JP2013528178A - ニコチン性受容体非競合的アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、もしくはアリール置換C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意によりC1〜6アルキル、アリール、C1〜6アルコキシ、またはアリールオキシ置換基で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;
R3は、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシ置換C1〜6アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
L1は、CR8R9、CR8R9CR10R11、およびOからなる群より選択されるリンカー種であり;
L2は、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、またはCH2CH2CH2CH2からなる群より選択されるリンカー種であり;
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり;
点線は任意的な二重結合を示す]
または製薬上許容されるその塩を含む。
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、もしくはアリール置換C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意によりC1〜6アルキル、アリール、C1〜6アルコキシ、またはアリールオキシ置換基で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;
R3は、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシ置換C1〜6アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
L1は、CR8R9、CR8R9CR10R11、およびOからなる群より選択されるリンカー種であり;
L2は、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、またはCH2CH2CH2CH2からなる群より選択されるリンカー種であり;
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり;
点線は任意的な二重結合を示す]
または製薬上許容されるその塩を含む。
有機合成の当業者は、本発明の化合物を製造するための複数の手段、ならびに様々な用途に適した放射性同位体で標識された本発明の化合物を製造するための複数の手段が存在することを理解するであろう。
バルクの活性化合物の形態で本発明の化合物を投与することは可能であるが、医薬組成物または製剤の形態で化合物を投与するのが好ましい。つまり、本発明の一態様は、1種以上の式Iの化合物および/または製薬上許容されるその塩ならびに1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、1種以上の式Iの化合物および/または製薬上許容されるその塩と、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明の化合物は、他のタイプのニコチン系化合物が提案されたかまたは治療剤として有用であることが示されている種々の状態もしくは障害(CNS障害、炎症、細菌および/もしくはウイルス感染に関連する炎症性応答、疼痛、代謝症候群、自己免疫障害、依存症、肥満または本明細書中でさらに詳細に説明される他の障害など)の予防または治療のために用いることができる。本発明の化合物はまた、診断剤(in vitroおよびin vivo)としても用いることができる。そのような治療剤および他の教示は、例えば、以下のものをはじめとする本明細書中に既に列記した参照文献に記載されている:Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)、Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)、Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)、Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)、Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)、Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999);Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)、Lavand’homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)、Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)、Bannon et al., Science 279: 77 (1998)、PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682、ならびに米国特許第5,583,140号(Bencherif et al.)、同第5,597,919号(Dull et al.)、同第5,604,231号(Smith et al.)および同第5,852,041号(Cosford et al)。
