KR20120124084A - 유제놀 유도체와 그 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 기술 발명은 글리세롤과 에틸렌옥시드를 함유하는 유제놀 유도체와 그 용도에 관한 것이다.
유제놀은 정향, 계피 및 바질의 성분으로서 향이 강해 향수의 주성분으로도 사용되며 이를 이용하여 바닐린향을 만들어 식품첨가제로도 이용된다. 유제놀은 항균효과로 식품의 보존과 치과 치료에 사용되고 있으나, 유제놀의 독성 특성으로 사용량이 소량으로 제한되어 있으며, 사용 시 간 손상, 어지로움, 심장박동이 빨라지며 피부에 적용 시 접촉성 알러지를 유발한다.
본 발명에서는 유제놀의 독성과 부작용을 감소시키고 사용 시 안전성을 증가시킬 수 있는 유제놀 유도체를 합성하여 이를 규명하고자 한다.
유제놀은 항균효과가 강하나 간 손상, 어지러움, 심장박동이 빨라지는 부작용과 피부에서 접촉성 알러지를 유발하며 방향성 있는 화합물로서 성분이 휘발 되어 효과가 지속 되지 않는 단점이 있다.
이에 본 발명에서는 유제놀의 독성을 감소시키고, 향의 휘발을 적게 하여 효과가 지속 되는 유제놀 유도체를 개발하고자 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 유제놀을 강염기와 반응시킨 후 에피할로히드린(epihalohydrin)과 일정농도 별로 반응시키거나, 에칠렌옥사이드와 일정농도 별로 반응시킨 후 산 혹은 염기 가수분해하여 화학식(Ⅰ)의 화합물을 합성했다.
화학식(Ⅰ)
상기식 중,
R1은 다음의 항 중의 하나를 선택하는 것을 의미한다.
① -CH2CHOHCH2OH
②-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH
③-CH2CH2OH
④-CH2CH2OCH2CH2OH
반응의 유효여부와 효율은 HPLC로 확인하였으며, 유제놀과 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 항균효과(표 1,표 2) 와 MIC값을 측정하여 비교하였으며 (표 3 ), 충치균에 대한 항균효과는 표 9, 물에 대한 용해도는 표 10, 세포 독성은 실험실 조건에서 MTT실험을 실시했다. (표 11 )
본 출원의 주제를 구성하는 화학식(Ⅰ)의 글리세롤과 그 유도체를 지니는 유제놀 유도체는 세균과 진균류에 대한 항균력은 유제놀과 비슷하거나 더 강하면서 (표 1, 표 2, 표 3 ), 세포독성실험 방법인 MTT실험 결과에서는 세포에 대한 독성이 감소했다. ( 표 11 )
본 발명은 화학식(Ⅰ)의 구조를 가지는 것이다.
화학식(Ⅰ)
상기식 중,
R1은 ① -CH2CHOHCH2OH
②-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH
③-CH2CH2OH
④-CH2CH2OCH2CH2OH
식 중에서 선택된 하나를 나타낸다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 세균과 진균에 대한 항균력은 유제놀과 비슷하거나 더 강하며(표 1, 표 2), 더 강력한 MIC 값을 나타냈고 (표 3 ), 세포독성은 MTT 실험결과 세포에 대한 독성이 감소했다 (표 11), 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체를 이용하여 유제놀보다 안전성이 우수한 항균제를 만들거나 진균류 제거를 위한 용품으로 만들어 사용할 수 있으며, 이때 유제놀 유도체를 지닌 크림, 로션, 연고, 젤, 에멀션, 분산물, 용액, 서스펜션, 오일, 방향제, 스프레이, 콜로이드, 팩 형태로 만든 모든 형태의 제품이 될 수 있다. 이하 실시 예를 예시하여 본 발명을 상세히 한다. 단 하기 실시 예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명은 이를 제한하고자 함이 아니다.
