KR20130010026A - 스탄소포르핀의 고순도 대규모 제조법 - Google Patents
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Abstract
고-순도 스탄소포르핀을 포함하는 대규모(벌크) 조성물을 비롯한, 그러한 조성물을 합성하는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2006년 10월 4일자로 출원된, 미국 가특허출원 제60/849,641호, 및 2007년 2월 8일자로 출원된, 미국 가특허출원 제60/904,601호에 대하여 우선권을 주장한다. 상기 특허출원의 내용은 이들의 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 고순도, 대량의 스탄소포르핀(주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드)를 합성하기 위한 방법과 그렇게 생산된 조성물과 관련이 있다.
스탄소포르핀, 또는 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드는 효소 헴 산화효소(heme oxygenase)의 억제자이다. 스탄소포르핀은 몇몇 질환, 예컨대, 유아 고빌리루빈혈증(infant hyperbilirubinemia)(미국 특허 제4,657,902호; 미국 특허 제4,668,670호; WO 94/28906호) 및 건선(미국 특허 제4,782,049호)에 있어서 치료적 용도가 제안되었다. 이러한 약제학적 유용성때문에, 스탄소포르핀을 제조하는 방법은 초유의 관심사이다.
유아 고빌리루빈혈증(유아 황달 또는 신생아 고빌리루빈혈증으로도 공지됨)은 신생아에서 간이 빌리루빈과 컨주게이션될 수 없어 상기 빌리루빈이 이의 형성되는 속도와 같은 속도로 분비될 수 있는 경우 일어난다. 빌리루빈은 태어났을 때, 태아 헤모글로빈에서 성인 헤모글로빈으로 생리학적 전환의 일부분으로서 헴의 방출로부터 생겨난다. 효소 헴 산화효소는 헴을 빌리버딘(biliverdin)으로 산화시킨다; 효소 빌리버딘 환원효소는 이후 빌리버딘을 빌리루빈으로 환원시킨다. 높은 혈청 수준의 빌리루빈은 신경독성 물질이다. 성인 사람에서, 간은 빠르게 빌리루빈을 컨주게이션된, 분비가능한 형태로 전환시킨다. 그러나, 신생아 사람에서, 간은 여전히 발달중이고, 간에 의한 흡수 및 컨주게이션은 성인에서 만큼 효율적이지 못한다. 또한, 용혈이 성인에서 보다 훨씬 더 월등한 속도로 일어날 수 있다. 이러한 인자들 모두는 유아에서 과도한 빌리루빈을 야기시킬 수 있다. 일부 유아의 경우, 높은 혈청 수준의 빌리루빈은 해로운 생리학적 결과를 초래할 수 있다. 빌리루빈은 노란색이며, 과도한 빌리루빈을 지닌 유아는 황달끼가 있는 것으로 보이는데, 이들의 피부는 노란색 색조를 띠고 이들의 눈은 흰색 색조를 띤다.
빌리루빈의 혈청 수준이 매우 증가된 유아는 핵황달(kernicterus) 발병의 위험이 있고, 드물지만 잠재적으로 일생 지속되는 심각한 장애와 합병증, 예컨대, 아테토시스(athetosis), 청력상실, 시력 문제, 및 치아 문제를 초래할 수 있는 파괴적인 신경학적 장애가 발병될 위험이 있다. (다음을 참조하라: Centers for Disease Control and Prevention World-Wide-Web.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm.) 따라서, 유아는 태어난 후 주의깊게 모니터링되어야 하며, 유아의 빌리루빈 수준이 과도한 경우, 치료적 개입이 개시되어야 한다. 미국소아과학회(American Academy of Pediatrics)는 신생아의 고빌리루빈혈증을 평가하고 위험에 처한 신생아를 치료하기 위한 임상 수행 지침을 발표하였다[하기 문헌을 참조하라: Pediatrics 114:297-316 (2004)]. 헬스-케어 비용이 미국에서 증가함에 따라, 건강한 신생아와 이들의 모친은 빨리 퇴원하고 있으며, 때때로 태어난 후 24시간 내지 48시간 정도에 급히 퇴원하고 있는 것으로 추정된다. 그러나, 이러한 실태는, 사실상 선진국에서 사라진, 핵황달 케이스의 증가에 기여할 수 있다[하기 문헌을 참조하라: Hansen TWR, Acta Paediatr. 89:1155-1157 (2000)]. 조기 퇴원은 유아에서의 황달 및 고빌리루빈혈증의 검출을 지연시킬 수 있기 때문에, 효과적인 고빌리루빈혈증 치료 수단이 급속하게 요망되고 있다. 또한 성인에서 용인될 수 있는 부작용이 신생아에서 완전히 용인되지 못할 수 있기 때문에, 신생아의 독특한 의학적 상태는 임의의 치료 수단이 가능한한 안전할 것을 요구한다.
고빌리루빈혈증에 대한 현재 승인되어 있으며 흔히 사용되는 치료법은 광요법(phototherapy) 및 교환수혈(exchange transfusion)을 포함한다. 광요법은 신생아에게 430 내지 490nm 범위의 빛(청광)을 조사하는 단계를 포함한다. 광은 빌리루빈을 루미루빈과 광빌리루빈으로 전환시키고, 상기 루미루빈과 광빌리루빈은 더 용이하게 유아에 의해 배설되고, 그에 따라 빌리루빈 수준의 감소가 초래될 수 잇다.
스탄소포르핀(주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드)은 고빌리루빈혈증 치료에 있어 치료학적 가치가 있음이 입증되었다[하기 문헌을 참조하라: Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994); 및 Kappas et al., Pediatrics, 95:468-474 (1995)]. 스탄소포르핀이 사용될 수 있다는 기타 지적은 미국 특허 제4,692,440호(헴 배설 속도를 증가시시키 위해), WO 89/02269호(암 치료의 독성을 중화시키기 위해), 미국 특허 제4,782,049호(건선을 치료하기 위해) 및 기타 공개문헌에 개시되어 있다.
미국 특허 제6,818,763호, 미국 공개특허 제 2004/0210048호, 및 미국 특허출원 제11/096,359호는 스탄소포르핀을 합성하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 가능한한 순수한 물질의 사용에 따른 치료적 이점과 또한 규제 당국의 엄격한 요구조건 때문에, 스탄소포르핀을 더 높은 순도로 생산하기 위한 방법을 개발하는 것은 여전히 요망되고 있다.
본 출원은 지금까지 달성되지 못했던 수준의 순도로 스탄소포르핀을 합성하는 방법을 비롯한 순수한 스탄소포르핀의 대규모 제조법을 개시한다. 본 출원은 또한 주석 및 기타 금속을 포르피린 고리에 삽입하는 새로운 방법을 개시한다. 이 새로운 방법은 스탄소포르핀의 합성에 요구되는 시간을 현저하게 감소시킬 수 있다.
발명의 교시
본 발명은, 특정 양상에서, 대규모(벌크(bulk)) 양의, 고순도 스탄소포르핀과, 그러한 스탄소포르핀 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 것과 같은 다른 합성 방법 및 화학적 조성물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 대규모(또는 벌크) 양으로 고순도 스탄소포르핀을 포함하는 물질의 조성물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 단일 배치(single batch)로 생산될 때 대규모(또는 벌크)로 고순도 스탄소포르핀을 포함하는, 즉, 고순도 스탄소포르핀의 단일-배치 대규모(또는 벌크) 분량을 포함하는 물질의 조성물을 포함한다. 상기 고순도 스탄소포르핀은 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5%, 또는 약 99.8% 이상 순수할 수 있다. 고순도 스탄소포르핀 중의 임의의 단일 불순물의 분량은 약 0.1% 미만, 약 0.09% 미만, 약 0.08%, 또는 약 0.07% 또는 그 미만일 수 있으며; 또 다른 구체예에서, 상기 단일 불순물은 임의의 단일 생성물과 관련된 불순물이다. 대규모 (벌크) 분량의 스탄소포르핀은 약 10그램 이상, 약 25그램 이상, 약 50그램 이상, 약 100그램 이상, 약 200그램 이상, 약 500그램 이상, 약 1.0㎏ 이상, 약 2.0㎏ 이상, 또는 약 5.0㎏ 이상일 수 있다. 한 구체예에서, 위에 다양하게 기재된 고순도 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산된다.
다른 구체예에서, 상기 대규모 분량의 스탄소포르핀은 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 99.8% 이상 순수하며, 약 0.2%를 초과하는 분량으로, 더 바람직하게는 0.15%를 초과하는 분량으로, 훨씬 더 바람직하게는 0.12%를 초과하는 분량으로 존재하는 불순물을 지니지 않는다. 한 구체예에서, 상기 고순도 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산된다.