本発明の化合物およびその医薬組成物は、神経変性障害、神経精神障害、神経障害、および依存症をはじめとする様々なCNS障害の治療または予防に有用である。本発明の化合物およびその医薬組成物は、加齢性などの認知障害および認知機能不全を治療または予防するために;感染性病原体または代謝障害によるものを含む注意障害および認知症を治療または予防するために;神経保護を提供するために;痙攣および多発性脳梗塞を治療するために;気分障害、衝動、および依存性行動を治療するために;痛覚脱失を提供するために;サイトカインおよび核因子κBによって仲介されるものなどの炎症を制御するために;炎症性障害を治療するために;疼痛を軽減させるために;かつ細菌、真菌、およびウイルス感染症を治療するための抗感染症剤として感染症を治療するために使用することができる。本発明の化合物および医薬組成物を使用して治療または予防できる障害、疾患および状態の中には、以下のものがある:加齢関連記憶機能障害(AAMI)、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性認知低下(ARCD)、初老期認知症、早発性アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、認知症を伴わない認知機能障害(CIND)、レビー小体認知症、HIV認知症、AIDS認知症症候群、血管性認知症、ダウン症候群、頭部外傷、外傷性脳傷害(TBI)、ボクサー認知症、クロイツフェルトヤコブ病およびプリオン病、脳卒中、中枢虚血(central ischemia)、末梢虚血(peripheral ischemia)、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調様障害、統合失調感情障害、統合失調症における認知機能不全、統合失調症における認知障害、パーキンソニズム(パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、グアムのパーキンソニズム-認知症、前頭側頭葉型パーキンソン型認知症(FTDP)を含む)、ピック病、ニューマン-ピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、痙攣性ジストニア、多動、進行性核上性麻痺、進行性核上性不全麻痺、ムズムズ脚症候群、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、多系統萎縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症、ギラン-バレー症候群(GBS)および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、躁病、不安、抑うつ(大うつ病性障害(MDD)を含む)、月経前不安、パニック障害、過食症、食欲不振症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒突発、行為障害、反抗挑戦性障害、トウレット症候群、自閉症、薬物およびアルコール依存症、タバコ依存症(したがって、禁煙のための薬剤として有用である)、強制過食および性的機能不全。
神経系は、主に迷走神経を介して、マクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を阻害することによって、生来の免疫応答の大きさを調節することが知られている。この生理学的メカニズムは、「コリン作動性抗炎症経路」として知られている(例えば、Tracey, “The inflammatory reflex”, Nature 420: 853-9(2002)を参照されたい)。過剰な炎症および腫瘍壊死因子の合成は、種々の疾患における罹患率さらには死亡率の原因となる。これらの疾患としては、限定するものではないが、内毒素血症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症、および炎症性腸疾患が挙げられる。
多くの細菌および/またはウイルス感染症には、毒素の形成、および細菌もしくはウイルスおよび/または毒素に対する身体の天然の応答によってもたらされる副作用が伴う。上記で考察したように、感染に対する身体の応答は、しばしば、かなりの量のTNFおよび/または他のサイトカインの生成を含む。これらのサイトカインの過剰発現は、敗血症性ショック(細菌が敗血症である場合)、エンドトキシンショック、尿路性敗血症、ウイルス性肺炎および毒素性ショック症候群などの重大な傷害をもたらす場合がある。
本発明の化合物は、急性、神経性、炎症性、神経障害性および慢性疼痛をはじめとする疼痛を治療および/または予防するために投与することができる。本発明の化合物は、アヘン剤(opiate)と組み合わせて用いて、アヘン剤依存症の可能性を最小限に抑えることができる(例えば、モルヒネ回避療法(morphine sparing therapy))。本明細書中に記載された化合物の鎮痛活性は、米国特許出願公開第20010056084 A1号(Allgeier et al.)に記載されている通りに実施される、持続性炎症性疼痛および神経障害性疼痛のモデルで立証することができる(例えば、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバントラットモデルでの機械的痛覚過敏、および神経障害性疼痛のマウス部分坐骨神経結紮モデルでの機械的痛覚過敏)。
例えば、ニコチン性受容体のアンタゴニスト(または一定の投与量では部分アゴニスト)を投与することにより新血管新生を阻害して、望ましくない新血管新生または血管新生によって特徴付けられる状態を治療または予防することができる。このような状態としては、炎症性血管新生および/または虚血誘発性血管新生によって特徴付けられる状態が挙げられる。腫瘍増殖に伴う新血管新生も、ニコチン性受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストとして機能する本明細書に記載の化合物を投与することにより、阻害することができる。
