KR20120129168A - 카스아리닌을 함유하는 피부 염증질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
카스아리닌을 함유하는 피부 염증질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비타민나무(Hippophae rhamnoides) 잎으로부터 분리한 카스아리닌(casuarinin)을 유효성분으로 함유하는 피부 염증 질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 카스아리닌(casuarinin)는 피부 각질형성세포에서 TNF-α에 의해 유도된 ICAM-1 발현, 단핵세포 부착 및 염증 유발 사이토카인/키모카인의 발현을 억제시키고, 유전자 발현을 조절하는 전사인자의 억제 활성을 보인다. 따라서 본 발명의 카스아리닌(casuarinin)은 피부 염증질환 예방 및 치료용으로 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 비타민나무 (Hippophae rhamnoides) 잎 추출물 등으로부터 분리한 카스아리닌 (casuarinin)을 유효성분으로 함유하는 피부 염증 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 갖는 조성물에 관한 것이다.
비타민나무 (Hippophae rhamnoides)는 갈매보리수나무, 산자나무, Sea buckthorn 등으로 알려져 있는 보리수과 (Elaeagnaceae)에 속하는 낙엽성 관목으로 중앙아시아에서 유럽에 이르는 넓은 지역에 자생하며 러시아, 유럽, 캐나다, 중국, 몽골, 히말라야산맥 주변국가 등에서 폭 넓게 재배되고 있다 (Merja H., et al., J. Agric. Food Chem., 54:7678-7685, 2006).
최근 비타민나무의 열매, 잎, 수피 등의 뛰어난 생리활성효과 및 영양학적 가치를 활용한 기능성 식품으로의 상업화 가능성에 대한 많은 관심과 연구가 집중되면서 중국과 러시아를 비롯한 인도, 일본, 유럽 및 캐나다 등 전세계적으로 그 재배면적이 점차적으로 확대되고 있는 추세이다. 비타민나무 잎에는 플라보노이드, 탄닌, 비타민 C, 단백질, 아미노산, 미네랄 등이 풍부하여 건강차나 고품질 사료를 만드는데 있어서 귀중한 자원이 되고 있다. 또한, 비타민나무 잎 추출물은 항산화 활성 및 면역조절 효과 등을 나타내는 것으로 보고되어 있다 (Geetha S., et al., J. Ethnopharmacol., 87:247-251, 2003; Ganju L., et al., Int. Immunopharmacol., 5:1675-1684, 2005).
카스아리닌(casuarinin)은 비타민나무 잎에 함유되어 있는 탄닌 성분으로, 항산화 작용, 항암 작용, 항바이러스 작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있다 (Chen C.H., et al., Planta Med., 70:1022-1026, 2004; Kuo P.L., et al., Planta Med., 71: 237-243, 2005; Kuo P.L., et al., Anti-Cancer Drugs, 16:409-415, 2005; Cheng H.Y., et al., Antiviral Res., 55:447-455, 2002; Ishii R., et al., Biol. Pharm. Bull., 22:647-653, 1999). 그러나, 카스아리닌 (casuarinin)의 피부세포에 대한 염증 억제 연구는 전혀 보고된 적이 없다.
세포접착분자 (cell adhesion molecules)에는 ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular adhesion molecule-1), E-셀렉틴 (selectin) 등이 있으며, 이들은 염증, 면역반응, 암세포 전이, 세포분화 및 이동, 상처 치유, 응고 등 다양한 생물학적 현상을 중개하는 물질로서 여러 세포에서 발현된다. 피부 각질형성세포 (keratinocyte)에서 정상적인 경우 ICAM-1은 매우 낮은 수준으로 발현되나, TNF-α (tumor necrosis factor-α), IFN-γ (Interferon-γ), IL-1 (Interleukin-1) 등의 염증 유발인자의 자극에 의해 발현량이 급속히 증가되어 혈류 중 이동하는 단핵구나 림프구 등의 면역관련 세포를 유입시킴으로써 각질형성세포와 면역세포 간의 다양한 상호반응을 통하여 피부 관련 염증질환이 발생하게 된다 (Trefzer U., et al., J. Invest. Dermatol., 97:911-916, 1991; GrA., Vet. Immunol. Immunopathol., 88:1-12, 2002). ICAM-1이 피부 염증질환에 중요하게 관여하고 있다는 사실은 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염 등의 만성 피부질환에서 ICAM-1의 발현 증가가 관찰되는 것으로 확인할 수 있다 (Bennion S.D., et al., J. Invest. Dermatol., 105:71S-79S, 1995; Paukkonen K., et al., Arch. Dermatol. Res., 287:165-170, 1995, Wuthrich B. et al. Allergy Jan;50(1):88-89, 1995).