추가 구체예에서, 대규모 분량의 고순도 스탄소포르핀 중에 존재하는 팔라듐 불순물의 분량은 약 20ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만이다. 한 구체예에서, 상기 고순도 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 고순도 스탄소포르핀을 대규모로 제조하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다: a) 금속성 수소화 촉매를 수소 대기에 노출시켜 사전-수소화된 촉매를 형성시키는 단계; 및 b) 헤민(hemin)과 상기 사전-수소화된 촉매를 접촉시키고, 상기 헤민으로부터 철을 제거시키고 상기 헤민의 비닐기를 에틸기로 환원시키는데 충분한 온도, 수소 압력, 및 시간 중 하나 이상의 조합하에서, 상기 헤민과 촉매를 유지하고, 그 결과 메소포르피린(meso포르피린) IX를 형성시키는 단계. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 고순도 스탄소포르핀을 대규모로 제조하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다: a) 금속성 수소화 촉매를 수소 대기에 노출시켜 사전-수소화된 촉매를 형성시키는 단계; b) 헤민과 상기 사전-수소화된 촉매를 접촉시키고, 상기 헤민으로부터 철을 제거시키고 상기 헤민의 비닐기를 에틸기로 환원시키는데 충분한 온도, 수소 압력, 및 시간 중 하나 이상의 조합하에서, 상기 헤민과 촉매를 유지하고, 그 결과 메소포르피린 IX를 형성시키는 단계; 및 c) 조절된 산화 속도를 이용하여, 메소포르피린 IX와 주석(II) 염을 반응시켜 스탄소포르핀을 형성시키는 단계. 한 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 백금, 탄소상 백금, 니켈, 또는 니켈-알루미늄 촉매를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 팔라듐이다. 또 다른 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 상기 방법은 단일 배치로 대규모 분량의 고순도 스탄소포르핀를 생산할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대규모로 고순도 스탄소포르핀을 제조하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 금속성 수소화 촉매를 수소 대기에 노출시켜 사전-수소화된 촉매를 형성시키는 단계; b) 헤민과 상기 사전-수소화된 촉매를 접촉시키고, 상기 헤민으로부터 철을 제거시키고 상기 헤민의 비닐기를 에틸기로 환원시키는데 충분한 온도, 수소 압력, 및 시간 중 하나 이상의 조합하에서, 상기 헤민과 촉매를 유지하여, 그 결과 메소포르피린 IX를 형성시키는 단계; 및 c) 메소포르피린 IX와 산화주석(II)를 반응시켜 스탄소포르핀을 형성시키는 단계. 한 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 백금, 탄소상 백금, 니켈, 또는 니켈-알루미늄 촉매를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 팔라듐이다. 또 다른 구체예에서, 상기 금속성 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 상기 방법은 단일 배치로 대규모 분량의 고순도 스탄소포르핀를 생산할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 메소포르피린 IX를 제조하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 탄소상 팔라듐 촉매를 수소 대기에 노출시켜 사전-수소화된 팔라듐 촉매를 형성시키는 단계; b) 헤민과 상기 사전-수소화된 촉매를 접촉시키고, 상기 헤민으로부터 철을 제거시키고 상기 헤민의 비닐기를 에틸기로 환원시키는데 충분한 온도, 수소 압력, 및 시간 중 하나 이상의 조합하에서, 상기 헤민과 촉매를 유지하여, 그 결과 메소포르피린 IX를 형성시키는 단계. 추가 구체예에서, 단계 b)는 약 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 85 내지 9O℃에서, 약 50 내지 70 psi, 바람직하게는 약 55 내지 60 psi의 수소 압력으로, 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1 내지 1.5시간 동안 수행되고; 이후 약 40 내지 6O℃, 바람직하게는 약 45 내지 5O℃에서, 약 50 내지 70 psi, 바람직하게는 약 55 내지 60 psi의 압력으로, 약 18 내지 48시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 수행된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 용이하게 여과가능한 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 제조법을 포함하는데, 여기서 용매 분량이 상기 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 분량에 대한 중량비로 적어도 약 50 대 1로 존재하는 용액으로부터 약 10그램 이상이 약 90분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 35분 미만, 약 25분, 또는 약 10분 미만의 시간 이내에 여과될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 용이하게 여과가능한 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 제조법을 포함하는데, 여기서 용매 분량이 상기 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 분량에 대한 중량비로 적어도 약 50 대 1로 존재하는 용액으로부터 약 1000그램 이상이 약 1일 미만, 약 12시간 미만, 약 6시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간, 또는 약 2시간 미만의 시간 이내에 여과될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 용매는 물, 염화수소산, 및 포름산의 혼합물이고; 상기 염화수소산은 혼합 전에 약 31% 염화수소산일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 염화수소산의 수성 용액을 포름산 중의 메소포르피린 IX 포름에이트의 용액에 첨가하는 단계를 포함하는, 용이하게 여과가능한 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드 제조물을 제조하는 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 수성 용액 중의 염화수소산의 농도는 약 0.5 내지 2.0N이다. 또 다른 구체예에서, 상기 수성 용액 중의 염화수소산의 농도는 약 0.75 내지 1.25N이다. 또 다른 구체예에서, 상기 수성 용액 중의 염화수소산의 농도는 약 1.0N이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 양성자 스캐빈저(proton scavenger)의 부재하에 상기 메소포르피린 IX와 주석 염을 반응시키는 단계를 포함하는, 주석을 메소포르피린 IX로 삽입시키는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 조절된 산화 속로로 메소포르피린 IX과 주석 염을 반응시키는 단계를 포함하는, 주석을 메소포르피린 IX로 삽입시키는 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 메소포르피린 IX는 헤드스페이스(headspace)를 지니는 반응 용기내에서 주석 염과 반응하며, 상기 산화 속도는 산소-함유 기체를 상기 반응 용기의 헤드스페이스내로 도입함으로써 조절된다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스내로 도입된 산소-함유 기체는 불활성 기체, 예컨대, 질소 중의 약 3 내지 22%의 산소이다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스내로 도입된 산소-함유 기체는 공기이다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스내로 도입된 산소-함유 기체는 불활성 기체, 예컨대, 질소 중의 약 4 내지 15%의 산소이다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스에 도입된 상기 산소-함유 기체는 불활성 기체, 예컨대, 질소 중의 약 5 내지 10% 산소이다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스에 도입된 상기 산소-함유 기체는 불활성 기체, 예컨대, 질소 중의 약 6%의 산소이다. 또 다른 구체예에서, 상기 반응 용기의 헤드스페이스에 도입된 상기 산소-함유 기체는 질소 중의 약 6%의 산소이다.
상기 구체예들 중 임의의 구체예에서, 상기 대규모 분량의 고순도 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산될 수 있다.
상기 구체예들 중 임의의 구체예에서, 반응물, 중간생성물, 및/또는 생성물은 추가 정제 단계를 거칠 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 추가 정제는 상기 반응물, 중간생성물, 또는 생성물을 규조토 및/또는 활성화된 탄소로 처리하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 반응물, 중간생성물, 또는 생성물을 규조토 및/또는 활성화된 탄소로 처리하는 단계는 상기 반응물, 중간생성물, 또는 생성물을 용매 중에 용해 또는 현탁시키는 단계, 규조토 및/또는 활성화된 탄소를 첨가하는 단계, 상기 규조토 및/또는 활성화된 탄소를 여과시키는 단계, 및 상기 반응물, 중간생성물, 또는 생성물을 여과물(filtrate)로부터 회수하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 추가 정제는 상기 반응물, 중간생성물, 또는 생성물을 뜨거운 산, 에컨대, 물 중의 약 0.1 내지 6N의 HCl, 바람직하게는, 물 중의 약 3N의 HCl로 마쇄시키는(triturating) 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 규조토를 처리하는 단계, 활성화된 탄소를 처리하는 단계, 및 뜨거운 산으로 마쇄시키는 단계 중 하나, 둘, 또는 세 단계는 임의의 순서로 순차적으로 수행되며, 원하는 대로 반복될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 금속산화물(metal oxide)을 사용하여 금속을 포르피린 화합물 또는 이의 염내로 삽입시키는 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 금속산화물의 금속 양이온은 중간 산화 상태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 또는 이의 염, 또는 프로토포르피린 또는 이의 염, 또는 헤마토포르피린 또는 이의 염, 또는 듀테로포르피린(deuteroporphyrin) 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 IX 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드이다. 또 다른 구체예에서, 결과적으로 수득되는 생성물은 금속화된 포르피린 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 결과적으로 수득되는 생성물 금속화된 메소포르피린 또는 이의 염 또는 금속화된 프로토포르피린 또는 이의 염 또는 금속화된 헤마토포르피린 또는 이의 염 또는 금속화된 듀테로포르피린 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 상기 금속산화물은 산화주석, 산화아연, 산화구리, 산화카드뮴, 산화코발트, 산화크롬, 산화철, 산화알루미늄, 산화티타늄, 산화니켈, 산화망간(maganese oxide), 산화은, 산화금, 산화바나듐, 산화백금, 산화안티모니(antimony oxide), 또는 산화비소 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 금속산화물은 산화주석(II), 산화아연(II), 산화구리(I), 산화구리(II), 산화카드뮴(II), 산화코발트(II), 산화코발트(III), 산화코발트(IV), Co3O4, 산화크롬(II), 산화크롬(III), 산화크롬(IV), 산화크롬(V), 산화크롬(VI), 산화철(II), 산화철(III), Fe3O4, 산화알루미늄(III), 산화티타늄(II), 산화티타늄(III), 산화티타늄(IV), 산화니켈(II), 산화망간(II), 산화망간(III), 산화망간(IV), 산화망간(VII), 산화은(I), 산화은(II), 산화금(I), 산화금(II), 산화바나듐(II), 산화바나듐(III), 산화바나듐(IV), 산화바나듐(V), 산화백금(II), 산화백금(IV), 산화안티모니(III), 산화안티모니(IV), 산화안티모니(V), 산화비소(III), 또는 산화비소(V) 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 포르피린, 아연 포르피린, 구리 포르피린, 카드뮴 포르피린, 코발트 포르피린, 크롬 포르피린, 철 포르피린, 알루미늄 포르피린, 티타늄 포르피린, 니켈 포르피린, 망간 포르피린, 은 포르피린, 금 포르피린, 바나듐 포르피린, 백금 포르피린, 안티모니 포르피린, 비소 포르피린, 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 메소포르피린, 아연 메소포르피린, 구리 메소포르피린, 카드뮴 메소포르피린, 코발트 메소포르피린, 크롬 메소포르피린, 철 메소포르피린, 알루미늄 메소포르피린, 티타늄 메소포르피린, 니켈 메소포르피린, 망간 메소포르피린, 은 메소포르피린, 금 메소포르피린, 바나듐 메소포르피린, 백금 메소포르피린, 안티모니 메소포르피린, 비소 메소포르피린, 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 메소포르피린 IX, 아연 메소포르피린 IX, 구리 메소포르피린 IX, 카드뮴 메소포르피린 IX, 코발트 메소포르피린 IX, 크롬 메소포르피린 IX, 철 메소포르피린 IX, 알루미늄 메소포르피린 IX, 티타늄 메소포르피린 IX, 니켈 메소포르피린 IX, 망간 메소포르피린 IX, 은 메소포르피린 IX, 금 메소포르피린 IX, 바나듐 메소포르피린 IX, 백금 메소포르피린 IX, 안티모니 메소포르피린 IX, 비소 메소포르피린 IX, 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 프로토포르피린, 아연 프로토포르피린, 구리 프로토포르피린, 카드뮴 프로토포르피린, 코발트 프로토포르피린, 크롬 프로토포르피린, 철 프로토포르피린, 알루미늄 프로토포르피린, 티타늄 프로토포르피린, 니켈 프로토포르피린, 망간 프로토포르피린, 은 프로토포르피린, 금 프로토포르피린, 바나듐 프로토포르피린, 백금 프로토포르피린, 안티모니 프로토포르피린, 비소 프로토포르피린, 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 헤마토포르피린, 아연 헤마토포르피린, 구리 헤마토포르피린, 카드뮴 헤마토포르피린, 코발트 헤마토포르피린, 크롬 헤마토포르피린, 철 헤마토포르피린, 알루미늄 헤마토포르피린, 티타늄 헤마토포르피린, 니켈 헤마토포르피린, 망간 헤마토포르피린, 은 헤마토포르피린, 금 헤마토포르피린, 바나듐 헤마토포르피린, 백금 헤마토포르피린, 안티모니 헤마토포르피린, 비소 헤마토포르피린, 또는 이의 염이다. 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석 듀테로포르피린, 아연 듀테로포르피린, 구리 듀테로포르피린, 카드뮴 듀테로포르피린, 코발트 듀테로포르피린, 크롬 듀테로포르피린, 철 듀테로포르피린, 알루미늄 듀테로포르피린, 티타늄 듀테로포르피린, 니켈 듀테로포르피린, 망간 듀테로포르피린, 은 듀테로포르피린, 금 듀테로포르피린, 바나듐 듀테로포르피린, 백금 듀테로포르피린, 안티모니 듀테로포르피린, 비소 듀테로포르피린, 또는 이의 염이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 산화주석(II)를 이용하여 주석을 포르피린 화합물 또는 이의 염내로 삽입시키는 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 또는 이의 염, 또는 프로토포르피린 또는 이의 염, 또는 헤마토포르피린 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 IX 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물은 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드이다. 