KR20130003785A - 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유하는 가식성 필름제제 - Google Patents

로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유하는 가식성 필름제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 가식성 필름제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 매우 쓴 맛을 나타내는 로페라마이드를 베타-시클로덱스트린과 포접시켜 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 제조하여 이를 함유하는 가식성 필름제제를 제조함으로써, 로페라마이드의 쓴 맛을 차폐시켜 복용시에 있어서 불쾌감을 완화시킬 수 있다. 또한 본 발명은 단층 구조를 형성하는 필름제제로서 필름 물성이 매우 우수하다.

Description

로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유하는 가식성 필름제제{Edible film of inclusion composition with Loperamide and beta-Cyclodextrin}
본 발명은 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물를 함유하며, 단층구조를 형성하는 가식성 필름제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
로페라마이드는 지사제로서 현재 널리 사용되고 있으며, 로페라마이드 염산염의 형태로 제제화 된다. 그런데, 로페라마이드 염산염은 쓴 맛이 매우 강하기 때문에, 복용시 불쾌감을 가질 뿐 아니라 복용후 물을 재차 복용해야 하는 곤란성이 있다.
종래부터 쓴 맛이 강한 약제의 고미(苦味)를 차폐하기 위해서 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스, 멘톨 및 시클로덱스트린 등 감미제를 사용하였으며, 그 제형은 실질적으로 경구용 정제 및 캡슐 등에 한정되어 있었다.
최근 이러한 고미차폐(苦味遮蔽)에 관한 기술이 날로 발전하여 일반적인 정제, 캡슐제 및 시럽제 같은 경구용 약제 제형에서 벗어나 가식성 필름제형에 적용시키고자 다양한 시도가 이루어지고 있다. 가식성 필름제형은 약을 삼키거나 먹기 힘든 환자들의 다양한 투여방법 중의 하나인 제제로서 물 없이 경구로 투여가 가능한 이점이 있다.
대한민국 공개특허 제2009-80037호에는 구강내 붕괴 필름에 풍미 마스킹제로 시클로덱스트린을 사용할 수 있다는 내용이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제2010-32883호에는 고미 차폐를 위해 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린을 함유하며 다층구조로 형성되는 필름제제가 공지되어 있고, 대한민국 공개특허 제2011-44763호에는 로페라마이드 염산염의 고미를 차폐하기 위해 고미차폐제로 테르펜류인 멘톨을 사용한 다층구조를 갖는 필름제제가 개시되어 있다.
하지만, 필름제제 형태에서 고미를 차폐하기 위한 다층구조의 필름제형들은 제조시 공정이 복잡할 뿐만 아니라, 다층구조를 이루고 있기 때문에 필름제 형성 후 단층제형보다 두터운 층에 의해 식감에 있어 불쾌감을 가질 수 있다,
또한, 필름제형에 혼입되는 쓴 맛을 가진 약물은 필수적으로 고미차폐제를 첨가하여야 하기 때문에 고미차폐제의 함량에 의해 단층 필름제형의 형성에 많은 문제점이 야기되고 있다.
본 발명자들은 쓴 맛을 갖는 약물을 함유하는 단층구조를 형성하는 필름제제를 연구하던 중에, 로페라마이드 염산염과 일정 함량의 베타-시클로덱스트린을 조절하여 포접시킨 단층 필름구조로부터 고미가 차폐되며 필름 물성이 매우 우수한 가식성 필름제제을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 로페라마이드 염산염에 수반되는 고미를 차폐할 수 있는 단층구조를 형성하는 가식성 필름제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위해서, 로페라마이드 함유 가식성 필름제형은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.
첫째, 로페라마이드 염산염의 쓴맛을 저감시켜야 하며,
둘째, 단층의 가식성 필름제형의 필름 물성이 확보되어야 한다.
본 발명은 로페라마이드와 전체 필름중량 대비 4.5 내지 48 %(w/w)의 함량을 가진 베타-시클로덱스트린을 포접시킨 포접물을 함유하는 단층의 가식성 필름제제를 제공한다.