현재 피부 면역질환 치료에는 주로 스테로이드성 소염제가 이용되고 있으나, 백내장, 골다공증, 고혈압 등의 다양한 부작용으로 인하여 사용이 제한적이다 (Seth A and Aggarwal A., Indian. Pediatr. 41:349-357, 2004; Butani L., Ann. Allergy Asthma Immunol., 89:439-445, 2002). 이와 같은 문제점으로 인하여 많은 제약회사들은 비스테로이드성 소염제 개발에 주력하고 있으며, 대표적으로 스테로이드 성분이 없는 피부 면역질환 치료제로 개발된 피메크로리무스 (엘리델 크림) 제제와 타크로리무스 (프로토픽 연고) 제제가 있다. 하지만 상기 제제들 또한 미국의 FDA뿐만 아니라 한국 식품의약품안전청(KFDA)이 2005년 3월에 서한 (Dear Healthcare Professional Letter)을 통해 피부암 유발 가능성을 제기한 이후 유해성 논란이 일고 있다.
이러한 부작용 때문에 기존의 피부면역 질환 치료제는 장기적으로 사용하기가 곤란하며, 현재까지 이용되어온 치료제에 심각한 부작용이 밝혀지고 있어 새롭거나 개선된 치료제 개발은 필수적이고 시급하다고 할 수 있다. 따라서, 최근에는 한방 또는 민간요법에서 사용되는 천연자원을 이용하여 부작용에 대한 우려가 없고 인체에 안전한 피부 염증질환 치료용 천연소재를 개발하려는 연구들이 진행되고 있다.
따라서, 본 발명은 부작용 없이 피부 염증질환을 치료할 수 있는 조성물을 제공하려는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 인간의 피부 각질형성세포의 ICAM-1 발현을 억제함으로써 부작용에 대한 우려가 없이 인체에 안전한 피부 염증질환을 효과적으로 치료할 수 있는 소재를 천연자원으로부터 개발하기 위하여 노력한 결과, 비타민나무 잎 추출물로부터 분리한 카스아리닌 (casuarinin)이 TNF-α에 의해 유도된 ICAM-1의 발현과 단핵세포 부착을 억제함을 확인하여 피부 염증질환 치료 효과가 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 비타민나무 잎으로부터 분리한 카스아리닌(casuarinin)이 염증 유도 분자인 TNF-α로 자극한 피부 각질형성세포주(HaCaT)에서 ICAM-1의 발현 억제와 더불어 단핵세포의 부착을 억제함을 확인하였다. 또한, 카스아리닌이 ICAM-1의 발현을 조절하는 전사인자 NF-κB (nuclear factor-kappaB)와 MAPK (mitogen-activated protein kinase)의 활성화를 억제함을 규명하였다. 더 나아가 카스아리닌이 염증 유발 사이토카인 (cytokines)인 IL-6 (Interleukin-6), IL-1β (Interleukin-1β)와 키모카인 (chemokines)인 IL-8 (Interleukin-8), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1)의 생성을 억제함을 확인하였다.
본 발명은 카스아리닌을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 염증질환 및 피부 손상 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 피부 염증질환은 아토피 피부염, 건선, 접촉성 피부염 또는 알러지에 의한 염증 등 다양한 염증질환을 포함한다.
카스아리닌을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 경구 또는 주사, 피부외용제 형태로 제형화할 수 있다. 경구용 조성물로는 예를 들면 정제 및 젤라틴 캡슐이 있으며, 이들은 활성 성분 이외에도 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위함 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 카스아리닌을 함유하는 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 본 발명의 카스아리닌을 유효성분으로 하는 피부 외용제 또는 화장료 조성물은 통상적인 제조방법에 따라 어떤 형태로든 용이하게 제조할 수 있다. 일례로서 크림형 도포제를 제조함에 있어서는 일반적인 수중유형(O/W) 또는 유중수형(W/O)의 크림 베이스에 본 발명의 카스아리닌을 함유시키고 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하는 한편, 물성개선을 목적으로 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 병용할 수 있다.
