KR20120123676A

KR20120123676A - 신손상 및 신부전을 진단 및 예측하는 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20120123676A
Application number: KR1020127021086A
Authority: KR
Inventors: 조셉 앤더버그; 제프 그레이; 폴 맥퍼슨; 케빈 나카무라; 제임스 패트릭 캠프
Original assignee: 아스튜트 메디컬 인코포레이티드
Priority date: 2010-02-05
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2012-11-09
Also published as: US20230194552A1; US11454635B2; EP2531620A4; HK1212764A1; JP2013519095A; EA201290629A1; EP2666872A1; CY1117784T1; HK1172658A1; JP2018185320A; CN102791885B; CA2788826C; EP2666872B1; MX341191B; PT2666872T; SI2666872T1; AU2011213684B2; HRP20160733T1; PL2666872T3; CN105158481A

Abstract

본 발명은 신손상으로 고통받거나 이에 걸릴 것으로 의심되는 대상체에서 관찰, 진단, 예측, 및 치료 요법을 결정하는 방법 및 조성물과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 신손상의 진단 및 예측의 생체마커로서 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13로 구성된 그룹으로부터 선택된 신손상 마커를 검출하기 위해 형성된 하나 이상의 검정을 사용하는 것과 관련이 있다.

Description

신손상 및 신부전을 진단 및 예측하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE}

본 출원은 2010년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/302,021호, 2010년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/302,025호, 2010년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/302,026호, 2010년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/302,027호, 2010년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/302,036호, 및 2010년 8월 16일 출원된 미국 가특허 출원 제 61/374,060호의 우선권을 주장하며, 모든 표, 도 및 청구항을 포함하는 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 배경의 다음 논의는 독자들이 단지 본 발명의 이해를 돕기 위해서 제공되고 본 발명 이전의 기술을 설명하거나 이를 구성하는 것을 인정하지 않는다.

신장은 몸으로부터 물 및 용질 분비에 대한 책임이 있다. 그것의 기능은 산-염기 균형, 전해질 농도의 조절, 혈액량의 조절, 및 혈압의 조절을 포함한다. 이와 같이, 부상 및/또는 병을 통한 신장 기능의 손실은 상당한 발병률 및 치사율을 초래한다. 신손상의 상세한 논의는 Harrison's Principle of Internal medicine, 17th Ed., mcGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830에 제공되는데, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 신장 질환 및/또는 신손상은 급성 또는 만성일 수도 있다. 급성 및 만성 신장 질환은 다음과 같이 설명된다 (Current medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, mcGraw Hill, New York, 페이지 785-815, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다): "급성 신부전은 수 시간 내지 수 일 넘게 신장 기능을 악화시키고, 혈액에 질소 폐기물 (요소 질소와 같은) 및 크레아티닌의 보유를 초래한다. 이 물질의 보유는 질소혈증 (azotemia)라고 불린다. 만성 신부전 (만성 신장 질환)은 수 개월 내지 몇 년 넘게 신장 기능의 비정상적인 손실로부터 인한다".

급성 신부전 (ARF, 또한 급성 신손상, 또는 AKI로 알려짐)은 사구체 여과의 돌연한 감소이다. 이 여과 능력의 손실은 신장에 의해 정상적으로 배설되는 질소성 (요소 및 크레아티닌) 및 비-질소성 노폐물의 보유, 오줌 생산량의 감소, 또는 둘 다를 초래한다. ARF가 병원 입원의 약 5%, 심폐 바이패스 수술의 4-15%, 및 중환자실 입원의 최대 30%를 악화시키는 것이 보고된다. ARF는 인과관계에서 신전성, 신성, 또는 신후성으로 분류될 수도 있다. 신성 질환은 사구체, 세관, 사이, 및 혈관 이상으로 더 나누어질 수 있다. ARF의 주요 원인은 다음 표에 설명되는데, 이것은 merck manual, 17^th ed., Chapter 222로부터 적용되고, 그것의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

허혈성 ARF의 경우에, 질환의 과정은 네 단계로 분류될 수도 있다. 수 시간 내지 수 일 동안 지속되는, 시작 단계 중, 신장의 감소된 관류는 손상으로 진화되고 있다. 사구체 초미세여과는 감소하고, 여과물의 흐름은 세관 내에 잔해에 의해 감소되고, 손상된 상피를 통해 여과물의 뒤로 누출이 발생한다. 신손상은 이 단계 중 신장의 재관류에 의해 매개될 수 있다. 시작 후 연장 단계는 지속적인 허혈성 손상 및 염증에 의해 특징지어지고 내피의 피해 및 혈관의 충혈을 수반할 수도 있다. 1주부터 2주까지 지속되는, 유지 단계 중, 신장 세포 손상이 발생하고, 사구체 여과 및 오줌 생산량이 최소에 이른다. 회복 단계는 신장 상피가 수리되고 GFR이 서서히 회복된 뒤에 나타날 수 있다. 하지만, ARF에 걸린 대상체의 생존률은 최저 약 60%일 수도 있다.

방사선조영제 (또한 조영제라고 불림) 및 시클로스포린과 같은 다른 신세포독소, 아미노글리코시드를 포함하는 항생제 및 시스플라틴과 같은 항암제에 의해 일어나는 급성 신손상은 수 일 내지 약 일주일의 기간이 넘게 나타난다. 조영제 유발된 신증 (Contrast induced nephropathy; CIN, 이것은 방사선조영제에 의해 일어나는 AKI이다)은 신장 내 혈관수축 (허혈성 손상으로 이끄는)에 의해 일어날 것으로 생각되고 신세뇨관 상피 세포에 직접적으로 유독한 활성산소종의 발생을 형성한다. CIN은 고전적으로 급성 (24-48시간 내에 시작)으로 나타나지만 혈액 요소 질소 및 혈청 크레아티닌의 가역적 (3-5일에 피크, 1주일 내에 분해) 증가를 나타낸다.

AKI를 정의하고 검출하는 보통 보고되는 기준은 혈청 크레아티닌의 돌연한 (전형적으로 2-7일 내에 또는 입원한 기간 내에) 증가이다. AKI를 정의하고 검출하기 위한 혈청 크레아티닌 증가의 사용이 잘 입증되지만, AKI를 정의하기 위한 혈청 크레아티닌 증가의 정도 및 측정된 시간은 공보 사이에서 상당히 다르다. 전통적으로, 100%, 200%와 같은 혈청 크레아티닌의 비교적 큰 증가, 2 mg/dL이 넘는 값에 대해 적어도 100%의 증가 및 다른 정의가 AKI를 정의하기 위해 사용되었다. 하지만, 최근의 동향은 AKI를 정의하기 위해 더 작은 혈청 크레아티닌 증가를 사용하는 것으로 향한다. 혈청 크레아티닌 증가, AKI 및 연관된 건강상의 위험 사이의 관계는 Praught 및 Shlipak, Curr Opin Nephrol Hyperten 14:265-270, 2005 및 Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16:3365-3370, 2005에서 검토되는데, 여기에 나열된 참고문헌과 같이, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 이 공보에서 설명된 바와 같이, 급성 악화된 신장 기능 (AKI) 및 죽음 및 다른 해로운 결과의 증가된 위험은 지금 혈청 크레아티닌의 아주 작은 증가와 연관이 있다고 알려져 있다. 이 증가는 상대적인 (퍼센트) 값 또는 명목상 값으로 결정해질 수도 있다. 전-손상 값의 20%만큼 작은 혈청 크레아티닌의 상대적인 증가는 급성으로 악화되는 신장 기능 (AKI) 및 증가된 건강상의 위험을 나타낸다는 것이 보고되었지만, 보통 AKI를 정의하기 위한 값 및 증가된 건강상의 위험은 적어도 25%의 상대적인 증가인 것이 더 많이 보고되었다. 0.3 mg/dL, 0.2 mg/dL 또는 0.1 mg/dL 만큼 작은 명목상 증가는 악화된 신장 기능 및 죽음의 증가된 위험을 나타낸다는 것이 보고되었다. 이 한계값으로 증가하는 혈청 크레아티닌에 대한 다양한 시점, 예를 들어, 2일, 3일, 7일, 또는 환자가 병원 또는 중환자실에 있는 시간으로 정의된 가변적인 기간이 AKI를 정의하기 위해 사용되었다. 이 연구는 악화된 신장 기능 또는 AKI에 대한, 특정 한계 혈청 크레아티닌 증가 (또는 증가에 대한 시점)가 아니라, 혈청 크레아티닌 증가의 증가하는 정도와 함께 위험의 연속적인 증가라는 것을 나타낸다.

한 연구 (Lassnigg et al., J Am Soc Nephrol 15: 1597- 1605, 2004, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다)는 혈청 크레아티닌의 증가 및 감소 둘 다를 조사하였다. 심장 수술 후 -0.1 내지 -0.3 mg/dL의 혈청 크레아티닌의 가벼운 감소의 환자는 가장 낮은 치사율을 가졌다. 혈청 크레아티닌의 큰 감소 (-0.4 mg/dL 이상) 또는 혈청 크레아티닌의 증가의 환자는 더 큰 치사율을 가졌다. 이 발견은 저자가 신장 기능의 아주 미묘한 변화조차 (수술의 48시간 내에 작은 크레아티닌 변화에 의해 검출된 바와 같이) 환자의 결과에 심각하게 영향을 미친다고 결론을 내리도록 하였다. 임상적 시험 및 임상적 수행에서 AKI를 정의하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 통일된 분류 시스템에서 합의에 도달하기 위한 노력으로, Bellomo et al., Crit Care. 8(4):R204-12, 2004는 AKI 환자의 층화에 대한 다음의 분류를 제안하는데, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다:

"위험": 기저선으로부터 1.5배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 6시간 동안 < 0.5 ml/kg 체중/시간의 요소 생산;

"손상": 기저선으로부터 2.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 12시간 동안 < 0.5 ml/kg/시간의 요소 생산;

"부전": 기저선으로부터 3.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 > 355 umol/l (>44의 증가와 함께) 또는 24시간 동안 0.3 ml/kg 체중/시간 이하의 요소 생산량 또는 적어도 12시간 동안 무뇨증;

및 두 가지 임상적 결과를 포함하였다:

"손실": 4주 이상 동안 신장 대체 치료의 지속적인 필요.

"ESRD": 말기 신장 질환 (end stage renal disease) - 3개월 이상 동안 투석의 필요.

이 기준은 RIFLE 기준이라고 불리는데, 이것은 신장 상태를 분류하기 위해 유용한 임상적 도구를 제공한다. Kellum, Crit. Care med. 36: 141-45, 2008 및 Ricci et al, Kidney Int. 73, 538-546, 2008에서, 이것의 전문은 각각 본원에 참고로 포함된다, 논의된 바와 같이, RIFLE 기준은 수많은 연구에서 입증된 AKI의 획일적인 정의를 제공한다.

더 최근에, mehta et al, Crit. Care 11 :R31 (doi: 10.1 186.cc5713), 2007은, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다, RIFLE로부터 수정된, AKI 환자의 층화에 대한 다음의 유사한 분류를 제안한다:

"단계 I": 0.3 mg/dL 이상의 (≥ 26.4 umol/L) 혈청 크레아티닌의 증가 또는 기저선으로부터 150% (1.5배) 이상으로 증가 또는 6시간 이상 동안 시간당 0.5 mL/kg보다 적은 요소 생산량;

"단계 II": 기저선으로부터 200% (> 2배) 이상으로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 12시간 이상 동안 시간당 0.5 mL/kg보다 적은 요소 생산량;

"단계 III": 기저선으로부터 300% (> 3배) 이상으로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 적어도 44 umol/L의 급성 증가에 의해 동반되는 혈청 크레아티닌 ≥354 umol/L 또는 24시간 이상 동안 시간당 0.3 mL/kg보다 적은 요소 생산량 또는 12시간 동안 무뇨증.

CIN Consensus Working Panel (McCollough et al, Rev Cardiovasc med. 2006;7(4): 177-197, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다)은 조영제 유발된 신증 (이것은 AKI의 한 타입)을 정의하기 위해 25%의 혈청 크레아티닌 증가를 사용한다. 다양한 그룹이 AKI를 검출하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 약간 다른 기준을 제시하지만, 합의는 0.3 mg/dL 또는 25%와 같은 혈청 크레아티닌의 작은 변화가 AKI를 검출하는데 충분하고 혈청 크레아티닌 변화의 정도가 AKI의 심각도 및 치사율 위험의 지표이다.

수 일이 넘는 기간 동안 혈청 크레아티닌의 연속적인 측정은 AKI를 검출하고 진단하는 수용된 방법이고 AKI 환자를 평가하기 위한 가장 중요한 도구의 하나로 생각되지만, 혈청 크레아티닌은 일반적으로 AKI 환자의 진단, 평가 및 관찰에서 여러 제한을 갖는 것으로 생각된다. 혈청 크레아티닌의 AKI에 대한 진단으로 생각되는 값 (예를 들어, 0.3 mg/dL 또는 25% 증가)으로 증가하기 위한 혈청 크레아티닌의 시점은 사용된 정의에 의존적으로 48시간 이상일 수 있다. AKI에서 세포의 손상이 수 시간이 넘는 기간 동안 발생할 수 있기 때문에, 48시간 이상에서 검출된 혈청 크레아티닌 증가는 손상의 늦은 지표일 수 있고 따라서 혈청 크레아티닌에 의존하는 것은 AKI의 진단을 연기할 수 있다. 게다가, 혈청 크레아티닌은 정확한 신장 상태의 좋은 지표가 아니고 신장 기능이 신속하게 변할 때 AKI의 최고 급성 단계 동안 치료가 필요하다. AKI에 걸린 일부 환자는 완전히 회복될 것이고, 일부는 투석이 필요할 것이고 (단기간 또는 장기간) 일부는 죽음, 주요 해로운 심장병의 현상 및 만성 신장 질환을 포함한 다른 해로운 결과를 가질 것이다. 혈청 크레아티닌이 여과율의 마커이기 때문에, AKI의 원인 (신전성, 신성, 신후성 차단, 죽상전색, 등) 또는 신성 질환에서 손상의 범주 또는 위치 (예를 들어, 세관, 사구체 또는 기관 사이) 사이를 구별하지 않는다. 이것들이 AKI에 걸린 환자를 관리하고 치료하는데 생명 유지에 필수적인 중요성에서 온다는 것이 알려진, 요소 생산은 유사하게 제한된다.

신장의 회복 및 수리가 발생할 수 있을 때, 이 제한은 특히, 초기 및 준임상적 단계에서, 하지만 또한 후기에서도 더 나은 AKI를 검출하고 평가하는 방법의 필요를 강조한다. 게다가, 더 AKI에 걸릴 위험이 있는 환자를 더 잘 확인할 필요가 있다.

대상체의 신장 기능을 평가하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 여기에 설명된 바와 같이, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13 ("신손상 마커"로서 여기에 각각 나타남)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정은 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 및/또는 급성 신부전 (또한 급성 신손상으로 불림)으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 대상체에서 진단, 예측, 위험, 층화, 단계, 관찰, 분류 및 추가적인 진단 및 치료 요법의 결정에 사용될 수 있다.