본 발명에 의한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제는 구강내에서 지속적으로 고미를 차폐할 수 있어서 복용시 거부감이 없고 단층의 필름형성을 잘 나타내는 제제의 특징을 갖는다.
본 발명에 의한 고미 차폐제는 필름전체 중량대비 베타-시클로덱스트린의 함량은 3 내지 60% 이고, 가장 바람직하게는 4.5 내지 48%인 함량을 갖는다.
놀랍게도, 고미차폐제로 널리 이용되고 있는 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스 및 l-멘톨을 일일 최대 섭취량을 사용하더라도 로페라마이드를 함유한 가식성 필름제제는 강한 고미를 가진 로페라마이드 염산염의 쓴맛을 거의 차폐하지 못하며, 또한, 시클로덱스트린으로 포접하여 고미를 차폐한 경우에도 베타-시클로덱스트린을 제외한 알파- 및 감마-시클로덱스트린은 로페라마이드 염산염의 고미를 차폐할 수 없다.
또한, 고미차폐제로 널리 이용되고 있는 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스 및 l-멘톨을 사용한 필름제제는 식감은 대체적으로 양호하였지만 필름의 유연성 및 필름모양에서 좋지 않아 필름 물성이 떨어지나, 본 발명에 따른 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유 한 필름제제는 필름 물성이 매우 뛰어나다.
본 발명에서 필름형성제는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.
본 발명에서 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 가식성 필름제제에 사용되는 필름 base는 필름제제의 필름물성 및 쓴 맛 차폐에 영향을 주지 않는다.
또한, 본 발명은 적량의 가소제로서 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당지방산 에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 글리세린을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 통상의 필름제제에 사용되는 담체를 추가로 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 필름제제는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 제조방법을 통해 제조할 수 있다.
본 발명은 고미가 강한 약물인 로페라마이드 및 고미 차폐제로 알려져 있는 베타-시클로덱스트린의 일정 함량을 포접하여 고미가 차폐되며, 단층 필름구조를 가지는 필름 물성이 매우 우수한 가식성 필름제제를 제공할 수 있고, 본 발명에 의한 가식성 필름제제는 복용 순응도와 복용의 편리성을 개선시킨다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 본 발명에 따른 베타- 시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제 (1)
1% 암모니아수 1,000g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-시클로덱스트린 50g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간 동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕에서 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120g에 상기 포접물 5.5g 및 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하였다. PET 필름 상에 상기 제조된 필름 조제액을 균일하게 도포한 후, 온풍으로 건조시켜 면적 12.4 ㎠ 당 질량이 50 mg 인 중간제품을 얻었다. 상기 중간 제품의 PET(polyethylene terephthalate) 필름을 박리하여 면적 12.4 ㎠ 로 재단하여 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 대조예 > 고미 차폐제를 사용하지 않은 필름제제
물 120g에 로페라미드 염산염 1 g 및 적량의 플루란, 글리세린, 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 실시예 1과 동일한 방법으로 고미차폐제를 사용하지 않은 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 1> 알파- 시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 필름제제
1% 암모니아수 1,000g에 로페라미드 염산염 10g 과 알파-시클로덱스트린 50g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕에서 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 알파-시클로덱스트린의 포접물을 제조하여 실시예 1과 동일한 방법으로 알파-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 2> 감마- 시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 필름제제
1% 암모니아수 1,000g에 로페라미드 염산염 10g 과 감마-시클로덱스트린 50g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간 동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕에서 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 감마-시클로덱스트린의 포접물을 제조하여 실시예 1과 동일한 방법으로 감마-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 3> 아세설팜칼륨을 고미차폐제로 사용한 필름제제
물 120g에 로페라미드 염산염 1g 및 아세설팜칼륨 24g 그리고 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 실시예 1과 동일한 방법으로 아세설팜칼륨을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 4> 아스파탐을 고미차폐제로 사용한 필름제제
물 120g에 로페라미드 염산염 1g 및 아스파탐 24g 그리고 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 아스파탐을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 5> 수크랄로스를 고미차폐제로 사용한 필름제제
물 120 에 로페라미드 염산염 1g 및 수크랄로스 24g 그리고 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수크랄로스를 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
< 비교예 6> l- 멘톨을 고미차폐제로 사용한 필름제제
물 120g에 로페라미드 염산염 1g 및 l-멘톨 24g 그리고 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 1-멘톨을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 가식성 필름제제를 제조하였다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 실시예 1과 대조예, 비교예 7 내지 11에 의해 제조되는 가식성 필름제제의 조성을 나타낸 것이다.
