KR20120098855A - 청각장애 및 현기증을 치료하기 위한 β-카르볼린 - Google Patents

청각장애 및 현기증을 치료하기 위한 β-카르볼린 Download PDF

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KR20120098855A
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한스 롬멜스파체르
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아우디오쿠레 파르마 게엠베하
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Abstract

본 발명은 β-카르볼린, 바람직하게는 9-알킬-β-카르볼린 (9-알킬-β-BC), 이의 제조는 물론 청각장애, 현기증 및 전정장애의 예방 및 치료에서 이들의 용도, 및 이들 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

청각장애 및 현기증을 치료하기 위한 β-카르볼린{β-Carbolines for treatment of hearing damages and vertigo}
본 발명은 β-카르볼린, 바람직하게는 9-알킬-β-카르볼린 (9-알킬-BC), 이들의 제조는 물론 청각장애, 현기증 및 전정장애의 예방 및 치료에서의 이들의 용도, 및 이들 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 급성 및 만성 귀 장애 및 청각 장애, 현기증 및 전정장애, 특히 급성 난청, 급성 음향 외상, 기압성 외상, 만성 소음 노출로 인한 미로성 난청, 노인성 난청, 속귀 보형물 이식시 외상 (삽입 외상), 속귀의 질환으로 인한 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 현기증, 메니에르병의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 전정장애, 이명(tinnitus), 및 항생제 및 세포증식억제제로 인한 청각장애의 치료작용을 한다.
세계적으로 대략 2억 5천만 명의 사람들은 세계보건기구(WHO)의 조사결과에 따르면 가벼운 또는 심한 청각장애로 고통하고 있다. 미국에서는, 3천만 내지 4천만명의 사람들이 청각 장애 및 난청으로 감염되어 있다. 치료 비용은 미국만의 경우 매년 대략 500억 달러를 차지하고 있다. 청각장애를 가진 사람들의 독일학회는 14세 이상의 독일인구의 대략 19%가 청각 장애로 고통하고 있다고 2007년 보고하였다.
청각장애를 가진 사람들의 퍼센트는 연령 증가에 따라 증가하고 있다. 65세 이상의 사람들에서 청각 장애는 뼈 및 관절의 질환, 고혈압 및 심장병 후에 만성적 신체 결함의 제4 위치에서 찾아온다. 60세 내지 69세 사람들의 37 퍼센트 및 70대들의 54 퍼센트 및 더 고령의 인구들이 청각장애로 감염되어 있다.
대략 1200만 내지 1500만 명의 환자들이 미로성 난청(labyrinthine deafness)으로 고통하고 있으며 또한 대략 290만 명의 환자들이 독일연방공화국에서 이명으로 고통하고 있다.
용어 "이명 잡음"(Tinnitus aurium)(귀울림에 대한 라틴어) 또는 단축어로 "이명"(tinnitus)은 감염된 사람이 다른 사람에 대해 외부 인지 가능한 근원을 갖지 않는 소음을 인지하는 증상 또는 증후군을 기술한다. 반면, "타각적 이명"(objective tinnitus)은 외부 감지 가능한 또는 적어도 측정 가능한 내부 소리 근원을 기본으로 한다. 그러나 타각적 이명은 자각적 이명(subjective tinnitus)에 비하여 매우 희귀하다.
이명은 귀에서 작용하는 소리와는 별개로 환자가 감지하는 청음감각이다. 이러한 감각은 속귀의 미로의 청각기능 손상을 기본으로 한다. 따라서 이명의 청각인상은 환자의 환경에서 소음과 전혀 관계가 없다. 환자가 감지하는 외관상 소음의 형태는 매우 다면적이다. 한 가지는 특히 용어 "이명"에 의한 다음의 청각 인상을 요약한다.
- 윙윙거림 및 휘바람 소리
- 치찰음
- 불규칙 잡음
- 찢어지는 또는 두드리는 소음
소음은 그의 강도가 불변관계일 수 있다. 그러나 그것은 또한 리드미컬한 동맥 인자를 가질 수 있다. 이명에서와 같이 동일한 청음 인상의 원인이 되는 진정한 소음이 항상 존재하는 것은 아니다. 한 가지는 역시 이명을 청음 환각과 명확하게 구별하여야 한다.
인구의 대략 10 내지 20 퍼센트는 이명으로 영구적으로 감염되어 있다. 단지 40 퍼센트 미만이 일생에 적어도 한번 이러한 귀 울림을 검지한다. 대략적으로, 모든 성인의 3분의 1은 언제나 귀 울림을 감지한다고 말한다. 질병의 시작은 통상 40 내지 50세에 일어나며, 여기서 여성 및 남성이 마찬가지로 감염된다. 이명을 가진 환자의 수는 특히 서방 세계의 산업화 국가에서 상승하여 왔다.
본 발명은 청각장애, 노인성 난청, 현기증 및 전정장애의 예방 및 치료에 적합한 약물 및 약제학적 제형을 기본으로 한다.
독립 청구항의 기술적 교시는 이러한 문제점을 해결한다. 본 발명의 추가의 유리한 실시양태, 양상 및 상세한 사항은 종속 청구항, 상세한 설명 및 실시예로부터 기인한다.
본 발명은 청각장애, 현기증 및 전정장애의 예방 및 치료를 위한 하기 화학식(I)의 화합물은 물론, 상기 언급된 화합물의 약리학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 복합 화합물, 에난티오머, 디아스테레오머, 디아스테레오머의 혼합물, 프로드럭, 토토머 및 라세메이트의 용도에 관한 것이다.
[화학식 (1)]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 다음 부위 중의 하나를 나타내며:
-R12, -CR4R5R6, -NR12R13, -CO-NH-R12, -CO-O-R12;
R2 내지 R6은 서로 독립적으로 다음 부위 중의 하나를 나타내며: -R7, -R8, -R9, -R10, -R11, -H, -OH, -OR7, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OCH(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOCH(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOCH(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-사이클로-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -OC6H4-OCH3, -NH-C(=NH)NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -CF2Cl, -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -OC6H4-CH3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2-COOH, -CH2-COOCH3, -CH2-COOC2H5, -CH2-COC3H7, CH2-CO-사이클로-C3H5, -CH2-COCH(CH3)2, -CH2-COC(CH3)3.
R7 내지 R13은 서로 독립적으로 다음 부위 중의 하나를 나타낸다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH-(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2-CH2-OCH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2NH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH2-CH2NH2, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH2NH2, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2SH, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH2SH, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -C6H4-OCH3, -CH2-CH=CH-CH2 -CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C6H4-OH, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2OH, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-OCH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-C6H4-OCH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C6H4-OH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH-(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH-(C≡CH)-C≡C-CH3 , -C14H29 , -CH2-CH2-N(CH3)2.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드럭"(prodrug)은 비활성 또는 덜 효과적인 형태로 투여되는 약리학적 물질로서 정의된다. 투여 후에, 체내에 그의 활성, 효과적인 형태로 대사된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "토토머"(tautomere)는 화학반응, 호변이성화에 의해 그의 평형 이성체로 상호변환할 수 있는 유기물질로서 정의된다. 바람직하게는, 염기, 산 또는 다른 적절한 물질은 호변이성화를 촉매할 수 있다.
9- 알킬 -β- 카르볼린의 일반적 합성
출발물질인 노르하르만(norharman)은 예를 들면 실시예 1에 기술된 바와 같은 문헌에 알려진 프로토콜에 의해 제조할 수 있다.
잘 확립된 알킬화 반응에 따르면, 위치 9의 N-알킬화는 하기 반응 도식에 따라 요도드화 알킬, 브롬화 알킬, 염화 알킬, 알킬 메실레이트, 알킬 토실레이트 또는 다른 알킬화제로부터 기인한다:
Figure pct00002
LG는 이탈기를 나타낸다. 알킬화 반응은 바람직하게는 염기 촉매화 된다.
알킬화에 대한 일반적 반응 프로토콜
노르하르만의 1 몰 당량은 불활성 가스 분위기 하에 DMF, THF, 염화 메틸렌 등의 건조 용매 중에 용해된다. 탈보호는 저온 (-78℃ 내지 0℃)에서 과량의 강염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 (대략 2 몰 당량)으로부터 기인한다. 건조 용매 중에 용해될 수 있는 알킬화제 1.0 내지 1.2 몰 당량은 또한 0℃ 이하의 온도에서 첨가할 수 있다. 하나는 혼합물을 하룻밤 교반함으로써, 반응 용액은 스스로 실온으로 가열할 수 있다. 가공처리는 당업자에게 알려진 방법으로 수행한다. 전환되지 않는 노르하르만은 이온교환 크로마토그래피 또는 이온쌍 추출(ion pair extraction)에 의해 제거할 수 있다. 통상, 수율은 이론적 수율의 30 내지 75 퍼센트 범위이다.
