 화합물의 약동학 및 대사를 조사하기 위해 널리 이용된다. 중수소가 화학적 관점에서 수소와 유사하게 거동하더라도, 중수소-탄소 결합과 수소-탄소 결합 간에 결합 에너지 및 결합 길이의 상당한 차이가 있다. 결론적으로, 생물학적 활성 화합물에서 중수소에 의한 수소의 대체는 전반적으로 그의 생화학적 효능 및 선택성을 유지하나 그의 동위원소-불포함 대응물에 비해 유의성 있게 상이한 흡수, 분포, 대사 및/또는 분비(absorption, distribution, metabolism, and/or excretion: ADME) 특성을 보이는 화합물을 초래할 수 있다. 따라서, 중수소 치환은 일부 생물학적 활성 화합물에 대해 개선된 약물 효능, 안전성 및/또는 내약성(tolerability)을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다형성(polymorphism)으로 알려진 특성인, 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 그와 같은 다형 형태("다형체(polymorph)")는 본 발명의 범위 내에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 온도와 압력 모두의 변화에 대한 반응으로 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정의 변화로부터 초래될 수 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도, 및 용융점과 같은 당해 기술 분야에서 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하거나, 또는 복수 개의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 및 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 강화 혼합물(enantiomerically/diastereomerically enriched mixture)을 포함한다. 또한, 본 발명의 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체, 및 이들의 완전한 또는 부분적 평형화(equilibrated) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 것인 이성질체를 포함하는 혼합물로서, 상기 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.
화합물이 단일 거울상이성질체로서 필요한 경우, 그와 같은 화합물은 입체특이적(stereospecific) 합성에 의해, 최종 생성물 또는 편리한 중간체의 분해(resolution)에 의해, 또는 당해 기술 분야에서 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당해 기술 분야에서 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 입체 화학과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-lnterscience, 1994)를 참조한다.
본 발명은 염의 용매화물과 같은 조합을 포함한, 본 발명에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태, 및 비용매화(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 그와 같은 형태를 포함한다.
절대적인 것은 아니나, 통상적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)" 내에 속하는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산에 의한 염; 소디움 염 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 염기성 염; 및 라이신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산에 의한 염을 포함한다. 일부 경우에 염은 수화물 또는 에탄올 용매화물로 존재할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 두 개 이상의 체계적 명칭이 다수의 유기 화합물에 주어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 범위는 화합물에 대해 가능한 여러 잠재적인 명명 규칙(naming convention) 때문에 명료하지 않은 것으로 간주되어서는 안 된다.
II . 일반적 합성 방법
유기 합성 분야의 당업자는 본 발명의 화합물을 제조하는 복수의 방법, 및 다양한 용도에 적합한 방사성동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 존재한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 하나의 방법이 도표(scheme) 1에 요약된다(합성예 참조). 따라서, 노르캄포르(norcamphor)(2-노르보르나논)가 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 기법을 이용하여, 카르보닐 작용기에 인접하여 알킬화될 수 있다. 통상적으로, 강염기(예를 들면, 수소화 나트륨, 소디움 알콕시드, 소디움 아미드)에 의한 케톤의 처리로 에놀레이트 중간체의 형성, 및 뒤이은 알킬 할로겐화물 또는 술포네이트에 의한 처리가 그와 같은 변환을 위해 이용된다. 특정한 조건 하에서, α,ω-디할로알칸(예를 들면, 1,3-디브로모프로판)에 의해 알킬화가 수행되어, 스피로 결합(spiro linkage)이 형성된다. 도표 1은 스피로시클로부탄 (화합물 II)의 형성을 보여주나, 다른 고리 크기(예를 들면, 스피로시클로펜탄)도 이 방식으로 α,ω-디할로알칸을 이용하여 접근가능하다. 카르보닐 작용기는 뒤이어 Wittig (또는 이와 동등한) 화학을 이용하여, 환외 메틸렌(exocyclic methylene)(화합물 III)으로 변환시킬 수 있다. 강산의 존재 하에, 엑소-메틸렌 화합물을 시안화수소(또는 유사한 시약, 예를 들면, 티오시아네이트)로 처리하면 Ritter 반응으로 알려진 공정에서, 상응하는 삼차 포름아미도 화합물을 제공할 수 있다. 수소화물 환원제(hydride reducing agent), 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물, 또는 소디움 비스(메톡시에톡시)알루미늄 수소화물을 이용한 포름아미도 화합물의 환원은 상응하는 이차 아민, 화합물 IV를 생성한다.
대안적으로, 치환된 2-노르보르나논은 또한 도표 2에 요약된 변환에서 출발 물질로 이용될 수 있다. 따라서, D-캄포르 및 L-캄포르(모두 상업적으로 이용가능함) 각각이 화합물 V의 입체이성질체로 전환될 수 있다. 다른 케톤 출발 물질도 이용될 수 있다. 예를 들면, 2-노르보르나논의 동족체(homolog), 비시클로 [2,2,2]옥탄-2-온이 비시클로[2,2,2]옥트-5-엔-2-온의 수소화에 의해 제조될 수 있고, 이는 뒤이어(in turn) 그와 같은 반응과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Kozikowski and Schmiesing, J. Org. Chem. 48: 1000-1007 (1983)에 의해 공개된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 그와 같은 반응과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된 Black and Vogel, Helv. Chim. Acta 67: 1612 (1984)에 기재된 것과 같이 제조된, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-온이 수소화되어 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 생성할 수 있다. 이들 케톤 각각은 도표 1 및 2에 표시된 것들과 유사한 변환을 위한 잠재적인 출발 물질이다.
스피로시클로프로판 작용기는 Simmons-Smith 및 유사한 화학 반응을 이용하여 정착(install)시킬 수 있다. 따라서, 아연-구리 커플(zinc-copper couple)의 존재 하에 3-메틸렌-2-노르보르나논과 디요오도메탄의 반응은 스피로[비시클로 [2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-온을 생성하고, 이는 그 후 이미 전술된 반응을 이용하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 일부 스피로시클로프로판-함유 화합물이 문헌에서 알려져 있고, 본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 물질로 이용된다. 예를 들면, 그와 같은 반응과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Gream and Pincombe, Aust. J. Chem. 27: 543-565 (1974)을 참조한다.
이차 아민, 예를 들면, 화합물 IV 및 V는 아미드와 카르바메이트의 중개(intermediacy)를 통해 삼차 아민으로 전환될 수 있다. 따라서, 그와 같은 화합물을 디-터트-부틸 디카르보네이트 및 리튬 알루미늄 수소화물로 순차적으로 처리하면, 상응하는 N-메틸 삼차 아민을 생성할 것이다.
Figure pct00003
특정한 방사성동위원소의 내포(incorporation)가 또한 가능하다. 예를 들면, 아미드 및 카르바메이트를 리튬 알루미늄 중수소화물(lithium aluminum deuteride) 또는 리튬 알루미늄 삼중수소화물(lithium aluminum tritide) 환원제에 의해 환원시키면 N-트리듀테로메틸 또는 N-트리트리티오메틸 아민(N-trideuteromethyl or N-tritritiomethyl amine)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 카르보닐 탄소가 11C, 13C, 또는 14C 원자인 것인 아미드 또는 카르바메이트의 생성, 및 뒤이은 리튬 알루미늄 수소화물에 의한 환원은 각각 11C, 13C, 또는 14C 원자가 내포된 아민을 생성할 것이다. 특정한 방사성동위원소의 내포가 종종 진단 환경(예를 들면, 조영제) 또는 기능 및 대사 연구에서 사용될 화합물의 제조에서 바람직하다.
III . 약제학적 조성물
본 발명의 화합물을 벌크 활성 화학물질의 형태로 투여할 수 있으나, 약제학적 조성물 또는 제제의 형태로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물이 투여되는 방식은 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 바람직한 경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 시럽, 용액, 및 현탁액을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 지연-방출형(time-release) 정제 및 캡슐 제제와 같은 변형된 방출 투여 제형으로 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 주사를 통해, 즉, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 동맥내, 경막내 및 뇌실내(intracerebroventricularly)로 투여될 수 있다. 정맥내 투여가 바람직한 주사 방법이다. 적합한 주사용 담체는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고 5% 덱스트로오스 용액, 염수(saline), 및 인산염-완충 염수를 포함한다.