Figure pat00001
< 실험예 1> 로페라마이드를 함유한 가식성 필름제제의 물성시험
본 발명에 의한 실시예 1와 비교예 1 내지 6 및 대조예에서 제조된 가식성 필름제제의 필름 물성을 평가하였다. 필름 물성은 5명의 패널리스트에 의해 총 3 항목(필름 모양, 유연성 실험 및 식감 실험)에 대하여 관능시험을 실시하하여 그 결과를 표 2에 나타내었다. 필름의 물성은 총 3 항목의 점수 합계로 최종 필름의 물성을 나타냈으며, 합계 점수의 값이 클수록 필름의 물성이 좋다는 것을 의미한다.
필름 모양 평가 기준 : 육안으로 제형의 최종 형태 확인
필름의 모양이 제대로 잡혀 있다 …………………… 2점
필름의 모양이 다소 불안정하게 잡혀있다 ………… 1점
필름의 모양이 잡혀 있지 않다 ……………………… 0점
평가 점수는 패널리스트의 평가값을 합산한 것이며, 평가 점수가 클수록 필름의 모양이 제대로 잡혀있는 것을 의미한다.
유연성 실험 평가 기준 : 필름을 손으로 구부렸을 때, 파손도 정도
180도까지 구부렸을 때 파손되지 않는다 ………… 2점
90도 이상으로 구부렸을 때 파손된다 ……………… 1점
90도 미만으로 구부렸을 때 파손된다 ……………… 0점
평가 점수는 패널리스트의 평가값을 합산한 것이며, 평가 점수가 클수록 필름의 유연성이 좋다는 것을 의미한다.
식감에 대한 실험 평가 기준 : 입안에서의 용해 시간
10초 안에 녹는다 ……………………………………… 2점
10초에서 20초사이에 녹는다 ………………………… 1점
20초 후에 녹거나 잘 녹지 않는다 ……………………0점
평가 점수는 패널리스트의 평가값을 합산한 것이며, 평가 점수가 클수록 필름의 식감이 좋다는 것을 의미한다.
Figure pat00002
상기 표 2에 알 수 있는 바와 같이, 본 발명을 포함하여 로페라마이드를 시클로덱스트린으로 포접시킨 필름제제인 실시예 1, 비교예 1, 2는 필름을 형성하는 능력이 충분하였으나, 고미차폐제로 널리 이용되고 있는 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스 및 l-멘톨을 사용한 비교예 3 내지 6은 필름형성에서 식감은 대체적으로 양호하였지만 필름의 유연성 및 필름모양에서 좋지 않은 결과 값을 갖는 것을 확인할 수 있다.
특히, 비교예 6은 단층구조를 갖는 필름제제이고 대한민국 공개특허 제2011-44763호는 다층구조를 갖는 필름제제인 점에 차이가 있지만, 본원발명은 필름제제의 물성이 매우 우수하지만 대한민국 공개특허 제2011-44763호와 같이 로페라마이드의 고미차폐제로서 멘톨을 사용한 단층구조의 필름제제는 식감만 좋았을 뿐 필름 물성이 나쁘다는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 고미차폐제를 함유한 가식성 필름제제의 로페라마이드 고미차폐 시험 1
로페라마이드를 함유한 가식성 필름제제에서 로페라마이드의 쓴 맛을 차단할 수 있는 고미차페제를 평가하였다.