이와 같이 제조된 약제학적 제제는 목적하는 바에 따라 경구로 투여하거나, 비경구 방식 즉, 정맥 내 , 피하, 복강 내 투여 또는 국소적용할 수 있다. 용량은 일일 투여량 0.01 ㎍~100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 ㎍~10 ㎎/㎏을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명은 또한, 카스아리닌을 유효성분으로 하는 피부 염증질환의 예방과 개선에 유용한 건강 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 카스아리닌을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 카스아리닌의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.1 내지 10g, 바람직하게는 0.2 내지 1g의 비율로 가할 수 있다. 본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 카스아리닌을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 중요하지는 않으나 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 의하면, 비타민나무 잎으로부터 분리한 카스아리닌이 피부 각질형성세포의 ICAM-1 발현 억제를 통한 단핵세포 부착 억제 효과와 염증 유발 사이토카인 (cytokines)/키모카인 (chemokines)의 발현 및 생성을 억제하도록 하여 피부 염증으로 인한 피부 손상을 예방하고, 발생된 피부 염증을 억제할 수 있으므로 피부 염증질환 및 염증반응과 관련된 질환의 예방과 치료에 널리 사용할 수 있을 것이다.
도 1은 카스아리닌 (casuarinin)의 화학구조 (A)와 피부 각질형성세포주 (HaCaT) 세포에 미치는 세포독성 (B) 및 TNF-α에 의한 ICAM-1의 발현 억제효과 (C)를 나타낸다.
도 2는 TNF-α에 의한 단핵세포 (monocyte) 부착의 증가에 있어서 카스아리닌의 억제 효과를 형광 판독기 (A)와 형광 현미경 (B)을 이용하여 확인한 것이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
도 3은 TNF-α에 의한 NF-κB 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 나타내는 EMSA (electrophoretic mobility shift assay) (A), 웨스턴 블랏 (B) 그리고 프로모터 분석 (promoter assay) (C) 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
도 4는 TNF-α에 의한 MAPK 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 나타내는 웨스턴 블랏 (A)과 ICAM-1의 발현과 MAPK 신호전달 경로의 상관관계 (B)를 나타내는 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의함을 의미한다.
도 5는 TNF-α에 의한 염증 유발 사이토카인 (cytokines)과 키모카인 (chemokines)의 발현 증가에 있어서 카스아리닌의 억제효과를 나타내는 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (A)와 RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) (B) 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
도 2는 TNF-α에 의한 단핵세포 (monocyte) 부착의 증가에 있어서 카스아리닌의 억제 효과를 형광 판독기 (A)와 형광 현미경 (B)을 이용하여 확인한 것이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
도 3은 TNF-α에 의한 NF-κB 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 나타내는 EMSA (electrophoretic mobility shift assay) (A), 웨스턴 블랏 (B) 그리고 프로모터 분석 (promoter assay) (C) 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
도 4는 TNF-α에 의한 MAPK 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 나타내는 웨스턴 블랏 (A)과 ICAM-1의 발현과 MAPK 신호전달 경로의 상관관계 (B)를 나타내는 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의함을 의미한다.
도 5는 TNF-α에 의한 염증 유발 사이토카인 (cytokines)과 키모카인 (chemokines)의 발현 증가에 있어서 카스아리닌의 억제효과를 나타내는 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (A)와 RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) (B) 사진이다. 결과 값은 3회 반복 실험의 평균 ± 표준편차 값이며 * 는 p<0.05, ** 는 p<0.01, *** 는 p<0.001로 TNF-α 단독 처리군과 비교하였을때 유의미함을 의미한다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명의 구성을 좀 더 자세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예의 기재에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 : 비타민나무 잎으로부터 카스아리닌의 분리 및 정제>
1. 비타민나무 잎 추출 및 분획
비타민나무 잎을 채취하여 기건시킨 후 분쇄기 (hammer mill)를 사용하여 분말로 제조하였다. 비타민나무 잎 2.1 kg을 에탄올 20 ℓ에 넣고 실온에서 5일간 추출한 후, 여과지 (Whatman No. 2)로 감압 여과하고 여과액은 진공회전농축기로 에탄올 용매를 제거한 후 추출된 잔사로서 비타민나무 잎 조추출물 389 g을 수득하였다.