제제(formulation)는 또한 다른 수단, 예를 들면, 직장 투여를 이용하여 투여될 수 있다. 좌제와 같은, 직장 투여를 위해 유용한 제제가 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해, 예를 들면, 에어로졸의 형태로; 국소로, 예를 들면, 로션 형태로; 경피로, 예를 들면, 경피 패치(예를 들면, Novartis 및 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수가능한 기술을 이용하여)를 이용하여; 분말 주사에 의해; 또는 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 또는 비강내 흡수에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투여량 제형(unit dose form), 또는 복수 투여량 또는 서브유닛 투여량으로 제제화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 간헐적일 수 있거나, 또는 점진적 속도, 연속 속도, 일정한 속도 또는 제어된 속도일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 항온 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 소, 또는 원숭이에게 투여될 수 있으나, 유리하게는 인간에게 투여된다. 또한, 약제학적 조성물이 투여되는 하루 중 시간, 및 일별 횟수는 변할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료에서 이용될 수 있고, 따라서, 이와 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 유용한 다양한 적절한 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 다른 치료 화합물과 조합된, 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 NNR 리간드(예를 들면, 바레니클린(varenicline)), NNR의 알로스테릭 조절제(allosteric modulator), 항산화제(예를 들면, 자유 라디칼 제거제), 항세균제(예를 들면, 페니실린 항생제), 항바이러스제(예를 들면, 지도부딘 및 아시클로비르와 같은, 뉴클레오시드 유사체), 항응고제(예를 들면, 와파린), 항-염증제(예를 들면, NSAID), 해열제(anti-pyretic), 진통제, 마취제(예를 들면, 외과수술에서 이용되는 것과 같은 마취체), 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들면, 도네페질 및 갈란타민), 항정신병약(예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀), 면역-억제제(예를 들면, 시클로스포린 및 메토트렉세이트), 신경보호제, 스테로이드(예를 들면, 스테로이드 호르몬), 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손, 프레디손, 및 히드로코르티손), 비타민, 미네랄, 기능성 식품(nutraceutical), 항-우울제(예를 들면, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 벤라팍신 및 둘록세틴), 항불안제(예를 들면, 알프라졸람 및 부스피론), 항경련제(예를 들면, 페니토인 및 가바펜틴), 혈관확장제(예를 들면, 프라조신 및 실데나필), 기분 안정제(예를 들면, 발프로에이트 및 아리피프라졸), 항암제(예를 들면, 항-증식제), 항고혈압제(예를 들면, 아테놀롤, 클로니딘, 암로피딘, 베라파밀 및 올메사르탄), 하제, 변 연화제, 이뇨제(예를 들면, 푸로세미드), 진경제(예를 들면, 디시클로민), 운동장애-치료제(anti-dyskinetic agent), 및 항-궤양제(예를 들면, 에소메프라졸)와 조합되어 이용될 수 있다. 약제학적 활성제의 그와 같은 조합은 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화합물 또는 작용제의 양 및 투여의 상대적 시기는 원하는 치료적 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합의 투여는 (1) 두 화합물을 포함한 단일 약제학적 조성물로, 또는 (2) 각각 상기 화합물 중 하나를 포함하는 별개의 약제학적 조성물로 동시 투여되는 조합일 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지 제2 치료제가 투여되는 것인 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있다. 그와 같은 순차적 투여는 투여 간격이 짧거나 또는 길 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 개체에게 본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량 및 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법, 또는 면역요법을 포함한, 하나 이상의 다른 치료법을 개체에게 적용하는 단계를 포함하는 조합 요법(combination therapy)를 포함한다.
IV . 약제학적 조성물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 다른 종류의 니코틴 화합물이 치료제로서 제안되었거나 또는 유용한 것으로 입증된 다양한 상태 또는 질환, 예를 들면, CNS 질환, 염증, 세균 감염 및/또는 바이러스 감염과 연관된 염증 반응, 통증, 대사 증후군, 자가면역 질환, 중독, 비만, 또는 본 명세서에서 보다 상세하게 기재된 기타 질환의 예방 또는 치료에서 이용될 수 있다. 이 화합물은 진단제(인 비트로 및 인 비보)로 이용될 수 있다. 그와 같은 치료제 및 기타 교시가 예를 들면, 하기를 포함한, 본 명세서에서 앞서 열거된 참조 문헌에 기재된다: Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), Bencherif et al.에 의한 PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 및 미국특허 제5,583,140호, Dull et al.에 의한 미국특허 제5,597,919호, Smith et al.에 의한 미국특허 제5,604,231호, 및 Cosford et al.에 의한 미국특허 제5,852,041호,
CNS 질환
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 신경정신 질환, 신경 질환, 및 중독을 포함한 다양한 CNS 질환의 치료 또는 예방에서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 연령-관련 및 기타의, 인지 결핍 및 장애(cognitive deficits and dysfunctions), 감염원 또는 대사장애에 의한 것을 포함한 주의력 장애(attentional disorder) 및 치매를 치료 또는 예방하고; 신경보호(neuroproteciton)를 제공하고; 경련 및 다발성 대뇌 경색증(multiple cerebral infarcts)을 치료하며; 기분 장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동(addictive behavior)을 치료하고; 진통을 제공하며; 염증, 예를 들면, 사이토카인 및 핵 인자 카파 B에 의해 매개되는 염증을 제어하고; 염증성 질환을 치료하며; 통증 완화를 제공하고; 및 세균성, 진균성 및 바이러스성 감염을 치료하기 위한 항-감염제로서 감염을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 치료 및 예방을 위해 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물이 이용될 수 있는 질환, 질병 및 상태는 연령-관련 기억력 손상(AAMI), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI), 연령-관련 인지 약화(age-related cognitive decline, ARCD), 초로성 치매, 조발성 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 알쯔하이머병, 치매를 동반하지 않은 인지손상(cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), HIV-치매, AIDS 치매 복합증(AIDS dementia complex), 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury, TBI), 투사형 치매(dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 및 프리온 질환, 뇌졸중, 중추 허혈(central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 정신분열 정동장애, 정신분열증의 인지 장애, 정신분열증의 인지 결핍(cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨병을 포함한 파킨슨증(Parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(encephalitic parkinsonism), 괌의 파킨슨증-치매(parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병(Pick's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick's Disease), 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 운동장애, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 경련성 운동장애(spastic dystonia), 운동과다증(hyperkinesia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 진핵성 핵상 불완전 마비(progressive supranuclear paresis), 하지불안 증후군(restless leg syndrome), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 운동신경원 질환(motor neuron disease, MND), 다계통 위축(multiple system atrophy, MSA), 피질기저 퇴화(corticobasal degeneration), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome, GBS), 및 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 주요 우울 장애(major depressive disorder, MDD)를 포함한 우울증, 월경전 불쾌감(premenstrual dysphoria), 공황 장애, 폭식증, 식욕부진, 기면증, 주간 수면 과다증, 양극성 장애, 범불안 장애, 강박장애, 분노 폭발(rage outburst), 행동 장애(conduct disorder), 적대적 반항 장애(oppositional defiant disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 자폐증, 약물 및 알코올 중독, 담배 중독 및 따라서, 금연(useful as an agent for smoking cessation), 강박성 과식증(compulsive overeating), 및 성기능 장애가 있다.
인지 손상 또는 인지 장애는 하기와 같은 정신 질환 또는 상태와 연관될 수 있다: 정신증병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder), 및 전신 의학 상태(general medical condition)에 의한 정신증병을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 정신분열증 및 기타 정신증병(psychotic disorder); 경증 인지 장애, 초로성 치매, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 연령-관련 기억력 손상, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, AIDS 치매 복합증, 난독증, 파킨슨병을 포함한 파킨슨증, 파킨슨병의 인지 손상 및 치매, 다발성 경화증의 인지 손상, 외상성 뇌 손상에 의해 유발된 인지 손상, 기타 전신 의학 상태에 의한 치매를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치매 및 기타 인지 장애; 광장공포증 비수반 공황장애(panic disorder without agoraphobia), 광장공포증 수반 공황 장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증, 사회 공포증, 강박성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 및 전신 의학적 상태에 의한 범불안 장애(generalized anxiety disorder due to a general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 불안 장애; 주요 우울 장애(major depressive disorder), 기분저하 장애(dysthymic disorder), 양극성 우울증, 양극성 조증, 양극성 I 장애, 조증성, 우울성 또는 혼재성 삽화 연관 우울증(depression associated with manic, depressive or mixed episode), 양극성 II 장애, 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 및 전신 의학적 상태에 의한 기분 장애(mood disorders due to general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기분 장애; 수면이상 장애, 일차성 불면증, 일차성 수면과다증, 기면증, 사건수면 장애(parasomnia disorder), 악몽 장애, 야경 장애 및 몽유병(sleepwalking disorder)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 수면 장애; 정신지체, 학습 장애, 운동 능력 장애, 의사소통 장애, 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애(attention-deficit and disruptive behavior disorder), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 영아기, 유아기 또는 성인기의 섭식 및 식사 장애(feeding and eating disorders of infancy, childhood or adults), 틱 장애, 배설 장애(elimination disorder), 물질 의존, 물질 남용, 물질 중독, 물질 금단(substance withdrawal), 알코올-관련 장애, 암페타민(amphetamine) 또는 암페타민-유사-관련 장애, 카페인-관련 장애, 칸나비스-관련 장애, 코카인-관련 장애, 환각제(hallucinogen)-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 아편-관련 장애, 펜시클리딘(phencyclidine) 또는 펜시클리딘-유사-관련 장애, 및 진정제-, 최면제(hypnotic)- 또는 항불안제-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 물질-관련 장애, 강박성 인격 장애 및 충동 조절 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 인격 장애.
인지 수행(cognitive performance)은 예를 들면, ADAS-cog(cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale)와 같은 검증된 인지 척도(cognitive scale)로 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물의 인지 개선에서의 효과에 대한 하나의 측정은 그와 같은 척도에 따라 환자의 변화 정도를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
강박 및 중독 행동에 대해, 본 발명의 화합물은 금연제를 포함한, 니코틴 중독 치료제, 및 알코올 중독, 불법 처방 약물(illicit and prescription drug) 중독을 포함한 물질 남용, 비만증을 포함한 섭식 장애, 및 도박과 같은 행동성 중독(behavioral addiction), 또는 중독의 기타 유사한 행동적 표시와 같은 뇌-보상 장애(brain-reward disorder)를 위한 치료제로 이용될 수 있다.