본 발명에 따른 실시예 1과 일반적으로 고미차폐제로 상용되는 다른 고미차폐제를 함유한 비교예 1 내지 6 및 고미차폐제를 함유하지 않은 대조예에서 얻어진 필름 제제의 복용감으로 로페라마이드의 고미차폐 정도를 평가하였으며, 평가는 10명의 패널리스트에 의해 복용감(쓴맛)에 대하여 관능시험을 실시하였고, 10명의 패널들의 평가 결과값을 합산하여 표 3에 나타내었다. 표 2에서 값이 클수록 고미가 전혀 느껴지지 않음을 나타낸다.
평가 기준 : 쓴맛이 느껴지지 않는다 ………………………2점
쓴맛이 약간 느껴진다 …………………………1점
쓴맛이 느껴져 맛이 없다 …………………… 0점
Figure pat00003
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 놀랍게도 고미차폐제로 널리 이용되고 있는 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스 및 l-멘톨을 일일 최대 섭취량을 사용하더라도 로페라마이드를 함유한 가식성 필름제제인 비교예 3 내지 6은 강한 고미를 가진 로페라마이드 염산염의 쓴맛을 거의 차폐하지 못했다. 특히, 비교예 6은 대한민국 공개특허 제2011-44763호와 같이 로페라마이드의 고미차폐제로서 멘톨을 사용한 단층구조의 필름제제로서, 강한 고미를 가진 로페라마이드 염산염의 쓴맛을 거의 차폐하지 못함을 알 수 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제2009-80037호에 구강내 붕괴 필름에 풍미 마스킹제로 시클로덱스트린이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제2010-32883호에는 고미 차폐를 위해 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린을 함유하는 다층구조의 필름제제가 공지되어 있으나, 본 발명에서 확인되는 바와 같이, 시클로덱스트린으로 포접하여 고미를 차폐한 경우에도 본 발명의 실시예 1에 의한 베타-시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제에서는 로페라마이드 염산염의 고미를 충분히 차폐시킬 수 있으나, 알파- 및 감마-시클로덱스트린을 사용한 비교예 1 및 2에서는 로페라마이드 염산염의 고미를 차폐하지는 못함을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유 한 필름제제는 필름 물성이 매우 뛰어날 뿐만 아니라, 로페라마이드의 쓴 맛을 차폐효과가 현저한 것임을 알 수 있으나, 시클로덱스트린으로 포접하여 고미를 차폐한 경우에도 알파- 및 감마-시클로덱스트린을 사용한 것은 로페라마이드의 쓴 맛을 차폐시킬 수 없고, 로페라마이드 함유 필름제제에서 일반적으로 상용되는 고감미제와 로페라마이드 염산염과의 단순 혼합에 의해서는 로페라마이드 염산염의 고미를 전혀 차폐하지 못하고, 필름 물성이 좋지 않음을 알 수 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 실험예 1 및 2에서 예상치 못한 상기 결과를 기초로 하여 베타-시클로덱스트린의 다양한 함량을 갖는 단층구조의 필름제제를 제조하여 그에 따른 고미 차폐 정도 및 필름물성을 평가하였다.
< 실시예 2> 본 발명에 따른 베타- 시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제 (2)
1% 암모니아수 1,000g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-시클로덱스트린 22.5g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간 동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕에서 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120g에 상기 포접물 3.25g 및 적량의 플루란, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 3 내지 6> 본 발명에 따른 베타- 시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제 (3)
상기 실시예 2의 실험 방법 중 베타-시클로덱스트린의 함량을 각각 75, 120, 180 및 240g으로 하여 실시예 1의 방법과 동일하게 필름제제를 제조하여 각각의 실시예 3 내지 6으로 하였다.