상기 조추출물에 대하여 용매 분획을 실시하기 위하여, 물 1 ℓ를 가하여 현탁시킨 후 동량의 n-헥산 (n-hexane), 클로로포름 (chloroform), 에틸아세테이트 (ethyl acetate) 및 부탄올 (butanol)을 순차적으로 혼합하여 용해되는 각 부분을 분리하였으며 최종적으로 수용성 분획물을 수득하였다. 각각의 분획물은 감압 농축하여 용매를 제거하고 동결 건조하여 분말로 제조하였다.
2. 카스아리닌 분리 및 정제
상기에서 얻은 부탄올 가용 분획물 중 30 g을 유리컬럼에 세파덱스 (Sephadex) LH-20으로 충진하고 메탄올-물 (3:1,v/v) 혼합용액을 사용하여 분획 수집기 (Fraction collector)로 용출액을 모았다. 용출액은 일정 단위로 박막 크로마토그래피 (TLC)(DC Plastikfolien cellulose F plates)에 점적하여 6% 초산-물 (6:94, v/v)에 전개시켜 건조시킨 후 UV 램프 254 ㎚와 365 ㎚에서 전개된 점을 관찰하고 1% 염화제이철 (FeCl3)-에탄올 (1:99, w/v) 발색제를 분무하여 색을 관찰하였다. TLC 상에서 비슷한 화학적 이동 값 (Rf, retention factor)을 보이는 부분을 하나의 소분획으로 하여 총 8개의 소분획으로 분리하였다. 그 중 네 번째 분획을 메탄올에 재결정하여 결정성 화합물 4.1 g을 분리하였다.
상기 결정성 화합물의 구조를 분석하기 위하여 NMR은 Bruker Avance DPX 600 ㎒ 기기를 사용하여 1H-NMR, 13C-NMR 및 2D-NMR인 HSQC, HMBC 스펙트럼을 측정하였으며, 분석용매는 내부표준물질을 첨가한 CD3OD를 사용하였다. 분자량은 Voyager-DE STR 기기를 이용하여 MALDI TOF-MS 스펙트럼을 측정하여 분석하였다.
화합물의 NMR과 MS 스펙트럼을 종합한 결과, 분석한 네 번째 분획의 재결정 화합물이 탄닌 화합물임을 알 수 있었고, 문헌 값 (Okuda T., et al., Heterocycles, 16:1681-1685, 1981)과 비교하여 카스아리닌 (casuarinin)임을 확인하였다.
<실험예 1: 카스아리닌이 피부 각질형성세포주(HaCaT) 세포에 미치는 세포독성 및 TNF-α에 의한 ICAM-1 발현 억제 효과>
사람 HaCaT (피부 각질형성세포주) 세포에서 카스아리닌의 세포독성 정도를 알아보기 위하여, 1.0×107의 세포를 6-웰 마이크로플레이트에 옮기고, 10% (v/v) 우태아 혈청이 포함된 DMEM에서 12시간 동안 배양하여, 5~30 ㎍/㎖의 농도로 카스아리닌을 처리하였다. 다시 20시간 동안 배양한 다음, 1 ㎎/㎖ 농도의 MTT가 포함된 배지를 넣어 준 후 4시간 반응시키고 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 배지에 포함되어 있는 MTT는 살아있는 세포에서 생성되는 미토콘드리아 디하이드로게나제 (mitochondria dehydrogenase)에 의해 검붉은 포마잔 (formazan)을 생성함으로써, 살아있는 세포의 숫자를 상대적으로 확인하게 한다.
그 결과, 도 1의 B에서 보듯이, 카스아리닌의 농도가 5~30 ㎍/㎖일 때 HaCaT 세포의 생육에 별다른 영향을 주지 못함을 알 수 있었다. 카스아리닌 5~20 ㎍/㎖의 농도로 다음의 실험을 진행하였다.