CNS障害、炎症、および新血管新生、ならびに疼痛を治療することに加え、本発明の化合物はまた、NNRが関与する一部の他の状態、疾患、および障害を予防または治療するために用いることもできる。例としては、狼瘡などの自己免疫疾患、サイトカイン放出に関連する障害、感染に続く悪液質(例えば、AIDS、AIDS関連症候群および腫瘍形成で生じるものなど)、肥満、天疱瘡(pemphitis)、尿失禁、過活動膀胱(OAB)、下痢、便秘、網膜疾患、感染性疾患、筋無力症、イートン・ランバート症候群、高血圧症、子癇前症、骨粗鬆症、血管狭窄、血管拡張、不整脈、I型糖尿病、II型糖尿病、過食症、拒食症および性的機能不全、ならびに公開されたPCT出願第WO 98/25619号に示されたそれらの適応症が挙げられる。本発明の化合物はまた、てんかんの前兆となるものなどの痙攣を治療するために、ならびに梅毒およびクロイツフェルトヤコブ病などの状態を治療するために投与することもできる。
本発明の化合物は、特に、それらが適切な標識を含むように修飾されている場合に、診断用組成物(プローブなど)で用いることができる。この目的では、本発明の化合物は、最も好ましくは、放射性同位体部分11Cを用いて標識する。
実施例1:エキソ-N,3-ジメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミン
2-ノルボルナノン(ノルカンファー)(16.0g、145mmol)および1,3-ジブロモプロパン(203mmol、20.7mL;41.1g)のジエチルエーテル(450mL)中の溶液に、ナトリウムアミド(363mmol、14.8g)を加え、混合物を還流しながら24時間撹拌した。混合物を200mLの氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層を200mLのエーテルで抽出した。併せたエーテル抽出物を濃縮し、液体残渣を10〜20Torrの真空にて60〜100℃で蒸留し、14gの不純な生成物を得た。これを150mLのヘキサンに溶解させ、過マンガン酸カリウム(12.0g、75.9mmol)の水(150mL)溶液と共に5時間撹拌した。二相の混合物を、珪藻土床を通してろ過し、次にヘキサン(100mL)で洗浄した。ヘキサン層を分離し、水層を600mLのヘキサンを用いて抽出した。ヘキサン層を併せて、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、10〜40%エーテル(ヘキサン中)を用いて溶出し、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-オン(スキーム1の化合物II)(6.1g、28%収率)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.55-2.49 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.00-1.58 (m, 7H), 1.49-1.36 (m, 3H); LCMS (m/z): 151 (M+1)。
およびチオシアン酸カリウム(14.2mmol、1.39g)の懸濁液に、硫酸(1.40g、14.3mmol)の水(0.52mL)溶液を50℃にて15分間かけてゆっくりと加えた。溶液を85℃にて5.5時間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、トルエン(20mL)で希釈し、水(20mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で順番に洗浄した。トルエン層を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液に水素化ビス(メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(28mmol、7.9mLの65〜70%溶液(トルエン中))を加え、得られた混合物を85℃にて2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)および5%次亜塩素酸ナトリウム(15mL)の混合物をゆっくりと間隔をあけて滴下添加した。トルエン層を分離し、水(30mL)で洗浄した。次に、トルエン層を1N塩酸水溶液(2×10mL)で抽出した。トルエン層を捨て、併せた塩酸抽出物を、10%水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより塩基性にした(pH10まで)。塩基性の水性混合物を、エーテル(2×30mL)を用いて抽出した。エーテル抽出物を回収し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0〜40%のCMA(クロロホルム:メタノール:30%アンモニア水、9:1:0.1)(クロロホルム中)を用いて溶出し、エキソ-N,3-ジメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミン(0.38g、15%収率)(スキーム1の化合物IV)を油状物として得た。油状物を5mLのジクロロメタンに溶解させ、氷浴で冷却し、2mLの6M塩酸水溶液と併せた。混合物を濃縮し、真空乾燥させて、塩酸塩を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2.41 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.52-1.11 (m, 8H), 0.95 (s, 3H); LCMS (m/z): 180 (M+1)。