본 발명의 신손상 마커는 위험의 층화에 대해 (즉, 미래의 신장 기능의 손상, 미래의 감소된 신장 기능의 진행, 미래의 ARF의 진행, 미래의 신장 기능의 향상, 등에 대한 위험이 있는 대상체를 확인하기 위해); 존재하는 병의 진단에 대해 (즉, 신장 기능의 손상으로 고통받을, 감소된 신장 기능으로 진행하는, ARF로 진행하는 등의 대상체를 확인하기 위해); 신장 기능의 악화 또는 향상을 관찰에 대해; 및 향상된 또는 악화된 신장 기능, 감소된 또는 증가된 사망 위험, 대상체가 신장 대체 치료 (즉, 혈액투석, 복막 투석, 혈액여과, 및/또는 신장 이식)가 필요할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 신장 기능의 손상으로부터 회복할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 ARF로부터 회복할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 말기 신장 질환으로 진행할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 만성 신부전으로 진행할 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 대상체가 이식된 신장의 거부 반응으로 고통받을 것이라는 감소된 또는 증가된 위험, 등과 같은, 미래의 의학적 결과를 예측하기 위해, 개별적으로 또는 복수의 신손상 마커를 포함하는 패널에서 사용될 수도 있다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 신장 상태를 평가하는 방법과 관련이 있다. 이 방법은 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자 -결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커를 검출하기 위해 형성되고 대상체의 신장 상태와 연관성이 있는 검정 방법을 수행하는 것을 포함한다. 이 신장 상태와 연관성은 여기에 설명된 바와 같이 검정 결과 (들)와 대상체의 하나 이상의 위험 층화, 진단, 예측, 단계, 분류 및 관찰 연관성 분석 단계 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 신손상의 평가를 위해 본 발명 중 하나 이상의 신손상 마커를 활용한다.

특정 구체예에서, 상기 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 위험 층화에 대한 방법이다; 즉, 대상체에서 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화 가능성을 정하는 방법이다. 이 구체예에서, 검정 결과 (들)는 하나 이상의 이러한 미래의 변화와 연관성이 있다. 다음은 바람직한 위험 층화 구체예이다.

바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 미래의 손상에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 기능의 이러한 미래의 손상 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 미래의 손상으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 미래의 손상으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.

다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 미래의 감소된 신장 기능에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 감소된 신장 기능의 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 미래의 감소된 신장 기능으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 미래의 감소된 신장 기능으로 고통받을 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.

다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 미래의 향상에 대한 대상체의 가능성을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 신장 기능의 미래의 향상 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 미래의 향상의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 미래의 향상의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.

다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 ARF로 진행에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 ARF로 진행의 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 ARF로 진행의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 ARF로 진행의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.

및 다른 바람직한 위험 층화 구체예에서, 이 방법은 대상체의 결과 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에 고통을 주는 신손상과 관련된 임상적인 결과의 발생 가능성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. "양성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이상일 때 하나 이상의 급성 신손상, AKI의 악화 단계로 진행, 사망, 신장 대체 치료에 대한 필요, 신장 독소의 제거에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로 진행, 등의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다. "음성" 신손상 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여, 측정된 농도가 한계 이하일 때 하나 이상의 급성 신손상, AKI의 악화 단계로 진행, 사망, 신장 대체 치료에 대한 필요, 신장 독소의 제거에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 만성 신장 질환으로 진행, 등의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다.

이러한 위험 층화 구체예에서, 바람직하게 정된 가능성 또는 위험은 흥미로운 이벤트이 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간의 180일 내에 발생할 가능성이 크거나 작은 것이다. 특히 바람직한 구체예에서, 정된 가능성 또는 위험은 18개월, 120일, 90일, 60일, 45일, 30일, 21일, 14일, 7일, 4일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간, 12시간, 또는 그 이하와 같은 더 짧은 기간 내에 발생하는 흥미로운 이벤트과 관련이 있다. 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간의 0시간에서 위험은 현재 조건의 진단과 동등하다.

바람직한 위험 층화 구체예에서, 대상체는 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 대상체에 선재에 기초한 위험 층화에 대해 선택된다. 예를 들어, 중요한 혈관 수술, 관상동맥 바이패스, 또는 다른 심장 수술; 선재한 출혈성 심부전, 자간전증 (preeclampsia), 자간 (eclampsia), 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨 (proteinuria), 신부전, 정상 범위 이하의 사구체 여과, 간경변 (cirrhosis), 정상 범위 이상의 혈청 크레아티닌, 또는 패혈증을 받거나, 막 받으려고 하거나, 또는 받은 대상체; 또는 하나 이상의 신장독성제 (NSAIDs, 시클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코시드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트랙세이트, 방사선불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신)에 노출된 대상체, 또는 이를 투여한 조건의 대상체는 모두 여기에 설명된 방법에 따른 위험의 관찰에 대한 바람직한 대상체이다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 이 맥락에서 "선재"는 체액 샘플을 대상체로부터 얻은 시간에 위험 인자가 존재한다는 것을 의미한다. 특히 바람직한 구체예에서, 대상체는 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF의 존재하는 진단에 기초하여 위험 층화에 대해 선택된다.

다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 진단하는 방법이다; 즉, 대상체가 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF로 고통받았는지 아닌지를 평가하는 방법이다. 이 구체예에서, 검정 결과, 예를 들어, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자 -결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정된 농도는 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 진단의 구체예이다.

바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 이러한 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 기능의 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 기능의 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).

다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 감소된 신장 기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 감소된 신장 기능을 일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정해진 가능성에 관하여).

다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 ARF의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 ARF를 일으키는 손상의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 ARF의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, ARF의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 ARF의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, ARF의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).

다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 대체 치료의 필요성이 있는지로서 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 대체 치료의 필요성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 대체 치료의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여).

다른 바람직한 진단 구체예에서, 이 방법은 신장 이식의 필요성이 있는지로서 대상체를 진단하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 신장 이식의 필요성과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여). 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해진다 (측정된 농도가 한계 이상일 때 정된 가능성에 관하여); 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 이식의 필요성을 불러일으키는 손상의 비발생의 증가된 가능성은 대상체에게 정해질 수도 있다 (측정된 농도가 한계 이하일 때 정해진 가능성에 관하여).

다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 관찰하는 방법이다; 즉, 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF로 고통받는 대상체에서 신장 기능이 향상 또는 악화되는지 평가하는 방법이다. 이 구체예에서, 예를 들어, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자 -결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정된 농도는 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 관찰 구체예이다.

다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 신장 기능의 손상으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.

다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 감소된 신장 기능으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에서 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.

다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 만성 신부전으로부터 고통받는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에서 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.

다른 바람직한 관찰 구체예에서, 이 방법은 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 선재로 인한 신장 기능의 손상에 걸릴 위험이 있는 대상체의 신장 상태를 관찰하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체의 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 연관성이 있다. 예를 들어, 측정된 농도 (들)는 각각 한계값과 비교될 수도 있다. 양성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다. 음성 마커에 대해, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 신장 기능의 악화는 대상체에게 정해질 수도 있다; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 신장 기능의 향상은 대상체에게 정해질 수도 있다.

다른 구체예에서, 여기에 설명된 신장 상태를 평가하는 방법은 대상체의 신손상을 분류하는 방법이다; 즉, 대상체의 신손상이 신전성, 신성, 또는 신후성인지 결정하고; 및/또는 이 강 (class)을 급성 세관 손상, 급성 사구체신염, 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신증, 또는 침윤성 질환과 같은 아강 (subclass)으로 더 세분하는; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행할 가능성을 정하는 방법이다. 이 구체예에서, 예를 들어, 검정 결과, 예를 들어, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자 -결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정된 농도는 특정 강 및/또는 아강과 연관성이 있다. 다음은 바람직한 분류 구체예이다.

바람직한 분류 구체예에서, 이 방법은 대상체의 신손상이 신전성, 신성, 또는 신후성인지 결정하는 단계; 및/또는 이 강을 급성 세관 손상, 급성 사구체신염, 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신증, 또는 침윤성 질환과 같은 아강으로 더 세분하는 단계; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 단계로 진행할 가능성을 정하는 단계를 포함하고, 검정 결과 (들)는 대상체에 대한 손상의 분류와 연관성이 있다. 예를 들어 측정된 농도는 한계값과 비교될 수도 있고, 측정된 농도가 한계 이상일 때, 특정 분류는 정해지고; 대안으로, 측정된 농도가 한계 이하일 때, 다른 분류는 대상체에게 정해질 수도 있다.

이 방법에서 사용된 원하는 한계값에 도달하기 위해서 다양한 방법은 당업자에 의해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 한계값은 이러한 정상적인 대상체에서 측정된 신손상 마커의 75째, 85째, 90째, 95째, 또는 99째 퍼센타일을 대표하는 농도의 선택에 의해 정상적인 대상체의 수로부터 결정해질 수도 있다. 대안으로, 한계값은, 이러한 대상체에서 측정된 신손상 마커의 75째, 85째, 90째, 95째, 또는 99째 퍼센타일을 대표하는 농도의 선택에 의해, 예를 들어, 손상으로부터 고통받거나 손상에 취약한 (예를 들어, ARF로 진행 또는 사망, 투석, 신장 이식, 등과 같은 일부 다른 임상적 결과) 대상체의 "병에 걸린" 수로부터 결정해질 수도 있다. 또 다른 대안으로, 한계값은 같은 대상체에서 신손상 마커의 전 측정으로부터 결정해질 수도 있다; 즉, 대상체에서 신손상 마커의 레벨의 일시적인 변화는 대상체에 위험을 정하기 위해 사용될 수도 있다.

하지만, 상기 논의는 본 발명의 신손상 마커가 해당하는 개개의 한계와 비교되어야 한다는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다. 검정 결과를 결합하는 방법은 다변수의 로지스틱 회귀분석, 로그 선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 결정 트리 분석, 마커의 비율 계산, 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 이 방법에서, 개개의 마커의 결합에 의해 결정되는 합성 결과는 마치 스스로 마커인 것처럼 처리될 수도 있다; 즉, 한계는 여기에 설명된 바와 같이 개개의 마커에 대한 합성 결과, 및 이 한계와 비교된 개개의 환자에 대한 합성 결과에 대해 결정해질 수도 있다.

두 개의 집단을 구별하는 특정 테스트 또는 테스트의 조합의 능력은 ROC 분석을 사용하여 입증될 수 있다. 예를 들어, 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화에 취약한 "첫 번째" 부분집단 및 그렇게 취약하지 않은 "두 번째" 부분집단으로부터 입증된 ROC 곡선은 ROC 곡선을 계산하는데 사용될 수 있고, 정규 곡선 아래 면적은 테스트의 질의 측정을 제공한다. 바람직하게, 여기에 설명된 테스트는 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9, 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 ROC 곡선 면적을 제공한다.

특정 양태에서, 하나 이상의 신손상 마커, 또는 이러한 마커의 합성물의 측정된 농도는 연속변량으로서 처리될 수도 있다. 예를 들어, 특정 농도는 대상체에 대한 신장 기능의 미래의 감소의, 손상의 발생, 분류, 등의 해당하는 확률로 전환될 수 있다. 또 다른 대안으로, 한계는 "첫 번째" 부분집단 (예를 들어, 이것은 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화, 손상의 발생, 분류, 등에 취약하다) 및 그렇게 취약하지 않은 "두 번째" 부분집단과 같은, "저장소"에 대상체의 집단의 분류에 있어 특이성 및 민감도의 수용 가능한 레벨을 제공한다. 한계값은 하나 이상의 테스트 정확도의 다음의 측정에 의해 첫 번째 및 두 번째 집단을 구별하기 위해 선택된다:

1보다 큰, 바람직하게 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게 적어도 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더 바람직하게 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더 바람직하게 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하인 오즈비 (odds ratio);

0.5 보다 큰, 바람직하게 적어도 약 0.6, 더 바람직하게 적어도 약 0.7, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 약 0.95 보다 큰 특이성과 해당하는 0.2 보다 큰, 바람직하게 약 0.3 보다 큰, 더 바람직하게 약 0.4 보다 큰, 더 바람직하게 적어도 약 0.5, 더 바람직하게 약 0.6, 더 바람직하게 약 0.7보다 큰, 더 바람직하게 약 0.8보다 큰, 더 바람직하게 약 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 약 0.95보다 큰 민감도;

0.5보다 큰, 바람직하게 적어도 약 0.6, 더 바람직하게 적어도 약 0.7, 더 바람직하게 적어도 약 0.8, 더 바람직하게 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 약 0.95보다 큰 민감도와 해당하는 0.2보다 큰, 바람직하게 약 0.3보다 큰, 더 바람직하게 약 0.4보다 큰, 더 바람직하게 적어도 약 0.5, 더 바람직하게 약 0.6, 더 바람직하게 약 0.7보다 큰, 더 바람직하게 약 0.8보다 큰, 더 바람직하게 약 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 약 0.95보다 큰 특이성;

적어도 약 75% 특이성과 결합된, 적어도 약 75% 민감도;

1보다 큰, 적어도 약 2, 더 바람직하게 적어도 약 3, 더 바람직하게 적어도 5, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10보다 큰 양성 가능성비 (민감도/(1-특이성)으로 계산됨); 또는

1보다 적은, 약 0.5 이하, 바람직하게 약 0.3 이하, 및 가장 바람직하게 약 0.1 이하인 음성 가능성비 ((1-민감도)/특이성으로 계산됨).

상기 측정값의 하나의 문맥에서 "약"은 특정 측정값의 +/- 5%를 나타낸다.

다수의 한계는 또한 대상체의 신장 상태를 평가하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 하나 이상의 신장 상태의 미래의 변화, 손상의 발생, 분류, 등에 취약한 "첫 번째" 부분집단 및 그렇게 취약하게 않은 "두 번째" 부분집단은 단일 그룹으로 결합될 수 있다. 이 그룹은 셋 이상의 같은 부분 (삼분위수, 사분위수, 오분위수, 등으로 알려짐, 세분의 수에 의존적)으로 세분된다. 오즈비는 그들이 나누어지는 세분에 기초하여 대상체에 정해진다. 만약 삼분위수를 생각하면, 가장 낮거나 가장 높은 삼분위수는 다른 세분의 비교에 대한 참고로서 사용될 수도 있다. 이 참고 세분은 1의 오즈비가 정해진다. 두 번째 삼분위수는 첫 번째 삼분위수와 관련이 있는 오즈비가 정해진다. 즉, 두 번째 삼분위수에서 누군가는 첫 번째 삼분위수에서 누군가와 비교하여 하나 이상의 신장 상태의 미래의 변화로 3배 더 고통받을 수도 있다. 세 번째 삼분위수는 또한 첫 번째 삼분위수에 관하여 오즈비가 정해진다.