염증 유도 분자인 TNF-α에 의한 ICAM-1의 발현에 있어서 카스아리닌의 효과를 알아보기 위하여, 1.0×107의 HaCaT 세포를 6-웰 마이크로 플레이트에 옮기고 10%(v/v)의 우태아 혈청이 포함된 DMEM에서 12시간 동안 배양하여, PBS로 세척한 후 우태아 혈청이 포함되지 않은 DMEM 1 ㎖에 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖ 농도로 1시간 처리 한 후 TNF-α (10 ng/㎖) 처리한 다음 1시간 (RNA) 또는 12시간 (단백질) 동안 배양하였다. RNA 수준에서의 ICAM-1의 발현을 확인하기 위하여 Trizol reagent kit (Invitrogen, Gaithersburg, MD)을 이용하여 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 역전사를 수행하여 cDNA를 수득하였다. 즉, 2 ㎍의 RNA에 역전사 완충용액(5 mM MgCl2, 1 mM dNTP, 2.5 U/㎕ 역전사효소 및 2.5 uM oligo(dt)15 프라이머) (Omniscript RT kit, Qiagen), 0.5 단위 (units)의 RNase 억제제, 2.5 uM oligo(dT) 및 2.5 단위 (units)의 역전사 효소를 첨가하여 37 ℃에서 반응하여 cDNA를 수득하였다. 수득한 cDNA를 정량하기 위하여, ICMA-1을 위한 프로브 1:5′-GGT GAC GCT GAA TGG GGT TCC-3′ (서열번호 1) 및 프로브 2:5'-GTC CTC ATG GTG GGG CTA TGA CTC-3' (서열번호 2)를 사용하고, 대조군으로서 β-액틴을 위한 프로브 3: 5'-GCG GGA AAT CGT GCG TGA CAT T-3' (서열번호 3) 및 프로브 4:5'-GAT GGA GTT GAA GGT AGT TTC GTG-3' (서열번호 4)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 증폭된 DNA는 1% 아가로즈 젤을 이용하여 확인하였다.
또한, 단백질 수준에서 카스아리닌의 효과를 알아보기 위하여, 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖의 농도로 1시간 처리 한 다음, TNF-α를 처리한 후 12시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 세포용해 완충용액 (150 mL NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PASF, 1 ㎍/㎖ 류펩틴 (leupeptin), 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1% NP-40, 0.25% Sodium deoxycholate) 40 ㎕를 처리하고, 4 ℃에서 30분간 방치하였다. 13000 rpm으로 4 ℃에서 10분간 원심분리한 후 상층액으로 10% SDS-PAGE를 수행하였다. 이어 래빗-항-ICAM-1 항체, 래빗-항-액틴 항체를 이용하여 웨스턴블랏을 수행하였다.
그 결과, 도 1의 C에서 보듯이, 카스아리닌 (5, 10, 20 ㎍/㎖)을 1시간 처리 후 TNF-α를 처리하였을 때, RNA와 단백질 수준 모두에서 ICAM-1의 발현이 카스아리닌 농도 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다.
<실험예 2: TNF-α에 의한 단핵세포(monocyte) 부착의 증가에 있어서 카스아리닌의 억제 효과>
TNF-α에 의한 HaCaT 세포와 단핵세포 간의 결합 증가에 대한 카스아리닌의 억제 효과를 알아보기 위하여, 실험예 1과 동일한 방법으로 배양된 HaCaT 세포에 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖ 농도로 1시간 처리 한 다음, TNF-α (10 ng/㎖)를 처리한 후 12시간 동안 배양하였다. 10% (v/v)의 우태아 혈청이 포함된 RPMI-1640 배지에서 배양한 단핵세포를 5 μM/ℓ 칼세인 (calcein) AM (Molecular Probes, Inc.)으로 30분간 염색시키고 TNF-α를 처리한 HaCaT 세포와 동시 배양시켜서 세척한 다음, SPOT II 디지털 카메라가 부착된 형광현미경상에서 486 ㎚ 여기 (excitation), 538 ㎚ 방출 (emission) 파장으로 THP-1 단핵세포의 HaCaT 세포에 부착 정도를 Fluoroskan microplate reader (Fluoroskan Ascent FL, Labsystems) (도 2A)와 형광 현미경으로 측정하였다 (도 2B).
그 결과, 도 2에서 보는 바와 같이 카스아리닌 5, 10, 20 ㎍/㎖을 처리하였을 때, TNF-에 의한 HaCaT 세포와 THP-1 단핵세포 간의 부착이 카스아리닌 농도 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다.