실시예1. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 합성
교반기, 환류냉각기, 온도계가 부착된 둥근바닥 플라스크에 유제놀 1몰(164.2g)을 넣고 30℃로 유지시켰다. 여기에 벤제토늄클로라이드 0.05몰, 수산화나트륨 61.9g (1.5몰), 벤젠 100g을 넣고 1시간 교반한 후 에피클로로히드린(epichlorohydrin) 140.1g (1.6몰)을 적가 하면서 30분간 교반 한 후 0.1N HCl 100㎖를 가하여
를 얻었다. 이때 수득한 생성물의 몰수를 이론적 생성물의 몰수로 나누어 75%의 수율을 얻었다.
실시예2. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 합성
교반기, 환류냉각기, 온도계가 부착된 둥근바닥 플라스크에 유제놀 1몰(164.2g)을 넣고 30℃로 유지시켰다. 여기에 벤제토늄클로라이드 0.05몰, 수산화나트륨 61.9g (1.5몰), 벤젠 100g을 넣고 1시간 교반한 후 에피클로로히드린(epichlorohydrin) 280.2g(3.2몰)을 적가 하면서 30분간 교반 한 후 0.1N HCl 100㎖를 가하여
를 얻었다. 이때 수율은 71%였다.
실시예3. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 합성
교반기, 환류냉각기, 온도계가 부착된 둥근바닥 플라스크에 유제놀 1몰(164.2g)을 넣고 30℃로 유지시켰다. 여기에 벤제토늄클로라이드 0.05몰, 수산화나트륨 61.9g (1.5몰), 벤젠 100g을 넣고 1시간 교반한 후, 에틸렌옥시드(ethylene oxide) 70.4g (1.6몰)을 적가하면서 교반한 후 0.1N HCl 100㎖를 가하여
를 얻었다. 이때 수율은 82%였다.
실시예4. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 합성
교반기, 환류냉각기, 온도계가 부착된 둥근바닥 플라스크에 유제놀 1몰(164.2g)을 넣고 30℃로 유지시켰다. 여기에 벤제토늄클로라이드 0.05몰, 수산화나트륨 61.9g (1.5몰), 벤젠 100g을 넣고 1시간 교반한 후 에틸렌옥시드(ethylene oxide) 140.8g(3.2몰)을 적가하면서 교반한 후 0.1N HCl 100㎖를 가하여
를 얻었다. 이때 수율은 75%였다.
실시 예 5. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 항박테리아 활성실험
유제놀(Eugenol)과 실시 예1,2,3,4에서 합성한 유제놀 유도체를 동일한 양을 사용하여 항균활성을 비교 측정했다. 이때 균주는 Escherichia coli , Staphylococcus aureus 를 사용했다. 항균활성은 한천 배지법을 이용하였으며 원판에 시료를 10㎎ 균일하게 넣고 실험하였다. LB배지에 세균을 접종한 후 37 ℃에서 세균을 배양한 후 일정량을 취해 LB 한천배지로 덮은 페트리디쉬에 접종한 후 균일하게 도말 하였다. 여기에 직경 8㎜의 원판종이에 각 시료를 넣은 후 37℃에서 배양한 후 미생물 성장 억제지대의 지름을 측정하여 (표 1 )에 성장 억제 지대의 지름을 나타내었다.실험은 3회 실시하여 평균값을 나타내었다.
실시예7. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 항진균활성실험
유제놀과 실시예1,2,3,4에서 합성한 유제놀 유도체를 동일한 양을 사용하여 항진균활성을 비교 측정했다. 이때 진균은 Candida albicans , Aspergillus niger를 대상으로 하였으며, 항진균 활성은 한천 확산법을 이용하였으며 원판에 시료를 10㎎ 균일하게 넣고 실험했다. Sabouraud 배지에 진균을 접종한 후 25℃에서 배양한 후 일정량을 취해 Sabouraud 한천 배지로 덮은 페트리디쉬에 접종한 후 균일하게 도말하였다. 여기에 직경 8㎜의 원판종이에 시료를 10㎎ 넣은 다음 25℃에서 배양한 후 미생물 성장 억제 지대의 지름을 측정하여 표 2 에 나타내었다.실험은 3회 실시하여 평균값을 나타내었다.