특정 구체예에서, 검정 방법은 면역검정이다. 이러한 검정에 사용된 항체는 흥미로운 전체 길이 신손상 마커와 특이적으로 결합할 것이고, 또한 그것에 "관련된" 하나 이상의 폴리펩티드와 결합할 수도 있고, 그 용어는 하기 정의된다. 많은 면역검정 포맷은 당업자에 알려져 있다. 바람직한 체액 샘플은 오줌, 혈액, 혈청, 침, 눈물, 및 혈장으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

상기 방법 단계는 신손상 마커 검정 결과 (들)가 여기에 설명된 방법에서 단독으로 사용되는 것을 의미한다는 것을 설명되지 않아야 한다. 추가적인 변수 또는 다른 임상적 증상은 여기에 설명된 방법에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 위험 층화, 진단, 분류, 관찰, 등 방법은 검정 결과 (들)와 인류학적 정보 (예를 들어, 체중, 성별, 나이, 인종), 의학적 역사 (예를 들어, 가족사, 수술의 타입, 동맥류, 출혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 또는 패혈증과 같은 선재하는 병, NSAIDs, 시클로스포린, 타크로리무스, 아미노글리코시드, 포스카르네트, 에틸 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트랙세이트, 방사선불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신과 같은 독소 노출의 타입), 임상적 변수 (예를 들어, 혈압, 체온, 호흡률), 위험 점수 (APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI Risk Score, Framingham Risk Score, Thakar et al . (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005), mehran et al . (J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera et al . (JAMA 297: 1801 -9, 2007), Goldstein 및 Chawla (Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010), 또는 Chawla et al . (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)의 위험점수), 사구체 여과율, 추정된 사구체 여과율, 오줌 생산률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 오줌 크레아티닌 농도, 나트륨의 소량 배설, 오줌 나트륨 농도, 오줌 크레아티닌과 혈청 또는 혈장 크레아티닌의 비율, 오줌 특이적 중력, 오줌 삼투압, 오줌 요소 질소와 혈장 요소 질소의 비율, 혈장 BUN과 크레아티닌의 비율, 오줌 나트륨/(오줌 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로 계산되는 신부전 인덱스, 혈청 또는 혈장 호중구 젤라티나제 (NGAL) 농도, 혈청 또는 혈장 심장 트로포닌 농도, 혈청 또는 혈장 BNP 농도, 혈청 또는 혈장 NTproBNP 농도, 혈청 또는 혈장 proBNP 농도로 구성되는 그룹으로부터 선택된 대상체에 대해 측정된 하나 이상의 변수를 결합시킬 수도 있다. 하나 이상의 신손상 마커 검정 결과와 결합될 수도 있는 신장 기능의 다른 측정은 하기 및 Harrison's Principle of Internal medicine, 17th Ed., mcGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830, 및 Current medical Diagnosi & Treatment 2008, 47th Ed, mcGraw Hill, New York, 페이지 785-815에 설명되고, 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

하나 이상의 마커가 측정해질 때, 개개의 마커는 동시에 얻은 샘플에서 측정해질 수도 있고, 다른 (예를 들어, 더 일찍 또는 더 늦게) 시간에 얻은 샘플로부터 결정해질 수도 있다. 개개의 마커는 또한 같은 또는 다른 체액 샘플에서 측정해질 수도 있다. 예를 들어, 하나의 신손상 마커는 혈청 또는 혈장 샘플에서 측정해질 수도 있고 또 다른 신손상 마커는 오줌 샘플에서 측정해질 수도 있다. 게다가, 가능성의 정은 개개의 신손상 마커 검정 결과와 하나 이상의 추가적인 변수에서 일시적 변화를 결합시킬 수도 있다.

다양한 관련된 양태에서, 본 발명은 또한 여기에 설명된 방법을 수행하기 위한 장치 및 키트와 관련된다. 적합한 키트는 설명된 한계 비교를 수행하기 위한 설명과 함께, 적어도 하나의 설명된 신손상 마커에 대한 검정을 수행하기에 충분한 시약을 포함한다.

특정 구체예에서, 이러한 검정을 수행하기 위한 시약은 검정 장치에서 제공되고, 이러한 검정 장치는 이러한 키트에 포함될 수도 있다. 바람직한 시약은 하나 이상의 고체 단계 항체, 고체 지지대에 결합된 의도된 생체마커 표적 (들)을 검출하는 항체를 포함하는 고체 단계 항체를 포함할 수 있다. 샌드위치 면역검정의 경우에, 이러한 시약은 또한 하나 이상의 검출 가능하게 표지된 항체, 검출 가능한 표지와 결합된 의도된 생체마커 표적 (들)을 검출하는 검출 가능하게 표지된 항체를 포함할 수 있다. 검정 장치의 일부로서 제공될 수도 있는 추가적인 선택적인 요소는 하기 설명된다.

검출 가능한 표지는 스스로 검출가능한 분자 (예를 들어, 형광발광의 일부, 전기화학적 표지, ecl (전기화학적 발광) 표지, 금속 킬레이트, 콜로이드 금속 입자, 등)뿐만 아니라 검출 가능한 반응 산물 (예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 등과 같은 효소)의 생산에 의해 또는 스스로 검출될 수도 있는 특이적 결합 분자 (예를 들어, 2차 항체, 비오틴, 디곡시제닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2,4-딘트로벤젠, 페닐아르세네이트, ssDNA, dsDNA, 등에 결합하는 표지된 항체)의 사용을 통해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자를 포함할 수도 있다.

시그널 발달 요소로부터 시그널의 발생은 업계에 잘 알려진 다양한 시각적, 청각적, 및 전기화학적 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 검출 방식의 예는 형광발광, 방사화학적 검출, 반사율, 흡수율, 전류법, 전도도, 임피던스 (impedance), 간섭측정법, 타원계측법, 등을 포함한다. 이 방법 중 다른 것에서, 시그널은 공간적으로 고체 단계 항체 (예를 들어, 흥분 빛 공급원 및 시각적 탐지기를 활용하는)로부터 변환기에 의해 발생되지만, 어떤 것에서는, 고체 단계 항체는 시그널의 발생을 위해서 변환기 (예를 들어, 회절격자, 전기화학적 센서, 등)와 커플링된다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 항체-기초한 생체센서는 또한 표지된 분자에 대한 필요를 선택적으로 제거하는 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위해 활용될 수도 있다.

본 발명은 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능 및/또는 급성 신부전으로부터 고통받거나 고통받을 위험이 있는 대상체에서 하나 이상의 신손상 마커의 측정을 통해 진단, 차이 진단, 위험 층화, 관찰, 분류 및 치료 요법의 결정에 대한 방법 및 조성물과 관련된다. 다양한 구체예에서, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자 -결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13 또는 그것에 관련된 하나 이상의 마커로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정된 농도는 대상체의 신장 상태와 연관된다.

본 문서의 목적에 대해 다음 정의를 적용한다:

여기에 사용된 바와 같이 "신장 기능의 손상"은 신장 기능의 측정의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 측정 가능한 감소이다. 이러한 손상은, 예를 들어, 사구체 여과율 또는 GFR의 감소, 오줌 생산량의 감소, 혈청 크레아티닌의 증가, 혈청 시스타틴 C의 증가, 신장 대체 치료의 필요, 등에 의해 확인될 수도 있다. "신장 기능의 향상"은 신장 기능의 측정의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 측정 가능한 증가이다. GFR을 측정 및/또는 추정하는 바람직한 방법은 하기 설명된다.

여기에 사용된 바와 같이, "감소된 신장 기능"은 0.1 mg/dL 이상의 (≥ 8.8 umol/L) 혈청 크레아티닌의 절대적인 증가, 20% 이상의 (기저선의 1.2배) 혈청 크레아티닌의 증가율, 또는 오줌 생산량의 감소 (시간당 0.5 ml/kg보다 적은 요량 감소증으로 기록됨)에 의해 확인된 신장 기능의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 감소이다.

여기에 사용된 바와 같이, "급성 신부전" 또는 "ARF"는 0.3 mg/dL 이상의 (≥ 26.4 umol/L) 혈청 크레아티닌의 절대적인 증가, 50% 이상의 (기저선의 1.5배) 혈청 크레아티닌의 증가율, 또는 오줌 생산량의 감소 (적어도 6시간 동안 시간당 0.5 ml/kg보다 적은 요량 감소증으로 기록됨)에 의해 확인된 신장 기능의 돌연한 (14일 내에, 바람직하게 7일 내에, 더 바람직하게 72시간 내에, 및 더 바람직하게 48시간 내에) 감소이다. 이 용어는 "급성 신손상" 또는 "AKI"와 동의어이다.

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "응고 인자 VII"는 응고 인자 VII 전구체 (사람 전구체: Swiss-Prot P08709 (SEQ ID NO: 1))로부터 유래한 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.

다음 도메인이 응고 인자 VII에서 확인되었다:

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "CA19-9" (또한 카르보히드레이트 항원 19-9 또는 시알산화된 Lewis 항원)는 위장 선암 (gastrointestinal adenocarcinoma)에 걸린 환자에서 발견되는 모노시알로강글리오시드 항원이다. 위암의 경우의 21 내지 42 퍼센트, 결장암 (colon cancer)에서 20 내지 40 퍼센트, 췌장암에서 71 내지 93 퍼센트에서 반복적으로 향상되었다. CA19-9의 주요 임상적 사용은 췌장 종양이 그것을 분비하는지 아는 것이다; 그런 경우라면, 레벨은 종양이 치료될 때 레벨은 떨어져야하고, 병이 재발하면 그들은 다시 증가할 것이다. CA19-9뿐만 아니라 Lewis 항원을 생산하기 위해 필요한 푸코실전달효소 (fucosyltransferase)의 결핍을 갖기 때문에, Lewis 항원이 결핍된 환자의 5%에서, CA19-9는 큰 종양이 있는 췌장암에서 향상되지 않는다.

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "인슐린- 유사 성장 인자-결합 단백질 7"는 인슐린- 유사 성장 인자-결합 단백질 7 전구체 (사람 전구체: Swiss-Prot Q16270 (SEQ ID NO: 2))로부터 유래한 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.

다음 도메인이 인슐린- 유사 성장 인자-결합 단백질 7에서 확인되었다:

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "C-X-C 모티프 케모킨 6"은 C-X-C 모티프 케모킨 6 전구체 (사람 전구체: Swiss-Prot P80162 (SEQ ID NO: 3))로부터 유래한 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.

다음 도메인은 C-X-C 모티프 케모킨 6에서 확인되었다:

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "C-C 모티프 케모킨 13"은 C-C 모티프 케모킨 13 전구체 (사람 전구체: Swiss-Prot Q99616 (SEQ ID NO: 4))로부터 유래한 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.

다음 도메인은 C-C 모티프 케모킨 13에서 확인되었다:

여기에 사용된 바와 같이, 용어 분석물의 "존재 또는 양에 관련된 시그널"은 이러한 이해를 반영한다. 검정 시그널은 전형적으로 흥미로운 분석물의 알려진 농도를 사용하여 계산된 표준 곡선의 사용을 통한 분석물의 존재 또는 양에 관련이 있다. 용어가 여기에 사용된 바와 같이, 만약 검정이 분석물의 생리학적으로 적절한 농도의 존재 및 양을 나타내는 검출 가능한 시그널을 발생시키면 용어가 여기에 사용된 바와 같이, 검정은 분석물을 "검출하기 위해 설정되었다". 항체 에피토프가 약 8개의 아미노산이기 때문에, 폴리펩티드가 항체와 결합에 필수적인 에피토프 (들) 또는 검정에 사용된 항체를 함유하는 한, 흥미로운 마커를 검출하기 위해 설정된 면역검정은 또한 마커 서열과 관련된 폴리펩티드를 검출할 것이다. 여기에 설명된 신손상 마커의 하나와 같은 생체마커에 관해 여기에 사용된 바와 같이 용어 "관련된 마커"는 마커 스스로에 대한 대용으로서 또는 독립적인 생체마커로서 검출될 수도 있는 특정 마커 또는 그것의 생합성의 모체의 하나 이상의 단편, 변종, 등을 나타낸다. 용어는 또한 결합 단백질, 수용체, 헤파린, 지질, 당, 등과 같은 추가적인 종과 복합체를 형성하는 생체마커 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플에 존재하는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타낸다.

이점과 관련하여, 숙련자는 면역검정으로부터 얻은 시그날이 하나 이상의 항체 및 표적 생체분자 (즉, 예를 들어, 분석물) 및 항체가 결합하는 필수적인 에피토프를 함유하는 폴리펩티드 사이에서 형성된 복합체의 직접적인 결과인 것을 이해할 것이다. 이러한 검정들이 전체 길이 생체마커를 검출할 수도 있고 검정 결과가 흥미로운 생체마커의 농도로서 표현되지만, 검정의 시그날은 실제로 샘플에 존재하는 모든 이러한 "면역반응성" 폴리펩티드의 결과이다. 생체마커의 발현은 또한 단백질 측정 (점 블롯, 웨스턴 블롯, 크로마토그래피의 방법, 질량분석법, 등과 같은) 및 핵산 측정 (mRNA 정량)을 포함하는, 면역검정 이외의 수단에 의해 결정될 수도 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다.

용어 "양성" 마커는 그 용어가 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환으로부터 고통받지 않는 대상체에 관하여, 병 또는 질환으로부터 고통받는 대상체에서 증가되는 것으로 결정되는 마커를 나타낸다. "음성" 마커는 그 용어가 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환으로부터 고통받지 않는 대상체에 관하여, 병 또는 질환으로부터 고통받는 대상체에서 감소되는 것으로 결정되는 마커를 나타낸다.

용어 "대상체"는 여기에 사용된 바와 같이 사람 또는 비-사람 유기체를 나타낸다. 따라서, 여기에 설명된 방법 및 조성물은 사람의 병 및 동물의 병 둘 다에 적용 가능하다. 게다가, 대상체가 바람직하게 살아있는 유기체이지만, 여기에 설명된 본 발명은 사후 분석에 사용될 수도 있다. 바람직한 대상체는 사람이고, 가장 바람직하게 "환자"인데, 여기에 사용된 바와 같이 병 또는 질환에 대해 의학적 관리를 받고 있는 살아있는 사람을 나타낸다. 이것은 병리학의 증상에 대해 조사되고 있는 병으로 정의되지 않은 사람을 포함한다.

바람직하게, 분석물은 샘플에서 측정해진다. 이러한 샘플은 대상체로부터 얻을 수도 있거나, 대상체에 제공되려고 하는 생물학적 물질로부터 얻을 수도 있다. 예를 들어, 샘플은 대상체로 가능한 이식에 대해 평가된 신장, 및 선재하는 피해에 대해 신장을 평가하기 위해 사용된 분석물 측정으로부터 얻을 수도 있다.