다음 화합물들은 상기 알킬화에 따라 합성하였다.
Figure pct00003

1,6-이치환된 β-카르볼린의 일반적 합성
Figure pct00004
인돌 유도체는 상기 반응 도식에 따라 상응하는 알데히드와 반응시켜 1,6-이치환된 β-카르볼린을 얻었다.
그리하여, 인돌 유도체 0.1 몰은 DMF 중에 용해시키고 알데히드 0.12 몰을 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 수득된 고체를 톨루엔 중에 2번 재결정화시키고 건조시켰다. 추가의 합성단계에서, 톨루엔 중에 재결정화하고 건조시킨 고체 0.07 몰을 큐멘 600 ml 중에 용해하고 질소 분위기에서 90분 동안 Pd/C (10　%) 2.6 그램으로 환류 가열하였다. 에탄올 100 ml 첨가 후에, 뜨거운 용액을 여과하고 석탄을 뜨거운 에탄올 30 ml로 3번 추출하였다. 결합된 액체 분획을 진공 하에 용매로 유리한 다음, 잔사를 톨루엔 중에 결정화하여 노르하르만의 1,3-이치환된 유도체를 얻었다.
R3가 수소 원자인 경우, 상응하는 1-치환된 β-카르볼린이 얻어진다.
폐환 반응 후에, 9번 위치의 N-알킬화는 염기, 바람직하게는 수소화물에 의해 수행한 다음, 알킬화제, 예를 들면 요오드화 알킬을 첨가하였다. 상세한 프로토콜은 실험 부분에서 포함되어 있다. 다음 화합물들은 이러한 프로토콜에 따라 합성하였다.
다음의 화학식 (II)-(V) 및 (XXI)의 화합물들이 바람직하다.
Figure pct00005
본 발명에 따른 9-알킬-β-카르볼린은 놀랍게도 청각장애, 현기증 및 전정장애는 물론 다른 귀 장애에 대하여 약리학적 효과를 나타내며, 따라서 본 발명에 따라 청각장애, 현기증 및 전정장애의 예방 또는 치료를 위해 사용된다. 증상들, 즉 청각 장애, 현기증 및 전정장애는 또한 특히 미로성 난청, 노인성 난청, 급성 청력 손실, 청력손실, 속귀 보형물 이식시 외상 (삽입 외상), 만성 소음 노출로 인한 미로성 난청, 급성 음향 외상, 회전성 현기증 삽화(rotational vertigo episode), 청각 장애로 인한 구역 및 구토, 속귀의 질환으로 인한 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 현기증, 메니에르병의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 전정장애, 항생제 예를 들어 페니실린 V, 프로피실린, 아지도실린 등의 페니실린; 암피실린, 아목실린 등의 아미노페니실린; 세파클로르, 세프라딘 등의 세팔로스포린; 린코마이신, 클린다마이신 등의 린코마이신; 독시사이클린, 테트라사이클린 등의 테트라사이클린류; 메트로니다졸 등의 니트로이미다졸; 에리트로마이신 등의 마크롤라이드; 겐타마이신, 스트렙토마이신 등의 아미노글리코시드, 및 세포증식 억제제 예를 들어 악티노마이신 D, 아미노글루테티마이드, 암사크린, 아나스트로졸, 퓨린 및 피리미딘 염기의 길항제, 안트라사이클린, 아로마타제 억제제, 아스파라기나제, 안티-에스트로게네스, 베사로텐, 블레오마이신, 부셀레린, 부설판, 캄프토테신 유도체, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시토시나라비노시드, 알킬화 세포증식억제제, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄(exemestan), 플루다라빈(fludarabin), 플루오로우라실, 폴산 길항제, 포르메스탄, 겜시타빈, 글루코코르티코이데스, 게셀레린, 호르몬 및 호르몬 길항체, 히캄틴(hycamtin), 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 레트로졸, 류프로렐린(leuprorelin), 로부스틴, 멜파란(melphalan), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 유사분열 억제제, 미토산트론, 니무스틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 프로카르바진, 타모시펜(tamoxifen), 테모조로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오테파, 티오구아닌, 토포이소머라제 억제제, 토포테칸, 트레오설판, 트레티노인, 트립토레린, 트로포스파미드, 빈블라스틴, 빈크리스핀, 빈데신, 비노렐빈, 세포증식억제 유효 억제제를 포함한다.
증상들, 청각장애 및 난청은 또한 소음 유도성일 수 있으며 및/또는 급성 음향 외상 및/또는 기압성 외상과 연관되어 있다. 급성 음향 외상 또는 기압성 외상 등의 음향 외상의 가장 흔히 명명되는 요소는 작업장에서 및 여가시간 중에 소음 공해이다.
이명 및 청각 장애는 또한 혈관 허혈, 자가면역 질환, 감염성 질환, 귀경화증 및 두개 외상을 기본으로 할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 급성음향 외상, 기압성 외상, 소음 공해, 혈관 허혈, 자가면역 질환, 감염성 질환, 골경화증 및 두개 외상으로 인한 청각장애 및 난청에 관한 것이다.
메니에르병(Meniere's disease)과 관계하는 현기증은 속귀가 이러한 형태의 현기증에 관여하기 때문에 본 발명에 따른 어드레스 가능한 증상(addressable indication)이다. 이것은 전정 기관(vestibular organ)으로서 미로(labyrinth)가 속귀의 일부이기 때문에 마찬가지로 평형 기능장애에 적용된다. 메니에르병(Meniere's disease) 또는 메니에르 질환(Morbus Meniere)은 갑자기 발생하는 회전성 현기증 에피소드, 구역, 구토, 귀에서 윙윙거림(이성 이명) 및 편측성 난청에서 나타난다. 밤낮 어느 때라도 인식 가능한 원인 없이 일어날 수 있는 이러한 질환의 특성은 구토 이하의 구역과 함께 갑작스럽게 발생하는 회전성 현기증이다. 이들은 수분 내지 수시간 지속하며 또한 상이한 길이의 간격으로 스스로 반복할 것이다. 현기증은 너무 강하여 환자가 더 이상 자력 작동을 유지할 수 없다. 그 외에, 감염된 귀에서 귀울림(이명) 및 압박감과 관계하는 변화하는 (임시로 발생하는) 난청이 있다.
β-카르볼린의 환 시스템의 위치 9 (R1) 및 6(R3)에서의 치환기가 바람직하다. R1의 치환 형태는 바람직하게는 알킬 치환기를 포함하며, 메틸 치환기가 특히 바람직하다. R2 및 R3부위는 특히 바람직한 알킬 치환기, 할라이드 및 알콕시 치환기를 포함한다. R3는 바람직하게는 알킬 부위 예를 들면 -OCF3, -OCH2-CH2F, -OCH2-CF3, -OCH2-CH2Cl, 사이클로-OC3H5, 사이클로-OC5H9, 사이클로-OC6H11, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OC5H11, -OCH(C2H5)2, -OC6H13, -OCH=CH2, -OCH2-CH=CH2, -OC7H15, -OC8H17, -OCH2-CH=CH-CH3, -OCH2OH, -OCH2-CH2NH2, -OCH2-CH2-CH2OH, -OCH2-CH2-OCH3, -OCH2-CH2OH, -OCH2-OCH3, -OCH2-C≡CH.
R1은 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 부위이다.
물질 9-메틸-β-카르볼린 및 9-플루오로에틸-β-카르볼린이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명의 화합물 및 일반식(II)-(XX)의 특히 바람직한 화합물은 급성 및 만성 귀 장애 및 청각 장애, 현기증 및 전정장애, 특히 급성 난청, 급성 음향 외상, 만성 소음 노출로 인한 미로성 난청, 노인성 난청, 속귀 보형물 이식시 외상 (삽입 외상), 속귀의 질환으로 인한 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 현기증, 메니에르병의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 전정장애, 이명, 및 항생제 및 세포증식억제제로 인한 청각장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 순수하게 투여하거나 또는 약리학적으로 유효한 염의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 알칼리성 특성을 가질 수 있기 때문에, 이들 화합물의 염은 특정의 방법에 의해 생산할 수 있다.