<실험예 3: TNF-α에 의한 NF-κB 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 억제 효과>
NF-κB 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 알아보기 위하여, 실험예 1과 동일한 방법으로 배양된 HaCaT 세포에 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖ 농도로 1시간 처리한 다음, TNF-α (10 ng/㎖)를 처리한 후 20분 동안 배양하였다. 배양된 세포의 핵 추출물 (nucleus extract)을 얻기 위하여, 세포배양 플레이트로부터 배양액을 제거하고 미리 준비해 둔 10 ㎖ 차가운 PBS로 2회 세척한 후 긁어서 세포를 회수하였다. 원심분리 후 상층액을 제거하고 세포질 추출 완충액 (cytosolic extract buffer; 10 mM HEPES (pH 7.9), 10 mM KCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF)을 넣어준 다음 4 ℃에서 15분 동안 배양하였다. 이후 NP-40을 6.25%가 되도록 처리하고 현탁한 후 13000 rpm으로 4 ℃에서 2분간 원심분리하였다. 하층의 펠렛에 핵 추출 완충액 (nuclear extract buffer; 20 mM HEPES (pH 7.9), 0.4 M NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 10% NP-40)을 넣고 현탁한 후 10분 동안 격렬하게 흔들었다. 13000 rpm으로 4 ℃에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 핵 추출물로 사용하였다.
상기에서 얻어진 핵 추출물은 브래드포드 방법으로 단백질의 양을 정량하였다. 핵 추출물 8 ㎍에 반응용액 (10 U/㎖ poly dI-dC 3.1 ㎕, 50% 글리세롤 3.2 ㎕, TB 완충액 (10 mM HEPES (pH 7.9), 100 mM KCl, 0.05 mM EDTA (pH 8.0), 2.5 mM MgCl2, 6% 글리세롤) 18 ㎕, 0.2 M DTT 4.5 ㎕, H2O 1.2 ㎕) 21 ㎕와 32P로 표지된 올리고머 2 ㎕를 넣고 37 ℃에서 30분간 반응하였다. 반응 후 변성시키지 않은 상태 (nondenaturing)의 4% 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동을 수행하였다. 젤을 건조시킨 후 필름을 덮고 필름을 현상하여 EMSA (electrophoretic mobility shift assay)를 수행하였다.
그 결과, 도 3A에서 보듯이 카스아리닌을 5, 10, 20 ㎍/㎖의 농도로 처리한 후 TNF-α에 의한 NF-κB DNA 결합 활성이 카스아리닌 농도 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다.
카스아리닌의 NF-κB 활성 억제효과를 알아보기 위하여, 상기와 같은 방법으로 얻어진 핵 추출물과 인-단백질 시료 완충액 (phosphor-protein sample buffer)을 사용하여 얻은 세포 용균액을 이용하여 10% SDS-PAGE를 수행하였다. 이어 래빗-항-p65 항체, 래빗-항-포스포-p65 항체 및 래빗-항-IκBa 항체를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과 카스아리닌은 농도 의존적으로 TNF-α에 의한 IκBα의 분해를 억제하였고, p65의 핵으로의 이동 및 p65의 인산화를 억제함을 알 수 있었다 (도 3B).
또한, NF-κB 프로모터 활성에 대한 카스아리닌의 효능을 확인하기 위하여, NF-κB 프로모터-루시퍼레이즈 (luciferase) 구조체와 β-갈락토시데이즈 구조체 (pCMV-lacZ)를 Fugene 6 transfection reagent (Roche, USA)를 이용하여 트랜스펙션한 후 24시간 동안 배양하였다. 배양세포를 PBS로 세척하고 배지를 교환한 후 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖ 농도로 1시간 처리한 다음, TNF-α (10 ng/㎖)을 처리하고 24시간 배양하여 루시퍼레이즈와 β-갈락토시데이즈 활성을 측정하였다.
그 결과, 도 3C에서 보는 바와 같이, TNF-α에 의한 NF-κB 프로모터 활성 증가가 카스아리닌 농도 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다.
이상의 결과를 통하여 TNF-α에 의한 ICAM-1의 발현에 있어 카스아리닌의 억제효과는 NF-κB의 활성억제에 의해 조절됨을 알 수 있었다.
<실험예 4: TNF-α에 의한 MAPK 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 억제 효과>
MAPK (mitogen activated protein kinase) 신호전달 경로에 있어서 카스아리닌의 효과를 알아보기 위하여, 실험예 3과 동일한 방법으로 얻어진 세포 용균액을 이용하여 10% SDS-PAGE를 수행하였다. 이어 래빗-항-MAPK (ERK, p38, JNK) 항체, 래빗-항-포스포-MAPK 항체를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행하였다. 또한, ICAM-1의 발현과 MAPK 신호전달 경로의 상관관계를 확인하기 위하여 PD98059 (ERK 억제제), SB203580 (p38 억제제), SP600125 (JNK 억제제)를 사용하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 ICAM-1의 RNA와 단백질 수준의 변화를 확인하였다.
