CN113845521A - 水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法，该方法以水溶性卟啉铁配合物为催化剂，以取代的2‑溴乙酮、2‑氨基含氮杂环、偶氮二甲酸酯为反应物，在碱的作用下，使其在水相中于室温、空气环境并加光照条件下反应1‑30小时，一步合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物。本发明的催化剂催化活性高，稳定性好，可多次利用；反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂，环境友好；反应在室温下进行，无需加热，操作简单；同时，本发明属于一锅“多组分”方法，直接从简单易得的原料出发，一步获得本需两步合成的化合物。因此，本发明具有高效、高选择、高收率、反应条件温和及操作简单方便等优点，具有较强的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及咪唑并含氮杂环肼类衍生物合成技术领域，具体涉及一种水相中光催化一锅法合成的咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法。
背景技术
含氮杂环化合物作为生物体二级代谢产物中常见的结构单元广泛存在于药物、天然产物和生物活性分子中。例如，咪唑并[1,2-a]吡啶是一种具有重要生物活性的含氮杂环化合物，它的基本骨架是由五元环咪唑与六元环吡啶构成的稠环，其结构广泛存在于天然产物和药物分子中。近年来，随着科学技术的进步，人们对咪唑并[1,2-a]吡啶的生物活性和应用有了更深入的了解。目前应用于临床的很多药品(如阿吡坦、唑吡坦、沙立吡坦、奈可吡坦等)都含有咪唑并[1,2-a]吡啶结构。而除此之外，研究发现咪唑并含氮杂环衍生物还具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等重要的药理活性，吸引了大量有机化学和药物化学科学家的关注。因此，为咪唑并含氮杂环衍生物的合成提供简单、高效的合成方法在学术研究和工业应用等方面都具有重要的意义。
目前，合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的主要方法分成两步：第一步先通过基本原料合成咪唑并含氮杂环化合物，并将咪唑并含氮杂环化合物分离提纯；第二部是将纯化后的咪唑并含氮杂环化合物与偶氮二甲酸酯发生类似Michael反应，得到咪唑并含氮杂环肼类衍生物( Org.Biomol.Chem.,2015,13,2938；Synthesis,2017,49,1839；RSC Adv.,2016,6,67086；中国专利CN 105503868 A；美国专利US 2018/0170909 Al)。以上的方法要么在有机溶剂中进行，要么需要加热，要么需要不可回收利用的催化剂，这些都增加了产品生产和后处理提纯的难度和步骤，并难以避免大量废物的产生；同时这些方法均需要通过两步反应进行，同时需要两步提纯，步骤繁琐，浪费人力物力。此外，随着绿色有机化学概念的提出，通过简单有效的方法构建咪唑并含氮杂环肼类衍生物成为了当下化学领域的一大研究热点。
发明内容
本发明提出了一种水相中光催化一锅法合成的咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法，该方法是在水相中反应，无需加热，无需另外添加有机溶剂，催化剂可回收使用，后续处理简单，可解决目前合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物存在的诸多技术问题。
实现本发明的技术方案是：
水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法，以取代的2-溴乙酮衍生物、2-氨基含氮杂环衍生物、偶氮二甲酸酯类衍生物为反应物，以水溶性卟啉铁为催化剂，在碱的作用下，使反应物在水相中于室温、空气环境并加光照条件下反应1-30小时，反应结束后，过滤得到咪唑并含氮杂环肼类衍生物，过滤后得到的母液作为催化剂重复利用，且重复利用10次时催化活性没有明显的下降。
所述反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂。
所述反应在室温下进行，无需加热。
所述取代的2-溴乙酮衍生物的结构式为
R1为带有取代基的芳基、带有取代基的杂环基、带有取代基的烷基中的一种。所述的取代基为氢原子、芳基、杂环基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、硝基、磺酰基、腈基、多氟烷基、卤素原子中的一种或几种；所述的芳基为苯基、萘基、菲基、芘基中的一种，所述的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基中的一种，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、环己基中的一种。
所述的2-氨基含氮杂环衍生物的结构式为
其中Het为吡啶、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、咪唑中的一种，R2为氢原子、芳基、杂环基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、硝基、磺酰基、腈基、多氟烷基、卤素原子取代基等其中的一种或几种。
所述的偶氮二甲酸酯类衍生物的结构式为：
R3为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的一种。
所述的水溶性卟啉铁催化剂为四(羧基苯基)卟啉铁，四(磺酸基苯基)卟啉铁，四(羧基苯基)卟啉铁的钠盐，四(羧基苯基)卟啉铁的钾盐，四(磺酸基苯基)卟啉铁的钠盐，四(磺酸基苯基)卟啉铁的钾盐中的任意一种或两种以上组合。用于催化剂的水溶性卟啉铁化合物可以直接购买相应的化工产品配合物，也可以合成后使用。水溶性卟啉铁催化剂的用量为2-溴乙酮衍生物质量的0.005-0.05倍。