エキソ-N,3-ジメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミン(2.0g)を20mLのアセトニトリルに溶解させ、10mL/分の流速で、0.2%ジエチルアミン(アセトニトリル/イソプロパノール(95:5)中)を用いて、キラルカラム(Chiral Pak AD-H、5ミクロン、250×20cm)への0.2mL注入により分離した。第1ピーク(初期溶出)および第2ピーク(後期溶出)を含有する画分を、別々に濃縮した。2種類の残渣を10mLのジクロロメタンに個別に溶解させ、2mLの6N塩酸水溶液を用いて処理し、濃縮乾固させた。これらの塩酸塩生成物は、それぞれ0.74g(第1ピーク)および0.48g(第2ピーク)の重量であった。
2-ノルボルノナン(25.0g、227mmol)および1,4-ジブロモブタン(68.0g、317mmol)の溶液(ジエチルエーテル(700mL)中)に、ナトリウムアミド(23.1g、567mmol)を加えた。この混合物を24時間加熱還流し、冷却し、200mLの氷水に注いだ。有機層を回収し、水層を、200mLのジエチルエーテルを用いて抽出した。併せたジエチルエーテル抽出物を濃縮し、残渣を7〜15Torrにて65〜80℃で蒸留し、19gの不純な生成物を得た。これをヘキサン(500mL)に溶解させ、過マンガン酸カリウム水溶液(30g、0.19g、500mL中)と共に5時間撹拌した。混合物をろ過し、ヘキサン層を回収した。水層を、600mLのヘキサンを用いて抽出した。併せたヘキサン層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜15%酢酸エチル(ヘキサン中)を用いて溶出して、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロペンタン]-3-オン(12.6g、33.8%)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (bs, 1 H), 1.44-1.88 (m, 14 H); LCMS (m/z): 165 (M+1)。
一部のN-置換スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミンは、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-オンの還元的アミノ化により調製することができる。メチルアミンを用い、N-メチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミントリフルオロ酢酸塩を生じる以下の手順は、例示的なものである。ジメチルアミン、アゼチジン、およびピロリジンを用いる還元的アミノ化を、同様に行なった。
D-カンファーを出発物質として用いる以下の化学反応を、L-カンファーを出発物質として用いて繰り返し、本明細書中に記載したものに対するエナンチオマーである生成物を得た。
一部のN-メチル第3級アミンは、対応する第2級アミンの還元的アミノ化により調製することができる。ホルムアルデヒドを用い、エキソ-(1S,3R,4R)-N,N,4,7,7-ペンタメチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロブタン]-3-アミン塩酸塩を生じる以下の手順は、例示的なものである。類似のN-メチル化反応を、様々な第2級アミンについて行なった。
純3-メチレン-2-ノルボルナノン(8.9g、73mmol)と、続いて純ジヨードメタン(8.30mL、103mmol)を、ジエチルエーテル(75mL)中の亜鉛・銅カップル(9.1g、57mmol)のスラリーに加えた。得られた混合物を、6時間加熱還流した。2回目の亜鉛・銅カップル(10g)を加え、さらに16時間還流を続けた。続いて、水(200mL)を用いて反応液をクエンチし、ジエチルエーテル(200mL)で希釈した。二相混合物を、珪藻土パッドを通してろ過した。有機層を分離し、10%塩酸水溶液(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに通し、ジクロロメタンを用いて溶出した。選択した画分を濃縮し、3Torrにてバルブトゥーバルブ蒸留装置(bulb-to-bulb distillation apparatus)で残渣を真空蒸留し、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロプロパン]-3-オン(1.6g)を油状物として回収した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.71-2.69 (m, 1H), 2.06 (brs, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H)。
Gream and Pincombe, Aust. J. Chem. 27: 543-565 (1974) (そのような調製に関して参照により本明細書中に組み入れられる)により記載された通りに、(3-メチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタ[5]エン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)メタノール(9.4g、57mmol)(メタノール(20mL)中)に、0.8gの10%Pd/C(ウェット型)を窒素下で加えた。雰囲気を水素(50psi)で置換し、混合物を周囲温度にて4時間振盪した。次に、反応液を、珪藻土パッドを通してろ過し、続いてメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、9.60gの(3-メチルスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)メタノールを白色固体として得た(99%)。