그 결과, 도 4A에서 보는 바와 같이, 카스아리닌은 TNF-α에 의한 ERK와 p38 MAPK의 활성화를 농도 의존적으로 억제함을 알 수 있었다. 하지만 JNK 억제효과는 미미하였다. 또한, ICAM-1 발현과 MAPK 활성화의 상관관계를 확인한 결과, ERK/p38 MAPK가 부분적으로 ICAM-1의 발현과 관련이 있음을 알 수 있었다.
이상의 결과로부터 HaCaT 세포에서 카스아리닌은 NF-kB와 ERK/p38 MAPK의 활성에 따른 신호 경로를 억제함으로써 ICAM-1의 발현 억제 효능이 있음을 확인하였다.
<실험예 5: TNF-α에 의한 염증 유발 사이토카인과 키모카인의 발현 증가에 있어서 카스아리닌의 억제효과>
카스아리닌이 염증 유발 사이토카인/키모카인의 발현에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 실험예 1과 동일한 방법으로 배양된 HaCaT 세포에 카스아리닌을 5~20 ㎍/㎖ 농도로 1시간 처리한 다음, TNF-α (10 ng/㎖)을 처리하고 24시간(단백질)과 6시간(RNA) 동안 배양하였다. 단백질 수준에서 효과를 알아보기 위하여, 배지에 존재하는 각 단백질의 양은 ELISA kit (R&D Systems, USA)를 이용하여 확인하였다. 96-웰 마이크로 플레이트에 2 ㎍/㎖ capture 항체 50 ㎕씩을 넣어 2시간 동안 코팅한 후, 1% 소 혈청 알부민 (BSA)이 포함된 PBS로 1시간 동안 블러킹(blocking) 하였다. 이어, 회수한 배양액 시료를 각 웰에 100 ㎕씩 첨가한 후 2시간 동안 반응시켰다. TBST로 3회 세척하고 각 웰에 100 ng의 detector 항체 50 ㎕씩을 넣고 2시간 동안 반응시켰다. TBST로 3회 세척하고 HRP가 접합된 항체를 1:200으로 희석하여 50 ㎕씩 넣은 다음 30분 동안 반응시켰다. TBST로 충분히 세척한 후에 기질액(TMB)을 첨가하고 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. RNA 수준에서 효과를 알아보기 위하여, 실험예 1과 동일한 방법으로 RNA를 분리하여 cDNA를 수득하였다. 수득한 cDNA를 정량하기 위하여, IL-6을 위한 프로브 1:5′-AGA GTA GTG AGG AAC AAG CC-3′ (서열번호 5) 및 프로브 2:5'-TAC ATT TGC CGA AGA GCC CT-3'(서열번호 6)를 사용하고, IL-1β를 위한 프로브 1:5′-AAA CAG ATG AAG 5TGG TCC TTC CAG-3′ (서열번호 7) 및 프로브 2:5'-TGG AGA ACA CCA CTT GTT GCT CCA-3'(서열번호 8)를 사용하고, IL-8을 위한 프로브 1:5′-ACA TGA CTT CCA AGC TGG CCG-3′ (서열번호 9) 및 프로브 2:5'-TTT ATG AAT TCT CAG CCC TC-3'(서열번호 10)를 사용하고, MCP-1을 위한 프로브 1:5′-AGT CTC TGC CGC CCT TCT GTG-3′ (서열번호 11) 및 프로브 2:5'-TGC TGC TGG TGA TTC TTC TTC TAT-3'(서열번호 12)를 사용하고, 대조군으로서 β-액틴을 위한 프로브 3: 5'-GCG GGA AAT CGT GCG TGA CAT T-3' (서열번호 3) 및 프로브 4:5'-GAT GGA GTT GAA GGT AGT TTC GTG-3'(서열번호 4)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 증폭된 DNA는 1% 아가로즈 젤에 의해 확인하였다.
그 결과, 도 5에서 보듯이, TNF-α에 의해 증가된 염증 유발 사이토카인 (IL-6, IL-1β)과 키모카인 (IL-8, MCP-1)의 단백질과 RNA 발현이 카스아리닌 농도 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다.