전술된 상태 및 질환은 예를 들면, 미국 정신의학 협회(the American Psychiatric Association): Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000에서 보다 상세하게 검토된다. 이 매뉴얼은 또한 물질 이용, 남용 및 의존과 연관된 증상 및 진단 특성들에 대해 보다 상세한 사항을 위해 참조될 수 있다.
염증
주로 미주 신경을 통한, 신경계는 대식세포 종양 괴사 인자(TNF)의 방출을 방해하는 것에 의해 선천적 면역 반응의 양을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이 생리적 메카니즘은 "콜린성 항-염증 경로(cholinergic anti-inflammatory pathway)"로 알려져 있다(예를 들면, Tracey, "The inflammatory reflex," Nature 420: 853-9 (2002) 참조). 과다한 염증 및 종양 괴사 인자 합성은 다양한 질환에서 이환율 및 심지어 사망율을 유발한다. 이 질환들은 내독소혈증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 죽상경화증, 특발성 폐 섬유증, 및 염증성 장 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 염증성 상태는 만성 및 급성 염증, 건선, 내독소혈증, 통풍, 급성 가성통풍(acute pseudogout), 급성 통풍성 관절염, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 동종이식 거부반응(allograft rejection), 만성 이식 거부반응, 천식, 죽상동맥경화증, 단핵성-식세포 의존성 폐 손상(mononuclear-phagocyte dependent lung injury), 특발성 폐 섬유증, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡곤란 증후군, 겸상 적혈구병증의 급성 흉부 증후군(acute chest syndrome in sickle cell disease), 염증성 장 질환, 설사 우세 IBS를 포함한 과민성 대장 증후군, 크론씨병(Crohn's disease), 궤양, 궤양성 대장염, 급성 담관염, 아프타 구내염, 악액질, 낭염, 사구체신염, 루푸스 신장염, 혈전증, 및 이식편대 숙주 반응(graft vs. host reaction)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
세균 감염 및/또는 바이러스 감염과 연관된 염증성 반응
다수의 세균 및/또는 바이러스 감염은 독소의 형성에 의해 발생된 부작용, 및 세균 또는 바이러스 및/또는 독소에 대한 신체의 자연적인 반응과 연관된다. 앞서 검토된 바와 같이, 감염에 대한 신체의 반응은 종종 TNF 및/또는 다른 사이토카인의 상당한 양을 생성하는 것을 포함한다. 이 사이토카인의 과다-발현은 패혈성 쇼크(세균이 패혈증인 경우), 내독성 쇼크, 요로성 패혈증, 바이러스성 폐렴, 및 독성 쇼크 증후군과 같은 상당한 손상을 초래할 수 있다.
사이토카인 발현은 NNR에 의해 매개되고, 이 수용체의 효능제(agonist) 또는 부분적 효능제를 투여하는 것에 의해 저해될 수 있다. 따라서, 이 수용체의 효능제 또는 부분적 효능제인 본 명세서에 기재된 화합물이 세균 감염, 및 바이러스 및 진균 감염과 연관된 염증 반응을 최소화하기 위해 이용될 수 있다. 그와 같은 세균 감염의 예는 탄저병, 보툴리눔 독소증, 및 패혈증을 포함한다. 이 화합물들 중 일부는 또한 항미생물 특성을 가질 수 있다. 또한, 이 화합물들은 레이노병(Raynaud's disease), 즉, 바이러스-유도 유통 말초 혈관 수축(viral-induced painful peripheral vasoconstriction)의 치료에서 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항생제, 항바이러스제 및 항진균제와 같은, 세균, 바이러스 및 진균 감염을 관리하기 위한 기존의 치료법과 조합되어 부가 요법(adjunct therapy)으로 이용될 수 있다. 항독소는 또한 감염제에 의해 생성된 독소에 결합하고 결합된 독소가 염증성 반응의 생성 없이 신체를 통과할 수 있게 하기 위해 이용될 수 있다. 항독소의 예는 예를 들면, Bundle 등에 의한 미국특허 제6,310,043호에 개시된다. 세균성 독소 및 기타 독소에 대해 효과적인 기타 작용제가 효과적일 수 있고, 그들의 치료 효과는 본 명세서에 기재된 화합물과의 병용-투여에 의해 보완될 수 있다.
통증
본 발명의 화합물은 급성 통증, 신경 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 만성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아편제 중독의 가능성을 최소화하기 위해 아편제와 함께 이용될 수 있다(예를 들면, 모르핀 보전 치료법(morphine sparing therapy)). 본 명세서에 기재된 화합물의 진통 활성은 미국 공개 특허출원 제20010056084 A1호 (Allgeier et al.)에 기재된 바와 같이 수행된, 지속적인 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 모델에서 입증될 수 있다(예를 들면, 염증성 통증의 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant) 랫트 모델의 기계적 통각과민(mechanical hyperalgesia) 및 신경병증성 통증의 마우스 부분적 좌골 신경 결찰 모델의 기계적 통각 과민).
진통 효과는 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료, 특히, 염증성 통증 및 연관된 통각과민, 신경병증성 통증 및 연관된 통각과민, 만성 통증(예를 들면, 중증 만성 통증, 수술-후 통증, 및 암, 협심증, 신장 통증 또는 담도산통, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한 다양한 질병과 연관된 통증)의 치료를 위해 적합하다. 염증성 통증은 관절염 및 류마티스 질환, 건초염 및 혈관염을 포함한, 다양한 기원일 수 있다. 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 삼차 신경통 또는 대상포진 신경통, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 요통 및 상완 신경총 통증과 같은 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)을 포함한 신경병증을 포함한다.
신생혈관형성( Neovascularization )
니코틴 수용체의 길항제(또는 특정 투여량의 부분 효능제(partial agonist))를 투여하는 것에 의한 신생혈관형성의 억제는 바람직하지 않은 신생혈관 형성 또는 혈관형성을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 그와 같은 상태는 염증성 혈관형성(inflammatory angiogenesis) 및/또는 허혈-유도 혈관형성을 특징으로 하는 상태를 포함할 수 있다. 종양 성장과 연관된 신생혈관 형성도 니코틴 수용체의 길항제 또는 부분 효능제로 작용하는 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것에 의해 억제될 수 있다.
니코틴 수용체의 특이적 길항 작용은 염증, 허혈, 및 종양에 대한 혈관형성 반응을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 화합물의 평가를 위한 적합한 동물 모델 시스템에 대한 안내는 예를 들면, Heeschen, C. et al., "A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors," J. Clin. Invest. 110(4):527-36 (2002)에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 대표적인 종양 종류는 SCLC, NSCLC, 난소암, 췌장암, 유방암종, 대장암종, 직장암종, 폐암종, 인두암종, 하인두암종(hypopharynx carcinoma), 식도암종, 위암종, 췌장 암종(pancreas carcinoma), 간암종, 담낭암종, 담관암종, 소장암종, 요로암종, 신장암종, 방광암종, 요로상피암종, 여성 생식기 암종, 자궁경부암종, 자궁암종, 난소암종, 융모막암종, 임신성 영양모세포 질환(gestational trophoblastic disease), 남성 생식기 암종, 전립선 암종, 정낭 암종(seminal vesicles carcinoma), 정소 암종, 생식세포종, 내분비선 암종, 갑상선 암종, 부신 암종, 뇌하수체 암종, 피부 종양, 혈관종, 흑색종, 육종, 골 및 연조직 육종(bone and soft tissue sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 뇌종양, 신경 종양, 안구 종양, 수막 종양(tumors of the meninges), 성상세포종(astrocytoma), 신경아교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 슈반세포종(Schwannoma), 수막종, 조혈성 암(hematopoietic malignancy)으로부터 유발된 고형 종양(예를 들면, 백혈병, 녹색종, 형질세포종, 및 균상식육종(mycosis fungoides)의 플라크 및 종양 및 피부 T-세포 림프종/벽혈병), 및 림프종으로부터 유발된 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 바와 같은, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 다우노마이신, 등과 같은 항신생물성 항종양제(antineoplastic antitumor agent) 및/또는 항-VEGF(vascular endothelial growth factor) 작용제와의 병용-투여를 포함한, 항암 치료제의 다른 형태와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그들이 종양 부위에 표적화되는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 미소구체(microsphere), 미세입자 또는 상기 미세입자를 종양으로 유도하는 다양한 항체에 접합된 리포좀으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 동맥 및 정맥을 통과하나, 종양을 둘러싼 모세혈관상(capillary bed)에 박혀서 종양에 국소적으로 투여하기에 적합한 크기의 미소구체, 미세입자 또는 리포좀에 존재할 수 있다. 그와 같은 약물 전달 장치가 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려져 있다.
기타 질환
CNS 질환, 염증, 및 신생혈관형성, 및 통증의 치료 외에, 본 발명의 화합물은 또한 NNR이 역할을 수행하는 것인 다른 상태, 질병, 및 질환을 예방 또는 치료하기 위해 이용될 수 있다. 예는 루푸스와 같은 자가면역 질환, 사이토카인 분비와 연관된 질환, 감염에 수반된 종말증(cachexia secondary to infection)(예를 들면, AIDS, AIDS 관련 복합증(AIDS related complex) 및 종양 형성에서 일어나는 종말증), 비만, 천포창(pemphitis), 요실금, 과민성 방광, 설사, 변비, 망막 질환, 감염성 질환, 근무력증, 이튼-람베르트 증후군(Eaton-Lambert syndrome), 고혈압, 자간전증, 골다공증, 혈관수축, 혈관확장, 심장성 부정맥, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 폭식증, 식욕부진, 및 성기능 장애, 및 PCT 출원 공개 WO 98/25619에 개시된 적응증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 간질 증상을 갖는 경련과 같은 경련을 치료하고, 매독 및 크로이츠펠트-야콥병과 같은 상태를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 박테리아 감염 및 피부과 질환(dermatologic conditions), 예를 들면, 낙엽상 천포창(pemphigus folliaceus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 및 기타 질환, 예를 들면, 높은 신경절 NNR 항체 역가에 의한 자가면역 반응이 존재하는 것인 극세포분리증(acantholysis)을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 이 질환들 및 기타 자가면역 질환, 예를 들면, 중증 근무력증(Mysthenia Gravis)에서, 항체의 fab 단편이 NNR 수용체에 결합하고(2개의 수용체를 가교시킴), 이는 내재화 및 분해를 유도한다.