또 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석(IV) 포르피린 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석(IV) 메소포르피린 또는 이의 염 또는 주석(IV) 프로토포르피린 또는 이의 염 또는 주석(IV) 헤마토포르피린 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 결과적으로 수득된 생성물은 주석(IV) 메소포르피린 IX 또는 이의 염이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 주석을 포르피린 화합물 또는 이의 염내로 삽입시키는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 포르피린 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계, 산화주석(II)를 제공하는 단계, 및 산성 조건하에서 상기 산화주석(II)와 포르피린 화합물 또는 이의 염을 접촉시키고, 그 결과 상기 산화주석(II)가 포르피린 고리내로 삽입되어 주석(IV) 포르피린 화합물이 산출되는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 산화주석(II)는 아세트산 또는 포름산, 바람직하게는 아세트산 중에 용해 또는 현탁된다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물 또는 이의 염은 포름산 또는 아세트산, 바람직하게는 포름산 중에 용해 또는 현탁된다. 또 다른 구체예에서, 포르피린 화합물 또는 이의 염의 총량에 대해 사용된 산화주석(II)의 총량의 당량비(equivalent ratio)는 약 2 내지 6, 바람직하게는 약 4이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액은 산화주석(II) 용액에 적가(dropwise addition)된다. 적가는 약 3 내지 9시간, 바람직하게는 약 6시간에 걸쳐 일어날 수 있다. 상기 산화주석(II) 용액 또는 현탁액은 약 25-115℃, 바람직하게는 약 50-75℃, 더 바람직하게는 약 60-65℃의 온도에서 유지된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 주석을 포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)내로 삽입시키는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 메소포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)를 제공하는 단계, 산화주석(II)를 제공하는 단계, 및 산성 조건하에서 상기 산화주석(II)와 메소포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)을 접촉시키고, 그 결과 상기 산화주석(II)가 포르피린 고리(예컨대, 메소포르피린 IX 고리)내로 삽입되어 주석(IV) 포르피린 화합물이 산출되는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 또 다른 구체예에서, 상기 산화주석(II)는 아세트산 또는 포름산, 바람직하게는 아세트산 중에 용해 또는 현탁된다. 또 다른 구체예에서, 상기 메소포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)은 포름산 또는 아세트산, 바람직하게는 포름산 중에 용해 또는 현탁된다. 또 다른 구체예에서, 포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)의 총량에 대해 사용된 산화주석(II)의 총량의 당량비는 약 2 내지 6, 바람직하게는 약 4이다. 또 다른 구체예에서, 상기 포르피린 화합물 또는 이의 염(예컨대, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)의 용액 또는 현탁액은 산화주석(II) 용액에 적가된다. 적가는 약 3 내지 9시간, 바람직하게는 약 6시간에 걸쳐 일어날 수 있다. 상기 산화주석(II) 용액 또는 현탁액은 약 25-115℃, 바람직하게는 약 50-75℃, 더 바람직하게는 약 60-65℃의 온도에서 유지된다. 적가의 완료후, 반응 혼합물은 약 60 내지 65℃의 온도에서 추가로 약 18 내지 24시간 동안 유지될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 상기 추가 반응 시간 경과 후 냉각 및 여과될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염을 생산하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 a) 비금속화된(unmetallated) 포르피린 화합물 또는 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계; b) 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계; 및 c) 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액과 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염이 형성되기에 적당한 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 단계 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다. 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액 및 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액은 독립적으로 포름산 또는 아세트산으로 제조될 수 있다; 예를 들어, 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액은 아세트산으로 제조될 수 있고, 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액은 포름산으로 제조될 수 있다. 상기 비금속화된 포르피린 화합물은 메소포르피린, 프로토포르피린, 헤마토포르피린, 및 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 예컨대 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드 중에서 선택된다. 상기 접촉 단계 c)는 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 적가 방식으로 상기 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염을 형성시키는데 적당한 조건하에서 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 적가 방식으로 첨가하는 단계는 약 3 내지 9시간, 예컨대 약 6시간 이내에 완료될 수 있다. 상기 적가 방식으로 첨가하는 단계가 진행되는 동안 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액은 약 60 내지 65℃의 온도에서 유지될 수 있다. 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 적가 방식으로 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 단계가 완료된 후, 반응 혼합물은 약 60 내지 65℃의 온도에서 추가로 약 18 내지 24시간 동안 유지될 수 있다. 반응 혼합물은 상기 추가 반응 시간 경과후 냉각 및 여과될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염을 생산하기 위한 방법은 양성자 스캐빈저 또는 양성자 스폰지(sponge)의 부재하에 수행된다.
위에 기재된 방법들 중 임의의 방법에 의해 생산된 주석(IV) 메소포르피린은 추가 정제 단계를 거칠 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 정제 단계는 상기 주석(IV) 메소포르피린을 규조토 및/또는 활성화된 탄소로 처리하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 주석(IV) 메소포르피린을 규조토 및/또는 활성화된 탄소로 처리하는 단계는 용매 중에 상기 주석(IV) 메소포르피린을 용해 또는 현탁시키는 단계, 상기 규조토 및/또는 활성화된 탄소를 여과시키는 단계, 및 상기 여액으로부터 상기 주석(IV) 메소포르피린을 회수하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 추가 정제 단계는 상기 주석(IV) 메소포르피린을 약 60 내지 95℃, 바람직하게는 약 80 내지 95℃, 더 바람직하게는 약 85 내지 9O℃의 온도에서 뜨거운 산, 예컨대 물 중의 약 0.1 내지 6N의 HCl, 바람직하게는 물 중의 약 3N의 HC로 마쇄시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 규조토를 처리하는 단계, 활성화된 탄소를 처리하는 단계, 및 뜨거운 산으로 마쇄시키는 단계 중 하나, 둘, 또는 세 단계는, 임의의 순서로, 순차적으로 수행되며, 원하는 대로 반복될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법들 중 임의의 방법에 의해 생산된 스탄소포르핀을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대규모 (또는 벌크) 양의 고순도 스탄소포르핀을 포함하는데, 여기서 상기 고순도 스탄소포르핀은 저장시 약 3개월 이상 또는 약 6개월 이상 안정하다. 또 다른 구체예에서, 상기 대량의 고순도 스탄소포르핀은 단일 배치로 제조된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 대규모 (또는 벌크) 양으로 고순도 스탄소포르핀을 포함하는데, 여기서 상기 고순도 스탄소포르핀은 저장시 약 3개월 이상 또는 약 6개월 이상 이의 높은 순도가 유지된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저장 조건은 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도이다. 또 다른 구체예에서, 상기 저장 조건은 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도이다. 또 다른 구체예에서, 상기 스탄소포르핀은 폴리에틸렌 백(bag)에 저장된다. 또 다른 구체예에서, 상기 스탄소포르핀은 또 다른 폴리에틸렌 백 내부의 폴리에틸렌 백에 저장된다. 또 다른 구체예에서, 상기 이중-백에 담긴(double-bagged) 스탄소포르핀은 고밀도 폴리에틸렌 드럼에 저장된다. 또 다른 구체예에서, 각각의 폴리에틸렌 백은 약 4 밀(mils) 두께(1인치의 약 4/1000, 또는 약 0.1 밀리미터)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유아 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 스탄소포르핀을 상기 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 스탄소포르핀은 고순도로 그리고 대규모로 생산되었다. 또 다른 구체예에서, 상기 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유아 고빌리루빈혈증을 예방하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 스탄소포르핀을 상기 예방이 요구되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 스탄소포르핀은 고순도로 그리고 대규모로 생산되었다. 또 다른 구체예에서, 상기 스탄소포르핀은 단일 배치로 생산된다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 한 구체예에서, 스탄소포르핀은 고순도로 대량으로 제조된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 스탄소포르핀은 고순도로 대량으로 제조되는데, 여기서 상기 대량은 단일 배치로 제조된다. 스탄소포르핀[주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드; 케미컬 애브스트랙트 등록 번호 106344-20-1]은 또한 상표명 스타네이트(Stanate?)로도 알려져 있는데, 인파케어 파마슈티칼즈 코포레이션(InfaCare Pharmaceutical Corp., Plymouth Meeting, Pennsylvania)의 등록 상표이다. 스탄소포르핀은 분자식 C34H36Cl2N4O4Sn과 분자량 754.29를 가지며, 하기 구조를 갖는다:
"대량," "대규모," 또는 "벌크"는 약 10그램 이상을 의미한다. 스탄소포르핀의 대규모 생산에 관한 다른 양은 약 25그램 이상, 약 50그램 이상, 약 100그램 이상, 약 200그램 이상, 약 500그램 이상, 약 1.0㎏ 이상, 약 2.0㎏ 이상, 또는 약 5.0㎏ 이상이다.
"단일 배치"는 특정된 생성물의 분량이 한번에 합성된다는 것을 의미한다. 단일 배치는 전형적으로 반응(또는 일련의 반응들)이 한번 수행된 후 생산된다(하나 이상의 반응(예컨대 반복된 정제)을 반복적으로 전체로서 겪게 되는 화합물의 단일 제조물이 단일 배치로 고려됨을 주목하라). 따라서, 단일 배치는 별개 회수로, 또는 추후에 합쳐지는, 분할된 분량으로, 수행된 화합물의 다수 제조물을 배제한다.
"고순도"는 하기 두가지 기준 둘 모두를 충족시키는 제조물을 의미한다: 1) 전반적인 순도 수준이 약 97% 이상이다; 즉, 요망되는 생성물(스탄소포르핀)이 제조물 중 97% 이상을 차지한다; 및 2) 존재하는 임의의 개별 생성물-관련 불순물이 제조물 중 약 0.1% 미만의 분량으로 존재한다. 순도는 바람직하게는 HPLC 분석으로 측정된다. "생성물-관련" 불순물은 미국식품의약국의 지침에 의한 특성결정(characterization)이 요구되는 불순물이다; 따라서, 물과 같은 약물 생성물의 성분들은 불순물로 간주되지 아니한다.
"비금속화된 포르피린"은 하나 이상의 피롤 질소에 의해 배위결합된 금속 이온이 결여된 포르피린을 의미한다. "금속화된 포르피린"은 하나 이상의 피롤 질소에 의해 배위결합된 금속 이온을 갖는 포르피린이다.
"중간 산화 상태"는 중성 상태(비하전된 상태, 또는 0 산화 상태)와 가장 높게 산화된 상태 사이 중간의 산화 상태로 존재하는 금속과 같은, 원소(element)를 의미한다. 비제한적 일례로서, 철은 전형적으로 (0), (II), 및 (III)의 산화 상태를 이룬다; (II) 산화 상태[제 1철(ferrous state) 상태]는 중간 산화 상태이다.
제조물의 순도는 약제로서 화합물을 사용하는데 있어 중요하다. 전반적인 순도 수준은 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상이다. 고순도 제조물은 또한 상기와 같이, 존재하는 임의의 개별 불순물이 제조물 중에 약 0.1% 미만의 분량으로 존재한다는 추가 조건을 만족하는 제조물로서, 정의된다. (불순물의 총량은 0.1%를 초과할 수 있다 - 예를 들어, 한 불순물은 0.08%로 존재하고, 또 다른 불순물은 0.07%로 존재하여, 총량은 0.15%일 수 있다 - 그러나, 개별적으로 측정될 때, 불순물은 약 0.1%와 동일하거나 이를 초과하는 분량으로 존재하지 아니한다는 것을 주목하라). 또 다른 구체예에서, 존재하는 임의의 개별 불순물은 약 0.09% 미만의 분량으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 존재하는 임의의 개별 불순물은 약 0.08% 이하의 분량으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 존재하는 임의의 개별 불순물은 약 약 0.07% 이하의 분량으로 존재한다. 물은 제조물 중에, 심지어 상당한 분량(약 1% 내지 5% 이상)으로 존재할 수 있으나, 불순물로 간주되지 아니한다. 아세톤, 포름산, 및 아세트산과 같은, 기타 잔여 용매는 또한 불순물로 간주되지 아니하는데, 특히 이들이 하기 지침서에 기재된 허용가능한 수준으로 또는 그 미만의 수준으로 생산되는 경우 그러하다: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonised Tripartite Guideline--Impurities: Guideline for Residual Solvents, Q3C(R3), Step 4 version, November 2005 (World-Wide-Web.ich.org/LOB/media/MEDIA423.pdf).