용어 "체액 샘플"은 여기서 사용된 바와 같이 환자 또는 이식 기증자와 같은, 흥미로운 대상체의 진단, 예측, 분류 또는 평가의 목적으로 얻은 신체의 유동체의 샘플을 나타낸다. 특정 구체예에서, 이러한 샘플은 진행중인 질환의 결과 및 질환에 대한 치료 요법의 효과를 결정하는 목적으로 얻을 수도 있다. 바람직한 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 오줌, 침, 가래, 및 흉수를 포함한다. 게다가, 당업자는 분류 또는 정제 과정 후, 예를 들어, 전체 혈액의 혈청 또는 혈장 성분으로 분리 후 특정 체액 샘플이 더 쉽게 분석될 것이라는 것을 인식할 것이다.

용어 "진단"은 여기에 사용된 바와 같이 당업자가 환자가 특정 병 또는 질환으로 고통받고 있는지 아닌지의 확률 ("가능성")을 추정 및/또는 결정할 수 있는 방법을 나타낸다. 본 발명의 경우에서, "진단"은 샘플을 얻고 검정을 한 대상체에 대해 급성 신손상 또는 ARF의 진단에 이르기 위해서 (즉, 발생 또는 비발생) 본 발명의 신손상 마커에 대해, 선택적으로 다른 임상적 특징과 함께 검정의, 가장 바람직하게 면역검정의 결과를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 진단이 "결정해진다"는 것은 진단이 100% 정확하다는 것을 나타내는 것을 의미하지 않는다. 많은 생체마커는 다양한 조건을 나타낸다. 숙련된 임상의는 정보 부족에서 생체마커 결과를 사용하지 않지만, 진단에 이르기 위해서 테스트 결과는 다른 임상적 증상과 함께 사용된다. 따라서, 미리 결정된 진단의 한계의 한 측면에서 측정된 생체마커 레벨은 미리 결정된 진단의 한계의 다른 측면에서 측정된 레벨에 관하여 대상체에서 병의 발생의 더 큰 가능성을 나타낸다.

유사하게, 예측의 위험은 특정 코스 또는 결과가 발생할 확률 ("가능성")을 나타낸다. 예측의 지표의 레벨 또는 레벨의 변화는 환자에 해로운 결과의 "증가된 가능성으로 나타난" 바와 같이 나타나는데, 이것은 차례로 발병률 (예를 들어, 신장 기능의 악화, 미래의 ARF, 또는 사망)의 증가된 확률과 연관된다.

마커 검정

일반적으로, 면역검정은 흥미로운 생체마커를 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 샘플과 생체마커와 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체가 접촉하는 것을 수반한다. 그때 항체에 대한 샘플에서 폴리펩티드의 결합에 의해 형성된 복합체의 존재 또는 양을 나타내는 시그널이 발생한다. 그때 시그널은 샘플에서 생체마커의 존재 또는 양과 관련이 된다. 생체마커의 검출 및 분석에 대한 많은 방법 및 장치는 당업자에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,143,576호; 6,113,855호; 6,019,944호; 5,985,579호; 5,947,124호; 5,939,272호; 5,922,615호; 5,885,527호; 5,851,776호; 5,824,799호; 5,679,526호; 5,525,524호; 및 5,480,792호, 및 The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

업계에 알려진 검정 장치 및 방법은 흥미로운 생체마커의 존재 또는 양과 관련된 시그널을 발생시키기 위해서, 다양한 샌드위치, 경쟁적, 또는 비-경쟁적 검정 포맷에서 표지된 분자를 활용할 수 있다. 적합한 검정 포맷은 또한 크로마토그래피, 질량분석, 및 단백질 "블롯팅" 방법을 포함한다. 추가적으로, 바이오센서 및 시각적 면역검정과 같은 특정 방법 및 장치는, 표지된 분자의 필요없이 분석물의 존재 또는 양을 결정하는데 활용될 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,631,171호; 및 5,955,377호를 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는, 이것의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 당업자는 또한 Beckman ACCESS®, Abbott AXSYM®, Roche ELECSYS®, Dade Behring STRATUS® 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자동화된 기구는 면역검정을 수행할 수 있는 면역검정 분석기 중에 하나라는 것을 인식한다. 하지만, 특정 적합한 면역검정은 예를 들어, 효소-결합된 면역검정 (ELISA), 방사면역검정 (RIAs), 경쟁적 결합 검정, 등을 활용할 수도 있다.

항체 또는 다른 폴리펩티드는 검정에 사용을 위해 다양한 고체 지지대에 고정해질 수도 있다. 특이적인 결합 멤버를 고정시키기 위해 사용될 수도 있는 고체 단계는 고체 단계 결합 검정에서 고체 단계로서 발달되고 사용된 것들을 포함한다. 적합한 고체 단계의 예는 막 여과, 셀룰로스-기초한 종이, 비드 (폴리머의, 라텍스 및 상자성의 입자를 포함), 유리, 실리콘 웨이퍼, 극미립자, 나노입자, TentaGels, AgroGels, PEGA 겔, SPOCC 겔, 및 다수의 웰 플레이트를 포함한다. 검정 스트립은 고체 지지대에 배열된 항체 또는 복수의 항체의 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이 스트립은 테스트 샘플에 담가질 수 있고 그때 색깔이 있는 점과 같이, 측정 가능한 시그널을 발생시키기 위해 세척 및 검출 단계를 통해 신속히 진행한다. 항체 또는 다른 폴리펩티드는 직접적으로 결합 장치 표면에 접합하거나 간접적으로 결합함으로써 검정 장치의 특이적 구역에 결합될 수도 있다. 후자의 경우의 예에서, 항체 또는 다른 폴리펩티드는 입자 또는 다른 고체 지지대, 및 장치 표면에 고정된 고체 지지대에 고정해질 수도 있다.

생물학적 검정은 검출에 대한 방법을 필요로 하고, 결과의 정량에 대한 가장 일반적인 방법의 하나는 검출 가능한 표지를 연구되는 생물학적 시스템에서 성분의 하나에 대한 친화도를 갖는 단백질 또는 핵산에 접합하는 것이다. 검출 가능한 표지는 스스로 검출 가능한 분자 (예를 들어, 형광발광 일부, 전기화학적 표지, 금속 킬레이트, 등)뿐만 아니라 검출 가능한 반응물의 생산에 의해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자 (예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 등) 또는 스스로 검출 가능할 수도 있는 특이적인 결합 분자에 의해 간접적으로 검출될 수도 있는 분자 (예를 들어, 비오틴, 디곡시제닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2, 4-딘트로벤젠, 페닐아르세네이트, ssDNA, dsDNA, 등)를 포함할 수도 있다.

고체 단계 및 검출 가능한 표지 접합의 제조는 종종 화학적 교차-결합의 사용을 포함한다. 교차-결합 시약은 적어도 두 개의 반응기를 함유하고, 일반적으로 같은 기능의 교차-결합 (동일한 반응기를 함유) 및 다른 기능의 교차-결합 (비-동일한 반응기를 함유)으로 나누어진다. 아민기, 술프히드릴기를 통해 커플링 되거나 비-특이적으로 반응하는 같은 두 기능의 교차-결합은 많은 상업적 공급원으로부터 사용 가능하다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할리드, 알파-할로아실 및 피리딜 디술피드는 티올 반응기이다. 피리딜 디술피드는 혼합된 디술피드를 생산하기 위해 술프히드릴과 반응하지만, 말레이미드, 알킬 및 아릴 할리드, 및 알파-할로아실은 티올 에테르 결합을 형성하기 위해 술프히드릴과 반응한다. 피리딜 디술피드 산물은 쪼갤 수 있다. 이미도에스테르는 또한 단백질-단백질-교차 결합에 아주 유용하다. 다양한 다른 두 기능의 교차-결합은 상업적으로 사용 가능하고, 성공적인 접합에 대해 각각 다른 속성을 결합한다.

특정 양태에서, 본 발명은 설명된 신손상 마커의 분석에 대한 키트를 제공한다. 키트는 신손상 마커인 적어도 하나의 항체를 포함하는 적어도 하나의 테스트 샘플의 분석에 대한 시약을 포함한다. 키트는 또한 여기에 설명된 진단 및/또는 예측의 연관성 분석 중 하나 이상을 수행하는 장치 및 설명을 포함한다. 바람직한 키트는 분석물에 대해, 샌드위치 검정을 수행하기 위한 항체 쌍, 또는 경쟁적 검정을 수행하기 위한 표지된 종을 포함할 것이다. 바람직하게, 항체 쌍은 고체 단계에 접합된 1차 항체 및 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체를 포함하는데, 여기서 1차 및 2차 항체 각각은 신손상 마커에 결합한다. 가장 바람직하게 각각의 항체는 단클론성 항체이다. 키트의 사용에 대한 설명 및 연관성 분석의 수행은 표지의 형태일 수 있는데 이것은 키트에 부착된, 또는 그것의 제작, 수송, 판매 또는 사용 중 특정 시간에도 키트와 동반하는 쓰여진 또는 기록된 물질을 나타낸다. 예를 들어, 용어 표지는 홍보용 전단 및 책자, 포장 물질, 설명서, 오디오 또는 비디오 카세트, 컴퓨터 디스크, 뿐만 아니라 키트에 직접적으로 새겨진 글자를 포함한다.

항체

용어 "항체"는 여기에 사용된 바와 같이 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자들, 또는 이것의 단편으로부터 유래된, 이를 본떠서 만든, 실질적으로 이에 의해 암호화된 펩티드 또는 폴리펩티드를 나타낸다. 예를 들어, Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. ( 1993); Wilson (1994; J. Immunol. method 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. method 25:85-97 참조. 용어 항체는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1으로 구성된 1가의 단편; (ii) F(ab')2 단편, 경첩 영역에서 이황화 결합에 의해 결합된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가의 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 싱글 암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), 이것은 VH 도메인으로 구성된다; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는, 항원과 결합하는 능력을 유지하는 항원-결합 부분, 즉, "항원 결합 부위" (예를 들어, 단편, 부분열, 상보성 결정 영역 (CDRs))를 포함한다. 단일 사슬 항체는 또한 참고로 용어 "항체"에 포함된다.

여기에 설명된 면역검정에 사용된 항체는 바람직하게 본 발명의 신손상 마커에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합"은, 상기 언급된 바와 같이, 항체가 결합하는 에피토프 (들)을 나타내는 폴리펩티드와 항체가 결합하기 때문에 항체가 독점적으로 그것의 의도된 표적에 결합하는 것을 나타내려고 하지 않는다. 만약 적절한 에피토프 (들)을 나타내지 않는 비-표적 분자에 대한 친화도와 비교할 때 의도된 표적에 대한 친화도가 약 5배 크면 항체는 "특이적으로 결합한다". 바람직하게 항체의 친화도는 비-표적 분자에 대한 친화도 보다 표적 분자에 대해 적어도 약 5배, 바람직하게 10배, , 더 바람직하게 25배, 더 바람직하게 50배, 및 가장 바람직하게 100배 이상 더 클 것이다. 바람직한 구체예에서, 바람직한 항체는 적어도 약 10^7m-1, 및 바람직하게 약 10⁸M^-1 내지 약 10⁹M^-1, 약 10⁹M^-1 내지 약 10¹⁰M^-1, 또는 약 10¹⁰M^-1 내지 약 10¹²M^-1의 친화도로 결합한다.

친화도는 K_d = k_off/k_on으로 계산된다 (k_off는 해리 속도 상수이고, k_on는 결합 속도 상수이고 K_d는 평형 상수이다). 친화도는 다양한 농도 (c)에서 표지된 리간드의 부분 결합 (r)을 측정함으로써 평형상태에서 결정해질 수 있다. 데이타는 Scatchard 방정식: r/c = K(N-r)을 사용하여 그래프로 나타난다: 여기서 r = 평형상태에서 결합된 리간드의 몰/수용체의 몰; c = 평형상태에서 자유 리간드 농도; K = 평형 결합 상수; 및 n = 수용체 분자당 리간드 결합 부위의 수. 그래프의 분석에 의해, r/c는 X-축에 r에 비해 Y-축에 점으로 표시되고, 따라서 Scatchard 플롯을 생산한다. Scatchard 분석에 의한 항체 친화도 측정은 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, van Erp et ai, J. Immunoassay 12: 425-43, 1991 ; Nelson 및 Griswold, Comput. Method Program Biomed. 27: 65-8, 1988 참조.

용어 "에피토프"는 항체와 특이적으로 결합할 수 있는 항원성 결정 요인을 나타낸다. 에피토프는 보통 화학적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 활성화된 표면 그룹으로 구성되고 보통 특이적인 3 차원의 구조적 성질, 뿐만 아니라 특이적인 전하적 성질도 갖는다. 형태적 및 비형태적 에피토프는 변성 용액이 있을 때 전자와 결합하지만 후자와는 아닌 것으로 구별된다.

많은 공보는 선택된 분석물과 결합하는 폴리펩티드를 생산하고 이의 라이브러리를 선별하기 위해 파지 디스플레이 기술을 논의한다. 예를 들어, Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378-82, 1990; Devlin et al, Science 249, 404-6, 1990, Scott 및 Smith, Science 249, 386-88, 1990; 및 Ladner et al., 미국 특허 번호 5,571,698호 참조. 파지 디스플레이 방법의 기본적인 개념은 선별되기 위해 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 및 폴리펩티드 사이의 물리적인 연관성의 입증이다. 이 물리적인 연관성은 파지 입자에 의해 제공되는데, 이것은 폴리펩티드를 암호화하는 파지 게놈을 둘러싸는 캡시드의 일부로서 폴리펩티드를 나타낸다. 폴리펩티드 및 그들의 유전 물질 사이의 물리적인 연관성의 입증은 다른 폴리펩티드를 낳는 아주 많은 수의 파지의 동시의 집단 선별을 허용한다. 표적에 대한 친화도가 있는 폴리펩티드를 나타내는 파지는 표적과 결합하고 이 파지는 풍부해진다. 이 파지로부터 나타난 폴리펩티드의 동일성은 그들의 각각의 게놈으로부터 결정해질 수 있다. 이 방법을 사용하여 원하는 표적에 대한 결합 친화도를 갖는 것으로 확인된 폴리펩티드는 전통적인 수단에 의해 대량으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,057,098호를 참조하고, 모든 표, 도, 및 청구항을 포함하는 이것의 전문은 여기에 포함된다.

이 방법에 의해 생성되는 항체는 흥미로운 정제된 폴리펩티드와의 친화도 및 특이성에 대한 첫 번째 선별에 의해 선택될 수도 있고, 만약 필요하면, 결합으로부터 제외되는 것을 원하는 폴리펩티드와 항체의 친화도 및 특이성과 결과를 비교할 수도 있다. 선별 과정은 미세적정 플레이트의 분리된 웰에서 정제된 폴리펩티드의 고정을 수반한다. 잠재적인 항체 또는 항체의 그룹을 함유하는 용액을 각각의 미세적정 웰에 넣고 약 30분 내지 2시간 동안 배양한다. 미세적정 웰을 세척하고 표지된 2차 항체 (예를 들어, 만약 높아진 항체가 마우스 항체이면 알칼린 포스파타제에 접합된 항-마우스 항체)를 웰에 추가하고 약 30분 동안 배양하고 세척한다. 기질을 웰에 추가하고 고정된 폴리펩티드 (들)에 대한 항체가 존재하는 경우 색 반응이 나타날 것이다.