진단 용도
본 발명의 화합물은 특히, 그들이 적합한 표지를 포함하도록 변형되는 경우, 프로브와 같은 진단용 조성물(diagnostic composition)에서 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 방사성 동위원소 모이어티 11C로 표지된다.
투여된 화합물은 양전자 방출 단층촬영법(position emission topography: PET)을 이용하여 검출될 수 있다. 비-포화(non-saturating) 농도에서 선택된 수용체 서브타입을 가시화하기 위해서 높은 비활성(specific activity)이 바람직하다. 투여되는 용량은 일반적으로 독성 범위 미만이고 높은 콘트라스트 이미지(contrast image)를 제공한다. 본 발명의 화합물은 무독성 수준으로 투여될 수 있을 것으로 예상된다. 투여량의 결정은 방사성표지 이미징 분야에서 당업자에게 알려진 방식으로 수행된다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다.
본 발명의 화합물은 공지된 기법을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다. 본 발명의 화합물은 진단용 조성물을 제제화하는데 유용한 종류의 성분들과 같은, 다른 성분들을 내포하는 제제 조성물(formulation composition)로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시에 따라 유용한 화합물은 가장 바람직하게는 고 순도의 형태로 이용된다. Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다.
본 발명의 화합물이 개체(예를 들면, 인간 개체)에게 투여된 후, 상기 개체 내에서 그 화합물의 존재는 존재, 양, 및 기능성(funcationality)을 표시하기 위해 적합한 기법에 의해 이미지화되고 정량될 수 있다. 인간 외에, 본 발명의 화합물은 또한 마우스, 랫트, 개, 및 원숭이와 같은 동물에 투여될 수 있다. 적합한 기법 및 장치를 이용하여 SPECT 및 PET 이미징이 수행될 있다. 각각, 대표적인 이미징 기법의 개시를 위해, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, emagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) 및 Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다.
V. 합성예
실시예 1: 엑소 -N,3- 디메틸스피로 [ 비시클로[2,2,1]헵탄 -2,1'- 시클로부탄 ]-3-아민
디에틸 에테르 (450 mL) 중 2-노르보르나논 (norcamphor) (16.0 g, 145 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (203 mmol, 20.7 mL; 41.1 g)의 용액에 소디움 아미드 (363 mmol, 14.8 g)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 200 mL의 얼음-물에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 200 mL의 에테르로 추출했다. 합쳐진 에테르 추출물을 농축시키고, 액체 잔류물(liquid residue)을 10-20 Torr 진공 하에 60-100℃에서 증류시켜 14 g의 순수하지 않은 산물을 수득했다. 이 산물을 150 mL의 헥산에 용해시키고, 물 (150 mL) 중 과망간산칼륨(12.0 g, 75.9 mmol)의 용액과 함께 5시간 동안 교반시켰다. 수득된 이상 혼합물(biphasic mixture)을 규조토 상(bed of diatomaceous earth)을 통해 여과시키고, 이를 헥산(100 mL)으로 세척했다. 헥산층을 분리시키고, 수성층을 600 mL의 헥산으로 추출했다. 헥산층을 합치고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼을 통해 정제하고, 헥산 중 10-40% 에테르로 용리시켜, 오일로서 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온 (도표 1의 화합물 II) (6.1 g, 28% 수율)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.55-2.49 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.00-1.58 (m, 7H), 1.49-1.36 (m, 3H); LCMS (m/z): 151 (M+1).
-78℃에서 무수(dry) 테트라히드로퓨란(THF) (100 mL) 중 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(49.9 mmol, 18.2 g)의 현탁액에 n-부틸리튬(46.5 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액 18.6 mL)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온 (5.00 g, 33.3 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 헥산 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 80 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 헥산으로 용리시켜, 오일로서 3-메틸렌스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온(도표 1의 화합물 III) (3.7 g, 75%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.82 (s, 2H), 2.63 (brs, 1H), 2.22 (brs, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.21-1.12 (m, 2H).
3-메틸렌스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄] (2.10 g, 14.2 mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (14.2 mmol, 1.39 g)의 현탁액에 50℃에서 15분에 걸쳐 물 (0.52 mL) 중 황산(1.40 g; 14.3 mmol)의 용액을 서서히 첨가했다. 수득된 용액을 85℃에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 주변 온도까지 냉각시키고, 톨루엔 (20 mL)으로 희석시키고, 물 (20 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)으로 순차적으로 세척했다. 톨루엔층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액에 소디움 비스(메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 (28 mmol, 톨루엔 중 65-70% 용액 7.9 mL)을 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 3N 수산화나트륨 수용액 (3 mL)과 5% 차아염소산나트륨 (15 mL)의 혼합물을 서서히 간격을 두고 점적했다. 톨루엔층을 분리시키고, 물 (30 mL)로 세척했다. 그 후, 톨루엔층을 1 N 염산 수용액으로 추출했다(2 x 10 mL). 톨루엔층을 버리고, 합쳐진 염산 추출액을 10% 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 (pH 10까지) 염기성이 되게 했다. 수득된 염기성 수성 혼합물을 에테르로 추출했다(2 x 30 mL). 에테르 추출물을 수집하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 클로로포름 중 0-40% CMA (클로로포름:메탄올:30% 수성 암모니아, 9:1:0.1)로 용출시켜, 오일로서 엑소-N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 (0.38 g, 15% 수율) (도표 1의 화합물 IV)을 수득했다.　수득된 오일을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음-조(ice-bath)에서 냉각시키고, 2 mL의 6 M 염산 수용액과 합쳤다. 수득된 혼합물을 농축하고, 진공건조시켜 염산염을 수득했다. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2.41 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.52-1.11 (m, 8H), 0.95 (s, 3H); LCMS (m/z): 180 (M+1).
엑소 입체화학(exo stereochemistry)을 NMR에 의해 규명했다.
실시예 2: 엑소 -N,3- 디메틸스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,1'- 시클로부탄 ]-3-아 민 의 키랄 크로마토그래피 분리
엑소-N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 (2.0 g)을 20 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 키랄 컬럼(Chiral Pak AD-H, 5 micron, 250 x 20 cm) 상에 0.2 mL를 주입하고, 10 mL/분의 유속으로, 아세토니트릴/이소프로판올 (95:5) 중 0.2% 디에틸아민을 이용하여 분리했다. 피크 1(조기 용출) 및 피크 2(후기 용출)를 포함하는 분획을 분리하여 농축시켰다. 이 두 개의 잔류물을 개별적으로 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 6N 염산 수용액으로 처리하고, 건조상태까지 농축시켰다. 이 염산염 산물은 각각 0.74 g (피크 1) 및 0.48 g (피크 2)로 칭량되었다.
실시예 3: N,3- 디메틸스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,1'-시클로펜탄]-3-아민
디에틸 에테르 (700 mL) 중 2-노르보르나논 (25.0 g, 227 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (68.0 g, 317 mmol)의 용액에 소디움 아미드 (23.1 g, 567 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 200 mL의 얼음-물에 부었다. 유기층을 수집하고, 수성층을 200 mL의 디에틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 디에틸 에테르 추출물을 농축시키고, 잔류물을 7 내지 15 Torr에서 65-80℃에서 증류시켜 19 g의 순수하지 않은 산물을 수득했다. 이 산물을 헥산 (500 mL)에 용해시키고, 과망간산칼륨 수용액 (30 g, 0.19 mol, 500 mL)과 함께 5 시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 헥산층을 수집했다. 수성층을 600 mL의 헥산으로 추출했다. 합쳐진 헥산층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 헥산 중 5 내지 15% 에틸 아세테이트로 용출시켜, 오일로서 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로펜탄]-3-온 (12.6 g, 33.8%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (bs, 1 H), 1.44-1.88 (m, 14 H); LCMS (m/z): 165 (M+1).
-78℃에서 THF (100 mL) 중 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (17.6 g, 48.4 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬 (THF 중 2.5 M 용액 18.1 mL, 45 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로펜탄]-3-온 (5.30 g, 32.3 mmol)을 첨가하고, 수득된 반응액을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 헥산 (200 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 80 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 헥산으로 용출시켜, 오일로서, 3-메틸렌스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로펜탄] (4.80 g, 91.7%)을 수득했다.