다음의 산들은 본 발명의 화합물과 산부가염을 형성하는 산으로 나열할 수 있다: 황산, 설폰산, 인산, 질산, 아질산, 과염소산, 브롬화수소산, 염산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 옥살산, 글루콘산(글리콘, 덱스트론산), 락트산, 말산, 타타르산, 디하이드록시타타르산(하이드록시말레산, 하이드록시프로판산), 푸마르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 말론산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, (o-, m-, p-) 톨루일산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 살리실산, p-아미노살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔 설폰산, 나프틸설폰산, 나프틸아미노-설폰산, 설파닐산, 캠퍼설폰산, 퀴나산 (퀴닌산), o-메틸-만델산, 수소 벤젠설폰산, 피크르산(2,4,6-트리니트로페놀), 아디프산, d-o-톨일-타타르산, 아미노산 예를 들어 메티오닌, 트립토판, 아르기닌 및 특히 산 아미노산 예를 들어 글루탐산 또는 아스파라긴산.
베타인 형태는 화합물의 유형에 따라 가능하다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 화합물 외에도, 약제학적 조성물은 약리학적 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 용매를 함유한다.
이러한 제형은 흡입 또는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 점막피부, 경구, 직장, 경피, 국소, 볼, 진피내, 위내, 피내, 비강내, 협내, 경피 또는 설하 투여에 적합하다. 중이 내에 투여 또는 주사는 물론 고막에 국소 적용이 특히 바람직하다.
약제학적 조성물은 경피 적용 시스템 (밴드 에이드, 필름), 점적 약제, 알약, 정제, 필름 정, 층 정, 겔, 연고, 시럽, 과립, 좌제, 유제, 분산제, 마이크로캡슐, 캡슐, 분말 또는 주사용액의 형태로 제조 및 투여할 수 있다. 리포좀, 겔 및 에멀젼 형태의 약제학적 제형이 바람직하다.
귀는 다음과 같이 만들어진다. 귀 길(acoustic meatus)은 귀 바퀴에서 귀의 내부로 인도한다. 귀 길은 고막에서 끝난다. 귀의 이러한 부분은 바깥귀로 불리운다. 유스타키오관(Eustachian tube)에 연결된 실(room) 소위 중이는 바깥귀 뒤에 놓인다. 중앙 귀는 한쪽에서 고막에 의해 또한 인접한 측에서 타원 및 원형 창에 의해 분리된다. 속 귀로 불리우는 실은 두 개의 창 뒤에 이어진다. 속 귀는 귀의 여러 기관 특히 소위 달팽이관을 숨겨준다. 이것은 또한 코르티 기관을 포함한다. 달팽이관은 물론 코르티 기관은 달팽이 창(round window) 다음에 놓인다. 더욱이 달팽이관은 청각 신경에 연결된다.
따라서 달팽이 창의 막은 귀 방에 생물학적 장벽이며 또한 청각장애의 국부 치료에서 가장 큰 장애를 나타낸다. 적용된 약제는 속 귀 방으로 들어가기 위하여 이러한 막을 통과하여야 한다. 이러한 약제는 막을 기계적으로-기구적으로 적용할 수 없는데, 그 이유는 이것은 조정에 의해 막을 손상할 것이기 때문이다. 그러나, 이것은 수술 방법으로, 예를 들면 고막을 통한 주입에 의해 달팽이 창의 막으로 국부적으로 공급될 수 있으며, 다음에 달팽이 창의 막을 침투할 수 있다. 청각 기관의 감각세포(내모세포 및 외모세포)는 달팽이 내측에 국부적으로 되며 또한 이들의 총수는 코르티 기관으로 불리운다. 모세포는 처음에는 어떤 원인(나이, 특정 항생제 및 세포증식억제제 등의 약물)의 미로성 난청 및 이명에 의해 손상된다. 달팽이 창은 달팽이관 내의 구획인 고실계(Scalae tympani) 및 계단을 없앤다. 고실계 및 계단은 외림프 및 내림프로 채워져서 모세포가 외림프에 직접 접촉된다. 따라서, 달팽이 창으로 들어가는 물질은 외림프에 분산되며 또한 이러한 방법에 의해 모세포에 도달할 할 것이다. 그 외에, 외림프 시스템은 미로와 접촉된다. 그리하여 약물은 또한 달팽이관의 외림프를 거쳐 미로 즉 평형 기관의 외 림프에 도달한다.
그리하여, 모든 약제학적 제형이 바람직하며, 달팽이 창의 막에서 국부적으로 약물에 적용하기에 적합하다. 약제학적 제형이 달팽이 창의 막을 통하여 β-카르볼린의 통로를 지지하는 막 침투의 인핸서(enhancer)를 함유하는 경우에 바람직하다. 따라서 액상 또는 겔상 제형이 특히 바람직하다. 또한 경구적으로 약물을 적용시킬 수 있다.
액상 제형은 용액, 현탁액, 분무액 및 에멀젼 예를 들면 비경구 주사용 물 기본 또는 물-프로필렌글리콜 기본 주사용액을 포함한다.
낮은 용융 왁스, 지방산 에스테르, 및 글리세리드는 바람직하게는 좌제의 제조를 위해 사용된다.
임의 형태의 투여를 위한 약제학적 조성물은 치료 효과를 달성하는데 충분한 농도의 β-카르볼린을 함유하며, 필요에 따라, 무기 또는 유기, 액상 또는 고상 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다. 중이에서 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 중이 내에 투여 전에 제조할 수 있는 수용액 또는 현탁액, 예를 들면 β-카르볼린을 단독으로 또는 부형제와 함께 함유하는 동결건조 제형을 함유한다. 약제학적 조성물은 생분해성 또는 비생분해성, 수성 또는 비수성 또는 마이크로스피어 기본 겔을 추가로 포함한다. 이러한 겔의 예는 폴옥사머, 하이알루로네이트, 자일로글루칸, 키토산, 폴리에스테르, 폴리락타이드, 폴리클로콜라이드 또는 그의 공중합체 PLGA, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올리에이트를 포함한다. 장내 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 상술한 바와 같은 정제 또는 젤라틴 캡슐 또는 수용액 또는 현탁액을 함유한다.
약제학적 조성물은 살균할 수 있으며 및/또는 보조제 예를 들면 보존제, 안정제, 보습제 및/또는 유화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라 추가의 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 약제학적 조성물은 선행기술로부터 공지된 임의의 관용 방법 예를 들면 혼합, 과립화, 콘펙셔닝(confectioning), 용해 및 동결건조에 의해 제조할 수 있으며 또한 대략 0.01 내지 100 퍼센트, 바람직하게는 0.1 내지 50 퍼센트, 및 동결건조물로서 100 퍼센트 이하의 β-카르볼린을 함유할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 국소적 약물치료제로서 제형화 된다. 이원성 약물 치료(otogenic medication)에 적합한 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 염인 유기 또는 무기 물질이며 또한 β-카르볼린 및/또는 임의의 다른 활성 물질 예를 들면 보통의 염, 알코올, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물 예를 들어 락토오스 또는 전분, 탄산 마그네슘(마그네시아, 초크), 스테아르산염(왁스), 활석 및 석유(바셀린)과 반응하지 않는다. 상술한 조성물은 살균할 수 있으며 및/또는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 예를 들어 티오머살 (예, 50 중량%), 안정제 및/또는 보습제, 유화제, 삽투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 향미제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 또한 필요에 따라 하나 또는 여러 개의 추가 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 이원성 조성물은 다른 생물학적 활성 물질을 함유하는 다양한 물질, 예를 들면 항생제, 항염증 활성 물질 예를 들면 스테로이드, 코르티손, 진통제, 안티피리딘, 벤조카인, 프로카인 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 국소 약물 치료용 조성물은 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서는 국소 부형제가 사용되며, 이것은 귀에, 귀 내에 또는 이도 내측에 적응되는 경우, β-카르볼린 및 가능하게는 임의의 다른 활성 물질 또는 혈액순환계 또는 중추신경계에 대한 활성물질의 방출을 증가시키지 않는다. 예를 들면 국소 부형제는 전신 순환계에서 점막에 대해 경피 이동을 증가시키는 임의의 현저한 제외특성을 나타내지 않는 것이 통상 바람직하다. 이러한 부형제는 탄화수소산, 물 불함유 흡수제 예를 들어 친수성 바셀린 (바셀린) 및 물 불함유 라놀린(예, 아쿠아포르) 및 라놀린 및 콜드 크림 등의 수-유 형 유화제 기본 물질을 함유한다. 수용성인 모든 물질들은 모든 부형제는 물론 수중유형 유제 기본 물질 (크레므(cremes) 또는 친수성 연고) 및 수용성 기본 물질 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 기본 부형제 및 다양한 물질로 겔화된 수용액 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인 부형제가 바람직하다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 본 발명의 β-카르볼린은 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 결합제; 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원성 및 비환원성 당, 미결정성 셀룰로오스, 황산 칼슘 또는 인산수소칼슘 등의 충전제; 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카, 스테아르산, 스테아릴 설폰산 나트륨, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behanate), 스테아르산 칼슘 및 유사물 등의 윤활제; 감자 전분 또는 나트륨 글리콜레이트-전분 등의 붕괴제; 소듐 도데실 설페이트 등의 보습제; 착색제; 향미제; 젤라틴; 감미제; 아라비아 검, 트라가칸트 또는 알기네이트 등의 천연 및 합성 고무; 완충제 염; 카르복시메틸셀룰로오스; 폴리에틸렌글리콜; 왁스 등을 포함하는 목록으로부터 선택된 임의의 비독성 약제학적 허용 가능성 보조제와 결합할 수 있다.