그렇게 확인된 항체는 선택된 검정 설계에서 친화도 및 특이성에 대해 더 분석될 수도 있다. 표적 단백질에 대한 면역검정의 발달에서, 정제된 표적 단백질은 선택된 항체를 사용하여 면역검정의 민감도 및 특이성을 판단하는 표준으로서 작용한다. 다양한 항체의 결합 친화도는 다를 수도 있기 때문에; 특정 항체 쌍 (예를 들어, 샌드위치 검정에서)은 입체 구조로 이루어져 서로를 방해할 수도 있기 때문에, 항체의 검정 수행은 항체의 절대적 친화도 및 특이성보다 더 중요한 측정일 수도 있다.

본 출원이 항체에 기초한 결합 검정을 상세히 설명하지만, 검정에서 결합하는 종으로서 항체의 대안은 업계에 잘 알려져 있다. 이것들은 특정 표적, 압타머 등에 대한 수용체를 포함한다. 압타머는 특이적 표적 분자와 결합하는 올리고핵산 또는 펩티드 분자이다. 압타머는 보통 큰 임의의 서열 풀로부터 그들을 선택함으로써 생성되지만, 자연적 압타머 또한 존재한다. 리간드에 향상된 생체내 안정성 또는 향상된 전달 성질과 같은, 향상된 성질을 수여하는 변형된 뉴클레오티드를 함유하는 높은 친화도의 압타머. 이러한 변형의 예는 리보스 및/또는 인산염 및/또는 염기 위치에서 화학적 치환을 포함하고 아미노산 측쇄 기능성을 포함할 수도 있다.

검정 연관성

용어 "연관성"은 생체마커의 사용에 대해 참고로 여기에 사용된 바와 같이 환자에서 생체마커 (들)의 존재 또는 양을 특정 질환으로부터 고통받는 것으로 알려진, 또는 이에 걸릴 위험이 있는 것으로 알려진 개인에서 존재 또는 양과 비교하는 것을 나타낸다. 종종, 이것은 병의 발생 또는 비발생 또는 일부 미래의 결과의 가능성을 나타내기 위해 선택된 미리 결정된 한계에 대한 생체마커 농도의 형태로 검정 결과를 비교하는 형태가 된다.

진단의 한계를 선택하는 것은, 다른 것들 중, 병의 확률의 고려사항, 다른 테스트 한계에서 참 및 거짓 진단의 분포, 및 진단에 기초한 치료 결과의 추정 (또는 치료의 실패)을 수반한다. 예를 들어, 고 효능이고 위험의 낮은 레벨을 갖는 특이적 치료를 투여하는 것을 고려할 때, 임상의가 상당한 진단의 불확실성을 받아들일 수 있기 때문에 약간의 테스트는 필요하다. 다른 한 편으로, 치료 옵션이 덜 효과적이고 더 위험한 상황에서, 임상의는 종종 더 높은 정도의 진단의 확실성을 필요로 한다. 따라서, 비용/이점 분석이 진단의 한계를 선택하는데 수반된다.

적합한 한계는 다양한 방법으로 결정해질 수도 있다. 예를 들어, 심장 트로포닌을 사용하여 급성 심근 경색의 진단에 대한, 하나의 추천된 진단의 한계는 정상적인 집단에서 농도의 97.5^th 퍼센타일이다. 이전의 "기저선" 결과가 생체마커 레벨의 일시적인 변화에 대해 관찰하기 위해 사용되는 경우, 또 다른 방법은 같은 환자로부터 연속적인 샘플을 보는 것일 수도 있다.

집단 연구는 또한 결정 임계치를 선택하기 위해 사용될 수도 있다. 수신자 조작 특성 곡선 (Reciever Operating Characteristic; "ROC")은 레이더 이미지 분석에 대한, 제 2차 세계 대전 중 발달된 시그널 검출 이론의 분야로부터 발생하였고, ROC 분석은 종종 "병들지 않은" 부분집단으로부터 "병든" 부분집단을 가장 잘 구별할 수 있는 한계를 선택하기 위해 사용된다. 개인이 양성으로 테스트될 때 이 경우에서 거짓 양성은 발생하지만, 실제로 병에 걸리지 않는다. 다른 한편으로, 개인이 음성으로 테스트될 때, 거짓 음성은 발생하고, 실제로 병에 걸렸을 때, 그들은 건강하다고 제안된다. ROC 곡선을 그리기 위해서, 결정 임계치가 계속해서 달라지는 것에 따라 참 양성 비율 (TPR) 및 거짓 양성 비율 (FPR)은 결정해진다. TRP는 민감도와 동등하고 FPR은 1-특이성과 같기 때문에, ROC 그래프는 가끔 민감도 대 (1-특이성) 플롯으로 불린다. 완벽한 테스트는 1.0의 ROC 곡선 아래 면적을 가질 것이다; 임의의 테스트는 0.5의 면적을 가질 것이다. 한계는 특이성 및 민감도의 수용 가능한 레벨을 제공하기 위해 선택된다.

이 문맥에서, "병든"은 하나의 성질 (병 또는 질환의 존재 또는 일부 결과의 발생)을 갖는 집단을 나타내는 것을 의미하고 "병들지 않은"은 성질이 부족한 집단을 나타내는 것을 의미한다. 단일 결정 임계치는 이러한 방법의 가장 간단한 적용이지만, 다수 결정 임계치에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 첫 번째 한계 하에, 병의 부재는 비교적 높은 신뢰로 정해질 수도 있고, 두 번째 한계 상에, 병의 존재는 또한, 비교적 높은 신뢰로 정해질 수도 있다. 두 개의 한계 사이는 쉽게 결정할 수 없는 것으로 생각될 수도 있다. 이것은 자연에서만 모범이 되는 것을 의미한다.

한계 비교에 추가적으로, 환자 분류와 검정 결과의 연관성에 대한 다른 방법은 의사 결정 분지도, 규칙, 베이즈의 방법 (Bayesian method), 및 신경망 방법을 포함한다. 이 방법은 대상체가 다수의 분류의 하나의 분류에 속하는 정도를 대표하는 확률값을 생산할 수 있다.

테스트 정확도의 측정은 Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003에 설명된 바와 같이 얻을 수도 있고, 특정 생체마커의 효과를 결정하기 위해 사용될 수도 있다. 이 측정은 민감도 및 특이성, 예측값, 가능성비, 진단의 오즈비, 및 ROC 곡선 면적을 포함한다. ROC 플롯의 곡선 아래 면적 ("AUC")은 분류사가 임의로 선택된 음성 사례보다 더 높은, 임의로 선택된 양성 사례를 정렬할 확률과 같다. ROC 곡선 아래 면적은 Mann-Whitney U 테스트와 동일한 것으로 생각될 수도 있는데, 이것은 그룹이 연속적인 데이터인지, 또는 등급의 Wilcoxon 테스트로 생각되는 두 그룹에서 얻은 점수들 사이의 평균 차이에 대해 테스트한다.

상기 논의된 바와 같이, 적합한 테스트는 이 다양한 측정에서 다음 결과 중 하나 이상을 나타낼 수도 있다: 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 특이성과 0.2보다 큰, 바람직하게 0.3보다 큰, 더 바람직하게 0.4보다 큰, 더 바람직하게 0.5보다 큰, 더 바람직하게 0.6보다 큰, 더 바람직하게 0.7보다 큰, 더 바람직하게 0.8보다 큰, 더 바람직하게 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 0.95보다 큰 해당하는 민감도; 0.5, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 적어도 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 민감도와 0.2보다 큰, 바람직하게 0.3보다 큰, 더 바람직하게 0.4보다 큰, 더 바람직하게 0.5보다 큰, 더 바람직하게 0.6보다 큰, 더 바람직하게 0.7보다 큰, 더 바람직하게 0.8보다 큰, 더 바람직하게 0.9보다 큰, 및 가장 바람직하게 0.95보다 큰 해당하는 특이성; 적어도 75%의 특이성과 결합된, 적어도 75%의 민감도; 05, 바람직하게 적어도 0.6, 더 바람직하게 0.7, 더 바람직하게 적어도 0.8, 더 바람직하게 적어도 0.9, 및 가장 바람직하게 적어도 0.95보다 큰 ROC 곡선 면적; 1, 바람직하게 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 더 바람직하게 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 더 바람직하게 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하와 다른 오즈비; 1, 적어도 2, 더 바람직하게 적어도 3, 더 바람직하게 적어도 5, 및 가장 바람직하게 적어도 10보다 큰 양성 가능성비 (민감도/(1-특이성)으로 계산됨); 및 1 미만, 0.5 이하, 더 바람직하게 0.3 이하, 및 가장 바람직하게 0.1 이하의 음성 가능성비 ((1-민감도)/특이성으로 계산됨).

추가적인 임상적 증상은 본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합될 수도 있다. 이것은 신장 상태와 관련된 다른 생체마커를 포함한다. 예는 다음을 포함하는데, 이것은 보통의 생체마커 이름을 나열한 후, 생체마커 또는 그것의 모체에 대한 Swiss-Prot 참가 번호를 나열하였다: 액틴 (P68133); 아데노신 탈아민효소 결합 단백질 (DPP4, P27487); 알파-1-산 당단백질 1 (P02763); 알파-1-미크로글로불린 (P02760); 알부민 (P02768); 안지오텐시노게나제 (Renin, P00797); 아넥신 A2 (P07355); 베타-글루쿠로니다제 (P08236); B-2-미크로글로불린 (P61679); 베타-갈라토시다제 (P16278); BMP-7 (P18075); 뇌 나트륨 배설 증가 펩티드 (proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); 칼슘-결합 단백질 베타 (lOO-베타, P04271); 탄산 탈수 효소 (Q16790); 카세인 키나제 2 (P68400); 카텝신 B (P07858); 세룰로플라스민 (P00450); 클러스테린 (P10909); 보체 C3 (P01024); 시스테인-풍부한 단백질 (CYR61, 000622); 시토크롬 C (P99999); 상피 성장 인자 (EGF, P01 133); 엔도텔린-1 (P05305); 엑소좀의 페투인-A (P02765); 지방산-결합 단백질, 심장 (FABP3, P05413); 지방산-결합 단백질, 간 (P07148); 페리틴 (경쇄, P02793; 중쇄, P02794); 과당-1, 6-이인산 (P09467); GRO-알파 (CXCL1, (P09341); 성장 호르몬 (P01241); 간세포 성장 인자 (P14210); 인슐린-유사 성장 인자 I (P01343); 면역글로불린 G; 면역글로불린 경쇄 (카파 및 람다); 인터페론 감마 (P01308); 리소자임 (P61626); 인터루킨-l알파 (P01583); 인터루킨-2 (P60568); 인터루킨-4 (P60568); 인터루킨-9 (P15248); 인터루킨-12p40 (P29460); 인터루킨-13 (P35225); 인터루킨-16 (Q14005); L1 세포 부착 분자 (P32004); 젖산 탈수소 (P00338); 루신 루신 아미노펩티다제 (P28838); 메프린 A-알파 서브유닛 (Q 16819); 메프린 A-베타 서브유닛 (Q16820); 미드킨 (P21741); MIP2-알파 (CXCL2, P19875); MMP-2 (P08253); MMP-9 (P14780); 네트린-1 (095631); 뉴트랄 엔도펩티다제 (P08473); 오스테오폰틴 (P10451); 신유두 항원 1 (RPA1); 신유두 항원 2 (RPA2); 레티놀 결합 단백질 (P09455); 리보뉴클레아제; S100 칼슘-결합 단백질 A6 (P06703); 혈청 아밀로이드 P-성분 (P02743); 나트륨/수소 교환기 이소타입 (NHE3, P48764); 스페르미딘/스페르민 N1-아세틸트랜스퍼라제 (P21673); TGF-베타l (P01 137); 트랜스페린 (P02787); 트레포일 인자 3 (TFF3, Q07654); 톨-유사 단백질 4 (000206); 전체 단백질; 세뇨관 간질성 신염 항원 (Q9UJW2); 유로모듈린 (Tamm-Horsfall 단백질, P07911).

위험 층화의 목적에 대해, 아디포넥틴 (Q15848); 알칼린 포스파타제 (P05186); 아미노펩티다제 N (P15144); 칼빈딘D28k (P05937); 시스타틴 C (P01034); FIFO ATP아제의 8 서브유닛 (P03928); 감마-글루타밀트랜스퍼라제 (P19440); GSTa (알파-글루타티온-S-트랜스퍼라제, P08263); GSTP1 (글루타티온-S-트랜스퍼라제 P; GST 클래스-pi; P09211); IGFBP-1 (P08833); IGFBP-2 (P18065); IGFBP-6 (P24592); 막관통 단백질 1 (Itml, P46977); 인터루킨-6 (P05231); 인터루킨-8 (P10145); 인터루킨-18 (Q141 16); IP-10 (10 kDa 인터페론-감마-유발된 단백질, P02778); IRPR (IFRD1, O00458); 이소발레릴-CoA 디히드로게나제 (IVD, P26440); I-TAC/CXCL1 1 (014625); 케라틴 19 (P08727); 킴- 1 (A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, 043656); L-아르기닌: 글리신 아미디노트랜스퍼라제 (P50440); 렙틴 (P41159); 리포칼린2 (NGAL, P80188); C-C 모티프 케모킨 2 (P13500); MIG (감마-인터페론-유발된 모노킨 Q07325); MEP-l a (P10147); MIP-3a (P78556); MlP-l베타 (P13236); MIP-1d (Q 16663); NAG (N-아세틸-베타-D-글루코사미니다제, P54802); 유기질 이온 운반체 (OCT2, 015244); 종양 괴사 인자 수용체 11B (014788); P8 단백질 (060356); 플라스미노겐 활성제 억제제 1 (PAI-1, P05121); ProANP(l-98) (P01 160); 단백질 포스파타제 1-베타 (PPI-베타, P62140); 랩 GDI-베타 (P50395); 신장 칼리크레인 (Q86U61); RTl.B-1 막통과 단백질의 (알파) 사슬 (Q5Y7A8); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 A (sTNFR-I, P19438); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 IB (sTNFR-II, P20333); 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 3 (TIMP-3, P35625); uPAR (Q03405) 본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합될 수도 있다.