50℃에서 3-메틸렌스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로펜탄] (4.80 g, 29.6 mmol)과 포타슘 티오시아네이트(2.96 g, 30.2 mmol)의 현탁액에 황산 (1.61 mL, 2.96 g, 30.2 mmol)을 서서히 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 85℃에서 5.5 시간 동안 교반시키고, 주변 온도까지 냉각시키고, 톨루엔 (30 mL)으로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 뒤이어 포화 탄화수소나트륨 수용액 (10 mL)으로 세척했다. 톨루엔층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액에 소디움 비스(메톡시에톡시)알루미늄 수소화물(톨루엔 중 40% 용액, 2 당량)을 첨가하고, 반응액을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 5% 차아염소산나트륨 (35 mL) 중 3N 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 서서히 첨가했다(간격을 두고, 점적). 톨루엔층을 분리시키고, 물로 세척했다 (30 mL). 그 후, 톨루엔층을 1N 염산 수용액으로 추출하고 (2 x 10 mL) 분리시켰다. 수성 염산층을 10% 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 (pH 10까지) 염기성이 되게 하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 디에틸 에테르 추출물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중 0-40% CMA (클로로포름:메탄올:30% 수성 암모니아, 9:1:0.1)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 (1.2 g, 53%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.28 (s, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.48-1.24 (m, 7H), 1.09-1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 3H); LCMS (m/z): 194 (M+1).
실시예 4: N-치환 스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'- 시클로부탄 ]-3- 아민의 제조를 위한 일반적 절차
일부 N-치환 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민은 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온의 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다. 메틸아민을 이용하고, N-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 트리플루오로아세테이트를 제공하는 하기의 절차가 대표적이다. 디메틸아민, 아제티딘, 및 피롤리딘을 이용한 환원성 아민화(reductive amination)가 유사한 방식으로 수행되었다.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온 (0.15 g, 1.0 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액 4.0 mL, 8.0 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL) 및 소디움 트리아세톡시보로히드리드 (0.85 g, 4.0 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응액을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용(preparative) HPLC로 정제하고, 물 중 0.05% 포름산과 아세토니트릴 중 0.05% 포름산의 혼합물로 용리시켰다. 선택된 분획을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 농축시키고, 진공 건조시켜 검(gum)으로서 N-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 트리플루오로아세테이트 (0.088 g)를 수득했다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.06-3.02 (m, 1H), 2.568 (s, 3H), 2.54 (brs, 1H), 2.34 (brs, 1H), 2.02-1.83 (m, 6H), 1.56-1.42 (m, 5H), 1.26-1.32 (m, 1H); LCMS (m/z): 166 (M+1).
실시예 5: (1S,3R,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,1'-시클로부탄]-3-아민 염산염 및 (1S,3S,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[ 비시클 로[ 2.2.1]헵탄 -2,1'- 시클로부탄 ]-3-아민 염산염
D-캄포르를 출발 물질로 이용한, 하기의 화학을 L-캄포르를 출발 물질로 이용하여 반복하여, 본 명세서에 기술된 것의 거울상이성질체인 산물을 생성했다.
톨루엔 (100 mL) 중 D-(+)-캄포르 (4.40 g, 28.9 mmol)와 소디움 아미드 (2.50 g, 61.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. 톨루엔(20 mL) 중 1,3-디브로모프로판 (31.8 mmol, 3.24 mL, 6.42 g)의 용액을 첨가하고, 수득된 반응액을 환류에서 3시간 동안 가열했다. 상기 반응액을 주변 온도까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL) 중 5% 메탄올에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 청색이 지속될 때까지(~10 분) 용액을 통해 오존을 통과시켰다. 그 후, 디메틸 술피드 (2 mL)를 첨가하고, 반응을 주변 온도까지 서서히 가온시켰다. 수득된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하고, 헥산 중 0-20% 에테르로 용출시켜, 오일로서, (1S,4R)-4,7,7-트리메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온 (1.66 g, 29.9% 수율)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 2.26 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 5H), 1.85-1.1.66 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); LCMS (m/z): 193 (M+1).
포름산 (7 mL) 중 (1S,4R)-4,7,7-트리메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-온 (1.60 g, 8.32 mmol) 및 포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 175℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 수득된 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 200 mL의 얼음-물에 붓고, 에테르로 추출했다(2 x 50 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 물 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 검으로서 N-(4,7,7-트리메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-일)포름아미드 (1.55 g, 84.2% 수율)를 수득했다.
0℃에서 THF (40 mL) 중 N-(4,7,7-트리메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-일)포름아미드 (1.50 g, 6.78 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (27.1 mmol, THF 중 1.0 M 용액 27.1 mL)을 서서히 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 수득된 반응액을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 고체 황산나트륨 십수화물(sodium sulfate decahydrated)(10 g)을 소량씩(in portion) 첨가하여 퀀칭(quench)시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 클로로포름 중 0-100% CMA (클로로포름:메탄올:30% 수성 암모니아; 9:1:0.1)를 용리액으로 이용하여 정제하여 엑소-아민(exo-amine) 산물, (1S,3R,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 (0.49 g; 35% 수율), 및 엔도-아민(endo-amine) 산물, (1S,3S,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 (0.30 g; 21% 수율)을 오일로서 수득했다. 이 두 산물을 각각 1 ml의 농축 염산에 용해시키고, 시료를 농축시키고 진공 건조시켜 염산염으로 전환시켰다. 엑소-(1S,3R,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 염산염의 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2.80 (s, 3H), 2.72 (brs, 1H), 2.22-1.91 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS (m/z): 208 (M+1). 엔도-(1S,3S,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 염산염의 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 3.12 (brs, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); LCMS (m/z): 208 (M+1).
실시예 6: 이차 아민의 N- 메틸 삼차아민으로의 전환을 위한 일반적 절차
특정한 N-메틸 삼차 아민을 상응하는 이차 아민의 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다. 포름알데히드를 이용하고, 엑소-(1S,3R,4R)-N,N,4,7,7-펜타메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 염산염을 제공하는 하기 절차가 대표적이다. 유사한 N-메틸화 반응을 다양한 이차 아민에 대해 수행했다.
메탄올 (4 mL) 중 (1S,3R,4R)-N,4,7,7-테트라메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 (0.10 g, 0.48 mmol) 및 30% 포름알데히드 수용액 (1 mL)의 용액에 소디움 트이아세톡시보로히드리드 (0.31 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 수득된 반응액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출했다 (2 x 30 상mL). 포름산 (0.2 mL)을 합쳐진 유기 추출물에 첨가하고, 회전 증발기(rotary evaporator) 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0.05% 포름산 및 아세토니트릴 중 0.05% 포름산의 혼합물을 이용한, 제조용 LCMS에 의해 정제했다. 선택된 분획을 합치고, 10% 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 염기성(pH 9)이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출했다 (2 x 30 mL). 합쳐진 유기 추출물을 0.5 mL의 농축 염산으로 처리했다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 건조시켜, 백색 고체로서 (1S,3R,4R)-N,N,4,7,7-펜타메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 염산염 (0.06 g)을 수득했다. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 3.27 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.55-2.28 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); LCMS (m/z): 222 (M+1).
실시예 7: N- 메틸스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,1'- 시클로프로판 ]-3-아민 트리플루오로아세테이트
순수한(neat) 3-메틸렌-2-노르보르나논 (8.9 g, 73 mmol), 및 뒤이어 순수한 디요오도메탄 (8.30 mL, 103 mmol)을 디에틸 에테르 (75 mL) 중 아연-구리 커플 (9.1 g, 57 mmol)의 슬러리에 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 환류로 6시간 동안 가열했다. 2차분(second portion)의 아연-구리 커플 (10 g)을 첨가하고, 환류를 추가로 16시간 동안 지속했다. 그 후, 반응을 물 (200 mL)로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 이상 혼합물(biphasic mixture)을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리하고, 10% 염산 수용액으로 세척하고 (2 x 50 mL), 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 디클로로메탄으로 용리시켰다. 선택된 분획을 농축시키고, 잔류물을 벌브-대-벌브 증류 장치(bulb-to-bulb distillation apparatus) 상에서 3 토르에서 진공 증류시키고, 오일인 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-온 (1.6 g)을 수집했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 2.71-2.69 (m, 1H), 2.06 (brs, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H).
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-온 (0.13 g, 0.96 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2.0 M 용액 4.0 mL, 8.0 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL) 및 소디움 트리아세톡시보로히드리드 (0.85 g, 4.0 mmol)를 첨가하고 수득된 반응액을 주변 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 반응액을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하고, 물 중 0.05% 포름산과 아세토니트릴 중 0.05% 포름산의 혼합물로 용리시켰다. 선택된 분획을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 농축시키고, 진공 건조시켜, 검으로서 N-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로부탄]-3-아민 트리플루오로아세테이트 (0.005 g)를 수득했다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.76 (brs, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 6H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H); LCMS (m/z): 152 (M+1).
실시예 8: N,3- 디메틸스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,1'- 시클로프로판 ]-3-아민 히드로클로라이드
메탄올 (20 mL) 중 해당 제조에 관해 본 명세서에 참조로 포함된, Gream and Pincombe, Aust. J. Chem. 27: 543-565 (1974)에 기재된 바와 같이 제조된, (3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵트[5]엔-2,1'-시클로프로판]-3-일)메탄올 (9.4 g, 57 mmol)의 용액에 질소 하에 0.8 g 10% Pd/C (wet)를 첨가했다. 대기를 수소 (50 psi)로 교체하고, 수득된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 진탕시켰다. 수득된 반응액을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 그 후, 상기 패드를 메탄올로 세척했다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서 9.60 g의 (3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-일)메탄올을 수득했다(99%).