정제는 예를 들면 아라비아검, 젤라틴, 활석, 이산화 티탄 등을 포함하는 농축 당 용액으로 피복할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 경질 휘발성 유기용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에 가용성인 고분자로 피복할 수 있다. 바람직한 실시양태에서 본 발명의 β-카르볼린은 즉방성 정제로서 또는 서방성 정제로서 제형화된다. 즉시 방출용 투여 제형은 60분 이하의 비교적 단시간 내에 β-카르볼린의 총량의 대부분을 방출시키거나 또는 β-카르볼린의 신속한 흡수를 가능하게 한다. 경구 투여량 형태를 위한 서방성 제형은 장시간에 걸쳐 지연방출을 가능하게 하여 β-카르볼린의 치료학적으로 유효한 혈장 농도에 도달하며 및/또는 장시간에 걸쳐 이러한 치료적 유효 혈장농도를 유지하며 및/또는 β-카르볼린의 다른 약물동태학적 특성을 개질한다.
본 발명의 β-카르볼린은 이들을 예를 들면 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 보조제 예를 들어 락토오스, 사카로오스, 만니톨, 전분 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴중 어느 하나를 사용하여 과립 형태의 β-카르볼린을 함유할 수 있다. 본 발명의 β-카르볼린의 액상 및 반액상 형태는 또한 경질 젤라틴 캡슐로 충전할 수 있다.
본 발명의 β-카르볼린은 또한 폴리글리콜산/락트산(PGLA)으로 만든 마이크로캡슐 또는 마이크로비드 형태로 도입할 수 있다. 약제학적 조성물 중에서 본 발명의 β-카르볼린의 조절 방출은 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오에토에스테르, 폴리아세탈, 폴리하이드로푸란, 폴리시아노아클릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 공중합체를 포함하는 목록으로부터 선택된 생체 적합성 고분자를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, β-카르볼린은 경구 액상 제형으로 제공된다. 경구 투여용 액상 제제는 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 경구 액상 제형은 물 또는 또 다른 적합한 부형제와 건조 경구 제형을 재구성하여 사용 전에 제조할 수 있다. 경구 투여용 제제는 본 발명의 β-카르볼린 및 다른 활성 물질의 조절 또는 지연 방출이 달성되도록 적절히 제형화 할 수 있다.
액상 형태의 경구 투여가 의도되는 경우, 본 발명의 β-카르볼린은 에탄올, 글리세린, 물 등의 무독성 약제학적 허용 가능한 불활성 부형제; 소르비톨시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 식용 수소화 지방 등의 현탁제; 레시틴 또는 아라비아 검 등의 emulgators; 알몬드 오일, 오일상 에스테르, 에탄올 또는 분획화 식물성 오일 등의 비수성 부형제; 메틸- 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산 등의 보존제; 등과 혼합할 수 있다. 예를 들어 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루올, 프로필갈레이트, 소듐 아스코베이트, 시트르산 등의 항산화제와 같은 안정제가 투여량 형태를 안정화하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 용액은 대략 0.2 중량% 내지 대략 20 중량%의 β-카르볼린을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 레벨링 화합물은 당 및 에탄올, 물, 글리세린 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 경우에 따라, 이들 액상 제형은 농화제 및/또는 다른 보조제로서 착색제, 향미제, 사카린, 및 카르복실 셀룰로오스를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명 β-카르볼린의 치료학적 유효량은 용액 중에 경구적으로 투여되며, 여기서 상기 용액은 보존제, 감미제, 가용화제 및 용매를 함유한다. 경구 투여용 용액은 하나 이상의 완충제, 향미제 또는 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 박하 또는 다른 향미제는 경구 투여용 본 발명 β-카르볼린의 용액에 첨가된다.
흡입에 의한 투여의 경우 본 발명 β-카르볼린은 약제학적 형태의 적절한 방법, 예를 들면 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 또 다른 적절한 가스 등의 적절한 추진제를 사용하여 가압 용기 또는 분무기 중에 에어로졸 분사로 투여할 수 있다. 가압 에어로졸을 사용하는 경우, 투여량은 측정된 용량을 조절하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 예를 들면 흡입기 또는 주입기에서 사용하기 위한 젤라틴으로 만든 캡슐 및 카트리지는 상기 캡슐 및 카트리지가 본 발명 β-카르볼린 및 가능하게는 하나 이상의 활성물질 및 락토오스 또는 전분 등의 적절한 분말 기본 물질의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화 할 수 있다.
주입에 의한 비경구 투여용 용액은 대략 0.5 중량% 내지 대략 10 중량%의 농도로 본 발명 β-카르볼린의 수용성 약제학적 허용 가능한 염의 수용액 중에서 제조할 수 있다. 이들 용액은 안정제 및/또는 완충물질을 추가로 함유할 수 있으며 또한 상이한 투여량 단위로 앰플 중에 적절한 방식으로 제공할 수 있다.
따라서 여기에서 나타낸 모든 화합물들은 급성 및 만성 귀 장애 및 청각 장애, 현기증 및 전정장애, 특히 급성 난청, 급성 음향 외상, 만성 소음 노출로 인한 미로성 난청, 노인성 난청, 속귀 보형물 이식시 외상 (삽입 외상), 속귀의 질환으로 인한 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 현기증, 메니에르병의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 전정장애, 이명, 및 항생제 및 세포증식억제제로 인한 청각장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 제형의 제조에 유용하다.
도 1은 48시간 동안 90μM 9-메틸-β-카르볼린(9-Me-BC) 또는 용매 (100%)에 각각 노출한 후 래트의 속귀 세포 (달팽이관의 코르티 기관)의 정량적 RT-PCR (실시간 PCR)의 그래프 설명을 나타낸다. 100% 이상의 값은 9-Me-BC가 배양 과정에서 상응하는 유전자의 전사를 활성화한 반면 반대편은 100% 이하의 값에서 유효하다는 것을 의미한다.
도 1에서 사용된 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다:
Armetl1: 보존된 도파민 신경영양인자
BDNF: 뇌 유래 신경영양인자
BMP2: 골형성 단백질 2
Cbln1: 세레벨린 1 전구 단백질
DAT: 도파민 수송체
DEXA: 덱사메타손
DRD1: 도파민 수용체 서브타입 1
DRD2l: 도파민 수용체 서브타입 2의 긴 변이체
GDNF: 글리아 세포주 유도성 신경영양인자
NGF: 신경성장인자
NPY: 신경 펩티타이드 Y
Nurr 1: 핵 수용체 조절 1 단백질
PTX: 쌍 유사 호메오도메인(paired-like homeodomain) 전사인자
Ret: 트랜스펙트 수용체 중에 재배열
RKIP: raf-1 키나제 억제제 단백질
Sirt: 사일런트 정보 조절제 (silent information regulator)
Th: 티로신 수산화효소
TNF: 종양괴사인자
도 2는 48 시간 배양 후에 속귀의 나선 신경절의 세포 생존에 대한 글리아 세포주 유래 신경영양 인자(GDNF), 뇌 유래 신경영양인자(BDNF) 및 덱사메타손 (DEXA)의 조합 및 상이한 농도의 영향에 대한 그래프 설명을 나타낸다. 칼럼 높이는 평균±표준편차를 반영하며 또한 3 또는 4개의 상이한 실험의 24-32개 관찰을 나타낸다. 대조 그룹에 대한 상이한 비교의 현저성은 막대로 나타내는 반면, 다른 비교는 괄호로 별개로 나타낸다(P<0.05 *; P< 0.01 **; P<0.001 ***). 출처: Jahresbericht Medizinische Hochschule Hannover 2005, Department of Ear, Nose and Throat Diseases (director: Th. Lenarz).