中間体であるビシクロ[2,2,2]オクタ-5-エン-2-オンを、Kozikowski and Schmiesing, J. Org. Chem. 48: 1000-1007 (1983)(そのような反応に関して既に参照により組み入れられた)に記載された手順を用いて生成し、続いて、順次、N,3-ジメチルスピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタ[5]エン-2,1'-シクロペンタン]-3-アミンおよびN,3-ジメチルスピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタン-2,1'-シクロペンタン]-3-アミンに変換した。
ニコチン性アセチルコリン受容体での相互作用の特性決定
材料および方法
細胞株
SH-EP1-ヒトα4β2(Eaton et al., 2003)、SH-EP1-ヒトα4β4(Gentry et al., 2003)およびSH-EP1-α6β3β4α5(Grinevich et al., 2005)細胞株を、Dr. Ron Lukas(Barrow Neurological Institute)から入手した。SH-EP1細胞株、PC12、SH-SY5YおよびTE671/RD細胞を、10%ウマ血清(Invitrogen)、5%ウシ胎児血清(HyClone, Logan UT)、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミンを含むダルベッコの改変イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, California)中で増殖相に維持した。安定形質転換体を維持するために、α4β2およびα4β4細胞培地に0.25mg/mLゼオシンおよび0.13mg/mLハイグロマイシンBを添加した。α6β3β4α5細胞についての選別は、0.25mg/mLゼオシン、0.13mg/mLハイグロマイシンB、0.4mg/mLジェネティシン、および0.2mg/mLブラスチシジンを用いて維持した。
ラット組織からの膜の調製
ラット皮質を、Analytical Biological Services社(ABS, Wilmington, Delaware)から入手した。組織は、雌Sprague-Dawleyラットから剖出し、凍結してドライアイス上で輸送した。膜調製に必要になるまで、組織を-20℃で保存した。10頭のラット由来の皮質をプールし、10倍量(重量:体積)の氷冷調製バッファー(11mM KCl、6mM KH2PO4、137mM NaCl、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(遊離酸)、5mM ヨードアセトアミド、1.5mM EDTA、0.1mM PMSF、pH7.4)中でPolytron(Kinematica GmbH, Switzerland)によりホモジナイズした。得られたホモジネートを4℃にて40,000gで20分間遠心し、得られたペレットを20倍量の氷冷水に再懸濁した。4℃での60分間のインキュベーション後、4℃にて40,000gでの20分間の遠心により、新たなペレットを回収した。最終ペレットを調製バッファーに再懸濁し、-20℃にて保存した。アッセイの日、組織を解凍し、40,000gで20分間遠心し、次にダルベッコのリン酸緩衝生理食塩液(pH7.4、PBS、Invitrogen)に再懸濁して、最終濃度2〜3mgタンパク質/mLとした。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、Pierce BCA Protein Assayキット(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)を用いて測定した。
細胞を氷冷PBS(pH7.4)に回収し、次にPolytron(Kinematica GmbH, Switzerland)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを40,000gで20分間遠心した(4℃)。ペレットをPBS中に再懸濁し、Pierce BCA Protein Assayキット(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)を用いてタンパク質濃度を測定した。
ニコチン性受容体への結合を、公表されている手順から適合させた標準的方法を用いて膜に対してアッセイした(Lippiello and Fernandes 1986; Davies et al.,1999)。簡潔には、凍結ストックから膜を再調製し、競合化合物(0.001nM〜100μM)および放射性リガンドの存在下にて150μLのアッセイバッファー(PBS)中で、氷上で2時間インキュベートした。[3H]-ニコチン(L-(-)-[N-メチル-3H]-ニコチン、69.5Ci/mmol、Perkin-Elmer Life Sciences, Waltham, MA)を、ヒトα4β2結合試験のために用いた。[3H]-エピバチジン(52Ci/mmol、Perkin-Elmer Life Sciences)を、他のニコチン性受容体サブタイプでの結合試験のために用いた。L-[ベンジル酸-4,4-3H]キヌクリジニル・ベンジラート([3H]QNB)を、ムスカリン性受容体結合試験のために用いた。非特異的結合を低減するために0.33%ポリエチレンイミン(w/v)に予め浸漬したGF/Bフィルターを用いた、マルチマニホールド組織培養器(Brandel, Gaithersburg, MD)での迅速ろ過により、インキュベーションを停止した。フィルターを氷冷PBSで3回洗浄し、保たれた放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。