얼음 조(ice bath)에서 냉각시킨 물(30 mL) 중 크로뮴 트리옥시드 (8.0 g, 76 mmol)의 교반시킨 용액에 96% 황산 (6.9 mL, 120 mmol)을 조심스럽게 첨가했다. 얼음 조에서 산화제 용액을 냉각시키고, 교반시키면서, 아세톤 (115 mL) 중 (3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-일)메탄올 (9.5 g; 57 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키면서, 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응액을 물 (45 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다.　갈색이 사라지고, 수성층이 청색이 될 때까지, 서서히, 소디움 비술피트(sodium bisulfite) 분말을 첨가했다. 그 후, 상을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척했다 (2 x 100 mL). 유기층을 합치고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제(drying agent)를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 녹색 오일을 수득했다. 수득된 오일을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배를 이용한, 실리카 겔 (200 g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 선택된 분획을 합치고, 농축시켜, 백색 고체로서 6.0 g의 3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-카르복시산을 수득했다 (58%).
얼음 조에서 냉각시킨 톨루엔 (70 mL) 중 3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-카르복시산 (2.8 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민 (2.6 mL, 18 mmol)의 교반시킨 용액에 디페닐포스폰 아지드(diphenylphosphonic azide, DPPA) (3.5 mL, 16 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 90℃까지 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 수득된 반응액에 벤질 알코올 (1.7 mL, 16 mmol)을 첨가하고 90℃에서 추가로 16시간 동안 교반시켰다. 수득된 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트 구배를 이용한, 실리카 겔 (60 g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 선택된 분획을 합치고, 농축시켜, 3-이소시아나토-3-메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판] 및 상응하는 벤질 카르바메이트를 백색 고체로서 포함하는, 물질의 혼합물 1.6 g을 수득했다. 이 혼합물을 무수 THF (16 mL)에 용해시키고, 얼음 조에서 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 2.0 M 8.5 mL, 17 mmol)을 서서히 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 55℃까지 가온시켰다. 그 후, 반응액을 얼음 조에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석시켰다. 기체 방출이 가라앉을 때까지, 조심스럽게 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 결과적으로 수득된 점성의 백색 슬러리를 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰고, 이 동안 염은 보다 과립화되었다(granular). 그 후, 상기 슬러리를 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크(filter cake)를 디에틸 에테르 (10 mL) 및 뒤이어 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척했다.　합쳐진 여과액을 6M 염산으로 추출했다 (3 x 4 mL). 수성 추출물을 합치고 회전 증발기에서 농축시켜 백색 고체로서 1.6 g의 N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-아민 염산염을 수득했다 (53% 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.52 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (d, J = 11 Hz, 1H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 11 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.59-0.51 (m, 3H), 0.45-0.43 (m, 1H); LCMS (m/z): 166 (M+1).
실시예 9: N,3- 디메틸스피로[ 비 시클로 [2.2.2] 옥트 [5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 염산염 및 N,3- 디메틸스피로 [ 비시클로[2.2.2]옥탄 -2,1'-시클로펜탄]-3-아민 염산염
해당 반응과 관련하여, 참조에 의해 앞서 본 명세서에 포함된, Kozikowski and Schmiesing, J. Org. Chem. 48: 1000-1007 (1983)에 기재된 절차를 이용하여, 중간체, 비시클로[2,2,2]옥트-5-엔-2-온을 제조하고, 뒤이어, N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥트[5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 및 N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥탄-2,1'-시클로펜탄]-3-아민으로 전환시켰다.
아세토니트릴 (79.4 g, 1.49 mol), 1,3-시클로헥사디엔 (60 g, 0.75 mol), 및 히드로퀴논 (1.1 g, 10 mmol)의 혼합물을 튜브에 밀봉시키고, 120℃에서 18시간 동안 가열했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (0.5% 내지 1%)의 혼합물로 용리시켜, 백색 반고체(semisolid)로 5-시아노비시클로[2,2,2]옥트-2-엔의 분리가능한 이성질체(엔도/엑소로 짐작됨) 혼합물을 수득했다 (64 g, 64% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.30 (m, 1H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.28 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.44 (m, 1H); LCMS (m/z): 134 (M+1).
피리딘 (14.2 g, 0.180 mol), 오염화인 (28.0 g, 0.135 mol), 및 클로로포름 (100 mL)의 환류 혼합물에 클로로포름 (50 mL) 중 5-시아노비시클로[2,2,2]옥트-2-엔 (12 g, 90 mmol)의 용액을 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 환류로 15시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0.5% 내지 1%)의 혼합물로 용리시켜, 백색 반고체로서, 5-클로로-5-시아노비시클로[2,2,2]옥트-2-엔 (14.3 g, 95% 수율)을 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3-1.5 (m, 3H), 2.02-2.18 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.41 (m, 1H); GCMS (m/z): 167.
디메틸 술폭시드 (500 mL) 중 5-클로로-5-시아노비시클로[2,2,2]옥트-2-엔 (65 g, 0.39 mol) (전술된 절차의 수회 진행(several run)을 대표함)의 교반된 용액에, 수산화칼륨 (87.4 g, 1.56 mol) 및 물 (30 mL)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 물 (1000 mL)로 희석하고, 에테르로 추출했다 (4 x 500 mL). 합쳐진 에테르 추출물을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 디에틸 에테르(1% 내지 5%)의 혼합물로 용리시켜, 백색 고체로서 비시클로[2,2,2]옥트-5-엔-2-온 (23.8 g, 50% 수율)을 수득했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53~1.84 (m, 4H), 2.01~2.02 (m, 2H), 2.96~2.99 (m, 1H), 3.11~3.13 (m, 1H), 6.15~6.21 (m, 1H), 6.43~6.48 (m, 1H); GCMS (m/z): 122.
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 56.5 mL, 90.4 mmol)을 -78℃에서 무수 THF (108 mL) 중 디이소프로필아민 (11.2 mL, 8.05 g, 79.6 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반했다. 수득된 용액을 다시 -78℃까지 냉각시키고, THF (10 mL)에 용해시킨 비시클로[2,2,2]옥트-5-엔-2-온 (5.00 g, 36.2 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후, 헥사메틸인산 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide) (13.9 mL, 14.3 g, 79.6 mmol) 및 뒤이어 1,4-디브로모부탄 (4.76 mL, 8.59 g, 39.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 퀀칭시키고, 에테르(100 mL)로 희석하고, 물로 세척했다 (3 X 50 mL). 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 120 g 실리카 컬럼 상에서 정제하고, 4 컬럼 부피부(column volume)의 100% 헥산 및, 뒤이어 9:1 헥산/에틸 아세테이트까지 단계 구배(step gradient)에의해 용리시켰다. 선택된 분획을 농축하여 투명한 오일로서 스피로[비시클로[2.2.2]옥트[5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-온 (5.1 g; GC/MS에 의한 순도 ~90%)을 수득했다. 수득된 물질을 추가적인 정제 없이, 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키는 것에 의해 다음 단계에서 사용했다. 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3.0 M 28.6 mL, 85.8 mmol)를 첨가하고, 수득된 반응액을 주변 온도까지 서서히 가온시켰다. 상기 반응액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 조심스럽게 첨가하는 것에 의해 퀀칭시켰다. 수득된 반응액을 분별 깔때기(separatory funnel)로 옮기고, 수성층을 제거했다. 유기층을 물(10 mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 남은 물질(무색 오일)은 3-메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥트[5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-올 (4.9 g)과 출발 물질의 혼합물이었다.
추가적인 정제 없이, 전술된 즉시 생성된 시료를 아세트산 (20 mL) 중 시안화나트륨(1.93 g, 37.8 mmol)과 합쳤다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 황산(20 mL)을 서서히 첨가하면서 이 온도에서 교반시켰다. 시약의 첨가를 완료했을 때, 짙은 적색(deep red)으로 변한, 반응액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 100 mL 물의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 3M 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 염기성(pH 9) 이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출했다 (4 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황백색(off-white) 고체를 수득했다. 수득된 고체를 무수 THF (200 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 2M 25.2 mL, 50.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하면서, 이 온도에서 유지시켰다. 수득된 반응액을 환류까지 18시간 동안 가열하고, 얼음-조에서 냉각시키고, 5g의 황산나트륨 십수화물의 조심스러운 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 결과적으로 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 120 g 실리카 겔 컬럼 상에서, 클로로포름 중 0-70% CMA를 사용하여 정제하여, N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥트[5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 (0.20 g, 2.7% 수율)을 생성했다. 이 물질을 디클로로메탄(5 ml)에 취하고, 디옥산 중 4M 염산 0.5 mL에 의해 처리하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 농축시켜, HCl 염으로 전환시켰다. 결과적으로 수득된 무정형 고체를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3 mL)로 침전시켰다. 용매를 흡인에 의해 제거하고, 침전물을 디에틸 에테르(3 mL)로 3회 분쇄(triturate)하였다. 그 후, 염산염의 시료를 진공건조시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.02 (s, 3H), 1.19-1.42 (m, 4H), 1.51-1.64 (m, 7H), 1.81 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 5.57 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 3 Hz, 1H), 6.01 (d, J=6 Hz, 1H); LCMS (m/z): 206 (M+1).