다른 구체예에서, 스탄소포르핀은 약 0.2%를 초과하는 분량의 불순물을 지니지 아니하며, 더 바람직하게는 0.15%를 초과하는 분량의 불순물을 지니지 아니하며, 훨씬 더 바람직하게는 0.12%를 초과하는 분량의 불순물을 지니지 아니한다.
본 발명의 합성법은 상기 고순도하에서 나열된 2가지 기준을 충족시키는 스탄소포르핀을 생산한다(물 또는 불순물로서 잔여 용매 처리 없이, 전체적인 순도 약 97% 이상 및 존재하는 임의의 개별 불순물은 약 0.1% 이하의 분량으로 존재함). 개별 불순물의 수준에 관한 제 2 기준은, 규제당국의 요구조건때문에 관심사이다. 미국 식품의약국은 전형적으로 0.1%와 동일한 수준에서 불순물의 상세한 특성결정을 요구하며, 한편 0.1% 미만의 수준으로 존재하는 불순물은 일반적으로 약 0.1% 미만의 수준에서 잠재적인 약리학적 효과 또는 독성 효과를 지니지 않는 경우, 특성결정될 필요는 없다(하기 공개문헌을 참조하라: Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), November 1999 (월드-와이드-웹 사이트(www.fda.gov/cder/guidance/2452fnl.htm)에서 가용함); 및 Guidance for Industry, Q3A Impurities in New Drug Substances, United States Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), February 2003 ICH, Revision 1(월드-와이드-웹 사이트에서 가용함(www.fda.gov/cder/guidance/4164fnl.pdf))]. 식품의약국에 의해 설정된 이러한 기준한계치(threshold) 조건을 충족시킴으로써, 고순도 물질은 규제 관점으로부터의 더 낮은 순도의 물질을 능가하는 상당한 이점을 지닌다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 이점은 합성의 예상된 재현성인데, 대량으로 고순도 스탄소포르핀의 배치를 반복하여 생성시키는 능력을 제공한다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 이점은 다양한 국가에서의 법률, 규정, 또는 규제 당국 요구조건에 의해 규정된, 적정 제조 기준(Good Manufacturing Practice, GMP)(예를 들어, 미국 연방 규정집(Code of Federal Regulations), 타이틀 21, 섹션 210 및 211에 명시된 것과 같은 현재의 적정 제조 기준)에 관한 요구조건을 충족시키는 당해 공정 및 생성물의 능력이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 이점은 단일 배치로 스탄소포르핀의 고슨도 벌크 분량의 생산인데, 증가된 균질성, 더 낮은 합성 비용, 및 특성 결정의 상대적 용이함을 부수적인 이점으로 갖는다.
스탄소포르핀의
고순도 합성
포르피린이 광-민감성 화합물이기 때문에, 출발 물질, 중간생성물, 생성물, 및 이의 용액 또는 현탁액은 광 노출로부터 보호되어야 하며, 광-배제 컨테이너의 어두운 위치에 저장되어야 한다.
스탄소포르핀의 합성은 출발 물질로서 헤민(철(III) 프로토포르피린 IX 클로라이드)을 사용하여 진행된다. 대규모 합성에 요구되는 양은 돼지 적혈구 세포로부터 획득된다. 헤민 DMF 급은 하리멕스(Harimex, Loenen, The Netherlands)로부터 구매되며; 상기 물질은 사용하기 전에 정제 없이 사용된다(HPLC에 의한 공급된 물질의 순도는 약 98%를 초과한다). 상기 헤민은 수소 대기하에서 탄소상 수소화 촉매로 유기 용매 중에서 가열된다. 이러한 환원 단계는, 하기 도식에 기재된 것과 같이, 포르피린 고리로부터 Fe 이온을 제거시키는 역할 및 프로토포르피린 IX 비닐 기를 에틸 기로 환원시키는 역할(따라서, 프로토포르피린 IX은 메소포르피린 IX로 전환됨)을 모두 수행한다.
바람직한 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이고, 약 0.0135 내지 0.0165 당량, 바람직하게는 약 0.015 당량의 분량으로 사용된다. 팔라듐 금속 입자, 탄소상 백금, 백금 금속 입자, 니켈, 또는 니켈-알루미늄 촉매를 포함하는, 다른 적당한 촉매가 사용될 수 있는데, 생성물 중의 촉매의 잔여 분량이 약제학적 명세(specifications)를 충족시키는 것을 조건으로 한다. 니켈-알루미늄 촉매는 RANEY 니켈(RANEY는 W.R. Grace & Co.(New York, New York)의 등록 상표명임). 바람직한 유기 용매는 포름산이다.
본 반응을 위해 헤민의 첨가에 앞서 수소 기체로 상기 Pd/C 촉매를 사전-처리하는 것이 팔라듐 불순물을 감소시키고 따라서 최종 스탄소포르핀 생성물의 전체적인 순도에 기여한다는 것이 발견되었다. 헤민 첨가에 앞서 상기 촉매의 사전-수소화의 부재시, 생성물에서 검출된 잔여 팔라듐 수준은 약 50ppm이었는데, 이는 약 20ppm 미만의 잔여 팔라듐에 대한 생성물 명세를 현저히 초과하는 것이다. 사전-수소화 단계로, 잔여 팔다듐은 검출불가능한 수준으로 감소되었다(약 5ppm 미만의 잔여 팔라듐). 따라서, 개선된 합성은 생성물 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드 중의 잔여 팔라듐 수준을 약 20ppm미만의 팔라듐, 바람직하게는 약 15ppm 미만의 팔라듐, 더 바람직하게는 약 10ppm 미만의 팔라듐, 훨씬 더 바람직하게는 약 5ppm 미만의 팔라듐 수준으로 제공한다. 상기 촉매의 사전-수소화는 약 15 내지 75 psi(약 1 내지 5바; 약 100,000 내지 500,000파스칼), 바람직하게는 약 30 내지 50 psi(약 2 내지 3.5바; 약 200,000 내지 350,000파스칼), 더 바람직하게는 약 40 psi(약 2.75바 또는 275,000파스칼)의 수소 대기하에서 수행될 수 있다. 촉매의 사전-수소화를 위한 온도는 약 25 내지 6O℃, 바람직하게는 약 35 내지 5O℃, 더 바람직하게는 약 40 내지 45℃에서 달라질 수 있다. 상기 촉매의 사전-수소화를 위한 시간 기간은 약 2 내지 48시간, 바람직하게는 약 6 내지 24시간, 더 바람직하게는 약 8 내지 16시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 12시간일 수 있다.
따라서, 전형적으로, 상기 촉매는 화학적 반응기에 제일 먼저 첨가되고, 후속하여 포름산 용매(예를 들어, 약 17.5 내지 22.5파트의 용매, 바람직하게는 약 20 파트의 용매)가 첨가된다. 용매를 첨가하기 전에, 수소가 배기될 수 있고 상기 반응기는 안전성을 이유로 질소 대기로 채워질 수 있다. 포름산 첨가의 완료시, 상기 질소 대기는 예를 들어, 평방 인치당 약 40파운드(대략 2.75바 또는 275,000파스칼)의 수소 대기로 대체된다. 이후 상기 온도는 출발 물질인 헤민을 상기 반응기에 도입하기에 앞서, 대략 8 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안, 약 35 내지 5O℃, 바람직하게는 약 40 내지 45℃로 조정된다. 이후 사전수소화된 촉매 현탁액은 냉각되고, 후속하여 (용매 중의) 헤민이 상기 반응기에 첨가된다. 상기 수소 대기는 안전을 목적으로 상기 헤민의 도입이 진행되는 동안 배기되며, 단지 Pd/C 촉매에 결합된 수소만이 남게 된다. 상기 반응기는 수소로 약 30 내지 35 psi까지 재-가압되고, 반응은 약 30분 동안 약 20 내지 25℃에서 교반된다. 이후 반응은 격렬한 교반과 함께, 약 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 85 내지 9O℃로 가온되고, 수소 압력은 약 50 내지 70 psi(약 3.4 내지 4.8바 또는 약 340,000 내지 480,000파스칼), 바람직하게는 약 55 내지 60 psi(약 3.8 내지 4.2바 또는 약 380,000 내지 420,000 파스칼)로 증가된다. 상기 반응 온도는 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1 내지 1.5시간 동안 유지된다. 이후 상기 반응은 약 40 내지 6O℃, 바람직하게는 약 45 내지 5O℃로 냉각되고, 수소 압력은 유지되고, 수소화는 약 18 내지 48시간, 바람직하게는 20 내지 30시간, 더 바람직하게는 약 24시간 동안 지속된다.
이후 반응은 냉각되고 반응기로부터 수소의 배기와 함께 감압된다. 규조토(예컨대, HYFLO SUPERCEL, 셀리트 코포레이션(Celite Corp., Santabarbara, California)의 등록 상표), 활성화된 탄소(예컨대, DARCO KB, 노리트 아메리카스, 인크(NORIT Americas, Inc., Marshall, Texas)의 등록 상표), 및 용매를 상기 반응기에 첨가한다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 용매로 세척한다. 이러한 처리는 잔여 철과 잔여 팔라듐을 상기 물질로부터 제거시키는 역할을 한다.
여과물은 과량의 용매를 제거하기 위해 진공하에서 증류에 의해 농축된다(이 농축은 실온, 또는 더 낮은 온도, 예컨대, 대략 10 내지 15℃에서 수행될 수 있다). 침전체, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)와 같은 에테르가, 이후 약 30 초 이상 내지 약 3시간 이상의 기간, 바람직하게는 약 1시간 이상의 기간에 걸쳐, 상기 농축된 용액에 첨가된다. MTBE가 첨가되는 경우, 이것은 약 17.5 내지 22.5파트, 바람직하게는 약 20파트로 첨가된다.
현탁액은 약 -15 내지 -3O℃, 바람직하게는 약 -20 내지 -25℃의 온도로 냉각된다.
현탁액은 여과되고 필터케이크는 유기 용매, 예컨대, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 디에틸 에테르, 또는 디이소프로필 에테르를 포함하는 에테르로 헹궈진다. 여과가 완료되고 상기 케이크가 헹궈지고 난 후, 이후 상기 물질은 진공 오븐에서 약 6O℃를 초과하지 않는 온도, 예를 들어, 약 45 내지 6O℃의 온도로 건조된다.
용매로서 포름산을 사용하여 제조하는 경우, 결과적으로 얻어진 생성물, 메소포르피린 IX는 포름에이트 염으로 침전된다; 이것은 상기 수소화 단계 후 메소포르피린 IX의 분리를 위한 바람직한 형태이다. 추가 정제 단계후, 메소포르피린 IX 포름에이트는 히드로클로라이드 염으로 전환된다. 이 단계는 중간생성물의 추가 정제를 제공한다. 또한, 연속적인 주석 삽입 단계가 진행되는 동안 포름에이트(또는 다른 유기 음이온, 예컨대 아세테이트)와 같은 양성자 스캐빈저의 존재가 그러한 스캐빈저가 배재된 경우에 비해 더 높은 불순물 수준을 초래하는 것으로 확인되었다. 따라서, 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름에이트 음이온을 양성자를 상기 주석 삽입 단계가 진행되는 동안 양성자를 덜 스캐빈저하거나 상기 용액을 덜 완충시킬 수 있는 음이온으로 대체하는 것이 바람직하다; 그러한 음이온은 클로라이드 및 기타 할라이드 음이온, 예컨대, 브로마이드 또는 아이오다이드를 포함한다.