結合データは合計対照結合に対するパーセンテージとして表した。各点についての複製実験を平均し、薬物濃度の対数に対してプロットした。IC50(結合の50%阻害をもたらす化合物の濃度)を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPAD, San Diego, CA)を用いて最小二乗非線形回帰により決定した。Kiは、チェン・プルソフの式(Cheng-Prusoff equation)(Cheng and Prusoff, 1973)を用いて算出した。
各実験の24〜48時間前に、細胞を98ウェルプレート(black-wall、clear bottom)(Corning, Corning, NY)に60〜100,000細胞/ウェルで播種した。実験の日に、増殖培地を丁寧に除去し、200μLの1×FLIPR Calcium 4 Assay試薬(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)(アッセイバッファー(20mM HEPES、7mM TRIS塩基、4mM CaCl2、5mM D-グルコース、0.8mM MgSO4、5mM KCl、0.8mM MgCl2、120mM N-メチルD-グルカミン、20mM NaCl、pH7.4(SH-EP1-ヒトα4β2細胞について)または10mM HEPES、2.5mM CaCl2、5.6mM D-グルコース、0.8mM MgSO4、5.3mM KCl、138mM NaCl、pH7.4、TRIS-塩基含有(すべての他の細胞株について))中)を各ウェルに加え、プレートを37℃(29℃処理SH-EP1-ヒトα4β2細胞については29℃)で1時間インキュベートした。阻害試験のために、競合化合物(10pM〜10μM)を色素添加の時点で加えた。プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させた。化合物の添加および蛍光のモニタリング(励起485nm、発光525nm)のために、プレートをFLIPR Tetra蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)に移した。カルシウム流量を、陽性対照(ニコチン)および陰性対照(バッファーのみ)の両者と比較した。陽性対照を100%応答と定義し、被験化合物の結果を陽性対照に対するパーセンテージとして表した。阻害試験のために、アゴニストであるニコチンを、1μM(SH-EP1-ヒトα4β2細胞およびSH-EP1-ヒトα4β4細胞について)、10μM(PC12細胞およびSH-SY5Y細胞について)、および100μM(TE671/RD細胞について)の濃度で用いた。
以前に記載された通りにラット脳から取得した線条体シナプトソームを用いて、ドーパミン放出試験を行なった(Bencherif et al., 1998)。2頭のラット(雌、Sprague-Dawley、体重150〜250g)由来の線条体組織をプールし、ガラス/ガラスホモジナイザーを用いて5mM HEPES(pH7.4)を含有する氷冷0.32Mスクロース(8mL)中でホモジナイズした。次に、組織を1,000×gで10分間遠心した。ペレットを捨て、上清を12,500×gで20分間遠心した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する氷冷灌流バッファー(128mM NaCl、1.2mM KH2PO4、2.4mM KCl、3.2mM CaCl2、1.2mM MgSO4、25mM HEPES、1mM アスコルビン酸、0.02mMパージリンHClおよび10mMグルコース、pH7.4)中に再懸濁し、23,000×gで15分間遠心した。最終ペレットを灌流バッファー(2mL)に再懸濁し、直ちに用いた。
細胞の取り扱い
インキュベーターからGH4C1-ラットT6’Sα7細胞を取り出した後、培地を吸引し、細胞を3分間トリプシン処理し、丁寧に破砕してプレートからはがし、記録培地で2回洗浄して、2mLの細胞外溶液(組成については下記を参照されたい)中に再懸濁した。細胞をZeiss倒立顕微鏡(Carl Zeiss Inc., Thornwood, NY)のステージ上のDynaflowチップマウントに置いた。平均して、ホールセル記録装置構成を確立するまでに5分間が必要であった。細胞条件の改変を回避するために、1回の処理に対して単一の細胞を記録した。短い応答を引き起こすために、Dynaflowシステム(Cellectricon, Inc., Gaithersburg, MD)を用いて0.5秒間化合物をアプライし、各チャンネルが50または150psiで圧力により溶液を送達した。
従来のホールセル電流記録法を用いた。ガラス微小電極(5〜10MΩ抵抗)を用いて細胞表面上に密なシール(>1GΩ)を形成させ、その後、吸引して、慣用のホールセル記録に転換させた。次に、細胞を-60mVの保持電位で電圧クランプし、リガンド添加に応答したイオン電流を測定した。Axon 700A増幅器を用いて記録したホールセル電流に、ADCボード1440(Molecular Devices)により1kHzでフィルターをかけ、5kHzでサンプリングした。ホールセルのアクセス抵抗は20MΩ未満であった。ホールセル電流のデータ取得はClampex 10(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて行ない、Prism 5.0(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を用いて結果をプロットした。実験データは平均±S.E.M.として表し、異なる条件の比較はスチューデントのt検定および2要因の分散分析検定(two-way ANOVA test)を用いて統計学的有意性について解析した。すべての実験は室温(22±1℃)で行なった。濃度-応答プロフィールはヒルの式にフィッティングし、Prism 5.0を用いて解析した。