본 발명의 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합할 수도 있는 다른 임상적 증상은 인류학적 정보 (예를 들어, 체중, 성별, 나이, 인종), 의학적 역사 (예를 들어, 가족사, 수술의 타입, 동맥류, 출혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 만성 폐 질환, 급성 폐 손상, HIV 감염, 체액량 감소, 고혈압, 쇼크, 또는 패혈증과 같은 같은 선재하는 병; 실제의 약물 노출 또는 진단 또는 치료의 목적으로 대상체에 대해 예상되는 약물 노출 (급성 신부전 (Source: Critical Care Nephrology, 2nd ed, Eds: Ronco, Bellomo, Kellum, p. 169 Table 30-1, Saunders/Elsevier publisher)과 연관된 보통의 신독성제의 비제한적 목록): 암포테리신 B, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제, 칼시뉴린 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 방사선조영제, 아시클로버, 아미노글리코시드, 카르바마제핀, 카르보플라틴, 씨도포버, 시스플라틴, 포스카르네트, 이포스파미드, 반코마이신, 말로퓨리놀, 세팔로스포린, 시메티딘, 시토신 아라비노시드, 푸로세미드, 페니실린, 페니토인, 프로톤 펌프 억제제, 퀴놀론, 리팜피신, 술폰아미드, 티아지드, 인디나비어, 메토트랙세이트, 술폰아미드, 트리암테렌, 클로피도그렐, 제미시타빈, 미토마이신 C, 퀴닌/퀴니딘, 라파마이신, 티클로피딘, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 면역글로불린, 마니톨, 수크로스).; 임상적 변수 (예를 들어, 혈압, 체온, 호흡률); 위험 점수 (APACHE 점수, PREDICT 점수, UA/NSTEMI에 대한 TIMI Risk Score, Framingham Risk Score, Thakar et al . (J. Am. Soc. Nephrol. 16: 162-68, 2005), mehran et al . (J. Am. Coll. Cardiol. 44: 1393-99, 2004), Wijeysundera et al . (JAMA 297: 1801 -9, 2007), Goldstein 및 Chawla (Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5: 943-49, 2010), 또는 Chawla et al . (Kidney Intl. 68: 2274-80, 2005)의 위험점수); 다른 임상적 측정값 (오줌 전체 단백질 측정값, 사구체 여과율, 추정된 사구체 여과율, 오줌 생산률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 신유두 항원 1 (RPA1) 측정값; 신유두 항원 2 (RPA2) 측정값; 오줌 크레아티닌 농도, 나트륨의 소량 배설, 오줌 나트륨 농도, 오줌 크레아티닌과 혈청 또는 혈장 크레아티닌의 비율, 오줌 특이적 중력, 오줌 삼투압, 오줌 요소 질소와 혈장 요소 질소의 비율, 혈장 BUN과 크레아티닌의 비율, 및/또는 오줌 나트륨/(오줌 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로 계산되는 신부전 인덱스). 신손상 마커 검정 결과 (들)와 결합할 수도 있는 신장 기능의 다른 측정은 하기 및 Harrison' Principle of Internal medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, page 1741-1830, 및 Current Medical Diagnosi & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, 페이지 785-81에 설명되고, 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

이 방식에서 결합 검정 결과/임상적 증상은 다변수의 로지스틱 회귀분석, 로그선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 결정 트리 분석 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한하는 것을 의미하지 않는다.

급성 신부전의 진단

상기 언급된 바와 같이, 용어 "급성 신장 (또는 신장) 손상" 및 "급성 신장 (또는 신장) 부전"은 여기에 사용된 바와 같이 기저선 값으로부터 혈청 크레아티닌의 변화에 관하여 부분적으로 정의된다. ARF의 대부분의 정의는 혈청 크레아티닌 및, 종종 오줌 생산량을 포함하는, 보통의 성분을 갖는다. 환자는 이 비교에서 사용하기 위한 신장 기능의 사용 가능한 기저선 측정 없이 신장 기능 장애로 존재할 수도 있다. 이러한 경우에서, 환자가 처음에 정상적인 GFR을 갖는다는 가정에 의해 기저선 혈청 크레아티닌 값을 추정할 수도 있다. 사구체 여과율 (GFR)은 단위 시간당 신장 (신장) 사구체 모세혈관으로부터 보우만 주머니로 여과된 부피이다. 사구체 여과율 (GFR)은 혈액에서 변함없는 레벨을 갖고, 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수 또는 분비되지 않는 화학물질의 측정에 의해 계산될 수 있다. GFR은 전형적으로 ml/min의 단위로 표현된다:

체표면 면적에 대한 GFR의 정규화에 의해, 1.73 m²당 약 75-100 ml/min의 GFR이 추측될 수 있다. 그러므로 측정된 비율은 계산 가능한 혈액의 부피로부터 유래된 오줌에서 물질의 양이다.

사구체 여과율 (GFR 또는 eGFR)을 계산하거나 추정하기 위해 사용되는 여러 다른 기술이 있다. 하지만, 임상적 수행에서, 크레아티닌 제거는 GFR을 측정하기 위해 사용된다. 크레아티닌은 몸에서 자연적으로 생산된다 (크레아티닌은 크레아티닌의 대사 산물인데, 이것은 근육에서 발견된다). 사구체에 의해 자유롭게 여과되지만, 또한 크레아티닌 제거가 실제의 GFR을 10-20%까지 과대평가하는 것과 같이 아주 작은 양으로 신세뇨관에 의해 활발하게 분비된다. 이 오차의 차이는 크레아티닌 제거가 측정되는 것의 편의성을 생각하여 수용 가능하다.

크레아티닌의 오줌 농도에 대한 값 (U_Cr), 오줌 유동량 (V), 및 크레아티닌의 혈장 농도 (P_Cr)이 알려져 있으면 크레아티닌 제거 (C_Cr)는 계산될 수 있다. 오줌 농도 및 오줌 유동량의 산물은 크레아티닌의 배설량을 생산하기 때문에, 크레아티닌 제거는 또한 그것의 혈장 농도에 의해 나누어지는 그것의 분비량 (U_Cr x V)이라고 한다. 이것은 보통 다음과 같이 수학적으로 표현된다.

보통 24시간 오줌 수거가, 아침에 빈 방광으로부터 다음날 아침에 방광의 내용물까지 비교의 혈액 테스트와 함께 착수된다:

다른 크기의 사람 사이의 결과의 비교를 허용하기 위해, CCr은 종종 체표면 면적 (BSA)에 대해 수정해지고 평균 크기의 남자와 ml/min/1.73m²로 비교된 것이 표현된다. 대부분의 성인이 1.7 (1.6-1.9)에 근접한 BSA를 갖지만, 극도로 비만 또는 날씬한 환자는 실제의 BSA에 대해 수정된 C_Cr을 가져야 한다:

크레아티닌 제거 측정값의 정확도 (수거가 완료될 때)는 사구체 여과율 (GFR)이 떨어지는 만큼 크레아티닌 분비가 증가하고, 따라서 혈청 크레아티닌의 증가는 적기 때문에 제한된다. 따라서, 크레아티닌 배설은 여과된 양보다 훨씬 많고, 잠재적으로 큰 GFR의 과대 평가 (2배 차이만큼)를 초래한다. 하지만, 임상적 목적에 대해 신장 기능이 안정적인지 또는 악화되거나 좋아지는지 결정하는 것은 중요하다. 이것은 종종 혈청 크레아티닌 단독으로 관찰에 의해 결정해진다. 크레아티닌 제거와 유사하게, 혈청 크레아티닌은 ARF의 비-변함없는-상태 조건에서 GFR의 정확한 반영은 아닐 것이다. 하지만, 혈청 크레아티닌이 기저선으로부터 변화하는 정도는 GFR의 변화를 반영한다. 혈청 크레아티닌은 쉽게 측정해지고 그것은 신장 기능에 특이적이다.

mL/kg/hr 기본의 오줌 생산량에서 오줌 생산의 결정하는 목적에 대해, 매 시간 오줌 수거 및 측정은 충분하다. 예를 들어, 단지 24-시간의 누적 생산량은 사용 가능하지만 환자의 체중이 제공되지 않는 경우에서, RIFLE 오줌 생산량 기준의 적은 변형이 설명된다. 예를 들어, Bagshaw et al, Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008는 70kg의 평균 환자 체중을 가정하고, 환자는 다음에 기초한 RIFLE 분류가 정해진다: < 35 mL/h (위험), < 21 mL/h (손상) 또는 < 4 mL/h (부전).

치료 요법의 선택

진단이 얻어지면, 임상의는 쉽게 신장 대체 치료의 개시, 신장에 피해를 주는 것으로 알려진 화합물의 배달 중단, 신장 이식, 신장에 피해를 주는 것으로 알려진 과정의 연기 또는 방지, 이뇨제 투여의 변형, 목적과 관련된 치료의 개시, 등과 같은, 진단과 조화하는 치료 요법을 선택할 수 있다. 당업자는 여기에 설명된 진단의 방법과 관련된 논의된 많은 병에 대해 적절한 치료를 알고 있다. 예를 들어, Merck Manual of Diagnosi 및 Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999 참조. 게다가, 여기에 설명된 방법 및 조성물은 예측의 정보를 제공하기 때문에, 본 발명의 마커는 치료의 과정을 관찰하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 향상된 또는 악화된 예측의 상태는 특정 치료가 효과가 있거나 없는 것을 나타낼 수도 있다.

당업자는 쉽게 본 발명이 목적을 수행하고 언급된 목표 및 유리함 뿐만 아니라 여기에 내재된 것들을 얻기 위해 잘 조정해진다는 것을 인정한다. 여기에 제공된 예는 바람직한 구체예의 대표적이고, 모범적이고, 본 발명의 범위에서 제한하려고 하지 않는다.

실시예 1: 대비-유발된 신증 샘플 수거

이 샘플 수거 연구의 목적은 혈관 내 조영제을 받기 전 및 받은 후 환자의 혈장 및 오줌의 샘플 및 임상적 데이터를 수거하는 것이다. 요오드화된 조영제의 혈관 투여를 수반하는 방사선촬영/혈관촬영 과정을 겪고 있는 약 250명의 성인이 등록된다. 연구에 등록되기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준을 모두 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:

포함 기준

18세 이상의 남자 및 여자;

조영제의 혈관 내 투여를 수반하는 방사선촬영/혈관촬영 과정 (CT 스캔 또는 관상동맥 간섭과 같은)을 겪는 사람;

조영제 투여 후 적어도 48시간 동안 입원할 것으로 예상되는 사람;

연구 참여에 대한 서면 정보에 동의를 제공하고 모든 연구 과정을 따를 수 있고 그럴 의향이 있는 사람.

제외 기준

신징 이식받은 사람;

조영제 과정 전 급성으로 신장 기능이 악화된 사람;

등록시 이미 투석을 받았거나 (급성 또는 만성) 투석이 위급하게 필요한 사람;

주요한 수술의 과정 (심폐 바이패스를 수반하는 것과 같은) 또는 조영제 투여 후 48시간 이내에 신장을 더 모욕하는 상당히 위험한 조영제의 추가적인 이미징 과정을 겪을 것으로 예상되는 사람;

이전 30일 내에 실험적인 치료의 간섭의 임상적 연구에 참여한 사람;

사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 간염 바이러스에 감염으로 알려진 사람.

첫 번째 조영제 투여 직전 (및 사전 과정 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (10 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 인덱스 조영제 과정 중 조영제의 마지막 투여 후 4 (± 0.5)시간, 8 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 48 (± 2)시간, 및 72 (± 2)시간에 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 임상적 부위에서 혈장으로 처리되고, 얼려서, Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.

혈청 크레아티닌은 첫 번째 조영제 투여 직전 (사전 과정 수화 후) 및 조영제의 마지막 투여 후 4 (± 0.5)시간, 8 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 48 (± 2)시간, 및 72 (± 2)에 그 부위에서 평가된다 (이상적으로 샘플을 얻은 동시에). 게다가, 각 환자의 상태는 30일에 걸쳐 추가적인 혈청 및 오줌 크레아티닌 측정값, 투석에 대한 필요, 입원 상태, 및 해로운 임상적 결과 (사망을 포함하여)에 관하여 평가된다.

조영제 투여 전, 각 환자는 다음 평가에 기초한 위험이 정해진다: 수축기 혈압 < 80 mm Hg = 5점; 동맥 내 풍선 펌프 = 5점; 출혈성 신부전 (단계 III-IV 또는 폐부종의 역사) = 5점; 나이 > 75살 = 4점; 혈소판 레벨 < 39% 남자에 대해, < 35 여자에 대해 = 3점; 비만 = 3점; 조영제 부피 = 각 100 mL당 1점 ; 혈청 크레아티닌 레벨 > 1.5 g/dL = 4점 또는 추정된 GFR 40-60 mL/min/1.73m² = 2점, 20-40 mL/min/1.73m² = 4점, < 20 mL/min/1.73m² = 6점. 정된 위험은 다음과 같다: CIN 및 투석에 대한 위험: 5 이하 전체 점수 = CIN의 위험 -7.5%, 투석의 위험 -0.04%; 6-10 전체 점수 = CIN의 위험 -14%, 투석의 위험 -0.12%; 11-16 전체 점수 = CIN의 위험 -26.1 %, 투석의 위험 -1.09%; > 16 전체 점수 = CIN의 위험 -57.3%, 투석의 위험 -12.8%.

실시예 2: 심장 수술 샘플 수거

이 샘플 수거 연구의 목적은 신장 기능에 잠재적으로 피해를 주는 것으로 알려진 과정인, 심혈관계 수술을 받기 전 및 후 환자의 혈장 및 오줌의 샘플 및 임상적 데이터를 수거하는 것이다. 이러한 수술을 받은 약 900명의 성인이 등록하였다. 연구에 등록하기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준 모두를 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:

포함 기준

18세 이상의 남자 및 여자;

심혈관계 수술을 받은 사람;

적어도 2의 신장 대체 위험 점수에 대한 Toronto/Ottawa Predictive Risk Index; 및

제외 기준

임신으로 알려진 사람;

이전에 신장 이식받은 사람;

등록 전 급성으로 신장 기능이 악화된 사람 (예를 들어, RIFLE 기준의 어느 범주);

약물 주입 또는 AKI에 대한 치료적 간섭을 수반하는 심장 수술의 7일 내에 현재 또 다른 임상적 연구에 등록되었거나 또는 또 다른 임상적 연구에 등록될 것으로 예상되는 사람;

첫 번째 절개 전 3시간 내에 (및 사전 과정 수화 후), EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 전체 혈액 (3 mL), 및 오줌 샘플 (35 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 3 (± 0.5)시간, 6 (± 0.5)시간, 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고 대상체가 병원에 있으면 3일에서 7일까지 매일 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.