도 3a는 상술한 바와 같이 배양 14일 동안 하르만(Harman)으로 처리된 인간SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 110μM 하르만으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 하르만 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3b는 상술한 바와 같이 14일 동안 9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 70, 90 또는 110μM 9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 9-메틸-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3c는 상술한 바와 같이 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 50μM 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3d는 상술한 바와 같이 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 30, 50 또는 70μM 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 4a는 인간 SH-SY5Y 세포에서 BDNF (뇌 유도 신경영양인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 2일 후에 BNDF의 전사는 LE-02 (9-메틸-β-카르볼린)의 가장 높은 농도(110μM)에서만 자극된 반면, 노출 14일 후에 30 및 50μM의 더 낮은 농도는 자극을 유발하였다. 이러한 변화는 또한 9-플루오로에틸-β-카르볼린에 대해서 발견되었다 (도 4A에서 물질 번호 559; 2일 후; 70 및 90μM에 의한 자극; 30 및 50μM으로 14일 후). 반면, 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린(도 4A에서 물질 번호 513)는 BDNF 전사의 무한한 투여량 의존적 증가를 유도하였다.
도 4b는 세레벨린-1 전구체 단백질(CBLN)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 세레벨린-1 전구체 단백질는 9-플루오로에틸-β-카르볼린에 2일 노출 후에만 증가하였다. 노출 14일 후에, 모든 시험된 β-카르볼린은 CBLN 발현을 증가시켰다. 시험물질의 더 낮은 농도는 더 높은 농도보다 더 강한 효과를 가졌으며, 단 9-플루오로에틸-β-카르볼린은 모든 조사된 농도에서 거의 동일한 자극을 나타냈다.
도 4c는 GDNF(글리아 세포주 유도 신경영양인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 개개의 농도에서, 노출 14일은 3배까지의 자극을 유발하였다.
도 4d는 NGF (신경성장인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 노출 14일 후, 유전자 발현은 20 내지 50배로 증가하였다. 다시, 더 낮은 농도는 NGF를 증가시키는데 훨씬 더 효과적이었다.
도 4e는 NPY (신경펩티드 Y)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 노출 14일 후에 유전자 발현은 1.3 내지 4 배로 증가하였다. 9-메틸-β-카르볼린 및 9-플루오로에틸-β-카르볼린의 경우에, 더 낮은 농도는 더 높은 온도보다 더 효과적이었다.
도 5는 대조 세포 SH-SY5Y에서 농도의 10배까지, 전사 인자 CREB의 형성에 대한 9-메틸-β-카르볼린, 9-플루오로에틸-β-카르볼린 및 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린의 투여량 의존적 활성화 효과를 나타낸다(3개의 독립적 실험, 48시간 배양).
도 6: 도 6a 내지 6f는 실시예 29의 실험에 의해 얻어진 외 림프의 크로마토그램을 나타낸다. 도 6a 및 6b에 따른 크로마토그램은 3 시간 동안 기니픽의 속귀 부위 내로 9-Me-BC의 3 시간 (도 6a) 또는 10 시간 주입 (도 6b) 후에 얻어진 외 림프에 대해 기록하였다. 도 6c 및 6d에 따른 크로마토그램은 기니 픽 달팽이 내로 9-Me-BC의 3 시간 또는 20 시간 직접 주입 후에 얻어진 바깥 림프에 대해 기록하였다. 도 6e에 따른 크로마토그램은 9-Me-BC에 의한 처리 없이 노출된 외 림프에 대해 기록하였다. 도 6f에 따른 크로마토그램은 9-Me-BC의 농도가 그것에 대해 얻어진 크로마토그램 최대 하의 영역으로 할당된 직선 검정선을 나타낸다.
실시예
실시예 1: 9-메틸-β-카르볼린의 합성
9-메틸-β-카르볼린의 합성 도식
Figure pct00008
600 ml의 큐멘 중 2.6 g Pd/C (10%), 및 Ho and Walker (1988)에 기술된 바와 같은 트립타민 하이드로클로라이드 및 글리옥실산에 의해 제조된 13 g (0.0756 Mol) 1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린의 교반 용액을 질소 분위기 하에 90 분 동안 환류시켰다. 100ml의 에탄올을 첨가한 후에, 열 용액을 여과하고, 석탄을 30ml의 열 에탄올로 3번 추출하였다. 결합 액상 분획을 농축하고, 잔사를 톨루엔 중에 결경화시켜 10.5 g (82%)의 노르하르만(norharman)을 생성시켰다. 9번 위치에서 메틸화는 개량된 재처리로 문헌 (Ho BT, McIsaac WM, Walker KE, Estevez V, J Pharm Sci 57: 269, 1968)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 1 그램(5.95 mmol)의 노르하르만을 질소 분위기 하에 10ml의 건조 DMF 중에 용해하였다. 그 후에, 0.36g (14.9 mmol)의 수소화 나트륨을 0℃에서 파라핀 중에 60% 분산액 형태로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 이하로 냉각한 후에, 이것을 -10℃ 이하로 냉각하고 0.84g (5.95 mmol) 요오도 메탄을 첨가하였다. 12시간 동안 추가로 교반한 후에, 혼합물을 실온 이하로 다시 한번 냉각시켰다. 모든 휘발성 성분은 감압하에 제거하였다. 그 후에, 100 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 3 x 50 ml의 CHCl3로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 5 x 20 ml의 물로 세척하고 건조를 위해 증발시켰다. 잔사를 100ml의 2N 염산 중에 현탁시켰다. 원하는 메틸화 생성물로부터 추출물을 분리하기 위하여, HCl염의 이온대 교환 추출은 CHCl3 중에 액체/액체 추출기로 2일 동안 수행하였다. 용매를 제거한 후에 0.7 g (64%)의 9-메틸-β-카르볼늄 하이드로클로라이드의 황색 결정을 생성하였다.
융점: 295℃ ; 유리 염기의 GC/MS: m/z = 182 (100%), 167 (5%), 140 (10%), 127 (10%), 113 (5%), 91 (10%). 1H-NMR(HCl염):δ(ppm)메탄올 d4, 250MHz: 4.06s, 3H, N-CH3; 7.28-7.35, dt, J=1.2; 6.8, 1H, H6; 7.58-7.70, m, 2H, H7, H8; 8.13-8.16, d, J=5.4, 1H, H4; 8.18-8.21, d, J = 7.9, 1H H5; 8.31-8.33, d, J = 5.4, 1H, H3; 8.89, s, 1H, H1.
실시예 2-13: 화합물 A 내지 L의 제조
화합물 A 내지 L의 합성은 실시예 1에 따라 수행하며, 상응하는 요오드화 알킬, 브롬화 알킬 또는 토실화 알킬을 사용하였다. 수율은 이론 수율의 30 내지 75%이었다.
실시예 14: 래트의 속귀 세포(달팽이관)의 연구
실험은 이러한 부류의 화합물이 귀질환, 청각 장애 및 현기증에 어떠한 영향을 미치는지를 판단하기 위하여 본 발명에 따른 β-카르볼린의 유효성을 증명하기 위해 수행하였다. 9-메틸-β-카르볼린 (9-Me-BC, VI)은 실시예 화합물로서 선택하였다. 다른 시험물질의 유효성은 9-메틸-β-카르볼린(9-Me-BC, VI)의 유효성에 대하여 행하였다.
처음에, 래트의 달팽이관의 코르티 기관의 기관 배양물을 제조하고, 다음 단계에서 9-메틸-β-카르볼린과 접촉시켰다. 상이한 뉴로트로핀(neurotrophins)의 발현은 코르티 기관에 대핸 9-메틸-β-카르볼린의 효과의 마커로서 측정하였다. 이러므로, RNA는 코르티 조직으로부터 분리하고, cDNA로 전사하고, 뉴로트로핀의 cDNAs 의 농도를 실시간 RT-PCR 방법의 도움으로 측정하였다.