수소화 단계에서 분리된 중간생성물이 메소포르피린 IX 포름에이트인 경우, 상기 포름에이트가 추가 정제 단계를 거치도록 하기 위해 규조토, 활성화된 탄소, 및 포름산(예를 들어, 약 10% w/w 규조토, 약 20% w/w 활성화된 탄소, 및 약 10 파트 포름산)과 함께 반응 용기 내에 놓여진다. 현탁액을 약 1.5 내지 2.5 시간 동안, 예를 들어, 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서 교반된다. 이후 상기 현탁액은 여과되고, 필터케이크는 포름산, 예를 들어, 약 5파트의 포름산으로 세척된다. 그 결과 얻어진 여과물 용액은 이후 약 5 내지 6파트 부피로 농축된다. 또 다른 용기는 약 15파트의 대략 1N의 염화수소산을 제조하기 위해 정제수 및 31%의 염화수소산으로 채원진다. 대략 6파트의 이 HCl 용액은 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 약 60분 이상의 기간에 걸쳐 약 6파트의 여과물을 함유한 용기로 옮겨진다. 이후 상기 용액은 바람직하게는 약 2시간 동안 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드(종래 합성법으로부터 가용함)과 함께 시딩(seeding)되며 교반된다. 나머지 9파트의 1N의 염화수소산은, 바람직하게는 90분 이상의 기간에 걸쳐, 격렬한 교반하의 용기로 옮겨진다. 현탁액은 이후 약 2 내지 3시간 동안, 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서, 추가로 교반된다. 이후 상기 현탁액은 여과되고, 정제수로 헹구어진다. 생성물은 질소 기류하 필터 상에서 건조된다.
종래 공정에서, 상기 단계는 메소포르피린 IX 포름에이트를 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드로 전환시키기 위해 고체 메소포르피린 IX 포름에이트를 포름산에 재용해시키고, 이후 상기 포름산 용액을 염화수소산에 첨가함으로써 수행되었다. 그러나, 그렇게 생산된 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 여과는 파일롯 플랜트 규모에서 상당히 느린 것으로 확인되었는데, 완료를 위해 최대 5일이 필요하였으며, 이후 필터상에서 후속 건조단계는 약 2 내지 3주가 걸렸다. 이 공정의 개선책이 개발되었다; 상기한 바와 같이, 1N 염화수소산 용액이 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름산 용액에 첨가된다. 이것은 더 빨리 여과될 수 있는 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드를 야기시킨다는 것이 발견되었다. 시드 물질의 첨가는 또한 상기 절차가 진행되는 동안, 예를 들어, 1N HCl을 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름산 용액에 첨가하기 시작할 때, 또는 1N HCl을 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름산 용액에 첨가하는 동안, 예컨대, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 1N HCl이 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름산 용액에 첨가될 때, 수행될 수 있다. 바람직하게는, 바로 앞에 기재된 것과 같은 공정에서와 같이, 상기 시드 물질은 40%의 1N HCl이 메소포르피린 IX 포름에이트의 포름산 용액에 첨가된 후 첨가된다. 또한 상기 시드 물질의 첨가는 더 빨리 여과될 수 있는 생성물의 형성에 도움이 될 수 있다. 이러한 공정의 개선 결과, 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드는 훨씬 더 빠르게 여과될 수 있는데, 일(days) 대신 시간 또는 심지어 분 단위로 여과될 수 있으며, 이는 시간 및 비용에서의 상당한 절약이 달성된다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 약 10그램 이상의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 여과를 위한 시간은 약 90 분 미만, 약 60 분 미만, 약 45분 미만, 약 35분 미만, 약 25분 미만, 또는 약 10분 미만으로 감소된다. 추가 구체예에서, 약 1000그램 이상의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 여과를 위한 시간은 약 1일 미만, 약 12시간 미만, 약 6시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3 시간 미만, 또는 약 2 시간 미만으로 감소된다.
주석(II ) 염 처리를 통한 메소포르피린 IX 히드로클로라이드의 스탄소포르핀 (주석(IV) 메소포르피린 IX)으로의 전환
메소포르피린 IX 히드로클로라이드는 이후 산화 조건하에서, 유기 용매(예컨대, 아세트산) 중의 SnCl2와 같은 주석(II) 염으로 처리되는데, 이는 요망되는 생성물, 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드(스탄소포르핀)를 생성시킨다. 예를 들어, 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드 및 주석(II) 클로라이드는 용기 중에 놓여지고, 아세트산은 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서 첨가된다. 현탁된 시약들은 약 30분 이상 동안 교반된다. 격렬한 교반과 함께, 혼합물은 불화성 대기(예컨대, 질소 또는 아르곤) 하에서 가온되어 환류된다.
일단 환류가 개시되면, 질소 중의 대략 6%의 산소의 대기가 상기 용기의 헤드스페이스로 도입된다. 기체는 약 3% 내지 약 22%의 산소일 수 있다; 약 6%가 폭발 위험을 최소화시키기 위해 바람직하다. 혼합물은 약 100 내지 130시간 동안 환류가 지속된다. 액체를 통해 기체 혼합물을 살포하거나 기포가 생성되도록 하는 대신 상기 헤드스페이스내에서 질소 대기 중의 6%의 산소의 사용은 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드의 수율을 증가시키는데 유익한 것으로 확인되었다. 주석(II)은 포르피린 고리로 들어가 질소와 복합체를 형성할 수 있고, 또한 포르피린 고리를 이탈할 수 있다. 그러나, 포르피린 고리의 질소에 아직 결합되지 못한 주석(IV)은 고리로 들어가 상기 질소와 복합체를 형성할 수 없다. 주석(IV) 메소포르피린 IX를 생성시키기 위해, 주석(II) 이온이 포르피린 고리로 들어가야만 하며, 그런 다음 제자리에서(in situ) 주석(IV)로의 산화를 겪어야 한다. 주석(II) 이온의 과도하게 급속한 산화는 삽입 반응의 지연을 초래할 것인데, 이는 수율을 현저하게 저하시킬 수 있다. 따라서, 산화 속도의 적절한 조절이 요구된다. 용매와 산소/질소 헤드스페이스 대기 사이의 인터스페이스를 통한 혼합물내로 산소를 도입시키는 것이 이러한 조절을 제공하며 최종 생성물의 양호한 수율과 함께 적당한 반응 속도에 이르게 한다.
반응 혼합물은 선태적으로 주석 삽입 단계가 진행되는 동안 온도를 약 50 내지 7O℃, 바람직하게는 약 55 내지 60℃로 낮추고, 샘플을 제거하고, 환류를 위해 반응을 재개(returning)함으로써 샘플링될 수 있다.
주석 삽입 단계후, 반응 혼합물은 냉각되고, WFI(주입용수) 등급의 물이 첨가된다. 이후 현탁액은 여과되고, 필터 케이크는 WFI 물로 세척된다. 이후 상기 필터 케이크는 잔류 물을 제거하기 위해 최소 4시간 동안 진공하에 놓여지게 된다.
산화주석(II)의 처리를 통한 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 스탄소포르핀(주석(IV) 메소포르피린 IX)으로의 전환
주석은 또한 산화주석(II)으로 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 처리를 통해 메소포르피린 IX 고리에 삽입될 수 있다. 이 반응은 상기한 주석(II) 염 방법을 이용한 주석 삽입에 요구되는 4일 내지 3주에 비해, 짧은 시간, 즉 2시간 이내에 완료되도록 진행될 수 있다. 적당한 용매, 예를 들어, 포름산 또는 아세트산 중의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 용액/현탁액이 적당한 용매, 예를 들어, 아세트산 또는 포름산 중의 산화주석(II)의 용액/현탁액에 첨가된다. 예시적인 절차는 아래에 기재되어 있고, 또한 실시예에 기재되어 있다.
메소포르피린 IX 디히드로클로라이드는 주위 온도에서 포름산에 용해/현탁된다. 용액 또는 현탁액이 진한 자주색을 띨 때, 용해를 돕기 위해 가능한 미세한 분말로 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드 분쇄시키는 것이 유리하다.
산화주석(II)는 주위 온도에서 아세트산에 현탁되고 교반된다. 연장된 교반후, 산화주석 현탁액은 겔로 변형될 수 있는데, 이는 반응에 나쁜 영향을 미치는 것으로 관찰되지 아니하였다. 일단 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 첨가가 재시되면, 겔은 부서진다. 산화주석(II)의 분량은 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 당량당 약 2당량 내지 약 6당량이다; 바람직하게는, 약 4당량의 산화주석(II)가 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 당량당 사용된다. (이 반응에서, 상기 당량 비는 몰비(molar ratio)와 동일하다.)
산화주석(II) 용액은 약 25-115℃, 바람직하게는 약 50-75℃, 더 바람직하게는 약 60-65℃의 온도에서 유지된다. 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 용액은 이후 약 3 내지 9시간의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 6시간의 기간에 걸쳐서 첨가된다. 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 용액은 첨가가 진행되는 동안 주위 온도에서 유지되거나, 상기 첨가가 진행되는 동안 약 50-75℃, 예컨대 약 60-65℃의 온도에서 유지될 수 있다. 반응 혼합물은 약 2 내지 48시간의 추가 시간, 바람직하게는 약 16 내지 30시간의 추가 시간, 더 바람직하게는 약 18 내지 24시간의 추가 시간, 예컨대 약 18시간의 추가 시간 또는 약 24시간의 추가 시간 동안 약 25-115℃, 바람직하게는 약 50-75℃, 더 바람직하게는 약 60-65℃의 온도에서 유지될 수 있다. 추가 반응 시간 경과후, 현탁액은 실온(약 20-25℃)으로 냉각되고, 약 5분 이상, 바람직하게는 약 1시간 이상 동안 교반(agitation 또는 stirring)되고, 여과된다.
금속산화물을 사용한 포르피린으로의 금속의 일반적인 삽입
금속산화물을 이용한 포르피린 고리로의 주석 삽입에 이용되는 절차는 또한 금속산화물을 이용한 다른 금속의 삽입에 적용될 수 있다. 특히 유용한 금속산화물은 상기 금속산화물의 금속 양이온이 중간 산화 상태로 존재하는 금속산화물이다. 이 절차는 이로만 국한되는 것은 아니지만, 메소포르피린 또는 이의 염, 메소포르피린 IX 또는 이의 염, 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드, 프로토포르피린 또는 이의 염, 헤마토포르피린 또는 이의 염, 또는 듀테로포르피린 또는 이의 염을 포함하는, 포르피린 화합물 또는 이의 염에 사용되어, 금속화된 포르피린 화합물(또는 이의 염)을 생성시킨다.
이로만 국한되는 것은 아니지만, 사용될 수 있는 금속산화물은 산화주석, 산화아연, 산화구리, 산화카드뮴, 산화코발트, 산화크롬, 산화철, 산화알루미늄, 산화티타늄, 산화니켈, 산화망간, 산화은, 산화금, 산화바나듐, 산화백금, 산화안티모니, 산화비소, 산화주석(II), 산화아연(II), 산화구리(I), 산화구리(II), 산화카드뮴(II), 산화코발트(II), 산화코발트(III), 산화코발트(IV), Co3O4, 산화크롬(II), 산화크롬(III), 산화크롬(IV), 산화크롬(V), 산화크롬(VI), 산화철(II), 산화철(III), Fe3O4, 산화알루미늄(III), 산화티타늄(II), 산화티타늄(III), 산화티타늄(IV), 산화니켈(II), 산화망간(II), 산화망간(III), 산화망간(IV), 산화망간(VII), 산화은(I), 산화은(II), 산화금(I), 산화금(II), 산화바나듐(II), 산화바나듐(III), 산화바나듐(IV), 산화바나듐(V), 산화백금(II), 산화백금(IV), 산화안티모니(III), 산화안티모니(IV), 산화안티모니(V), 산화비소(III), 또는 산화비소(V)를 포함한다.