所述的碱为碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸钾，磷酸氢二钠中的任意一种或两种以上组合。碱的用量为2-溴乙酮衍生物质量的0.25-1倍。
本发明的方法在水相中进行，溶剂水的用量增加会降低反应液粘稠度而提高搅拌效果，进而提高反应效果，但溶剂的用量过大会降低反应效率，增加能源消耗和原料成本。溶剂的用量为2-溴乙酮衍生物质量的20-100倍。
本发明的反应时间1-30小时，反应结束后，后处理工艺过程没有特别限定，产物分离提纯可以通过以下方法进行：反应结束后，通过过滤将产物与含有催化剂和未反应原料的母液分离，再经洗涤、烘干或重结晶，得到产物。
本发明反应结束分离出产物以后的母液可以重复利用继续发挥催化剂的作用，且重复利用10次时催化活性没有明显的下降。
本发明对反应的机理进行了探索：首先由2-溴乙酮衍生物和2-氨基含氮杂环衍生物在室温下成环生成咪唑并含氮杂环化合物；体系中已生成的咪唑并含氮杂环化合物在光照和光催化剂作用下发生单电子转移过程，生成咪唑并含氮杂环自由基中间体，该自由基中间体再对偶氮二甲酸酯的N＝N双键进行进攻，经质子转移，最终生成咪唑并含氮杂环肼类衍生物。
本发明的有益效果在于：与已有的方法相比，本发明对偶氮二甲酸酯的N＝N双键进攻的中体是自由基形式，而已有的是离子形式。本发明独特的自由基中间体是由可溶性卟啉铁催化剂在光照情况下诱导产生的，且催化剂催化活性高，反应效率高，可多次利用。反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂，废物少，环境友好。本发明使该反应可在室温下进行，无需加热，操作简单。同时，本发明方法属于一锅“多组分”反应，可以直接从简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接一步获得我们所要合成的化合物。因此，本发明具有高效、高选择、高收率、反应条件温和及操作简洁方便等优点，具有较强的工业应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1和2为实施例1制备的目标化合物1的核磁氢谱和碳谱。
图3和4为实施例2制备的目标化合物2的核磁氢谱和碳谱。
图5和6为实施例3制备的目标化合物3的核磁氢谱和碳谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
目标化合物1的合成：
在100ml烧瓶中称取1g 2-溴乙酮、0.48g 2-氨基吡啶、3g偶氮二甲酸二异丙酯、10mg 四(羧基苯基)卟啉铁(FeTPPCOOH)、0.5g碳酸氢钠、50g水。向其中加入搅拌子，然后在紫外光照射下于25℃空气气氛下搅拌12h。待反应结束后，过滤，100mL水洗涤，烘干得即可获得咪唑并[1,2-a]吡啶肼衍生物1 1.95g，产率97.5％。
目标化合物1的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.79(d,J＝7.4Hz, 2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.27(m,1H), 7.09(s,1H),6.89(t,J＝6.6Hz,1H),5.14-4.94(m,2H),1.30-1.02(m,12H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ156.5,154.7,142.9,139.3,132.9,128.8,128.2,126.8,125.7,124.6,118.6,117.2,112.3, 72.1,70.5,21.9,21.8,21.6,21.5.
将反应后的过滤得到的母液，接着加入反应物进行反应，反应结束后过滤再得母液，如此循环10次，该催化剂的光催化活性也没有见明显的下降(第10次产率为96.7％)。
为探索该反应的机理，我们做了一些控制实验：向该反应体系中加入一定量的自由基捕获剂TEMPO或BHT，发现目标产物1的生成收到了抑制，因此，我们推测该反应经历有自由基过程。
控制实验
结合实验结果，我们提出了一个自由基反应机理：首先由2-溴乙酮和2-氨基吡啶在碱的作用下成环生成2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶；体系中已生成的2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶存在共振式A，过渡态A在光照和光催化剂作用下发生单电子转移过程，生成2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶自由基中间体B和TPPCOOHFe(II)，该自由基中间体再对偶氮二甲酸二异丙酯的N＝N双键进行进攻生成自由基中间体C，自由基中间体C获得TPPCOOHFe(II)的电子，再经质子转移，最终生成目标化合物1，同时TPPCOOHFe(II)被氧化为TPPCOOHFe(III)，完成催化剂催化循环。
实施例2
目标化合物2的合成：
在10ml试管中称取100mg 2-溴乙酮、51mg 2-氨基噻唑、400mg偶氮二甲酸二异丙酯、 1mg四(磺酸基苯基)卟啉铁(FeTPPSO3H)、60mg碳酸氢钾、2g水。向其中加入搅拌子，然后在LED蓝光照射下于25℃空气气氛下搅拌20h。待反应结束后，待反应结束后，过滤，20mL水洗涤，烘干得即可获得咪唑并[2,1-b]噻唑肼衍生物2 193.0mg，产率95.0％。
目标化合物2的核磁数据：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz, 2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.82(s,1H),5.11-4.98(m, 2H),1.30-1.07(m,12H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.4,154.6,148.0,140.7,133.1,128.8, 127.8,126.2,120.3,119.3,112.0,72.2,70.6,21.9,21.7,21.7,21.6.