N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥트[5]엔-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 (80 mg, 0.39 mmol)을 메탄올 (7.8 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (wet) (41 mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 수소 기체의 풍선 하에 배치하고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜, N,3-디메틸스피로[비시클로[2.2.2]옥탄-2,1'-시클로펜탄]-3-아민 (45 mg, 56% 수율)을 수득했다. 이를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M 염산 0.3 mL에 의해 처리하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 농축시켜, 그의 염산염으로 전환시켰다. 결과적으로 수득된 무정형 고체를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3 mL)로 침전시켰다. 용매를 흡인에 의해 제거하고, 침전물을 디에틸 에테르(3 mL)로 3회 분쇄하였다. 그 후, 염산염의 시료를 진공건조시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99 (s, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.45-1.70 (m, 10H), 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (m, 1H); LCMS (m/z): 208 (M+1).
VI . 생물학적 분석
니코틴 아세틸콜린 수용체에서의 상호작용의 특성규명
재료 및 방법
세포주 SH-EP1-인간 α4β2 (Eaton et al., 2003), SH-EP1-인간 α4β4 (Gentry et al., 2003), SH-EP1-α6β3β4α5 (Grinevich et al., 2005) 세포주를 Dr. Ron Lukas(Barrow Neurological Institute)로부터 수득하였다. SH-EP1 세포주, PC12, SH-SY5Y 및 TE671/RD 세포를 10% 마혈청 (Invitrogen), 5% 우태혈청 (HyClone, Logan UT), 1 mM 소디움 피루베이트, 4 mM L-글루타민을 포함하는 둘벡코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)(Invitrogen, Carlsbad, California) 중에서 증식성 성장기에서 유지시켰다. 안정한 형질감염체(transfectant)의 유지를 위해, α4β2 및 α4β4 세포 배지를 0.25 mg/mL 제오신 및 0.13 mg/mL 히그로마이신 B로 보충하였다. α6β3β4α5 세포에 대한 선택을 0.25 mg/mL의 제오신, 0.13 mg/mL의 히그로마이신 B, 0.4 mg/mL의 게네티신, 및 0.2 mg/mL의 블라스티시딘으로 유지시켰다.
수용체 결합 분석법
랫트 조직으로부터 막의 제조. 랫트 피질(rat cortices)을 Analytical Biological Services, Incorporated (ABS, Wilmington, Delaware)로부터 수득하였다. 조직을 암컷 Sparague-Dawley 랫트로부터 절제하고, 동결시키고, 드라이 아이스 상에서 운반시켰다. 조직을 막 제조를 위해 필요할 때까지 -20℃에 보관하였다. 10마리의 랫트로부터의 피질을 모으고 10배 부피(중량:부피)의 얼음-냉각 제조용 완충액(preparative buffer)(11 mM KCl, 6 mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 8 mM Na2HPO4, 20 mM HEPES (유리 산), 5 mM, 요오도아세트아미드, 1.5 mM EDTA, 0.1 mM PMSF pH 7.4) 중에서 폴리트론(Polytron)(Kinematica GmbH, Switzerland)에 의해 균질화시켰다. 결과적으로 수득된 균질액(homogenate)을 4℃에서 40,000 x g로 20분 동안 원심분리시키고, 결과물인 펠렛을 20배 부피의 얼음-냉각 물에 재현탁시켰다. 4℃에서 60분간 인큐베이션한 후, 4℃에서 40,000 x g로 20분 동안 원심분리하여 새로운 펠렛을 회수하였다. 최종 펠렛을 제조용 완충액에 재현탁시키고 -20℃에 보관하였다. 분석 당일에, 조직을 해동시키고 40,000 x g로 20분 동안 원심분리시키고 그 후, 2-3 mg 단백질/mL의 최종 농도까지 Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, pH 7.4 (PBS, Invitrogen)에 재현탁시켰다. 우혈청 알부민을 표준으로 하여, Pierce BCA Protein Assay 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
클론 세포주로부터의 막의 제조. 세포를 얼음-냉각 PBS, pH 7.4 중에 수집하고, 폴리트론(Kinematica GmbH, Switzerland)으로 균질화시켰다. 균질물을 40,00O g에서 20분(4℃) 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 PBS에 재현탁시키고 Pierce BCA Protein Assay 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
막 제조물(membrane preparation) 중 수용체에 대한 경쟁 결합 . 니코틴 수용체로의 결합을 공지된 절차(Lippiello and Fernandes, 1986; Davies et al., 1999)로부터 개조된 표준 방법을 이용하여 막 상에서 분석하였다. 요약하면, 동결된 스톡으로부터 막을 재구성시키고 경쟁자 화합물(0.001 nM 내지 100 mM) 및 방사성 리간드의 존재 하에 150 ㎕ 분석 완충액(PBS) 중에 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. [3H]-니코틴 (L-(-)-[N-메틸-3H]-니코틴, 69.5 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences, Waltham, MA)을 인간 α4β2 결합 연구를 위해 이용하였다. [3H]-에피바티딘(52 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences)을 다른 수용체 서브타입에서의 결합 연구를 위해 이용하였다. L-[벤질(Benzilic)-4,4-3H] 퀴누클리디닐 벤질레이트 ([3H]QNB)를 무스카린 수용체 결합 연구를 위해 이용하였다. 다중-매니폴드 조직 회수기(multi-manifold tissue harvester)(Brandel, Gaithersburg, MD) 상에서 비-특이적 결합을 줄이기 위해 0.33% 폴리에틸렌이민(w/v)에 미리 적신 GF/B 필터를 이용한 신속한 여과에 의해 인큐베이션을 종료시켰다. 필터를 얼음 냉각 PBS로 3회 세척하고 액체 신틸레이션 카운팅(liquid scintillation counting)에 의해 유지된 방사성을 결정하였다.
결합 데이터 분석. 결합 데이터를 총 대조군 결합의 퍼센트로 표현하였다. 각 데이터 포인트에 대한 반복검증물(replicate)을 평균하고 약물 농도의 로그값에 대해 그래프를 작성하였다. IC50 (결합의 50% 저해를 가져오는 화합물의 농도)을 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPAD, San Diego, CA)를 이용하여 최소 자승 비선형 회귀법(least squares non-linear regression)에 의해 결정하였다. Ki값은 Cheng-Prussof 식(Cheng and Prusoff, 1973)을 이용하여 계산하였다.
칼슘 흐름 기능적 분석( Calcium Flux Functional Assay )
각 실험의 24시간 내지 48시간 전에, 세포들을 60 내지 100,000개의 세포/웰로, 96 웰 블랙-벽, 투명 바닥 플레이트(96 well black-walled, clear bottom plate)(Corning, Corning, NY)에 플레이팅했다. 실험 당일에, 성장 배지를 조심스럽게 제거하고, 분석 완충액(assay buffer) (SH-EP1-인간 α4β2 세포의 경우, 20mM HEPES, 7 mM TRIS 염기, 4 mM CaCl2, 5 mM D-글루코오스, 0.8 mM MgSO4, 5 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 120 mM N-메틸 D-글루카민, 20 mM NaCl, pH 7.4, 또는 모든 다른 세포주의 경우, 10 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 5.6 mM D-글루코오스, 0.8 mM MgSO4, 5.3 mM KCl, 138 mM NaCl, TRIS 염기에 의한 pH 7.4) 중 1X FLIPR Calcium 4 Assay 시약(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 200 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃(29℃-처리 SH-EP1-인간 α4β2 세포의 경우, 29℃)에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 억제 연구를 위해, 경쟁자 화합물 (10 pM - 10 mM)을 염료 첨가 시점에 첨가했다. 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온까지 평형화될 수 있게 하였다. 화합물의 첨가 및 형광 모니터링(여기 485 nm, 방출 525 nm)을 위해 플레이트를 FLIPR Tetra 형광 이미지 플레이트 판독기(fluorometric imaging plate reader) (Molecular Devices) 로 옮겼다. 칼슘 흐름(calcium flux)의 양을 양성 대조군(니코틴) 및 음성 대조군(완충액 단독)과 비교하였다. 양성 대조군을 100% 반응(response)으로 정의하고, 테스트 화합물의 결과를 양성 대조군의 백분율로 표현했다. 억제 연구를 위해, 효능제 니코틴을 SH-EP1-인간 α4β2 및 SH-EP1-인간 α4β4 세포의 경우, 1 μM, PC12 및 SH-SY5Y 세포의 경우, 10 μM, 및 TE671/RD 세포의 경우, 100 μM의 농도로 사용했다.
신경전달물질 분비
이전에 개시된 바와 같이(Bencherif et al., 1998), 랫트 뇌로부터 수득된 선조체 시냅토좀(striatal synaptosome)을 이용하여 도파민 분비 연구를 수행했다. 두 마리의 랫트(암컷, Sprague-Dawley, 체중 150-250 g)로부터의 선조체 조직(striatal tissue)을 모으고, 유리/유리 균질기(glass/glass homogenizer)를 이용하여, 5 mM HEPES, pH 7.4를 포함하는, 얼음-냉각 0.32 M 수크로오스 (8 mL)에서 균질화시켰다. 그 후, 상기 조직을 10분 동안, 1,000 x g로 원심분리시켰다. 펠렛을 버리고, 상층액을 20분 동안 12,500 x g로 원심분리시켰다. 결과적으로 수득된 펠렛을 모노아민 옥시다아제 저해제 (128 mM NaCl, 1.2 mM KH2PO4, 2.4 mM KCl, 3.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 25 mM HEPES, 1 mM 아스코르브산, 0.02 mM 파르글리신(pargyline) HCl 및 10 mM 글루코오스, pH 7.4)를 포함하는, 얼음-냉각 관류 완충액에 재현탁시키고, 23,000 x g로 15분 동안 원심분리시켰다. 최종적으로 수득된 펠렛을 즉시 사용을 위해 관류 완충액(2 mL)에 재현탁시켰다.