포르피린, 예컨대 듀테로포르피린 및 듀테로포르피린 IX 2,4-비스(에틸렌 글리콜) (8,13-비스(l,2-디히드록시에틸)-3,7,12,17-테트라메틸-21H,23H-포르핀-2,18-디프로피온산)을 포함하나, 이로만 국한되지 아니하는, 다른 포르피린 화합물 및 테트라피롤이 또한 본 명세서에 기재된 절차를 사용하여 산화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 절차를 이용하여 금속화될 수 있는 추가 포르피린 화합물은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 코프로포피리아(coproporphyria), 사이토포르피린, 에티오포르피린, 헤마토포르피린, 메소포르피린, 필로포르피린, 프로토포르피린, 피로포르피린, 로도포르피린, 유로포르피린, 및 피토포르피린을 포함한다. 포르피린 화합물의 포괄적인 목록은 월드-와이드-웹 사이트(www.chem. qmul.ac.uk/iupac/tetrapyrrole/)에 개시되어 있으며; 거기에 기재된 포르피린은 본 명세서에 기재된 절차를 이용하여 금속화될 수 있는 포르피린으로써 본 명세서에 레퍼런스로 여기에 통합된다.
주석(IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드의 정제: 뜨거운 산 적정
이 시점에서, 비정제(crude) 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드는 이후 뜨거운 산으로 적정되어 불순물이 제거된다. 상기 물질은 염화수소산(대략 0.5N 내지 2.0N, 바람직하게는 1N) 중에 재현탁되고, 적절한 교반과 함께 약 1 내지 2시간 동안 온도는 약 75 내지 100℃ 또는 약 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 85 내지 95℃, 더 바람직하게는 약 85 내지 9O℃로 승온된다. 이후 현탁액은 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃로 냉각되고, 여과된다; 필터케이크는 정제수로 헹구어 지고 질소 기류하 필터상에서 건조된다.
주석(IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드의 정제: 높은 pH 에서의 처리
뜨거운 산 적정 단계로부터의 물질은 규조토, 활성화된 탄소, 물, 및 암모늄 히드록사이드와 화합된다. 온도는 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃로 조정되며, 교반되는데, 바람직하게는 약 1 내지 2시간 동안 교반된다. pH가 대략 9 또는 대략 9를 초과함을 보장하기 위해 샘플이 취해진다. 혼합물은 이후 교반되는데, 바람직하게는 약 1 내지 2시간 동안 추가로 교반된다. 혼합물은 이후 여과된다. 상기 필터 상에 남아 있는 임의의 물질은 물로 헹구어 진다; 필터케이크는 이후 폐기된다.
주석(IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드의 재-산성화
여과물은 이후 아세트산과 31 % 염화수소산의 혼합물로 옮겨지고, 혼합물은 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃로 조정된다. 그 결과 얻어진 현탁액은 교반되는데, 바람직하게는 약 15 분 동안 교반되며, pH가 약 1 또는 약 1 미만임을 보장하기 위해 샘플이 취해지며, 이후 재차 교반되는데, 바람직하게는 약 1 내지 2 시간의 추가 시간 동안 교반된다. 현탁액은 이후 여과되며, 필터케이크는 물로 헹구어지고, 후속하여 진공하에서 잔여 물의 제거가 이루어진다.
이 단계에서, 필터케이크는 잔여 출발 물질, 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드에 관해 샘플이 취해진다. 수준이 약 0.1%를 초과하는 경우, 높은 pH 처리에 후속하여 재-산성화가 필요에 따라 반복된다(예를 들어, 추가 1, 2, 또는 3회).
주석(IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드의 추가 뜨거운 산 적정
이전 단계로부터의 필터케이크는 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃에서 대략 2 중량부의 WFI 등급 물 및 대략 1중량부의 31% HCl의 혼합물 중에 재현탁된다. 적절한 교반하에서, 혼합물은 약 6 내지 48시간, 바람직하게는 약 12 내지 24시간, 더 바람직하게는 약 16 내지 18시간 동안 약 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 85 내지 9O℃로 냉각되고, 후속하여 약 1시간 이상 동안 약 20 내지 3O℃, 바람직하게는 약 20 내지 25℃로 냉각된다. 현탁액은 여과되고, 필터케이크는 염화수소산의 수성 용액(예를 들어, 25 파트의 WFI 등급 물에 대하여 약 1 파트의 31% HCl, w/w)으로 헹구어지고, 질소 기류하에서 건조된다(약 5O℃ 또는 그 미만에서).
마지막 뜨거운 산 처리는 스탄소포르핀이 단량체를 형성하는 것을 재개시키는 역할을 한다. 중성 용액에서, 스탄소포르핀은 단량체-이량체 평형상태로 존재한다; 강한 산 처리는 평형상태를 강하게 단량체 형태로 전이시킨다.
스탄소포르핀 합성법 개발을 위한 연구는 최적 결과를 위해, 수소화 촉매가 헤민 출발 물질의 도입 이전에 사전-수소화되어야 하며; 포름산 중의 메소포르피린 IX 포름에이트로부터 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 분리는 포름산 용액에 대한 HCl 용액의 첨가에 의해 진행되어야 하며; 양성자 스캐빈저의 존재는 주석 삽입 단계가 진행되는 동안 회피되어야 하며; 주석 삽입 단계가 진행되는 동안 산소의 도입은 용액을 통한 기체의 기포형성 또는 살포 보다는, 반응의 헤드스페이스로의 산소/질소 혼합물의 도입을 통해 진행되어야 함을 제시한다. 이러한 최적 파라미터를 염두에 두면서, 온도, 반응 시간, 시약 농도, 및 시약 첨가 순서와 같은 다양한 변수들이 어느 정도 조작될 수 있는데, 예를 들어, 변이가 본 명세서에 규정된 고순도 미만으로 스탄소포르핀의 대규모 합성을 초래하지 아니하는 정도로, 농도와 반응 시간은 제시된 값의 약 50 내지 200% 이내, 또는 제시된 값의 약 75 내지 150% 이내에서 달라질 수 있고, 온도는 제시된 값의 약 5 내지 1O℃ 이내에서 달라질 수 있다. 고순도의 스탄소포르핀의 대규모 제조를 유지하기 위해 정제와 침전 단계는 필요에 따라 반복될 수 있다.
유아 고빌리루빈혈증 및 기타 질환의 치료 또는 예방을 위한 스탄소포르핀의 치료적 용도
본 발명에 의해 생산된 스탄소포르핀은 유아 고빌리루빈혈증(유아 황달)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다(참조: 미국 특허 제4,657,902호; 미국 특허 제4,668,670허; 및 WO 94/28906호). 추가적인 스탄소포르핀의 사용 방법은 미국 특허 제4,692,440호(헴 분비 속도를 증가시키기 위한 방법), WO 89/02269호(암 치료의 독성을 중화시키기 위한 방법), 미국 특허 제4,782,049호(건선을 치료하기 위한 방법), 및 기타 공개문헌에 개시되어 있다. 유아 고빌리루빈혈증이 치료 또는 예방은 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 스탄소포르핀을 용해시킴으로써 달성된다. 스탄소포르핀은 바람직하게는 적당한 pH를 유지하기 위해 완충될 수 있는 용액으로 제공된다. 사용될 수 있는 버퍼는 양이온으로 존재하는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄을 지니는 포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리시네이트, 글리실글리시네이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 말레이트, 또는 아세테이트를 포함한다. 히스티딘과 이미다졸이 또한 버퍼로 사용될 수 있다. 포스페이트 버퍼가, 바람직하며, 특히 소디움 포스페이트 버퍼가 바람직하다. 버퍼는 신생아에 주입가능한 작용제로서 사용되기에 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 투여용 용액의 pH는 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0 사이, 더 바람직하게는 약 7.2 내지 7.9 사이, 훨씬 더 바람직하게는 약 7.4이다. 용액의 삼투압은 바람직하게는 생리학적 삼투압이거나 이에 가깝다; 바람직한 범위는 약 280 mOsm/L과 310 mOsm/L 사이이다. 스탄소포르핀은 바람직하게는 주사로 투여되거나, 더 바람직하게는 근내 주사로 투여된다. 스탄소포르핀은 유아 고빌리루빈혈증을 치료 또는 예방하기에 충분한 분량으로, 전형적으로 약 4.5 mg/kg 생시체중(birthweight)으로 투여된다; 2007년 10월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/867,581(현재 미국 공개 특허 제 2008-0113955호), 및 2007년 10월 4일자로 출원된 PCT 국제 출원 PCT/US2007/021486호(현재 국제 공개 특허 WO 2008/045378호)는 더 낮은 용량의 스탄소포르핀, 예컨대 1.5 mg/kg 생시체중 또는 3.0 mg/kg 생시체중을 사용하여 유아 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법을 개시한다[상기 양 특허 출원은 2006년 10월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/849,509호에 대하여 우선권을 주장함].
미국 특허 제6,818,763호, 미국 공개 특허 제2004/0210048호, 및 미국 특허 출원 제11/096,359호는 특별히 이들의 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로써 여기에 통합된다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 의도로 제시되며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하기 위한 의도로 제시되지 아니한다.
실시예 1
고순도 스탄소포르핀의 예시적 합성
헤민의
메소포르피린
IX
로의 초기 전환
150 psi로 압력-제안된(pressure-rated) 200L 글래스 눈금 용기에 0.6㎏의 5% 탄소상 팔라듐과 73㎏의 포름산을 채운다. 격렬한 교반과 함께, 반응기를 수소로 60-65 psi로 가압하고 최소 12시간 동안 40-45℃로 가온한다. 적절한 교반과 함께, 반응을 20-25℃로 냉각시키고, 수소 대기를 배기시키고, 반응기를 6.0㎏의 헤민(DMF 등급)과 73㎏의 포름산으로 채운다. 반응기를 수소로 30-35psi로 가압하고 30분 동안 20-25℃로 교반한다.
격렬한 교반과 함께, 반응을 85-90℃로 가온한다. 수소 압력을 이후 55-60 psi로 증가시킨다. 압력과 온도를 1-1.5 시간의 기간 동안 유지한다.
반응을 45-50℃로 냉각시키고 수소화를 24시간 동안 55-60 psi에서 지속한다. 반응을 이후 20-25℃로 냉각시키고, 감압시키고, 샘플을 취한다.
반응을 45-5O℃로 가온하고, 수소로 55-60 psi로 가압하고, 추가 6 시간 동안 교반한다. 반응을 이후 20-25℃로 냉각시키고, 감압시키고, 다시 샘플을 취한다.
수소를 용기로부터 배기시키는데, 이후 상기 용개를 3.0㎏의 HYFLO SUPERCEL, 2.3㎏의 DARCO KB 및 42㎏의 포름산으로 채운다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 122㎏의 포름산으로 헹군다.
여과물의 일부를 200L 글래스 눈금 용기로 옮기고, 10-15℃로 냉각시키고 진공하에서 증류시켜 포름산을 제거시킨다. 잔여 부피가 25-35L로 줄어들면, 여과물의 나머지를 옮기고 잔여 부피 25-30L가 될 때까지 증류를 지속한다.