40 마리 래트의 달팽이의 코르티 기관은 분만 후 4일에 여러 세션으로 제조하였다. 이어서 기관 배양은 90μM의 농도의 9-Me-BC에 또는 48 시간 동안 또는 상응하는 량의 용매에 노출시켰다(대조조건). 그 후, 기관 배양은 PBS-EDTA로 세척하였다(BioChrom의 PBS-EDTA, PBS에 의해 1:27 희석). 이어서 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다. 총 RNA는 Qiagen의 RNEasy 지질 조직 미니 키트를 사용하여 분리하였다. DNAse 소화는 분리된 RNA 샘플로 수행한 다음 키트의 제조업자의 지시서에 따라 여러 세척 단계로 수행하였다. RNA는 RNase-자유수로 용출하였다. RNA의 량 및 질은 광도측정으로 결정하였다. 각 샘플의 RNA 1 마이크로그램을 독일 만하임 Roche Applied Science의 키트를 사용하여 상보성 DNA로 전사하였다. 실시간 역전사효소 -중합효소 연쇄 반응(실시간 RT-PCT)은 형광 공명 에너지 전이(FRET) 방법을 사용하여, 독일 만하임 Roche Applied Science의 LightCycler System으로 수행하였다. 이 때문에, 동일한 회사의 LightCycler FastStart DNA 마스터 하이브리다이제이션 프로브 키트를 사용하였다. 하이드록시메틸비란 합성효소(HMBS)에 대한 정보는 상대 정량화에 대한 소위 하우스키핑 유전자로서 선택하였다. 적절한 프라이머 및 프로브를 고안하고 독일 베를린 TIB Molbiol로 합성하였다. 25 마이크로그램의 cDNA를 각각의 반응에 첨가하였다. 고리화 조건은 다음과 같았다: 변성 조건으로 7초의 55 사이클, 94℃에서 5분간 변성, 적합한 온도에서 10초간 프라이머 및 프로브의 결합, 및 72℃에서 10초간 신장. 이어서, 융점 곡선 분석을 수행하였다. 각 사이클의 측정된 형광을 LightCycler Software로 분석하였다. 각 샘플의 표적의 상대량은 동일 샘플의 하우스키핑 유전자에 대한 비교로부터 기인하였다. 정량화는 Livak and Schmittgen의 2-△ΔC(t)방법으로 수행하였다(Livak KJ and Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real - time quantitative PCR and the 2(- Delta Delta C(T)) Methods 2001;25:402-8).
각각의 단일 라운드에서 얻어진 RNA의 량은 전형적으로 뇌 영역으로부터 얻어진 것과 비교하여 매우 작았다. 따라서 표적은 과학적 발견의 상태를 기본으로 하여 신중하게 선택하여야 했다. 표적은 이것으로부터 기인하였다. 첫째로, 약제는 속귀의 모든 질환으로 실제 손상되는 신경 세포의 변성을 일반적으로 정지 또는 심지어 반전시켜야 하는데, 그 이유는 속귀의 질환에 대한 한 가지 원인이 제외될 수 있기 때문이다. 선행 기술 상태에 따르면, 단지 뉴로트로핀 (신경세포의 성장인자)이 고려되었다. 뉴로트로핀(neurotrophin)은 신경세포의 발생, 분화 및 생존성에 중요한 역할을 하는 내인성 펩티드이다. 이 때문에, 개개 유형의 신경세포는 특이적 뉴로트로핀의 존재에 특히 의존적이다. 제2의 과학적 발견은 아래와 같다: 난청은 특히 도파민작용 신경 유형의 신경세포의 장애를 기본으로 한다. 따라서, 약제는 바람직하게는 도파민계 메카니즘을 활성화시켜야 한다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 여러 뉴로트로필의 발생이 활성화되었으며, 이들은 일반적으로 신경보호 성질을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 Armetl 1, BDNF, Cbln 1, NGF 및 NPY이다 (약자의 설명은 도 1에 대한 범례를 참조한다). 더욱이 도파민 작용 단백질, 예를 들어 신경세포에서 도파민을 합성하는 티로신 가수분해 효소 및 도파민 수용체 서브타입 1 및 티로신 가수분해 효소가 점점더 활성화되었다. 도파민 수용체 1은 서브타입이며, 이것은 단연코 속귀에서 가장 많은 것으로 발견된 유형이다. 거의 동일한 결과의 여러 독립적 실험을 수행하였다(표준편차 <10%). 따라서 결과는 매우 잘 재생 가능하였다.
이들 결과는 9-Me-BC가 도파민 작용 신경세포의 특징적 단백질을 특이적으로 활성화한다. 이러한 광범위한 효과를 갖는 물질은 결코 기술되지 않았다. 이것은 상기 효과들이 현재의 지식에 따라 미로성 난청에서 현저한 역할을 하는 공정들에 구체적으로 반작용하기 때문에 예외적으로 유리하다. 따라서, 9-Me-BC는 신경 세포, 특히 도파민 작용 신경 유형의 소화성 공정을 정지 또는 심지어 가역시키는데 특히 적합한 특이한 효과 양상을 갖는 화합물이다.
세계적으로 가장 큰 인공 귀 중심을 수행하는 Medizinische Hochschule Hannover의 Lenarz 및 그의 동역자들은 2005년에 도 2에 나타낸 연구를 준비하였다. 이들은 48시간 동안 상이한 시험 물질에 달팽이 신경절 즉 청신경의 일부를 노출시켰으며, 이들은 신경보호 작용을 가질 것이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 이들을 특히 BDNF 및 GDNF이다. 이러한 연구의 결론은 BDNF 및 GDNF을 활성화하는 물질이 속귀의 손상에 대하여 유력한 치료제라는 것이었다. 2005년 당시에, 이러한 물질들은 알려져 있지 않았다. 따라서 세계적으로 인정하는 상이한 그룹의 이들 결과들은 9-메틸-BC의 치료 잠재력을 설명한다. 큰 펩타이드로서, BDNF 또는 GDNF 그 자체는 국부적으로 적용시키는데 적합하지 않은 것으로 주지되어야 한다. 반면, 9-메틸-BC는 비교적 작은 물질(분자량: 183)이며, 이것은 친지질성이며 화학적으로 안정하며 또한 한다 하더라도 단지 서서히 대사된다(실시예 29 참조).
실시예 15 - 28: 인간 신경모세포종 세포의 분화 모델 ( SH - SY5Y )
이전의 실시예는 래트 및 기니픽으로 동물 모델에서 수행하였으며, 따라서 다음 실시예의 경우 β-카르볼린이 성장인자의 유도를 통하여 인체 조직 프로-분화(pro-differentiating)에서 작용하는지 여부를 입증하기 위한 필수적인 양상이다. 따라서 여러 가지 실험들은 인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포로 수행하였다.
40마리 이상의 래트의 코르티 기관을 제작하고 분석하여 9-ME-BC의 유효성의 범위에 대한 재생 가능하며 신뢰성 있는 정보를 얻었다. 이것은 무한한 노동 투입량 및 동물 수이다. 따라서 화합물 XI, XII, XVIII, XIX는 물론 C 내지 L을 이하에 기술되는 바와 같이 분화 모델에서 분석하였다. 중이의 털세포에 대한 세포주 또는 분화 모델은 존재하지 않기 때문에, 중이의 털세포와 유사한 분화 특성을 나타내는 신경모 세포종 주와 같은 다른 세포주를 사용해야 한다.
인간 신경모세포종 세포는 이러한 모델을 위해 사용하였다. 이들은 배양물 중에 미분화 유형으로 존재하는 영구 세포이다. 이들은 구체적 물질 예를 들어 레티노산, 뇌 유도성 신경성장인자(BDNF) 또는 효소의 활성제, 단백질 키나제 C를 배양 배지에 첨가함으로써 신경세포로 분화 즉 변형하기 위해 활성화될 수 있다. 본 발명자들은 이러한 세포 계를 사용하여 베타-카르볼린이 미분화 세포를 신경성 유형으로 변환할 수 있는지를 분석하였다. 기준은 낮은 증식 (시계마다 작은 세포), 작은 세포체 (미분화 유형을 신경성 유형으로 변환); 사이토덴드라이트(신경염)이며, 이들은 주변 세포 또는 주변 세포의 클러스터에 연결을 제공한다. 이것은 다음 결과들을 생기게 하였다.