실시예 3: 심하게 아픈 대상체 샘플 수거

이 연구의 목적은 심하게 아픈 환자로부터 샘플을 수거하는 것이다. 적어도 48시간 동안 중환자실에 있는 것으로 예상되는 약 900명의 성인이 등록될 것이다. 연구에 등록되기 위해서, 각 환자는 다음의 포함 기준 모두를 만족해야하고 다음의 제외 기준을 하나도 만족하지 않아야 한다:

포함 기준

18세 이상의 남자 및 여자;

연구 집단 1:

쇼크 (SBP < 90 mm Hg 및/또는 MAP > 60을 유지하기 위해 승압제 지원의 필요 및/또는 적어도 40 mm Hg의 SBP의 문서화된 하락); 및

패혈증;

중 적어도 하나에 걸린 약 300명의 환자;

연구 집단 2:

등록 24시간 내에 처방 자동화 시스템 (computerized physician order entry; CPOE) 내에 처방된 IV 항체;

등록 24시간 내에 조영제에 노출;

대상부전성 심부전 (acute decompensated heart failure)로 인한 증가된 복막 내압; 및

등록 후 48시간 동안 중환자실 승인 및 중환자실에 입원할 것 같은 주요한 이유로서 심각한 외상;

인 약 300명의 환자;

연구 집단 3:

급성 신손상 (예를 들어, 패혈증, 저혈압/쇼크 (쇼크 = 수축기 혈압 < 90 mm Hg 및/또는 MAP > 60 mm Hg를 유지하기 위해 승압제 지원의 필요 및/또는 SBP > 40 mm Hg의 문서화된 하락), 주요 외상, 출혈, 또는 주요 수술에 대한 알려진 위험 인자를 가진 급성 환자 치료 세팅 (중환자실 또는 ED)를 통해 입원으로 예상되는 약 300명의 환자.

제외 기준

임신으로 알려진 사람;

정신 병원에 입원한 사람;

자활 능력이 떨어진 개인;

이전에 신장 이식받은 사람;

등록 전 5일 내에 투석을 받았거나 (급성 또는 만성) 등록시 투석의 필요가 임박한 사람;

사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 간염 바이러스에 감염으로 알려진 사람;

상기 SBP < 90 mm Hg 포함 기준만을 만족하고, 근무 중인 내과 의사 또는 조사관의 의견에서 쇼크에 걸리지 않는 사람.

고지에 입각한 동의를 제공 후, EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 수거하였다. 혈액 및 오줌 샘플을 조영제 투여 후 (적용 가능하면) 4 (± 0.5)시간 및 8 (± 1)시간; 등록 후 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고, 그 후 대상체가 입원한 동안 7일 내지 14일까지 매일 수거하였다. 혈액은 직접적인 정맥 천자를 통해 또는 대퇴부 껍질의 존재, 중심정맥관, 말초정맥관 또는 헤프-록과 같은, 다른 사용 가능한 정맥 접촉을 통해 수거된다. 이 연구 혈액 샘플은 임상적 부위에서 혈장으로 처리되고, 얼려서, Astute Medical, Inc., San Diego, CA로 운반한다. 연구 오줌 샘플은 얼려서 Astute Medical, Inc.로 운반한다.

실시예 4. 면역검정 포맷

분석물을 표준 샌드위치 효소 면역검정 기술을 사용하여 측정하였다. 분석물에 결합하는 1차 항체를 96웰 폴리스티렌 미크로플레이트에 고정하였다. 분석물 표준 및 테스트 샘플을 적절한 웰에 피펫으로 분주하였고 어느 분석물도 고정된 항체에 결합하였다. 결합되지 않은 물질을 세척한 후, 분석물에 결합하는, 홀스래디쉬 퍼옥시다제가 접합된 2차 항체를 웰에 추가함으로써, 분석물 및 1차 항체와 함께 샌드위치 복합체를 형성하였다. 결합되지 않은 항체-효소 시약의 세척 후, 테트라메틸벤지딘 및 히드로겐 퍼옥시드를 포함하는 기질 용액을 웰에 추가하였다. 샘플에 존재하는 분석물의 양에 비례하여 색이 발현한다. 색 발현을 멈추고 색의 농도를 540 nm 또는 570 nm에서 측정한다. 분석물 농도는 분석물 표준으로부터 결정된 표준 곡선과 비교에 의해 테스트 샘플로 정해진다. 하기 보고된 농도는 다음과 같다: 응고 인자 VII - ng/mL, CA19-9 - U/mL, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7 - ng/mL, C-X-C 모티프 케모킨 6 - pg/mL, 및 C-C 모티프 케모킨 13 - pg/mL.

실시예 5. 명백하게 건강한 기증자 및 만성 질환 환자 샘플

만성 또는 급성 질환이 없는 것으로 알려진 기증자 ("명백하게 건강한 기증자")의 사람 오줌 샘플을 두 개의 판매사로부터 구입하였다 (Golden West Biologicals, Inc., 27625 Co m merce Center Dr., Te mecula, CA 92590 및 Virginia medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454). 오줌 샘플은 운반하였고 -20℃ 이하에서 얼려서 저장하였다. 판매사는 성별, 인종 (흑인/백인), 흡연 상태 및 나이를 포함하는 개개의 기증자에 대한 인류학적 정보를 제공하였다.

출혈성 심부전, 관상동맥 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 진성 당뇨병 및 고혈압을 포함하는, 다양한 만성 질환이 있는 기증자의 사람 오줌 샘플 ("만성 질환 환자")을 Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454로부터 구입하였다. 오줌 샘플을 운반하였고 -20℃ 이하에서 얼려서 저장하였다. 판매사는 나이, 성별, 인종 (흑인/백인), 흡연 상태 및 음주, 키, 체중, 만성 질환 (들) 진단, 현재 약물 및 이전 수술의 각 개개의 기증자에 대한 사례 보고서를 제공하였다.

실시예 6. 환자의 신장 상태를 평가하는 신손상 마커의 사용

중환자실 (ICU)의 환자를 다음 연구에 등록하였다. 각 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정된 바와 같이 등록의 7일 내에 도달하는 최고 단계에 따라 비-손상 (0), 손상의 위험 (R), 손상 (I), 및 부전 (F)으로 신장 상태에 의해 분류하였다. EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 등록시, 조영제 투여 후 4 (± 0.5)시간 및 8 (± 1)시간 (적용 가능하면), 등록 후 12 (± 1)시간, 24 (± 2)시간, 및 48 (± 2)시간에 수거하였고, 그 후 대상체가 입원한 동안 7일 내지 14일까지 매일 수거하였다. 마커를 상업적으로 사용 가능한 검정 시약을 오줌 샘플에 사용하여 각각 표준 면역검정 방법에 의해 측정하였고 혈액 샘플의 혈장 성분을 수거하였는데, 이것은 결합 단백질 어그레칸 (Aggrecan)에 기초한 결합 검정이다.

"병든" 및 "정상" 집단을 나타내기 위해 두 개의 코호트를 정의하였다. 이 용어들이 편의를 위해 사용되지만, "병든" 및 "정상"은 간단히 비교를 위한 두 개의 코호트를 나타낸다 (RIFLE 0 vs RIFLE R, I 및 F; RIFLE 0 vs RIFLE R; RIFLE 0 및 R vs RIFLE I 및 F; 등). +/- 12시간인 세 그룹으로 분류된, 그 코호트에 대해 정의된 바와 같이 특정 환자가 가장 낮은 병의 단계에 도달한 시간에 관하여, 시간 "최대 단계 전"은 샘플이 수거되는 시간을 나타낸다. 예를 들어, 두 개의 코호트로 O vs R, I, F를 사용하는 "24시간 전"은 단계 R (또는 만약 R에 샘플이 없으면 I, R 또는 I에 샘플이 없으면 F)에 도달 전 24시간 (+/- 12시간)을 의미할 것이다.

수신자 조작 특성 (ROC) 곡선을 측정된 생체마커 각각에 대해 생성하였고 각 ROC 곡선 아래 면적 (AUC)을 결정하였다. 코호트 2에서 환자는 또한 혈청 크레아티닌 측정값 (sCr)에 기초하거나, 오줌 생산량에 기초하거나, 또는 혈청 크레아티닌 측정값 또는 오줌 생산량에 기초하는 바와 같이 코호트 2에 대한 결정의 이유에 따라 분류되었다. 상기 논의된 같은 샘플 (0 대 R, I, F)를 사용하여, 혈청 크레아티닌 측정값 단독에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 오줌 생산량에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자를 포함할 수도 있고; 오줌 생산량 단독에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정값에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자를 포함할 수도 있고; 혈청 크레아티닌 측정값 또는 오줌 생산량에 기초하여 단계 R, I, 또는 F로 결정된 환자에 대하여, 단계 0 코호트는 혈청 크레아티닌 측정값 및 오줌 생산량 둘 다에 대해 단계 0인 환자만 함유한다. 또한, 혈청 크레아티닌 또는 오줌 생산량에 기초하여 결정된 환자에 대한 데이터에서, 대부분의 가장 심각한 RIFLE 단계를 산출하는 결정 방법을 사용하였다.

ROC 분석을 사용하여 코호트1 과 코호트2를 구별하는 능력을 결정하였다. SE는 AUC의 표준 오차이고, n은 샘플 또는 개개의 환자의 수이다 (지시된 바와 같이, "pts"). 표준 오차를 Hanley, J. A., 및 McNeil, B.J., The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29-36에 설명된 바와 같이 계산하였다; p 값을 양측 Z-검정으로 계산하였다. AUC < 0.5는 비교에 대해 음성 마커이고, AUC > 0.5는 비교에 대해 양성 마커이다.

다양한 한계점 (또는, "컷오프") 농도를 선택하였고, 연관된 민감도 및 코호트 1 과 코호트 2를 구분하는 특이성이 결정된다. OR은 특정 컷오프 농도에 대해 계산된 오즈비이고, 95% CI는 오즈비에 대한 신뢰구간이다.

표 1. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 오줌 샘플 및 코호트 2에서 단계 R, I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거한 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 2. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 오줌 샘플 및 코호트 2에서 단계 I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거한 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 3. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자) 및 코호트 2 (RIFLE 단계 I 또는 F에 도달한 환자)로부터 단계 R에 도달하는 12 시간 내에 수거한 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 4. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 오줌 샘플에서 최대 마커 레벨 및 코호트 2에서 등록 및 단계 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간 사이에 대상체로부터 수거한 오줌 샘플에서 최대값의 비교

표 5. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 EDTA 샘플 및 코호트 2에서 단계 R, I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거한 EDTA 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 6. 코호트 1 (RIFLE 단계 0 또는 R을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 EDTA 샘플 및 코호트 2에서 단계 I 또는 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 대상체로부터 수거한 EDTA 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 7. 코호트 1 (RIFLE 단계 R에 도달했지만, 그를 너머 진행하지 않는 환자) 및 코호트 2 (RIFLE 단계 I 또는 F에 도달한 환자)로부터 단계 R에 도달하는 12 시간 내에 수거한 EDTA 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 8. 코호트 1 (RIFLE 단계 0을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 EDTA 샘플에서 최대 마커 레벨 및 코호트 2에서 등록 및 단계 F에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간 사이에 대상체로부터 수거한 EDTA 샘플에서 최대값의 비교

표 9. 코호트 1 (RIFLE 단계 0, R, 또는 I를 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 오줌 샘플 및 대상체가 RIFLE 단계 I에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 코호트 2 (RIFLE 단계 F로 진행하는 대상체)로부터 수거한 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 10. 코호트 1 (RIFLE 단계 0, R, 또는 I를 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 EDTA 샘플 및 대상체가 RIFLE 단계 I에 도달하기 전 0, 24시간, 및 48시간에 코호트 2 (RIFLE 단계 F로 진행하는 대상체)로부터 수거한 EDTA 샘플에서 마커 레벨의 비교

표 11. 코호트 1 (48시간 내에 RIFLE 단계 0 또는 R을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 등록 오줌 샘플 및 코호트 2 (48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달하는 대상체)로부터 수거한 등록 오줌 샘플에서 마커 레벨의 비교. 이미 RIFLE 단계 I 또는 F인 환자의 등록 샘플은 코호트 2에 포함되었다.

표 12. 코호트 1 (48시간 내에 RIFLE 단계 0 또는 R을 너머 진행하지 않는 환자)로부터 수거한 등록 EDTA 샘플 및 코호트 2 (48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달하는 대상체)로부터 수거한 등록 EDTA 샘플에서 마커 레벨의 비교. 이미 RIFLE 단계 I 또는 F인 환자의 등록 샘플은 코호트 2에 포함되었다.

실시예 7. 환자의 사명 위험을 평가하는 신손상 마커

중환자실 (ICU)의 환자를 다음 연구에 등록하였다. 각 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정된 바와 같이 등록의 48시간 내에 도달하는 최고 단계에 따라 비-손상 (0), 손상의 위험 (R), 손상 (I), 및 부전 (F)으로 신장 상태에 의해 분류하였다. EDTA 항-응고 혈액 샘플 (10 mL) 및 오줌 샘플 (25-30 mL)을 각 환자로부터 등록시 수거하였다. 마커를 상업적으로 사용 가능한 검정 시약을 오줌 샘플 및 수거된 혈액 샘플의 혈장 성분에 사용하여 각각 표준 면역검정 방법에 의해 측정하였다.

상기 분석의 선택된 세트의 환자 집단을 3분의 1로 나누는 한계점 값 ("삼분위수")을 사용하여 패널 결과에 기초하여 분리하였다. 낮은, 중간의, 및 높은 삼분의 일 마커 농도의 환자는 각각, 첫 번째, 두 번째, 및 세 번째 삼분위수를 포함한다. 7, 14, 및 28일 내에 AKI와 관련된 치사율의 상대적인 위험을 다음 표에 지시된 바와 같이, 첫 번째 삼분위수 1의 값에 상대적으로, 두 번째 및 세 번째 삼분위수에 대해 계산하였다. "AKI와 관련된 치사율" 또는 "AKI와 관련된 사망"을 R의 최소 RIFLE 단계에 의해 동반되는 사망으로 정의하였다.

표 13. 마커 농도의 첫 번째 삼분위수에 비교하여 세 번째 삼분위수에 대한 등록으로부터 7, 14, 및 28일 내에 AKI와 관련된 죽음의 상대적인 위험

본 발명은 당업자가 만들고 사용하기 위해서 충분히 자세하게 설명되고 예시되지만, 다양한 대안, 변형, 및 향상은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 분명하다. 여기에 제공된 예는 바람직한 구체예의 대표적이고, 모범적이고, 본 발명의 범위에서 제한하지 않는다. 그것의 변형 및 다른 사용은 당업자에게 발생할 것이다. 이 변형은 본 발명의 사상 내에 포함되며 청구항의 범위에 의해 정의된다.

당업자들에게 다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고 여기에 개시된 본 발명에서 만들어질 수도 있는 것은 분명하다.

설명서에서 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 적용되는 당업자들의 레벨을 나타낸다. 모든 환자 및 공보는 각각의 개별 공보가 특이적으로 및 개별적으로 참고에 포함되는 것으로 나타나는지와 같은 정도로 본원에 참고로 포함된다.

여기에 적합하게 도시하여 설명된 본 발명은 요소 또는 요소들의 부재에서, 여기에 특이적으로 개시되지 않은 제한 또는 제한들에서 수행될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 여기에 각각의 경우에, 용어 "포함하다", "본질적으로 구성되다" 및 "구성되다"는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수도 있다. 활용된 용어 및 표현은 설명 및 비제한의 용어로서 사용되었고, 나타나고 설명된 특징 또는 그것의 일부와 동등한 것을 제외하는 이러한 용어 및 표현의 사용의 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적인 특징에 의해 개시되지만, 첨부된 청구항에서 정의된 바와 같이 여기에 개시된 개념의 변형 및 변화는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.

