NL1025049C2

NL1025049C2 - Werkwijze voor de bereiding van porfyrinederivaten.

Info

Publication number: NL1025049C2
Application number: NL1025049A
Authority: NL
Inventors: Johannis Lugtenburg; Hendrikus Nicolaas Sebast Haas; Johannes Joseph Schuitmaker; Robertus Leendert Pieter Jong
Original assignee: Photobiochem N V
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2005-06-21
Also published as: WO2005058909A2; US20080280934A1; WO2005058909A3; EP1709048A2

Description

Werkwijze voor de bereiding van porfyrinederivaten

De onderhavige aanvrage heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van porfyrinederivaten uitgaande van een meso-gesubsitueerde porfyrineverbinding.

Een dergelijke werkwijze is in het vak bekend. Meer 5 in het bijzonder beschrijven Arnold, D. et al; J. Chem. Soc. Perkin 1, blz. 1660-1670 (1978) de vorming van benzochlorinen uitgaande van een met een meso-gesubstituteerde acrylalcohol-of acrylaldehydeporfyrineverbinding.

R= CH=0 of benzochlorine

CH2-OH

10

Een belangrijk aspect is dat dergelijke verbindingen kunnen worden bereid uitgaande van hemine en protoporfyrine, welke relatief goedkoop en in relatief grote hoeveelheden 15 commercieel te verkrijgen zijn. Dit geldt niet voor veel an-dere in de literatuur beschreven porfyrinen en belemmert de toepassing ervan wezenlijk. De door Arnold beschreven werkwijze is bruikbaar voor de bereiding van gemodificeerde por-fyrineverbindingen, welke een absorptiemaximum (Amax) bezit-20 ten dat ten opzichte van de uitgangsporfyrine naar het rood verschoven is.

Voor diverse toepassingen van porfyrinen is het belangrijk te beschikken over porfyrineverbindingen met een Amax in een specifiek golflengtebereik. Een voorbeeld hiervan zijn 25 fotosensitizers welke gebruikt worden voor fotodynamische therapie of voor het ontsmetten van bloedproducten. Derhalve is het belangrijk te beschikken over een uitgebreid scala van chemische reacties voor het synthetiseren van dergelijke por- 1025049 2 fyrineverbindingen uitgaande van een andere porfyrineverbin-ding, zoals, maar niet beperkt tot, hemine en protoporfyrine.

De onderhavige aanvrage beoogt een nieuwe chemische werkwijze te verschaffen voor het daarmee bereiden van porfy-5 rinederivaten met een gewijzigde Amax. De onderhavige uitvinding beoogt ook een werkwijze te verschaffen voor de bereiding van porfyrinederivaten welke een verhoogd hydrofiel karakter bezitten, welke porfyrinederivaten daardoor beter geschikt kunnen zijn voor farmaceutische toepassingen.

10 Hiertoe wordt de werkwijze volgens de uitvinding geken merkt doordat als de meso-gesubsitueerde porfyrineverbinding een mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding wordt gebruikt, welke mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding, in een vorm waarbij de porfyrinering ervan is 15 gecomplexeerd met een tweewaardig metaalion, in aanwezigheid van een agens gekozen uit a) een zuur waarvoor geldt dat 0 < pKa <5; en b) een Lewis-zuur, wordt omgezet tot een porfyri-nederivaat dat een met de porfyrinering gefuseerde chinoline-ring bezit, en het tweewaardige metaalion optioneel wordt 20 verwijderd of vervangen door een ander metaalion.

Verrassenderwijze is een geheel nieuw type reactie gevonden waarmee in een porfyrinemolecuul een uit 3 gefuseerde ringen gevormd ringsysteem wordt gevormd, in het bijzonder chinolineporfyrinen, welke geheel nieuwe verbindingen zijn.

25 Deze nieuwe verbindingen bezitten een aromatisch stikstofatoom dat bijdraagt aan het hydrofiele karakter van de nieuwe verbindingen, en daarmee aan een verhoogde oplosbaarheid

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is zeer geschikt gebleken om verbindingen te bereiden uitgaande van 30 een verbinding met de formule (I): 35 1025049 3 (I)

CN

/^fRi * R1 .-^F \y ^Vi-R»