반응 온도를 20-25℃로 조정하고 89㎏의 메틸 터트-부틸 에테르를 최소 1시간에 걸쳐 첨가한다. 그 결과 얻어진 현탁액을 2시간 동안 20-25℃에서 교반한 후 4 시간의 기간 동안 -25 내지 -20℃로 냉각시킨다.
현탁액을 여과하고 12㎏의 메틸 터트-부틸 에테르로 헹군다. 중간 생성물을 60℃ 이하에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
규조토 및 활성화된 탄소로 메소포르피린 IX 포름에이트의 정제; 메소포르피린 IX 포름에이트의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드로의 전환
중간 생성물을 10%w/w DARCO KB, 20%w/w HYFLO SUPERCEL 및 10 파트 포름산과 함께 5OL 글래스 눈금 용기로 옮긴다. 현탁액을 1.5-2.5시간의 기간 동안 20-25℃에서 교반한다.
제 2의 5OL 글래스 눈금 용기에 담긴 현탁액을 여과시킨다. 필터케이크를 5 파트의 포름산으로 헹구고 폐기한다. 여과물 용액을 잔여 부피 5-6파트에 이를 때까지 진공하에서 증류시킨다.
15 파트의 1N 염화수소산을 준비하기 위해 제 3의 용기에 정제수 및 31% 염화수소산을 채운다. 6파트의 여과물 용액을 최소 60분에 걸쳐 20-25℃에서 반응기로 옮긴다.
용액을 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드와 함께 시딩하고 최소 2 시간 동안 교반한다. 격렬한 교반과 함께, 나머지 9 파트의 1N 염화수소산을 최소 1시간에 걸쳐 용기로 옮긴다.
그 결과 얻어진 현탁액을 2-3시간의 기간 동안 20-25℃에서 교반한후, 여과로 분리시킨다. 필터케이크를 4파트의 정제수로 헹군다. 중간 생성물 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드를 질소 기류하의 필터상에서 건조시킨다.
메소포르피린 IX 디히드로클로라이드의 주석( IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드(스탄소포르핀)으로의 전환
50L 글래스 눈금 용기를 20-25℃에서 1.57㎏의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드, 1.862㎏의 주석(II) 클로라이드, 및 40.9㎏의 아세트산으로 채운다. 적절한 교반과 함께, 현탁액을 최소 30분 동안 20-25℃에서 유지시킨다.
격렬한 교반과 함께, 질소하에서, 혼합물을 가온하여 환류시킨다(대략 115℃). 일단 환류가 달성되면, 질소 대기 중의 6% 산소를 용기의 헤드스페이스로 도입시킨다. 반응 혼합물을 100-130시간의 기간 동안 환류시키면서 유지한다.
반응 혼합물을 55-6O℃로 유지하고 잔여 메소포르피린에 대해 샘플을 취한다; 결과를 기다리는 동안, 반응 혼합물을 다시 가온하여 환류시킨다. 일단 완료되면, 반응을 60-70℃로 냉각시키고 15.7㎏의 WFI(주사용수) 등급 물로 채운다. 현탁액의 온도를 30분에 걸쳐 20-25℃로 유지시키고 1시간의 기간 동안 교반한다.
현탁액을 여과시키고, 용기와 케이크를 6.3㎏의 WFI 물로 헹군다. 세척이 완료되자마자, 케이크를 최소 4시간 동안 진공하에 놓아두어 잔여 물을 제거시킨다.
50L 글래스 눈금 용기에 20-25℃에서 젖은 필터케이크, 22.4㎏의 정제수, 및 3.7㎏의 31% 염화수소산을 채운다. 적절한 교반과 함께, 혼합물의 온도를 1-2 시간의 기간 동안 85-9O℃로 조정하고, 후속하여 20-25℃로 조정한다. 현탁액을 여과시키고 필터케이크를 6.3㎏의 정제수로 헹구었다. 생성물을 질소 기류하의 필터상에서 건조시키고 패키징시킨다.
규조토 및 활성화된 탄소로 높은 pH 에서 주석( IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드(스탄소포르핀)의 정제
50L 글래스 눈금 용기에 1.448㎏의 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드, 0.194㎏의 HYFLO SUPERCEL, 0.066㎏의 DARCO KB, 14.5㎏의 WFI water, 및 1.0㎏의 암모늄 히드록사이드, 26 Be를 채운다. 반응 혼합물을 온도를 20-25℃로 조정하고 1-2시간의 기간 동안 교반한다. 샘플을 취하여 pH가 ≥ 9임을 확인한다. 혼합물을 이후 추가 1-2시간 동안 교반한다. 혼합물을 글래스 리시버를 통해 여과시킨다. 케이크를 2.9㎏의 물로 헹구고 폐기한다.
제 2의 50L 글래스 눈금 용기에 38.2㎏의 아세트산과 2.6㎏의 31% HCl을 채운다. 온도를 20-25℃로 조정한다. 글래스 리시버로부터의 여과물을 20-25℃에서 제 2의 50L 용기에 최소 45분에 걸쳐 옮긴다. 글래스 리시버와 전이 장치를 용기에 담긴 2.1㎏의 WFI 물로 헹군다. 그 결과 얻어진 현탁액을 15분 동안 20-25℃에서 교반하고 난 다음 샘플을 취하여 pH가 ≤ 1임을 확인한다. 현탁액을 이후 추가 1-2 시간 동안 교반한다.
현탁액을 여과시키고, 용기와 케이크를 1.3㎏의 WFI 물로 헹군다. 세척이 완료되자마자, 케이크를 최소 4시간 동안 진공하에 놓아 두어 잔여 물을 제거시킨다.
시험을 위해 필터케이크의 샘플을 취한다. 잔여 출발 물질(메소포르피린 IX 디히드로클로라이드)이 허용가능한 수준으로 존재하는 경우, 반응을 다음 단계로 진행시키고, 그렇지 아니한 경우, 전체 처리를 반복한다(즉, 필터케이크를 상기와 같이 암모늄 히드록사이드를 사용하여 재용해시킨다).
단량체 형태로 되게 하기 위하여 낮은 pH 에서 주석( IV ) 메소포르피린 IX 디클로라이드(스탄소포르핀)의 처리
젖은 필터케이크를 5OL 글래스 눈금 용기에 다시 넣고, 이후 20-25℃에서 상기 용기에 20.4㎏ WFI 물과 10.2㎏의 31% 염화수소산을 채운다. 적절한 교반과 함께, 혼합물의 온도를 16-18시간의 기간 동안 85-9O℃로 조정하고, 후속하여 최소 1시간 동안 20-25℃로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고 필터케이크를 12.8㎏의 WFI 물 중의 0.5㎏의 31% 염화수소산의 사전-혼합 용액으로 헹군다. 생성물을 < 50℃에서 질소 기류하의 필터상에서 건조시키고 패키지한다.
실시예 2
주석 공급원으로 산화주석(II)을 사용한 대안적인 주석 삽입 단계
스탄소포르핀을 생산하기 위해 메소포르피린 IX으로의 주석의 삽입은 주석 도입을 위한 시약으로 산화주석(II)을 사용한 대안적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다.
회색 현탁액을 형성시키기 위해, 자성 스터러바, 클라이젠 헤드(Claisen head), 첨가 퓨널, 온도계, 콘덴서, 및 질소 버블러를 구비한, 어두운, 1000㎖의 3-목, 둥근 바닥 플라스크를 20-25℃에서 8.4 g의 산화주석(II), 및 200㎖의 아세트산으로 채웠다. 현탁액을 질소하에서 60-65℃로 가온시켰다.
스터러바를 구비한, 별개의 250㎖의 1목, 둥근 바닥 플라스크를 10g의 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드, 및 50㎖의 포름산으로 채웠다. 혼합물을 30분 동안 20-25℃에서 교반하여 용해시켰는데, 그 결과 20-25℃에서 약 60㎖의 진한 자주색 현탁액/용액이 얻어졌다. (색깔있는 용액때문에, 완전한 용해는 가시적으로 관찰하기가 어렵다; 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드는 포름산 첨가 이전에 완전히 분쇄(mill)되어야 한다.)
메소포르피린 IX 디히드로클로라이드 용액을 첨가 퓨널에 채우고 6시간의 기간에 걸쳐 산화주석(II)/아세트산 현탁액/용액에 적가하였으며, 한편 산화주석(II)/아세트산 현탁액/용액의 온도를 60-65℃로 유지하였다. 플라스크내 부피를 200㎖에서 260㎖로 증가시켰다; 반응의 외관은 회색 현탁액(또는 흰색 겔)에서 자주색 현탁액으로, 적색 현탁액으로 변화되었다.
일단 첨가가 완료되면, 반응을 진공 대기하에서 추가 18-24 시간 동안 60-65℃에서 교반하였다. 이후 100㎖의 물을 20-40분에 걸쳐 적가하였으며, 한편 온도는 60-65℃로 유지되었다. 그 결과 얻어진 적색 현탁액(약 360㎖)을 30분에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고 최소 1시간 동안 교반하고, 후속하여 감압하에서 여과시켰다(총 여과 시간은 약 10-20분이었음). 필터케이크는 2부분의 20㎖의 물로 헹구었다. 약 400㎖의 여과물 부피를 짙은 자홍색 용액이었다; 필터케이크의 중량의 약 40-50 g이 또한 짙은 자홍색이었다.
젖은 필터케이크를 조심스럽게 여러 조각으로 부수고 100㎖ 1N HCl과 함께 반응 플라스크에 다시 채웠다. 그 결과 얻어진 짙은 자홍색 현탁액을 1시간 동안 85-95℃로 가온하였다. 현탁액을 이후 20-25℃로 가온시키고 감압하에서 여과하였다(총 여과 시간은 약 20-30분이었다); 여과물은 어두운 짙은 자홍색에서 갈색이 되었다. 짙은 자홍색 필터케이크를 2부분의 20㎖의 물로 헹구고, 질소 기류하에서 건조시키고, 추가로 24시간 동안 80-90℃에서 고 진공하에서 건조시켰다. 다양한 합성 반복에서, 생성물의 수율은 16.5-21.2g(70-90%)로 달라졌다.
실시예 3
주석 공급원으로 주석(II) 클로라이드를 이용한 예시적 합성에 의해 제조된 고순도 스탄소포르핀의 분석
다수의 스탄소포르핀 배치들을 본질적으로 실시예 1에 개관된 것과 같은 예시적 합성법을 이용하고, 뿐만 아니라 종래 개시된 방법(참조: 미국 특허 제6,818,763호 및 미국 특허출원 제2004/0210048호)을 이용하여 제조하였다.
기본 HPLC 분석을 C-18 컬럼(Zorbax Extend C-18, 4.6 x 150㎜, 3.5㎛ 입자 크기, 또는 균등물)을 이용하여 수행한다. 검출기는 400㎚로 설정된다. 용매(아세토니트릴, 메탄올, 및 물)은 HPLC 등급이다. 이동상은 16% 아세토니트릴:40% 메탄올:44% 0.5M 암모늄 아세테이트(pH 5.15)이다. (암모늄 아세테이트 용액은 38.5g의 암모늄 아세테이트를 440㎖ H2O에 용해시키고, pH를 아세트산으로 5.15로 조정시킴으로써 제조된다. 암모늄 아세테이트와 아세트산 둘 모두는 시약 등급이다. 이후 160㎖의 아세토니트릴과 400㎖의 메탄올이 첨가된다; 이동상 용액은 혼합되고, 여과되며, 탈기된 후 사용된다.) 유속은 1.0㎖/분이다. 주입을 위한 샘플 및 표준 스탄소포르핀을 1N NaOH 중의 0.04 mg/mL의 농도로 제조한다. 스탄소포르핀과 관련 화합물이 빛에 민감하기 때문에, 스탄소포르핀, 출발 물질, 또는 불순물 표준을 함유한 용액을 불투명한 컨테이너에 유지하여야 하며, 조작 및 분석을 감소된 빛 조건하에서 수행되어야 한다. 샘플과 표준 용액을 제조 12시간 이내에 사용하여야 한다. 5 ㎕의 분석물 용액을 주입하고, 10분간의 전개 시간(run time)을 사용한다. 스탄소포르핀의 체류 시간은 전형적으로 약 4.8분이다. 컬럼 온도를 60℃로 유지한다. 분석후, 컬럼을 1.0㎖/분으로 1시간 이상 동안 80% 메탄올 및 20% 물로 세척한다.