이러한 결과로 HaCaT 세포에서 카스아리닌은 NF-kB와 ERK/p38 MAPK의 활성에 따른 신호 경로를 억제함으로써 염증 유발 유전자의 발현에 억제 효능이 있음을 확인하였다.
<제형예 1: 정제의 제조>
카스아리닌 20 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제형예 2: 캡슐제의 제조>
카스아리닌 20 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제형예 3: 주사제의 제조>
카스아리닌 0.25 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<제형예 4: 액제의 제조>
카스아리닌 12 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
<제형예 5: 스프레이제 제조>
카스아리닌 10 w/v%(1 ㎍/ml)
점증제 0.05 w/v%
AT ECO-cide(천연방부제) 0.7 w/v%
정제수 적량
통상의 스프레이제 제조방법에 따라 위 성분을 혼합하여 스프레이제를 제조하였다.
<제형예 6: 로션타입 피부외용제 제조>
카스아리닌 10 w/v%(1 ㎍/ml)
Olivem 600 0.6 w/v%
세틸 알코올 (Cetyl alcohol) 0.07 w/v%
AT ECO-cide (천연방부제) 1.2 w/v%
정제수 적량
통상의 로션타입 피부외용제 제조방법에 따라 위 성분을 혼합하여 제조하였다.
<제형예 7: 크림타입 피부외용제 제조>
카스아리닌 10 w/v% (1 ㎍/ml)
Olivem 600 0.6 w/v%
세틸 알코올 0.06 w/v%
AT ECO-cide (천연방부제) 1.2 w/v%
정제수 적량
통상의 크림타입 피부외용제 제조방법에 따라 위 성분을 혼합하여 제조하였다.
<제형예 8: 연고타입 피부외용제 제조>
카스아리닌 10 w/v% (1 ㎍/ml)
Motanov 68 : 0.7 w/v%
Motanov L : 0.7 w/v%
Montanox 60 : 0.2 w/v%
세토스 KD : 0.5 w/v%
AT ECO-cide (천연방부제) : 1.2 w/v%
정제수 적량
통상의 연고타입 피부외용제 제조방법에 따라 위 성분을 혼합하여 제조하였다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation, Hallym University
<120> Composition for preventing inflammatory skin disease containing
casuarinin
<130> Hallym-jinseupark-casuarinin
<160> 12
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> probe
<400> 1
ggtgacgctg aatggggttc c 21
<210> 2
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> probe
<400> 2
gtcctcatgg tggggctatg actc 24
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> probe
<400> 3
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> probe
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<220>
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tgctgctggt gattcttctt ctat 24
Claims (3)
- 카스아리닌(casuarinin)을 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부 염증질환 및 피부 손상 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피부 염증질환은 아토피 피부염, 건선, 접촉성 피부염 또는 알러지에 의한 염증임을 특징으로 하는 조성물.
- 카스아리닌(casuarinin)을 함유하는 피부 염증 및 피부 손상 예방 및 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020110047266A KR20120129168A (ko) | 2011-05-19 | 2011-05-19 | 카스아리닌을 함유하는 피부 염증질환 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110047266A KR20120129168A (ko) | 2011-05-19 | 2011-05-19 | 카스아리닌을 함유하는 피부 염증질환 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120129168A true KR20120129168A (ko) | 2012-11-28 |
Family
ID=47513713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110047266A KR20120129168A (ko) | 2011-05-19 | 2011-05-19 | 카스아리닌을 함유하는 피부 염증질환 예방 및 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20120129168A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015140470A3 (fr) * | 2014-03-18 | 2016-01-21 | Greenpharma | Applications cosmétiques et pharmaceutiques de l'acide gallique et de dérivés de l'acide gallique |
| FR3031455A1 (fr) * | 2015-01-14 | 2016-07-15 | Greenpharma Sas | Compose derive de l’acide gallique et applications |
-
2011
- 2011-05-19 KR KR1020110047266A patent/KR20120129168A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015140470A3 (fr) * | 2014-03-18 | 2016-01-21 | Greenpharma | Applications cosmétiques et pharmaceutiques de l'acide gallique et de dérivés de l'acide gallique |
| FR3031455A1 (fr) * | 2015-01-14 | 2016-07-15 | Greenpharma Sas | Compose derive de l’acide gallique et applications |
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