Wn*' ^n·—/> r>13 / \ ƒ ^V__d9 K i?\ >X Jn. Sn~* VMrS/— 17| |15 7» R12 R11 R10 waarbij 5 R1, R2 onafhankelijk van elkaar waterstof/ lineaire of vertakte (Ci-8)alkyl, of lineaire of vertakte (Ci-β) C (0) Oalkyl voorstellen; . R3 H of (Ci-2)alkyl voorstelt; R4 en R5 , onafhankelijk van elkaar, waterstof, nitril, 10 of (Ci-4)alkyl voorstellen; R6 H of (Ci-e)alkyl voorstelt; R7 tot R12 , onafhankelijk van elkaar, waterstof, lineaire of vertakte (Ci-8)alkyl, , lineaire of vertakte CH3(CH)nC{0)0(Ci-8)alkyl, waarbij n een geheel getal is van 0 15 tot 4, CH2=CH- ,een monocyclische of bicyclische (C3-C12)aryl, en R8, R11, en R14 daarenboven een met R4' en R5' gesubstitueerde acrylontrilgroep kunnen voorstellen, waarbij R4' en R5' de voor R4 en R5 gegeven betekenissen hebben; en 20 M een tweewaardig metaalion voorstelt, welke verbinding met de formule (I) wordt omgezet tot het overeenkomstige porfyrinederivaat met de formule (II) dat een met de porfyrinering gefuseerde chinolinering bezit 1 025049 4 (II) R4 2Jl 2« .R5

Rl >V-n<. ,.n—Λ „«_*>/ \y yi_R* yssrl/ 'VN V1 16 14 R12 R11 R10 waarbij de substituenten de hiervoor gegeven betekenis 5 hebben, en afhankelijk van de betekenis van R8, Ru, en R14 en het corresponderen van een aanliggende R7, R9, R10, R12, en R13 met R3 optioneel meer dan een met de porfyrinèring gefuseerde chinolinering aanwezig is.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de mesoa-10 crylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding bij voorkeur bereid door inbrengen van een formylrest op een mesoplaats van een porfyrineverbinding, waarna de aldus gevormde meso-formylporfyrine wordt omgezet tot het mesoacrylonitrilderi-vaat, en met meer voorkeur wordt de gevormde mesoformylporfy-15 rine omgezet tot de mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding door reactie met diëthylfosfonoacetonitril. In geval een substituent een arylgroep is, is de arylgroep gebruikelijk fenyl, nafthyl of anthraceen.

Aldus kunnen op eenvoudige wijze het voor het uit-20 voeren van de werkwijze volgens de uitvinding te gebruiken uitgangsmateriaal, het mesoacrylonitrilderivaat, worden verkregen. Gebruikelijk zal de porfyrineverbinding waarvan wordt 1025049 5 uitgegaan op ten minste één mesoplaats een waterstofatoom bevatten.

Een gunstige uitvoeringsvorm wordt hierdoor gekenmerkt dat de porfyrineverbinding waarvan wordt uitgegaan 5 wordt gekozen de groep van i) hemine, en ii) heem.

Het synthetiseren van porfyrineverbindingen, in het bijzonder op grote schaal (honderd gram of meer) en met hoge zuiverheid is tot op heden steeds een probleem geweest. De eenvoudige chemische reactie volgens de uitvinding maakt het 10 mogelijk verbindingen met uitstekende opbrengst en goede zuiverheid na beperkte zuivering te verkrijgen.

Voor het uitvoeren van een reactie volgens de uitvinding wordt bij voorkeur gekenmerkt doordat als het tweewaardige metaalion Ni2+ wordt gebruikt.

15 Hiermee blijken goede opbrengsten te kunnen worden be reikt. Indien gewenst kan het metaalion na reactie weer worden verwijderd of worden vervangen# op in het vak algemeen bekende wijze (Hiermee blijken goede opbrengsten te kunnen worden bereikt. Indien gewenst kan het metaalion na reactie 20 weer worden verwijderd of worden vervangen, op in het vak algemeen bekende wijze (Referenties: Fuhrop, J.H. et al in Porfyrins and Metalloporfyrins, Smith, K.M.; Ed Elsevier: Amsterdam, 1975; blz. 185 en blz. 795-798. Buchler, J.W.; In The Porfyrins; Dolphin, D.; Ed.; Academie Press, New York 25 1978, Vol IA, blz. 389. Sanders et al.; In The Porfyrin Hand- hook, Kadish, K.M., Smith, K.M. en Guilard, R.; Ed.; Academie Press, San Diego, 2000, Vol 3, Chapter 15, blz. 3- 40. demet-alleren van porfyrines: Fuhrop, J.H. et al in Porfyrins and Metalloporfyrins, Smith, K.M.; Ed Elsevier: Amsterdam, 1975; 30 blz. 195-207 en blz. 243-247.