불순물이 정량을 위한 HPLC 분석을 400㎚에서의 검출과 함께, ACE 5 C-18 컬럼(4.6 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 이용하여 수행한다. 광-민감 샘플 및 표준용액의 보호를 상기한 바와 같이 실시한다. 사용된 이동상은 이동상 A: 30% 메탄올, 0.02M 암모늄 아세테이트와 함께 70% 물(pH 9.1); 및 이동상 B: 80% 메탄올, 0.02M 암모늄 아세테이트와 함께 20% 물(pH 9.1)(이동상 A는 3.0g의 암모늄 아세테이트를 1400㎖의 물에 용해키시고, NH4OH로 pH를 9.1로 조절하고, 600㎖의 메탄올을 첨가함으로써 제조된다; 이동상 B는 3.0g의 암모늄 아세테이트를 1400㎖의 물에 용해키시고, NH4OH로 pH를 9.1로 조절하고, 1600㎖의 메탄올을 첨가함으로써 제조된다; 이동상들은 혼합되고, 여과되며, 탈기된 후 사용된다). 샘플을 대략 0.2 mg/mL의 농도로 물 중의 0.5% v/v TEA에 용해시킨다. 샘플 및 표준 용액을 제조 12 시간 이내에 사용하여야 한다.
분석을 하기 구배 조건을 이용하여 수행한다:
상기 표에서 농도는 제시된 지점들 사이에서 직선적으로 변화된다.
표 1은 종래 합성법으로부터의 생성물에 대한 분석(컬럼 A 및 컬럼 B)와 대비한, 본 발명의 합성에 따른 생성물에 대한 HPLC 분석(컬럼 C)의 비교를 포함하고 있다. 검출된 피크는, 1로 설정된 스탄소포르핀의 체류 시간과 더불어, 스탄소포르핀에 대한 상대적인 체류 시간의 순서로 나열되어 있다. 컬럼 A에서 분석된 배치는 1.1㎏의 양으로 생성되었고; 컬럼 C에서 분석된 배치는 또한 1.1㎏의 양으로 생성되었다.
표 1. 다양한 스탄소포르핀 제조물에 대한 분석
표 1에서 알 수 있듯이, 컬럼 C에서의 본 발명에 따른 스탄소포르핀 합성은 전반적인 순도가 > 99%인 고순도 생성물을 야기시켰으며 임의의 불순물을 0.1% 초과하여 함유하지 않는 물질을 초래하였다.
실시예 4
주석 공급원으로서 산화주석(II)을 이용한 예시적 합성에 의해 제조된 고순도 스탄소포르핀에 대한 분석
스탄소포르핀의 3가지 배치를 실시예 2에 기재된 것과 같은 주석 삽입 단계를 이용하여 제조하였다. 3가지 배치에 대한 분석은 생산된 스탄소포르핀의 순도가 99.7%, 99.7%, 및 99.6%이었음을 제시하였다(스탄소포르핀의 총 함량은 각각 96.4%, 99.1%, 및 97.2%이었다).
HPLC 분석을 Zorbax Extend C-18 컬럼(4.6x150 mm, 5μm 두께)상에서 수행하였다. 사용된 용리물은 다음과 같았다: A: 아세트산과 함께 80% 0.05M 암모늄 아세테이트(pH 5.15): 20% 아세토니트릴; B: 90% 메탄올: 10% 아세토니트릴. 사용된 온도는 40℃이었다. 1.2㎖/분의 유속을 사용하였으며, 검출 파장은 400nm이었다. 스탄소포르핀의 체류 시간은 8.8분이었으며, 한편 메소포르피린 IX의 체류 시간은 3.1분이었는데, 표 2에 나열된 다음과 같은 구배를 사용하였다.
표 2
산화주석 삽입 방법을 사용하여 생산된 스탄소포르핀 2개 배치에 대한 보다 심도깊은 분석을 수행하였다. 이러한 분석은 하기 표 3(배치 중량 0.840㎏) 및 표 4(배치 중량 1.364㎏)에 상세히 기재되어 있다(여기서 a/a는 HPLC 피크의 면적의 비를 나타낸다).
실시예 5
고순도 스탄소포르핀 제조물의 안정성
화합물의 장기간 안정성을 2가지 상이한 저장 조건하에서 연구하였다: 25℃ (+/-2℃) 및 60% 상대 습도(+/-5%); 및 40℃(+/-2℃) 및 75% 상대 습도(+/-5%). 화합물을 4-mil 폴리에틸렌 백으로 일차 패키징하였고 화합물을 4 mil 폴리에틸렌 백으로 이차 패키징하였다. 이중-백에 담긴 스탄소포르핀을 고밀도 폴리에틸렌 드럼(CurTec?)에 저장하였다.
표 5와 표 6은, 각각, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 조건하에서, 표 3에 기재된 배치에 대한 안정도 데이터를 제시한다. 표 7과 표 8은, 각각, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 조건하에서, 표 4에 기재된 배치에 대한 안정도 데이터를 제시한다. 0-개월 시점에 대한 데이터가 배치 방출 분석으로부터 획득되었다(0 시점은 샘플이 안정도 시험 챔버에 놓여진 실제 일자를 나타낸다). 샘플을 저장 조건하에 놓아둔 후, 샘플을 대략 3개월 및 대략 6개월에 분석하였다.
기재된 인용에 의해 본 명세서에서 참조된 모든 공개문헌, 특허, 특허출원 및 공개된 특허 출원의 개시사항은 이의 전체로서 참고문헌으로 여기에 통합된다.
명확한 이해를 목적으로 앞서 본 발명이 예시 및 실시예로 다소 상세하게 기재되었으나, 특정한 사소한 변화 및 변형이 실행될 것임을 당업계의 통상의 기술자에게 자명하다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 영역을 국한하기 위한 것으로서 간주되어서는 아니된다.
Claims (32)
- 약 10그램 이상의 양으로 스탄소포르핀(stannsoporfin)을 포함하는 조성물로서, 상기 스탄소포르핀의 순도가 약 98.5% 이상이고, 존재하는 임의의 개별 불순물이 약 0.1% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제 1항에 있어서, 약 100그램 이상의 스탄소포르핀을 포함하는, 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 스탄소포르핀의 순도가 약 99% 이상인, 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 존재하는 임의의 개별 불순물이 약 0.09% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제 4항에 있어서, 약 100그램 이상의 스탄소포르핀을 포함하는, 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 스탄소포르핀이 단일-배치(single-batch) 제조물인, 조성물.
- a) 금속성 수소화 촉매를 수소 대기에 노출시켜 사전-수소화된 촉매를 형성시키는 단계; 및
b) 헤민(hemin)과 상기 사전-수소화된 촉매를 접촉시키고, 상기 헤민으로부터 철을 제거시키고 상기 헤민의 비닐기를 에틸기로 환원시키는데 충분한 온도, 수소 압력, 및 시간의 하나 이상의 조합하에서, 상기 헤민과 촉매를 유지하고, 그 결과 메소포르피린(mesoporphyrin) IX를 형성시키는 단계를 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법. - 제 7항에 있어서, c) 조절된 산화 속도를 이용하여, 메소포르피린 IX와 주석(II) 염을 반응시켜 스탄소포르핀을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 금속성 수소화 촉매가 탄소상 팔라듐인, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 단계 a)에서, 상기 탄소상 팔라듐이 약 45-5O℃의 온도에서, 약 8 내지 16시간 동안, 약 30 내지 50프사이(psi)의 수소 압력에 노출되는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 메소포르피린 IX과 주석(II) 염을 반응시키는 단계가 양성자 스캐빈저의 부재하에 수행되는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 단계 c)가 헤드스페이스(headspace)를 갖는 반응 용기내에서 일어나고, 상기 산화 속도가 상기 반응 용기의 헤드스페이스내로 산소-함유 기체를 도입함으로써 조절되는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 산소-함유 기체가 질소 중의 약 6%의 산소인, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 단계 b) 이후에, 메소포르피린 IX 포름에이트로 상기 메소포르피린 IX를 분리하는 단계 b1)을 추가로 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 단계 b1) 이후에, 상기 메소포르피린 IX 포름에이트를 정제하는 추가 단계 b2)를 추가로 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 메소포르피린 IX 포름에이트를 정제하는 추가 단계 b2)가 상기 메소포르피린 IX 포름에이트를 규조토(diatomaceous earth) 및 활성화된 탄소로 처리하는 단계를 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 단계 b1) 이후에, 메소포르피린 IX 포름에이트를 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드가 용이하게 여과가능함을 특징으로 하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 단계 c) 이후에, 상기 스탄소포르핀을 염기성 용액에 용해시키고, 활성화된 탄소로 처리하고, 상기 스탄소포르핀을 재-침전시키는 추가 단계 d)를 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 단계 d) 이후에, 상기 스탄소포르핀을 뜨거운 수성산으로 마쇄(trituration)시키는 단계 e)를 추가로 포함하는, 스탄소포르핀의 제조 방법.
- a) 비금속화된(unmetallated) 포르피린 화합물 또는 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계;
b) 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계; 및
c) 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액과 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염이 형성되기에 적당한 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 단계 (a) 및 (b)가 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있는, 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법. - 제 21항에 있어서, 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액 및 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액이 독립적으로 포름산 또는 아세트산으로 제조되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액이 아세트산으로 제조되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액이 포름산으로 제조되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 비금속화된 포르피린 화합물이 메소포르피린, 프로토포르피린, 헤마토포르피린, 및 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 비금속화된 포르피린 화합물이 메소포르피린 IX 또는 이의 염인, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 비금속화된 포르피린 화합물이 메소포르피린 IX 디히드로클로라이드인, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 단계 c)가 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 적가 방식으로 상기 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염을 형성시키는데 적당한 조건하에서 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 28항에 있어서, 상기 적가 방식 첨가가 약 3 내지 9시간 이내에 완료되는, 방법.
- 제 28항에 있어서, 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액이 상기 적가 방식의 첨가가 진행되는 동안 약 60 내지 65℃의 온도에서 유지되는, 방법.
- 제 30항에 있어서, 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 적가 방식으로 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 단계의 완료후, 반응 혼합물이 약 18 내지 24시간 동안 추가로 약 60 내지 65℃의 온도에서 유지되는, 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 산화주석(II)의 용액 또는 현탁액과 상기 비금속화된 포르피린 화합물 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 주석(IV) 포르피린 화합물 또는 이의 염이 형성되기에 적당한 조건하에서 접촉시키는 단계가 양성자 스캐빈저(scavenger) 또는 양성자 스폰지(sponge)의 부재하에 수행되는, 방법.
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