標準的細胞外溶液は、以下の成分を含有していた:120mM NaCl、3mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、25mM D-グルコース、および10mM HEPES、Tris塩基を用いてpH7.4に調整。ホールセル記録法のための細胞内溶液は、以下の成分からなっていた:110mM Trisリン酸水素塩、28mM Tris塩基、11mM EGTA、2mM MgCl2、0.1mM CaCl2、および4mM Mg-ATP、pH7.3(Liu et al., 2008)。ホールセル電流応答を開始するために、細胞を対照溶液からアゴニスト含有溶液に移し、そして戻して、溶液交換が約50ms以内(10〜90%ピーク電流上昇時間に基づき)となるようにすることにより、化合物を送達した。化合物添加同士の間隔(0.5〜1分間)は、具体的には受容体の応答性の安定性(機能的疲労なし)を確実にするために調整し、本明細書中に記載した試験の大部分で用いたピペット溶液は、同じ目的で選択した。(-)-ニコチンおよびアセチルコリン(ACh)は、Sigma-Aldrich社(St. Louis, MO)から購入した。すべての薬物は、ストック溶液から毎日調製した。
表1に示した通り、本発明の代表的な化合物は、典型的には、1〜100mMの範囲のヒトα4β2細胞および神経節受容体サブタイプに対する阻害定数(Ki値)を示し、このことは、これらの受容体サブタイプのオルソステリックな結合部位(すなわち、競合的アゴニストの結合部位)に対する低い親和性を示唆する。しかしながら、表1のデータはまた、本発明の代表的な化合物が、典型的なIC50値:約2mM未満および典型的なImax値:95%超を伴って、これらの受容体サブタイプについてイオン流を有効に阻害することも表している。併せると、このデータは、本発明の代表的な化合物が、オルソステリックな部位での結合を含まないメカニズムを介して、これらの受容体サブタイプにより仲介されるイオン流の阻害に有効であることを実証している。
Claims (15)
- 式Iの化合物:
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、もしくはアリール置換C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意によりC1〜6アルキル、アリール、C1〜6アルコキシ、またはアリールオキシ置換基で置換されていてもよい3〜8員環を形成し;
R3は、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシ置換C1〜6アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
L1は、CR8R9、CR8R9CR10R11、およびOからなる群より選択されるリンカー種であり;
L2は、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、およびCH2CH2CH2CH2からなる群より選択されるリンカー種であり;
R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1〜6アルキルであり;
点線は任意的な二重結合を示す]
または製薬上許容されるその塩。 - R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がC1〜6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4、R5、R6、およびR7のそれぞれがHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- L1がCR8R9であり、R8およびR9のそれぞれが水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- L2がCH2CH2である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 点線が単結合である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、神経型ニコチン性受容体により仲介される疾患もしくは状態の治療または予防方法。
- 疾患または状態が、IBS-D、OAB、ニコチン依存症、禁煙、抑うつ、大うつ病性障害、または高血圧である、請求項9に記載の方法。
- 神経型ニコチン性受容体により仲介される疾患もしくは状態の治療または予防を目的とする医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患または状態が、IBS-D、OAB、ニコチン依存症、禁煙、抑うつ、大うつ病性障害、または高血圧である、請求項11に記載の使用。
- 活性治療物質としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 神経型ニコチン性受容体により仲介される疾患もしくは状態の治療または予防での使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患または状態が、IBS-D、OAB、ニコチン依存症、禁煙、抑うつ、大うつ病性障害、または高血圧である、請求項13または14に記載の化合物。
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