9-메틸-β-카르볼린과 비교되는 추가의 β-카르볼린
9-메틸-β-카르볼린 표준



+: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 양호


±: 9-메틸-β-카르볼린과 동일


-: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 나쁨
플루오르에틸-BC (XIX) +
9-Me-6-MeO-BC (XVIII) +
화합물 C ±
화합물 D +
화합물 (XI) +
화합물 (XII) +
화합물 E +
화합물 F ±
화합물 G ±
화합물 H +
하르만 -
화합물 J ±
화합물 K ±
화합물 L +
화합물 (XVI) -
화합물 (XVII) ±
화합물 (VII) -
화합물 B -
화합물 (VIII) ±
화합물 (XIV) -
화합물 A -
화합물 (XX) -
화합물 (VIII) ±
화합불 I -
화합물 (XV) ±
화합물 (IX) -
화합물 (X) ±
표 1로 나타낸 바와 같이, 본 발명자들이 분석한 베타-카르볼린은 당연히 다양한 정도로 분화를 촉진할 수 있다.
도 3 내지 5는 도 1에 나타낸 바와 같은 데이터를 보충하고 예시한다.
프로-분화 효과의 지표로서 신경돌기의 측정:
인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포는 용매(Ko) 또는 시험 물질로 14일 동안 배양물 중에 배양하였다. 시험 물질의 우측으로 그래프의 이동은 대조 물질용 그래프와 비교하였을 때 신경돌기 길이의 증가를 가리켰다. 처리 그룹 간의 통계적 차이는 Tukey's Multiple Comparison -테스트로 계산하였다.
도 3a는 상술한 바와 같이 하르만(Harman)으로 처리된 인간SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 110μM 하르만으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 하르만 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3b는 상술한 바와 같이 9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 70, 90 또는 110μM 9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 9-메틸-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3c는 상술한 바와 같이 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 50μM 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
도 3d는 상술한 바와 같이 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린으로 처리된 인간 SH-SY5Y 세포의 신경돌기 길이를 나타낸다. 대조그룹과 30, 50 또는 70μM 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린으로 처리된 그룹 간의 차이는 현저하였다(P<0.001). 따라서, 9-(2-플루오로에틸)-9H-β-카르볼린 처리는 신경돌기 길이의 증가를 유도하였다.
배양물 중에 14일 동안 인간 SH-SY5Y 신경모 세포종 세포의 배양은 신경돌기의 증가를 유도하였다. 독립 실험에서는 적어도 20개의 불규칙 선택된 시야 (각각 640.000㎛2)에서 측정된, 신경돌기 길이의 누적도수분포를 나타낸다. 급격한 상승은 짧은 신경돌기의 우세를 가르키며, 여기서 예를 들면 대조 세포에서 덜 급격한 상승은 상당수의 긴 신경돌기를 나타냈다. 수평방향 최대는 각 처리 그룹의 최대 신경돌기를 나타냈다. 결과들은 본 발명의 β-카르볼린이 신경돌기의 발아를 촉진함을 나타낸다. 효과들은 투여량- 및 물질-의존적이다: 1-메틸-β-카르볼린 < 6-메톡시-9-메틸-β-카르볼린 < 9-메틸-β-카르볼린 < 9-플루오로에틸-β-카르볼린). 따라서 β-카르볼린은 프로-분화 효과를 갖는다.
신경돌기 길이에 대한 다른 본 발명의 β-카르볼린(화합물 A-L 및 VI-XX)의 효과는 14일 후에 인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포에서 상술한 바와 같이 결정하였다. 표 1은 이들 결과를 요약한다.
성장 인자 형성에 대한 유도:
다음에, 상기 물질들은 인간 SH-SY5Y 신경모 세포증 세포에서 신경 세포 성장 인자들의 형성을 유도할 수 있는지 여부를 조사하였다. 2일 및 14일 후, 세포들을 회수하고 표적 유전자 및 하우스 키핑 유전자의 발현이 역전사 효소-PCR을 거쳐 결정하였다. 도 5는 신경 성장 인자들에 대한 3개의 독립실험의 평균값을 나타내며, 손상된 털 세포에 대한 재생 효과는 알려져 있다.
도 4a는 인간 SH-SY5Y 세포에서 BDNF (뇌 유도 신경영양인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 2일 후에 BNDF의 전사는 LE-02 (9-메틸-β-카르볼린)의 가장 높은 농도(110μM)에서만 자극된 반면, 노출 14일 후에 30 및 50μM의 더 낮은 농도는 자극을 유발하였다. 이러한 변화는 또한 9-플루오로에틸-β-카르볼린에 대해서 발견되었다 (도 4a에서 물질 번호 559; 2일 후; 70 및 90μM에 의한 자극; 30 및 50μM으로 14일 후). 반면, 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린(도 4a에서 물질 번호 513)는 BDNF 전사의 무한한 투여량 의존적 증가를 유도하였다.
도 4b 세레벨린-1 전구체 단백질(CBLN)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 세레벨린-1 전구체 단백질은 9-플루오로에틸-β-카르볼린에 2일 노출 후에만 증가하였다. 노출 14일 후에, 모든 시험된 β-카르볼린은 CBLN 발현을 증가시켰다. 시험물질의 더 낮은 농도는 더 높은 농도보다 더 강한 효과를 가졌으며, 단 9-플루오로에틸-β-카르볼린은 모든 조사된 농도에서 거의 동일한 자극을 나타냈다.
도 4c는 GDNF(글리아 세포주 유도 신경영양인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 개개의 농도에서, 노출 14일은 3배까지의 자극을 유발하였다.
NGF (신경 성장 인자) 및 NPY (신경펩티드Y)는 신경세포의 생존에 일반적으로 필요한 성장 인자이다. 그들의 생합성의 생략은 신경 세포 사멸을 유도한다. 이들은 새로운 상황들, 예를 들어 새로운 배경 잡음, 새로운 멜로디 등을 적합시키는데 필수적인 예를 들면 시납스 형성(synapse formation)의 분화를 가능하게 한다. 이들 성장 인자들은 또한 그것을 가능하게 하며 또한 손상된 신경 세포 증식의 새로운 증식을 규제하며, 따라서 본 신경관 및 회로 내로 새로 성장된 세포 증식의 재통합을 가능하게 한다. 이들은 급성 및 만성 청각 손상에 대한 천연 회복 기구의 중요한 부분이다.
도 4d는 NGF (신경성장인자)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 노출 14일 후, 유전자 발현은 20 내지 50배로 증가하였다. 다시, 더 낮은 농도는 NGF를 증가시키는데 훨씬 더 효과적이었다.
도 4e는 NPY (신경펩티드 Y)의 상대 유전자 발현을 나타낸다. 노출 14일 후에 유전자 발현은 1.3 내지 4 배로 증가하였다. 9-메틸-β-카르볼린 및 9-플루오로에틸-β-카르볼린의 경우에, 더 낮은 농도는 더 높은 온도보다 더 효과적이었다.
BDNF, GDNF, NGF 및 NPY의 유전자 발현에 대한 다른 본 발명 β-카르볼린 (화합물 A-L 및 VI-XX)의 효과는 2일 및 14일 후에 인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포에서 상술한 바와 같이 결정하였다. 표 2는 이들 결과를 요약한다.
9-메틸-β-카르볼린과 비교되는 추가의 β-카르볼린
9-메틸-β-카르볼린 표준


+: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 양호


±: 9-메틸-β-카르볼린과 동일


-: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 나쁨
화합물 C ±
화합물 D +
화합물 (XI) ±
화합물 (XII) +
화합물 E ±
화합물 F ±
화합물 G ±
화합물 H ±
하르만 -
화합물 J -
화합물 K -
화합물 L ±
화합물 (XVI) -
화합물 (XVII) ±
화합물 (VII) ±
화합물 B -
화합물 (VIII) ±
화합물 (XIV) -
화합물 A -
화합물 (XX) ±
화합물 (VIII) -
화합불 I -
화합물 (XV) ±
화합물 (IX) -
화합물 (X) ±
유전자 전사에 의해 분화를 실질적으로 자극하는 이들 전사 인자들의 명확화를 위한 세포내의 카스카이드(intracellular cascade)의 활성화에 대한 조사:
여러 가지 세포내 카스카이드에 대한 β-카르볼린의 효과를 조사하였다. 그들 중에서, 이들 각각은 최종적으로 여러 가지 전사 인자들이 세포 핵에서 형성된 다음 추가 유전자 그룹의 전사를 활성화하는 것으로 알려져 있다. 듀얼 루시퍼라제 방법(dual luciferase method)을 사용하였다. 하나의 루시퍼라제는 전사 대조군으로서 작용하였으며, 반면 두 번째는 DNA의 적절한 특이적 결합 서열에 커플링 된다.