Voor het uitvoeren van de reactie volgens de uitvinding met een Brönsted-zuur geniet het, voor het bereiken van goede opbrengsten en zuiverheden, de voorkeur om bij gebruik van een Brönsted-zuur waarvoor geldt dat 0 < pKa < 5, de reactie 35 uit te voeren bij een temperatuur boven 140°C.

Verder heeft de uitvinding betrekking op vier specifieke verbindingen gekozen uit de groep bestaande uit - chinolino-[4,5,6,7-efg]-7-demethyl-8-deethylmesopor- 1025049 6 fyrinatodimethylesternikkel(II) is.

- 2-methoxycarbonylchinolino-[4,5,6,7-jkl]-12-demethyl-13-de(2-methoxycarbonylethyl)mesoporfyrinatodimethylesternikkel (II); 5 - 2-methdxycarbonylchinolino-[4,5,6,7-qrs]-18-demethyl-18- de(2-methoxycarbonylethyl)-mesoporfyrinatodimethylesternikkel(II); en - chinolino-[4,5,6,7-abt]-2-demethyl-3-deethylmeso-porfyrinatodimethylesternikkel(II).

10 Meer algemeen heeft de uitvinding betrekking op elke porfyrineverbinding welke een gefuseerde chinolinegroep omvat zoals te zien in de formule II.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een mesoa-crylonitrilporfyrine bruikbaar als uitgangsproduct voor de 15 bereiding van een corresponderend chinolineporfyrinederivaat. De uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van het volgende uitvoeringsvoorbeeld, en onder verwijzing naar de tekening, waarbij

Schema SI de omzetting weergeeft van hemine tot het 20 overeenkomstige acrylnitrilderivaat via het formylderivaat; en

Schema S2 de omzetting weergeeft van het acrylnitrilderivaat van schema 1 tot het chinolinoporfyrine volgens de uitvinding.

25 UITVOERINGSVOORBEELD Stap λ

Protoporfyrinedimethylester(Sato Pharmaceuticals Ltc, Tokyo, Japan) werd gebruikt voor de bereiding van mesoporfy-30 rinedimethylester (1) volgens de werkwijze beschreven door Fuhrop, J.H. et al (Porfyrins and Metalloporfyrins, supra). 110 g (0,18 mol) Mesoporfyrinedimethylester (lj, opgelost in 1,5 1 dimethylformamide dat 0,2 mol nikkel(II)acetaat bevatte, werd gedurende 15 minuten onder terugvloeiing ver-35 warmd. Na afdampen van het oplosmiddel onder vacuüm bij 80°C leverde de daaropvolgende chromatografie over silicagel 103 gram (0,16 mol, 86%) van het mesoporfyrinedimethylester-nikkelcomplex 2 op, 1025049 7

Stap B

Een Vilsmeier-formylering werd uitgevoerd met methylfor-manilide en POCI3 in 1,2-dichloorethaan (Vilsmeier, A. et al, 5 Ber. 60, p. 119, (1927); Minkin et al., Chem. Rev. 21, P· 87-99 (1974)). Dit levert een mengsel op van monoformylderivaten 3a - 3d.

Stap C

10 Het bij stap B verkregen mengsel van vier monofor mylderivaten 3a - 3d werd omgezet tot de corresponderende meso-acrylonitrilderivaten 4a - 4d via een Horner-Emmens reactie (Van den Berg, E.M.M. et al Recl. Chim. Trav. Pays-Bas, 109(3), p. 160-167 (1990), Boutagy et al. Chem. Rev. 74, p.

15 87-99, (1974)) met het anion van diëthylfosfonoacetonitril.

Kristallisatie van het productmengsel uit dichloor-methaan/hexanen door afdampen van dichloormethaan leverde 6,6 gram zuiver isomeer 4ja op. De moederloog bevatte in hoofdzaak 4b en jld, welke via een daaropvolgende kristallisatie en 20 kristallijn materiaal opleverde dat uit 4b en 4d (63 gram) bestond in een verhouding van 1:2. De vier isomeren 4a - 4d werden gevormd in een verhouding van 4a:4b:4c:4d=l:l:0,4:2. Deze verhouding stemt overeen met de verwachting. De introductie van een formylgroep op plaats 20 (3d) ondervindt de 25 minste mate van sterische hindering omdat de kleinste (methyl)groepen daar aanwezig zijn. Bij de vorming van 3a en 3b is de sterische hindering het gevolg van één methylgroep en een grotere ethylgroep, terwijl de vorming van 3c een meer belemmerende sterische interactie omvat met twee ethylgro-30 epen.