실시 예8. 유제놀 유도체의 세균과 진균류에 대한 최소성장억제농도측정(MIC)
세균에 대한 방부력을 측정하기 위해 Staphylococcus aureus , Escherichia coli 0157:H7, Pseudomonas aeruginosa , Preteus species , Vibrio Vulnificus , Salmonella typhimurium 을 화학식(Ⅰ)의 R1이 H, -CH2CHOHCH2OH, -CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OH 각각 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5% 포함된 LB 한천 배지에 백금이로 스트리킹한 후 37℃에서 배양하여 균주의 성장을 판단하여 최소성장억제농도(MIC)를 측정했다.
진균류는 Candida albicans 와 Aspergillus niger를 화학식(Ⅰ)의 R1이 H, -CH2CHOHCH2OH, -CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OH 이 각각 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5% 포함된 Sabouraud 한천 배지에 접종한 후 25℃에서 배양하여 최소성장억제농도 (MIC)를 측정했다. 실험 세균과 진균에 대한 최소 성장 억제 농도 (MIC)를 표 3 에 나타냈다.
실시예 9. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 미생물 챌린지실험
표 4의 처방전에 따라 로션 제형을 만든 후 미생물 챌린지 시험을 하여 방부제로서 효과적으로 작용하는지 실험했다. 만든 로션을 멸균된 용기에 50g씩 두 개씩 담고 세균 (Escherichia coli , Staphylococuus aureus , Salmonella typhimurium), 진균 (Candida albicans), 곰팡이(Aspergillus niger)를 최종농도가 세균은 1*108 cfu/㎖, 진균, 곰팡이는 1만 ~ 10만 cfu/㎖ 되게 하여 초기 균수를 확인하고 1, 3, 5, 7. ..날짜별로 미생물의 감소 추이를 확인했다. 이 결과 세균은 3일, 진균은 5 일내로 모두 사멸되는 것으로 나타나 방부제로서 효과적임이 나타났다.(표 5 )
실시예 10. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 충치균에 대한 항균효과
충치균(Streptococcus mutans)에 대한 항균 효과를 관찰하기 위해 세균생육 배지 (Brain Heart Infusion medium agar(Difco사)에서 균을 도말하고 원판에 유제놀과 실시예1,2,3,4에서 합성한 유제놀 유도체를 10 mg 분배해 37℃ 에서 배양한 결과, 원판 주위로 충치균의 성장을 보이지 않는 투명성장억제지대가 관찰되어 항균 효과가 있음을 확인 했다(표 9).
실시예 11. 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 물에 대한 용해도 실험.
3차 증류수 100㎖에 대한 용해도를 25 ℃에서 측정했다. 소량씩 첨가하고 잘 저어준 후 혼탁도가 생기지 않는 양을 용해도로 정했으며 R1이 H인 유제놀, -CH2CHOHCH2OH, -CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OH 인 유제놀 유도체는 로 유제놀 보다 물에 대한 용해도가 증가했다.
실시 예12. 유제놀과 화학식(Ⅰ)의 유제놀 유도체의 세포독성평가
세포독성효과는 각질세포주인 HaCaT와 인간정상섬유아세포를 이용하여 MTT실험을 수행하였다. 화학식(Ⅰ)에서 R이 H인 유제놀인 경우 2%부터 세포괴사가 많이 발생했으나, 유제놀 유도체인 경우 2%에서는 세포괴사가 거의 발생하지 않았고 5%이상에서 조금의 세포괴사가 발생하여 유제놀보다 더 많은 농도로 안전하게 사용될 가능성을 제시하였다.
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- 2011-05-03 KR KR1020110041727A patent/KR20120124084A/ko not_active Application Discontinuation
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