다른 구체예는 다음의 청구항 내에 명시된다.

SEQUENCE LISTING <110> ASTUTE MEDICAL, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE <130> AST-1610-PC <140> PCT/US2011/023830 <141> 2011-02-04 <150> 61/374,060 <151> 2010-08-16 <150> 61/302,021 <151> 2010-02-05 <150> 61/302,025 <151> 2010-02-05 <150> 61/302,026 <151> 2010-02-05 <150> 61/302,027 <151> 2010-02-05 <150> 61/302,036 <151> 2010-02-05 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 466 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val Ser Gln Ala Leu Arg Leu Leu Cys Leu Leu Leu Gly Leu Gln 1 5 10 15 Gly Cys Leu Ala Ala Gly Gly Val Ala Lys Ala Ser Gly Gly Glu Thr 20 25 30 Arg Asp Met Pro Trp Lys Pro Gly Pro His Arg Val Phe Val Thr Gln 35 40 45 Glu Glu Ala His Gly Val Leu His Arg Arg Arg Arg Ala Asn Ala Phe 50 55 60 Leu Glu Glu Leu Arg Pro Gly Ser Leu Glu Arg Glu Cys Lys Glu Glu 65 70 75 80 Gln Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Ile Phe Lys Asp Ala Glu Arg 85 90 95 Thr Lys Leu Phe Trp Ile Ser Tyr Ser Asp Gly Asp Gln Cys Ala Ser 100 105 110 Ser Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp Gln Leu Gln Ser Tyr 115 120 125 Ile Cys Phe Cys Leu Pro Ala Phe Glu Gly Arg Asn Cys Glu Thr His 130 135 140 Lys Asp Asp Gln Leu Ile Cys Val Asn Glu Asn Gly Gly Cys Glu Gln 145 150 155 160 Tyr Cys Ser Asp His Thr Gly Thr Lys Arg Ser Cys Arg Cys His Glu 165 170 175 Gly Tyr Ser Leu Leu Ala Asp Gly Val Ser Cys Thr Pro Thr Val Glu 180 185 190 Tyr Pro Cys Gly Lys Ile Pro Ile Leu Glu Lys Arg Asn Ala Ser Lys 195 200 205 Pro Gln Gly Arg Ile Val Gly Gly Lys Val Cys Pro Lys Gly Glu Cys 210 215 220 Pro Trp Gln Val Leu Leu Leu Val Asn Gly Ala Gln Leu Cys Gly Gly 225 230 235 240 Thr Leu Ile Asn Thr Ile Trp Val Val Ser Ala Ala His Cys Phe Asp 245 250 255 Lys Ile Lys Asn Trp Arg Asn Leu Ile Ala Val Leu Gly Glu His Asp 260 265 270 Leu Ser Glu His Asp Gly Asp Glu Gln Ser Arg Arg Val Ala Gln Val 275 280 285 Ile Ile Pro Ser Thr Tyr Val Pro Gly Thr Thr Asn His Asp Ile Ala 290 295 300 Leu Leu Arg Leu His Gln Pro Val Val Leu Thr Asp His Val Val Pro 305 310 315 320 Leu Cys Leu Pro Glu Arg Thr Phe Ser Glu Arg Thr Leu Ala Phe Val 325 330 335 Arg Phe Ser Leu Val Ser Gly Trp Gly Gln Leu Leu Asp Arg Gly Ala 340 345 350 Thr Ala Leu Glu Leu Met Val Leu Asn Val Pro Arg Leu Met Thr Gln 355 360 365 Asp Cys Leu Gln Gln Ser Arg Lys Val Gly Asp Ser Pro Asn Ile Thr 370 375 380 Glu Tyr Met Phe Cys Ala Gly Tyr Ser Asp Gly Ser Lys Asp Ser Cys 385 390 395 400 Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Ala Thr His Tyr Arg Gly Thr Trp 405 410 415 Tyr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Gln Gly Cys Ala Thr Val Gly 420 425 430 His Phe Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser Gln Tyr Ile Glu Trp Leu Gln 435 440 445 Lys Leu Met Arg Ser Glu Pro Arg Pro Gly Val Leu Leu Arg Ala Pro 450 455 460 Phe Pro 465 <210> 2 <211> 282 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Arg Pro Ser Leu Arg Ala Leu Leu Leu Gly Ala Ala Gly Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asp Thr Cys 20 25 30 Gly Pro Cys Glu Pro Ala Ser Cys Pro Pro Leu Pro Pro Leu Gly Cys 35 40 45 Leu Leu Gly Glu Thr Arg Asp Ala Cys Gly Cys Cys Pro Met Cys Ala 50 55 60 Arg Gly Glu Gly Glu Pro Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Arg Gly Tyr 65 70 75 80 Cys Ala Pro Gly Met Glu Cys Val Lys Ser Arg Lys Arg Arg Lys Gly 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Ala Ala Gly Gly Pro Gly Val Ser Gly Val Cys Val 100 105 110 Cys Lys Ser Arg Tyr Pro Val Cys Gly Ser Asp Gly Thr Thr Tyr Pro 115 120 125 Ser Gly Cys Gln Leu Arg Ala Ala Ser Gln Arg Ala Glu Ser Arg Gly 130 135 140 Glu Lys Ala Ile Thr Gln Val Ser Lys Gly Thr Cys Glu Gln Gly Pro 145 150 155 160 Ser Ile Val Thr Pro Pro Lys Asp Ile Trp Asn Val Thr Gly Ala Gln 165 170 175 Val Tyr Leu Ser Cys Glu Val Ile Gly Ile Pro Thr Pro Val Leu Ile 180 185 190 Trp Asn Lys Val Lys Arg Gly His Tyr Gly Val Gln Arg Thr Glu Leu 195 200 205 Leu Pro Gly Asp Arg Asp Asn Leu Ala Ile Gln Thr Arg Gly Gly Pro 210 215 220 Glu Lys His Glu Val Thr Gly Trp Val Leu Val Ser Pro Leu Ser Lys 225 230 235 240 Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Glu Cys His Ala Ser Asn Ser Gln Gly Gln 245 250 255 Ala Ser Ala Ser Ala Lys Ile Thr Val Val Asp Ala Leu His Glu Ile 260 265 270 Pro Val Lys Lys Gly Glu Gly Ala Glu Leu 275 280 <210> 3 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Ser Leu Pro Ser Ser Arg Ala Ala Arg Val Pro Gly Pro Ser Gly 1 5 10 15 Ser Leu Cys Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Leu Thr Pro Pro Gly 20 25 30 Pro Leu Ala Ser Ala Gly Pro Val Ser Ala Val Leu Thr Glu Leu Arg 35 40 45 Cys Thr Cys Leu Arg Val Thr Leu Arg Val Asn Pro Lys Thr Ile Gly 50 55 60 Lys Leu Gln Val Phe Pro Ala Gly Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val 65 70 75 80 Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly Lys Gln Val Cys Leu Asp Pro Glu Ala 85 90 95 Pro Phe Leu Lys Lys Val Ile Gln Lys Ile Leu Asp Ser Gly Asn Lys 100 105 110 Lys Asn <210> 4 <211> 98 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Lys Val Ser Ala Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Met Thr Ala Ala 1 5 10 15 Phe Asn Pro Gln Gly Leu Ala Gln Pro Asp Ala Leu Asn Val Pro Ser 20 25 30 Thr Cys Cys Phe Thr Phe Ser Ser Lys Lys Ile Ser Leu Gln Arg Leu 35 40 45 Lys Ser Tyr Val Ile Thr Thr Ser Arg Cys Pro Gln Lys Ala Val Ile 50 55 60 Phe Arg Thr Lys Leu Gly Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Glu Lys 65 70 75 80 Trp Val Gln Asn Tyr Met Lys His Leu Gly Arg Lys Ala His Thr Leu 85 90 95 Lys Thr

Claims

검정 결과를 제공하는 대상체로부터 얻은 체액 샘플에서,
응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커를 검출하기 위해 형성된 하나 이상의 검정을 수행하는 단계; 및
검정 결과 (들)와 대상체의 신장 상태의 연관성을 분석하는 단계;
를 포함하는, 대상체의 신장 상태를 평가하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 검정 결과 (들)와 대상체의 신장 상태의 위험 층화, 진단, 단계화, 예측, 분류 및 관찰 중 하나 이상의 연관성을 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 검정 결과 (들)에 기초하여 대상체에서 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화는 신장 기능의 미래의 손상, 미래의 감소된 신장 기능, 신장 기능의 미래의 향상, 및 미래의 급성 신부전 (ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검정 결과는
응고 인자 VII의 측정된 농도,
CA19-9의 측정된 농도,
인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7의 측정된 농도,
C-X-C 모티프 케모킨 6의 측정된 농도, 및
C-C 모티프 케모킨 13의 측정된 농도
의 적어도 2, 3, 4, 또는 5개를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 검정 결과는 복수의 검정 결과를 단일 합성물 결과로 전환시키는 기능을 사용하여 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화는 대상체가 고통받는 신손상과 관련된 임상적 결과를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화 가능성은 대상체로부터 체액 샘플을 얻은 시간의 30일 내에 더 또는 덜 발생할 듯한 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 신장 상태에서 하나 이상의 미래의 변화 가능성은 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간, 및 12시간로 구성된 그룹으로부터 선택된 기간 내에 더 또는 덜 발생할 듯한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 알려진 위험 인자의 대상체에 선재에 기초한 신장 상태의 평가를 위해 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는
출혈성 심부전, 자간전증, 자간, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 단백뇨, 신부전, 정상 범위 미만의 사구체 여과, 간경변, 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 패혈증, 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF 중 하나 이상의 존재하는 진단에 기초한,
또는 주요 혈관 수술, 관상동맥 바이패스, 또는 다른 심장 수술을 경험하거나 경험했던 것에 기초한, 또는
NSAIDs, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코시드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 미오글로빈, 이포스파미드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선불투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신에 노출에 기초한,
신장 상태의 평가에 대해 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 검정 결과 (들)에 기초하여 대상체에 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF의 발생 또는 비발생의 진단을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 검정 결과 (들)에 기초하여 신장 기능의 손상, 감소된 신장 기능, 또는 ARF로부터 고통받는 대상체에서 신장 기능이 향상되거나 악화되는지 평가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 기능의 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 감소된 신장 기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 급성 신손상의 발생 또는 비 발생을 진단하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 대체 치료에 대한 필요의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 이식에 대한 필요의 발생 또는 비발생을 진단하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 기능의 손상의 미래의 발생 또는 비발생의 위험을 정하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 감소된 신장 기능의 미래의 발생 또는 비발생의 위험을 정하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 급성 신부전의 미래의 발생 또는 비발생의 위험을 정하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 대체 치료에 대한 필요의 미래의 발생 또는 비발생의 위험을 정하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신장 이식에 대한 필요의 미래의 발생 또는 비발생의 위험을 정하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화는 체액 샘플을 얻은 시간의 72시간 내에 미래의 신장 기능의 손상, 미래의 감소된 신장 기능, 미래의 신장 기능의 향상, 및 미래의 급성 신부전 (ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화는 체액 샘플을 얻은 시간의 48시간 내에 미래의 신장 기능의 손상, 미래의 감소된 신장 기능, 미래의 신장 기능의 향상, 및 미래의 급성 신부전 (ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 상태의 하나 이상의 미래의 변화는 체액 샘플을 얻은 시간의 24시간 내에 미래의 신장 기능의 손상, 미래의 감소된 신장 기능, 미래의 신장 기능의 향상, 및 미래의 급성 신부전 (ARF) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O 또는 R에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 27항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 27항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O 또는 R에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O 또는 R에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 27항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 R에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 R에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O, R, 또는 I에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 I에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 72시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 48시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 R, I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 I 또는 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 대상체는 RIFLE 단계 O에 있고, 상기 연관성을 분석하는 단계는 대상체가 24시간 내에 RIFLE 단계 F에 도달할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 급성 신손상이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전에 결정된 기저선 값보다 1.5배 이상 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 6시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 6시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 (i) 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 1.5배 이상 증가를 경험하지 않고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 6시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖고, (iii) 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전에 결정된 기저선 값보다 1.5배 이상 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 6시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 (i) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험하지 않고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖고, (iii) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성, 또는 (iii) 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성, 또는 (iii) 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성, 또는 (iii) 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 1.5배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전에 결정된 기저선 값보다 2배 이상 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 (i) 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 2배 이상 증가를 경험하지 않고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 2시간 이상 적어도 0.5 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖고, (iii) 혈청 크레아티닌에서 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 체액 샘플을 얻은 시간 전에 24시간 이상 적어도 0.3 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖거나, 체액 샘플을 얻은 시간 전에 12시간 이상 무뇨증을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 (i) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험하지 않고, (ii) 체액 샘플을 얻은 시간 전에 24시간 이상 적어도 0.3 ml/kg/hr의 오줌 생산량을 갖고, (iii) 체액 샘플을 얻은 시간 전 결정된 기저선 값보다 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 12시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성, 또는 (iii) 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성, 또는 (iii) 혈청 크레아티닌에서 0.3 mg/dL 이상의 증가를 경험할 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 2배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 81항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 6시간 이상 0.5 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 (i) 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성, (ii) 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성 중 하나 이상을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 72시간 내에 대상체가 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 48시간 내에 대상체가 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 혈청 크레아티닌에서 3배 이상 증가를 경험할 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 90항에 있어서, 상기 연관성을 분석하는 단계는 24시간 내에 대상체가 24시간 이상 0.3 ml/kg/hr 미만의 오줌 생산량 또는 12시간 이상 무뇨증을 가질 가능성을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 98항 중 어느 한 항에 있어서, 체액 샘플은 오줌 샘플인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13의 하나, 둘 또는 셋 이상을 검출하는 검정을 수행하는 단계를 포함하는 방법.
신손상의 평가에 대하여, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정값.
급성 신손상의 평가에 대하여, 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체마커의 측정값.
응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 신손상 마커를 검출하기 위해 설정된 하나 이상의 검정을 수행하는 시약을 포함하는, 키트.
제 103항에 있어서, 상기 시약은 하나 이상의 결합 시약을 포함하는데, 이것의 각각은 상기 신손상 마커의 하나와 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 104항에 있어서, 상기 복수의 결합시약은 단일 검정 장치에 함유되는 것을 특징으로 하는 키트.
제 103항에 있어서, 상기 검정 중 적어도 하나는 샌드위치 결합 검정으로 형성된 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트
제 103항에 있어서, 상기 검정 중 적어도 하나는 경쟁적 결합 검정으로 형성된 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 103항 내지 107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 검정은 응고 인자 VII, CA19-9, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, C-X-C 모티프 케모킨 6, 및 C-C 모티프 케모킨 13의 하나, 둘 또는 셋 이상을 검출하는 검정을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.