Stap D

Het onder terugvloeiing van zuiver 4a in trichloorazijn-zuur bij 196°C leidt verrassenderwijze tot een nieuw chinoli-35 neporfyrine-product (5a). De Xmax van deze nieuwe verbinding 5a is in vergelijking met mesoporfyrinedimethylester 1 naar het rood verschoven (respectievelijke waarden voor Amax zijn: 567 nm en 638 nm).

1025049 - ' - - ^---- . — 8

De behandelingen van het mengsel van 4b en 4d leverden een mengsel op van 5b, 5c en 5d.

Desgewenst kan het gebruikte metaalion (hier nikkel) op gebruikelijke wijze worden verwijderd (5 min. gec. zwavelzuur 5 bij kamertemperatuur, de tijd die nodig was om geheel in oplossing te gaan), onder oplevering van de overeenkomstige verbindingen 6a - 6d. De namen voluit zijn weergegeven in tabel 1. Bijzonder hierbij is dat de maximale absorptiegolf-lengte is gelegen bij 680 nm, dat is erg lang voor geheel on-10 verzadigde porfyrineringsystemen.

5b 5c \3‘ 7. 3* ( a» J 82 / *

JT \ V y—n 2' »n—L

iL Ni^ * ύ y τ^Ϋ24 23/N\!/ I0Ï 175 J 1S w.yN 104 Γ 15 7 ,7T '7l 1 i131 cr^o 9 ? o^N) I 175 'lO5' II*· | 13» 15 20 1025049 9 5d ' 7' ’’11 3«--V 20 Nl V 10 ^=N-'l4 bN-V> , 171 13>\ ”*Γ Ί 13* crtp cr^o

I 17» 13» I

5

Tabel 1

Overzicht van de verbindingen van de schema's SI en S2.

10 1^ mesoporphyrindimethylester 2 nickel(Il)mesoporphyrinatodimethylester 3a nikkel(II)-5-formylmesoporphyrinato dimethylester 3b nikkel(II)-10-formylmesoporphyrinato dimethylester 15 3c nikkel(II)-15-formylmesoporphyrinato dimethylester 3d nikkel(II)-20-formylmesoporphyrinato dimethylester 4a nikkel(II)-5-(2-cyanovinyl)mesoporphyrinato dimethylester 4b nikkel(II)-10-(2-cyanovinyl)mesoporphyrinato di-20 methylester 4c nikkel(II)-15-(2-cyanovinyl)mesoporphyrinato dimethylester 4d nikkel(II)-20-(2-cyanovinyl)mesoporphyrinato dimethylester 1025049 10 5a nikkel(II)chinolino[4,5,6,7-efg]-7-demethyl-8- deethylmesoporphyrinato dimethylester 5b nikkel(II)-2-methoxycarbonylchinolino[4,5,6,7-jkl]-12-demethyl-13-de(2-methoxycarbonylethyl)mesoporphyrinato di-5 methylester 5c nikkel(II)-2-methoxycarbonylchinolino[4,5,6,7-qrs]-18-demethyl-17-de(2-methoxycarbonylethyl)mesoporphyrinato dimethylester 5d nikkel(II)chinolino[4,5,6,7-abt]-2-demethyl-3- 10 deethylmesoporphyrinato dimethylester 6a chinolino[4,5,6,7-efg]-7-demethyl-8-deethylmesoporphyrin dimethylester 6b 2-methoxycarbonylchinolino[4,5,6,7-jkl]-12-demethyl-13-de(2-methoxycarbonylethyl)mesoporphyrin dimethyl-15 ester 6c 2-methoxycarbonylchinolino[4,5, 6,7-qrs]-18-demethyl-17-de(2-methoxycarbonylethyl)mesoporphyrin dimethylester 6d chinolino-[4,5,6,7-abt]-2-demethyl-3-deethylmeso-20 porphyrin dimethylester.

1025049

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een porfyrinederivaa* uitgaande van een meso-gesubsitueerde porfyrineverbinding, met het kenmerk/ dat als de meso-gesubsitueerde porfyrinever-binding een mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbin-5 ding wordt gebruikt, welke mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding, in een vorm waarbij de porfyrinering ervan is gecomplexeerd met een tweewaardig metaalion, in aanwezigheid van een agens gekozen uit a) een zuur waarvoor geldt dat 0 < pKa < 5; en b) een Lewis-zuur, wordt omgezet tot een 10 porfyrinederivaat dat een met de porfyrinering gefuseerde chinolinering bezit, en het tweewaardige metaalion optioneel wordt verwijderd of vervangen door een ander metaalion.