< 비교예 7 내지 11> 베타- 시클로덱스트린 함량을 달리하여 포접시킨 필름제제
상기 실시예 2의 실험 방법 중 베타-시클로덱스트린의 함량을 각각 10, 15, 250, 300 및 360g으로 하여 실시예 1의 방법과 동일하게 필름제제를 제조하여 각각의 비교예 7 내지 11으로 하였다.
하기 표 4는 본 발명에 따른 실시예 2 내지 6과 비교예 7 내지 11에 의해 제조되는 가식성 필름제제의 조성을 나타낸 것이다.
Figure pat00004
< 실험예 3> 베타- 시클로덱스트린 함량별 가식성 필름제제의 물성시험
상기 본 발명에 의한 실시예 2 내지 6에서 제조된 가식성 필름제제 및 비교예 7 내지 11에서 제조된 가식성 필름제제에 대하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 필름물성 실험을 실시하여 그 결과 값을 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pat00005
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 베타-시클로덱스트린을 필름제제 전체 중량대비 4.5 내지 48% 함량으로 함유하는 가식성 필름제제에서는 필름 물성이 매우 뛰어남을 알 수 있다. 또한, 필름의 전체 중량 대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 4.5% 미만인 비교예 7 및 8에서도 필름의 형성을 나타내는 물성에서는 좋은 값을 나타냄을 알 수 있으나, 필름의 전체 중량 대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 50% 이상으로 함유된 비교예 9 내지 11의 경우에는 필름의 형성을 나타내는 물성 실험에서는 만족할 만한 결과를 나타내고 있지 않음을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제는 필름 전체 중량대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 48%(w/w)이하일 때 매우 우수한 필름물성을 나타냄을 알 수 있다.
< 실험예 4> 베타- 시클로덱스트린 함량별 가식성 필름제제의 고미차폐 시험
상기 본 발명에 의한 실시예 2 내지 6에서 제조된 가식성 필름제제 및 비교예 7 내지 11에서 제조된 가식성 필름제제에 대하여 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 고미차폐 시험을 실시하여 그 결과 값을 하기 표 6에 나타내었다.
Figure pat00006
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 베타-시클로덱스트린을 필름제제 전체 중량대비 4.5 내지 48% 함량으로 함유하는 가식성 필름제제인 실시예 2 내지 6에서는 로페라마이드 염산염의 쓴 맛을 충분히 차폐시킬 수 있음을 알 수 있다. 또한, 필름의 전체 중량 대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 4.5% 이상인 비교예 9 내지 11에서도 로페라마이드 염산염의 쓴 맛을 충분히 차폐시킬 수 있으나, 필름의 전체 중량 대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 4.5% 미만으로 함유된 비교예 7 및 8의 경우에는 로페라마이드 염산염의 쓴 맛을 만족할 만큼 차페시키지 못함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제는 필름 전체 중량대비 베타-시클로덱스트린의 함량이 4.5%이상 함유되어야 로페라마이드의 쓴 맛을 차폐시킬 수 있음을 알 수 있다.
그러므로 본 발명은 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린을 포접시킨 필름제제는 필름 전체 중량대비 베타-로페라마이드를 4.5 내지 48%(w/w)을 함유함으로써 로페라마이드의 쓴 맛을 차폐시킬 수 있으며, 매우 우수한 필름 물성을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 상기 실험예 1 및 2에서 예상치 못한 상기 결과를 기초로 하여 본 발명에 따른 필름 베이스(base)별 필름제제를 제조하여 필름물성을 평가하였다.