将反应后的过滤得到的母液，接着加入反应物进行反应，反应结束后过滤再得母液，如此循环10次，该催化剂的光催化活性也没有见明显的下降(第10次产率为94.1％)。
实施例3
目标化合物3的合成：
在100ml烧瓶中称取1g 2-溴乙酮、0.48g 2-氨基吡啶、3.6g偶氮二甲酸二乙酯、8mg四 (羧基苯基)卟啉铁的钠盐(FeTPPCOONa)、0.3g碳酸钠，30g水。向其中加入搅拌子，然后在白光照射下于25℃空气气氛下搅拌14h。待反应结束后，过滤，100mL水洗涤，烘干得即可获得咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物3 1.79g，产率96.2％。
目标化合物3的核磁数据：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz, 2H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.29(m,1H), 6.92(t,J＝6.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.24-4.20(m,4H),1.30-1.25(m,6H)；13CNMR(150MHz, CDCl3):δ156.8,155.2,143.1,139.4,132.8,129.0,128.4,126.8,125.9,124.6,118.4,117.3,112.5, 62.6,62.2,14.4,14.3.
将反应后的过滤得到的母液，接着加入反应物进行反应，反应结束后过滤再得母液，如此循环10次，该催化剂的光催化活性也没有见明显的下降(第10次产率为95.4％)。
按实施例1相同的方法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物，其各种反应条件和反应结果见表1。
表1不同条件下合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物
由以上实施例可知，采用本发明的制备方法，有广泛的底物使用性，且产率能达到90％以上；本发明所采用的水溶性卟啉铁催化剂催化活性高，反应效率高，催化剂结构稳定，多次使用后催化剂活性没有明显的变化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法，其特征在于：以取代的2-溴乙酮衍生物、2-氨基含氮杂环衍生物、偶氮二甲酸酯类衍生物为反应物，以水溶性卟啉铁为催化剂，在碱的作用下，使反应物在水相中于室温、空气环境并加光照条件下反应1-30小时，反应结束后，过滤得到咪唑并含氮杂环肼类衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述取代的2-溴乙酮衍生物的结构式为
，R1为带有取代基的芳基、带有取代基的杂环基、带有取代基的烷基中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的2-氨基含氮杂环衍生物的结构式为
其中Het为吡啶、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、咪唑中的一种，R2为氢原子、芳基、杂环基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、硝基、磺酰基、腈基、多氟烷基、卤素原子中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的取代基为氢原子、芳基、杂环基、烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、硝基、磺酰基、腈基、多氟烷基、卤素原子中的一种或几种；所述的芳基为苯基、萘基、菲基、芘基中的一种，所述的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基中的一种，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、环己基中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的偶氮二甲酸酯类衍生物的结构式为：
R3为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水溶性卟啉铁催化剂为四(羧基苯基)卟啉铁、四(磺酸基苯基)卟啉铁、四(羧基苯基)卟啉铁的钠盐、四(羧基苯基)卟啉铁的钾盐、四(磺酸基苯基)卟啉铁的钠盐或四(磺酸基苯基)卟啉铁的钾盐中的任意一种或两种以上组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸钾或磷酸氢二钠中的任意一种或两种以上组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述光照为太阳光、白光、红光、蓝光、绿光、紫光、紫外光、红外光或激光灯中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-溴乙酮衍生物、2-氨基含氮杂环衍生物与偶氮二甲酸酯类衍生物的质量比为1：(0.42-1.35)：(1.3-5)，水溶性卟啉铁催化剂的用量为2-溴乙酮衍生物质量的0.005-0.05倍，碱的用量为2-溴乙酮衍生物质量的0.25-1倍，水的用量为2-溴乙酮衍生物质量的20-100倍。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：过滤后得到的母液作为催化剂重复利用，且重复利用10次时催化活性没有明显的下降。
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