2 R6 R1 2 Λ-N .N--/, R«_»/ \-'* y-r« ‘yssN** n13 / \ / VV_p9 16 lij 1 I» R12 R11 R10 1 025049 - waarbij de substituenten de hiervoor gegeven betekenis hebben, en afhankelijk van de betekenis van R8, R11, en R14 en het corresponderen van een aanliggende R7, R9, R10, R12, en R13 met R3 optioneel meer dan een met de porfyrinering gefu-5 seerde chinolinering aanwezig is.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding 15 met de formule (I) wordt gebruikt, (I) CN /^VRS R1 )r\ .W* «14 20\ / YVlO o R14—M y--—R8 ''‘n— Γ>13 / \ ƒ Λ n9 R« R11 R10 1025049 waarbij R1, R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, lineaire of vertakte (Ci-e)alkyl, of lineaire of vertakte (Ci-β) C (0) Oalkyl voorstellen;

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de mesoacrylonitril-gesubstitueerde porfyrinever-binding wordt bereid door inbrengen van een formylrest op een mesoplaats van een porfyrineverbinding, waarna de aldus ge- 10 vormde mesoformylporfyrine wordt omgezet tot het mesoacrylo-nitrilderivaat.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk/ dat de gevormde mesoformylporfyrine wordt omgezet tot de me-soacrylonitril-gesubstitueerde porfyrineverbinding door reac- 15 tie met diëthylfosfonoacetonitril.

5. Werkwijze volgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk/ dat de porfyrineverbinding waarvan wordt uitgegaan wordt gekozen de groep van i) hemine, en ii) heem.

5 R3 H of (Ci-2)alkyl voorstelt; R4 en R5 , onafhankelijk van elkaar, waterstof, nitril, of (Ci-4)alkyl voorstellen; R6 H of (Ci-a)alkyl voorstelt; R7 tot R12 , onafhankelijk van elkaar, waterstof, lineai-10 re of vertakte (Ci-e)alkyl, , lineaire of vertakte CH3 (CH)nC (0)0(Ci-β) alkyl, waarbij n een geheel getal is van 0 tot 4, CH2=CH- ,een monocyclische of bicyclische (C3-C12)aryl, en R8, R11, en R14 daarenboven een met R4/ en R5' gesubstitueerde acrylontrilgroep kunnen voorstellen, waarbij R4' en R5' de 15 voor R4 en R5 gegeven betekenissen hebben; en M een tweewaardig metaalion voorstelt, welke verbinding met de formule (I) wordt omgezet tot het overeenkomstige porfyrinederivaat met de formule (II) dat 20 een met de porfyrinering gefuseerde chinolinering bezit voorstellen, (II) R4 2Jl 26 ^R5

6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies/ 20 met het kenmerk/ dat als het tweewaardige metaalion Ni2* wordt gebruikt.

7. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat bij gebruik van een Brönsted-zuur waarvoor geldt dat 0 < pKa <5, de reactie wordt uitgevoerd bij 25 een temperatuur boven 140°C.

8. Porfyrineverbinding zoals kan worden bereid met behulp van een werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat deze chinolino-[4,5,6,7-efg]-7-demethyl-8-deethylmesoporfyrinatodimethylesternikkel(II) is.

9. Porfyrineverbinding zoals kan worden bereid met behulp van een werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat deze 2-methoxycarbonylchinolino-[4,5, 6,7-jkl]-12-demethyl-13-de(2-methoxycarbonylethyl)-mesoporfyrinatodimethylesternikkel(II) is.

10. Porfyrineverbinding zoals kan worden bereid met behulp van een werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat deze 2-methoxycarbonylchinolino-[4,5,6,7-qrs]-18-demethyl-18-de(2-methoxycarbonylethyl)- 1025049 mesoporfyrinatodimethylesternikkel(II) is.

11. Porfyrineverbinding zoals kan worden bereid met behulp van een werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk/ dat deze chinolino-[4,5/6,7-abt]-2- 5 demethyl-3-deethylmesoporfyrinatodimethylesternikkel(II) is.

12. Mesoacrylonitrilporfyrine bruikbaar als uit-gangsproduct voor de bereiding van een corresponderend chino-lineporfyrinederivaat. 1025049