< 실시예 7> HPMC 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (1)
1% 암모니아수 1,000 g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 5g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120 g에 포접물 2.5 g에 적량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 HPMC를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 8> HPMC 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (2)
1% 암모니아수 1,000 g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 120g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120 g에 포접물 25 g에 적량의 HPMC, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 HPMC를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 9> HPC 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (1)
1% 암모니아수 1,000 g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 5g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120g, 포접물 2.5g에 적량의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 HPC를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 10> HPC 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (2)
1% 암모니아수 1,000 g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 120g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120 g, 포접물 25 g에 적량의 HPC, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 HPC를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 11> PVP 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (1)
1% 암모니아수 1,000 g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 5g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120 g에 포접물 2.5 g에 적량의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 PVP를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
< 실시예 12> PVP 를 Base 로 하는 본 발명에 따른 필름제제 (2)
1% 암모니아수 1,000g에 로페라미드 염산염 10g 과 베타-사이클로덱스트린 120g을 넣고 95℃ 수욕에서 1시간동안 교반 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액을 95℃ 수욕하에 하얀 분말이 될 때까지 감압 농축시켜 얻어진 분말을 80℃ 건조기에서 수분을 완전히 제거하여 로페라미드 염산염과 베타-시클로덱스트린의 포접물을 얻었다. 물 120 g에 포접물 25 g에 적량의 PVP, 글리세린 및 자당지방산을 용해시켜 필름 조제액을 제조하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 PVP를 Base로 하는 본 발명에 따른 베타-시클로덱스트린을 고미차폐제로 사용한 로페라마이드 함유 필름제제를 제조하였다.
하기 표 7은 본 발명에 따른 실시예 7 내지 12에 의해 제조되는 가식성 필름제제의 조성을 나타낸 것이다.
Figure pat00007
< 실험예 5> 필름 베이스별 로페라마이드 함유 가식성 필름제제의 물성시험
상기 본 발명에 의한 실시예 7 내지 12에서 제조된 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 필름 베이스별 가식성 필름제제에 대하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 필름물성 실험을 실시하여 그 결과 값을 하기 표 8에 나타내었다.
Figure pat00008
상기 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 가식성 필름제제는 필름 base로 플루란 뿐만 아니라 HPMC, HPC, PVP를 사용하더라도 필름제제의 필름물성에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있다.
< 실험예 6> 필름 베이스별 가식성 필름제제의 고미차폐 시험
상기 본 발명에 의한 실시예 7 내지 12에서 제조된 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 필름 베이스별 가식성 필름제제에 대하여 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 고미차폐 시험을 실시하여 그 결과 값을 하기 표 9에 나타내었다.
Figure pat00009
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 함유하는 가식성 필름제제는 필름 base로 플루란 뿐만 아니라 HPMC, HPC, PVP를 사용하더라도 로페라마이드 염산염을 포접처리 한 필름제제의 쓴 맛 차폐에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있다.

Claims (9)

  1. 로페라마이드와 베타-시클로덱스트린 포접물을 함유하는 가식성 필름제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 베타-시클로덱스트린은 전체 필름중량 대비 4.5 내지 48 %(w/w)의 함량을 함유함을 특징으로 하는 가식성 필름제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 필름제제는 단층구조를 가짐을 특징으로 하는 가식성 필름제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 로페라마이드는 염산염인 것을 특징으로 하는 가식성 필름제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 필름제제는 필름형성제로 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택됨을 특징으로 하는 가식성 필름제제.
  6. 암모니아수에 로페라미드와 베타-시클로덱스트린을 넣어 혼합액을 제조하는 단계;
    상기 제조된 혼합액을 감압 농축시키고 수분을 제거하여 로페라미드와 베타-시클로덱스트린의 포접물을 제조하는 단계;
    물에 상기 포접물과 필름형성제, 가소제를 용해시켜 필름 조제액을 제조하는 단계; 및
    PET(polyethylene terephthalate) 필름 상에 상기 제조된 필름 조제액을 도포하여 단층구조를 갖는 필름제제의 제조단계를 포함하는 로페라마이드 함유 가식성 필름제제의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 베타-시클로덱스트린은 전체 필름중량 대비 4.5 내지 48 %(w/w)의 함량을 함유함을 특징으로 하는 가식성 필름제제의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 로페라마이드는 염산염인 것을 특징으로 하는 가식성 필름제제의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 필름형성제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택됨을 특징으로 하는 가식성 필름제제의 제조방법.
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