대사 활성을 회복시키기 위해 시냅토좀 현탁액을 37℃ 진탕 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. [3H]도파민([3H]DA, 비활성 = 28.0 Ci/mmol, NEN Research Products)을 0.1 μM의 최종 농도로 첨가하고, 현탁액을 다시 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 관류 완충액 (100 ㎕) 및 조직 (100 ㎕)의 분량(aliquot)을 Brandel Suprafusion System (series 2500, Gaithersburg, MD)의 수프라퓨전 챔버(suprafusion chamber)에 적재했다. 관류 완충액(실온)을 8분의 세척 기간 동안 약 0.6 mL/분의 속도로 챔버 내로 펌핑시켰다. 경쟁자 화합물 (10 pM-100 nM)을 8분 동안 관류 흐름(perfusion stream)에 적용시켰다. 그 후, 니코틴 (10 μM)을 48초 동안 관류 흐름에 적용시켰다. 기준 방출(basal release) 및 효능제-유도 피크 방출을 파악하고, 효능제 적용 후, 기준선(baseline)을 재확립하기 위해, 실험 내내 각 챔버로부터 지속적으로 분획(각각 12초)을 수집했다. 관류액(perfusate)을 직접 신틸레이션 바이알(scintillation vial) 내로 수집하고, 상기 바이알에 신틸레이션 유체(scintillation fluid)를 첨가했다. 분비된 [3H]DA를 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)에 의해 정량했다. 각 챔버에 대해, 피크의 통합된 면적을 그의 기준선으로 정규화시켰다.
분비를 경쟁자의 부재 하에 대조군 니코틴으로 수득된 분비의 백분율로 표현했다. 각 분석 내에서, 각 테스트 화합물 농도를 2개의 챔버를 이용하여 반복 검증하였다; 반복검증물(replicate)을 평균하였다. 비이온흐름(specific ion flux)의 최대 억제의 50%(IC50)를 초래하는 화합물 농도를 정의했다.
패치 클램프 전기생리학( Patch Clamp Electrophysiology )
세포 처리( Cell Handling ). GH4C1-랫트 T6'S α7 세포를 인큐베이터로부터 꺼낸 후에, 배지를 흡인하여 제거하고, 세포들을 3분 동안 트립신 처리하고, 조심스럽게 분쇄하여(triturate) 플레이트로부터 떼어내고, 레코딩 배지(recording medium)로 2회 세척하고, 2 ml의 외부 용액(조성은 하기 참조)에 재현탁시켰다. 세포를 도립 Zeiss 현미경(Carl Zeiss Inc., Thornwood, NY)의 재물대 상에 고정된 Dynaflow 칩에 배치했다. 평균적으로, 전세포(whole-cell) 레코딩 배열이 수립될 때까지 5분이 필요했다. 세포 조건의 변형을 피하기 위해, 단일 적재 당 단일 세포를 기록했다. 단시간 반응(short response)을 유도해내기 위해, Dynaflow 시스템 (Cellectricon, Inc., Gaithersburg, MD)을 이용하여, 화합물을 0.5 s 동안 적용했고, 이때, 각 채널은 50 또는 150 psi로 가압 용액(pressure-driven solution)을 전달했다.
전기 생리학( Electrophysiology ). 통상적인 전세포 전류 기록(whole-cell current recording)을 이용했다. 통상적인 전세포 기록으로 전환시키기 위해 흡인이 적용될 때까지 세포 표면 상에 밀봉 실(tight seal)(>1 GΩ)을 형성하기 위해 유리 미세전극(5-10 MΩ 저항)을 이용했다. 그 후, 세포를 -60 mV의 홀딩 전압(holding voltage)에서 전압-고정(voltage-clamped)시키고, 리간드의 적용에 따른 이온 전류(ion current)를 측정했다. Axon 700A 증폭기로 기록된 전세포 전류를 ADC board 1440 (Molecular Devices)에 의해 1 kHz에서 필터링시키고, 5 kHz에서 샘플링했다. 전세포 접근 저항(access resistance)은 20 MΩ 미만이었다. 전세포 전류의 데이터 획득은 Clampex 10 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행했고, 결과를 Prism 5.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)을 이용하여 그래프로 작성했다. 실험 데이터는 평균 ±S.E.M.으로 표시되고, Student t 검정 및 이원(Two Way) ANOVA 검정을 이용하여 통계적 유의성에 대해 상이한 조건의 비교를 분석했다. 모든 실험은 실온(22 ± 1℃)에서 수행했다. 농도-반응 프로파일을 Hill 공식에 맞추고(fit) Prism 5.0을 이용하여 분석했다.
용액 및 약물 적용. 표준 외부 용액(standard external solution): 120 mM NaCl, 3 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 25 mM D-글루코오스, 및 10 mM HEPES를 포함했고, Tris 염기로 pH 7.4로 조정했다. 전세포 기록을 위한 내부 용액(internal solution)은: 110 mM Tris 포스페이트 디베이식(phosphate dibasic), 28 mM Tris 염기, 11 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0.1 mM CaCl2, 및 4 mM Mg-ATP, pH 7.3으로 구성되었다(Liu et al., 2008). 전세포 전류 반응을 개시하기 위해, 세포를 대조군 용액(control solution)으로부터 효능제-함유 용액으로 옮기고 다시 대조군 용액으로 되돌려서, (10-90% 피크 전류 발생 시간(peak current rise time)에 기초하여) ~ 50 ms 내에 용액 교환이 이루어지게 하는 것에 의해 화합물을 전달했다. 화합물 적용 간의 간격(0.5-1 분)을 (기능적 축소 없는) 수용체 반응의 안정성을 보장하도록 조정하고, 본 명세서에서 기술된 연구의 대부분에서 사용된 피펫 용액의 선택은 동일한 목적으로 이루어졌다. (-)-니코틴 및 아세틸콜린 (ACh)은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 구매했다. 모든 약물은 스톡 용액으로부터 일별로 준비했다.
본 발명의 화합물에 의한 Ach 유도 전류의 억제를 결정하기 위해, 본 발명자들은 70 μM Ach를 적용하는 안정한 기준선 기록(baseline recording)을 수립했다(통상적으로 안정한 5-10회의 순차적 적용). 그 후, ACh (70 μM)를 1 nM 내지 10 μM의 농도 범위의 테스트 화합물과 동시-적용하였다. 전류의 꼬리(0.5 s ACh 적용의 완료시 측정된 전류)가 가장 큰 변화를 겪었기 때문에, 억제 및 회복 플롯은 꼬리 전류의 크기를 나타낸다.
요약 표( Tabulated Summary )
표 1에 표시된 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 일반적으로 1 내지 100 mM 범위의 인간 α4β 및 신경절 수용체 서브타입에 대한 억제 상수(Ki 값)를 보여서, 이 수용체 서브타입의 오르토스테릭 결합 부위(즉, 경쟁적 효능제의 결합 부위)에 대한 낮은 친화도를 나타낸다. 그러나, 표 1의 데이터는 또한 본 발명의 대표적인 화합물이 이 수용체 서브타입에 대한 이온 흐름을 약 2 mM 미만의 IC50 값 및 >95%의 Imax 값으로 효과적으로 억제한다는 것을 보여준다. 종합하면, 이 데이터는, 본 발명의 대표적인 화합물이 오르토스테릭 부위에서의 결합을 포함하지 않는 메카니즘을 통해 이 수용체 서브타입에 의해 매개되는 이온 흐름을 억제하는데 효과적이라는 것을 입증한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008

관찰된 특이적 약리 반응은 선택된 특정한 활성 화합물에 따라 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용된 제제의 타입 및 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 그와 같은 결과에서 예상되는 변화 또는 차이가 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정한 구체예가 본 명세서에서 예시되고 상세하게 설명되나, 본 발명은 그에 한정되지 않는다. 전술된 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되고 본 발명의 한정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이고, 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 하기 식 I을 가지며:
    Figure pct00009

    식 I
    식 중에서,
    R1 및 R2 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 아릴-치환 C1 -6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 조합되어 3-원 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1 -6 알킬, 아릴, C1 -6 알콕시, 또는 아릴옥시 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R3은 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시-치환 C1 -6 알킬이고;
    R4, R5, R6, 및 R7 각각은 개별적으로 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시이며;
    L1은 CR8R9, CR8R9CR10R11, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 링커(linker) 종이고;
    L2은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 및 CH2CH2CH2CH2로 구성된 군으로부터 선택된 링커 종이며;
    R8, R9, R10, 및 R11 각각은 개별적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 및
    점선은 선택적(optional) 이중 결합을 나타내는 것인; 화합물, 또는
    그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 H이고, R2은 C1 -6 알킬인 것인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R3은 C1 -6 알킬인 것인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 H인 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, L1은 CR8R9이고, R8 및 R9 각각은 수소인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, L2은 CH2CH2인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점선은 단일 결합인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 투여를 포함하는, 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 IBS-D, OAB, 니코틴 중독, 금연, 우울증, 주요 우울 장애, 또는 고혈압인 것인 방법.
  11. 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 IBS-D, OAB, 니코틴 중독, 금연, 우울증, 주요 우울 장애, 또는 고혈압인 것인 용도.
  13. 활성 치료 약물로서의 사용을 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  14. 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 IBS-D, OAB, 니코틴 중독, 금연, 우울증, 주요 우울 장애, 또는 고혈압인 것인 화합물.
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