도 5는 대조 세포 SH-SY5Y에서 농도의 10배까지, 전사 인자 CREB의 형성에 대한 9-메틸-β-카르볼린, 9-플루오로에틸-β-카르볼린 및 6- 메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린의 투여량 의존적 활성화 효과를 나타낸다(3개의 독립적 실험, 48시간 배양).
이들 발견은 조사된 본 발명 β-카르볼린이 프로-분화 효과를 가진다는 것을 분명히 보여준다. 신경보호 작용을 하며 또한 여러 가지 손상 모델에서 신경변성 작용을 할 수 있는 것으로 알려진 여러 가지 성장 인자의 발현에 대한 유도는 활성 물질의 치료 효과를 입증한다. 이들 효과는 전사인자를 활성화하는 세포내 카스케이드의 활성화에 의해 영향을 받는다. 이들 전사 인자들은 특히 성장 인자들을 코딩하는 유전자 그룹을 전사한다.
실시예 29
동물 모델에서 약물동태학적 실험
본 실시예에서, 9-메틸-β-카르볼린은 달팽이창의 막 전방의 오목부(ress)에국부적으로 전달된다. β-카르볼린은 오목부에서 속귀 (달팽이관)의 외 림프 (감각 세포를 보호하는 액) 및 달팽이 창을 통하여 평형 기관의 반원형 관까지 분산된다.
국소적 투여는 전신 투여의 경우에 기대되는 원치 않는 효과를 회피하는데, 그 이유는 한편으로는 비교적 높은 투여량이 필요하며 다른 한편으로는 원치 않는 효과의 위험이 난청 및 현기증의 경우에 필요한 바와 같이 만성 투여를 위해 경험적으로 증가되기 때문이다. 따라서 상기 물질을 사용하기 위한 필요조건은 달팽이 창의 막을 통하여 주로 분화한다는 것이다.
이것을 시험하기 위하여, 9-메틸- β-카르볼린-HCl (9-Me-BC)은 멸균성 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 용해한 다음 0.5μL/h의 유속으로 10 이하의 시간 동안 삼투압 미니펌프에 의해 기니픽의 달팽이 창의 막에 연속적으로 주입하였다. 따라서 주입은 중이 내에서 발생하였으며 따라서 속귀의 달팽이관 외측에서 발생하였다. 그리하여 고막은 손상되지 않았다. 3시간 후에, 5μL의 외 림프는 달팽이의 꼭대기, 선단으로부터 얻었으며, 즉 이전에 이식된 관에 의해 달팽이 창의 막으로부터 가장 많이 떨어진 달팽이의 일부로부터 얻어졌다. 샘플을 희석하고 추가의 처리 없이 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 즉시 분리하고, β-카르볼린의 천연 형광은 형광 검출기에 의해 결정하였다. 실험은 제2의 기니픽 및 동일 조건으로 반복하였지만, 샘플은 10 시간 주입 후에 얻어졌다. 외 림프는 (블랭크 값 제어) 전에 9-Me-BC로 처리되지 않은 제3의 기니픽으로부터 얻었다.
제2의 계열에서, 20㎍의 9-Me-BC는 달팽이 창의 막 즉 내부 달팽이관을 통하여 외 림프로 적용시켰다. 또 다른 동물의 경우에 3 시간 후 및 20 시간 후에, 외 림프을 얻고 상술한 바와 같이 분석하였다. 결과들은 검정 계열과 함께 도 6에 도시된다. 검정 계열은 10 pg의 9-Me-BC가 이러한 방법에 의해 확실하게 검출할 수 있다는 것을 보여준다. 9-Me-BC를 나타내는 단일 배지는 도 6의 상부 크로마토그램에서 7 분 후에 발견할 수 있다. 명확하게 추가의 최대는 발견할 수 없으며, 따라서 9-Me-BC는 변성되지 않는다. 더욱이 크로마토그램은 9-Me-BC가 달팽이 창의 막을 투과한다는 것을 명확하게 보여준다.
중앙 열의 두 크로마토그램은 9-Me-BC가 외 림프에 직접 적용하는 경우에 20 시간 후에 아직도 존재한다. 이것은 치료 용도로 현저한 중요성이 있다. 더욱이, 이들 크로마토그램은 9-Me-BC가 변성되지 않으며 또한 이러한 장기간 중에 쇠퇴하지 않는다는 것을 보여준다. 따라서 9-Me-BC는 화학적으로 및 대사적으로 불활성이다 (주의, 나노그램은 중앙 열에서 상부 열 및 나노그램에 의해 검출되며; 따라서 소위 주입 피크는 베이스 라인의 코 및 중앙 및 하부 열의 좌측 크로마토그램에서 나타날 수 있다).
9-Me-BC가 미처리 동물의 외 림프에 존재하지 않는 크로마토그램은 하부 열의 좌측에 도시된다 (블랭크 값 대조군). 미처리 동물은 다른 기니픽에 대해서는 단지 외과수술 단계만이 수행되지만 9-Me-BC는 적용되지 않는 동물이다. 결과들은 치료요법에 대하여 다른 물질 (덱사메타손, 겐타마이신, 2-메틸-티아졸리딘-2,4-디카르복실산 [티알린])과 비교하여 매우 유리하다.
하나의 시스템의 질환을 치료하는데 사용되는 약제는 또한 다른 시스템의 질환에 효과적인데, 그 이유는 청각기관의 감각 세포 즉 털 세포가 평형 기관의 감각 세포와 매우 유사하게 거동하기 때문이다.
실시예 30
동물 모델에서 청각 장애의 예방
β-카르볼린을 함유하는 용액은 3일 동안 삼투압 미니펌프에 의해 기니픽의 달팽이 창의 막 전방의 오목부(ress)에 연속적으로 주입된다. 다음의 β-카르볼린은 본 실험에서 개별적으로 시험하였다: 9-메틸-β-카르볼린, 화합물 XI, XII, XVIII, XIX는 물론 C 내지 L.
겐타마이신 및 에타크린 산의 표준 투여량은 기니픽에 정맥내로 주입하였다. 겐타마이신 및 에타크린 산은 속귀를 손상한다. 전형적으로, 이들은 이러한 연구에서 난청을 유도하기 위한 독소로서 사용된다. 주입은 추가로 2일 동안 계속하였다. 이어서 속귀의 충동을 전사하는 뇌 줄기의 신경세포의 전기생리학적 활성은 2, 4, 8 및 20 Hz로 귀의 음향 조사 후에 감소하였다. 비-β-카르볼린-처리 귀는 개인내 대조군으로서 작용하였다(Prieskorn DM, Miller JM. 기술보고서: 설치류에서 만성 및 급성 내부 달팽이관 주입. Hear Res, 2000;140(1-2): 212-215). 더욱이, 동물은 추가의 대조군으로서 겐타마이신을 사용하지 않고 9-Me-BC로만 주입하였다.
청각 신경 (가청 역치)의 신경세포의 측정된 전기생리학적 활성은 속귀에 대한 사용된 β-카르볼린의 치료효과 정도의 측정치로서 작용하였다. 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 사용된 β-카르볼린은 청신경의 신경 세포의 전기생리학적 활성의 증가를 나타낸다. β-카르볼린은 청각장애, 현기증 및 전정장애의 치료에유용하다는 것을 이로부터 결론지을 수 있다.
9-메틸-β-카르볼린과 비교하여 속귀에 대한 상이한 β-카르볼린의 효과
9-메틸-β-카르볼린 표준



+: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 양호


±: 9-메틸-β-카르볼린과 동일


-: 9-메틸-β-카르볼린보다 약간
더 나쁨
플루오르에틸-BC (XIX) +
9-Me-6-MeO-BC (XVIII) ±
화합물 C +
화합물 D -
화합물 (XI) ±
화합물 (XII) +
화합물 E -
화합물 F ±
화합물 G +
화합물 H +
하르만 I -
화합물 J ±
화합물 K ±
화합물 L +
화합물 (XVI) -
화합물 (XVII) -
화합물 (VII) -
화합물 B -
화합물 (VIII) ±
화합물 (XIV) -
화합물 A -
화합물 (XX) ±
화합물 (VIII) ±
화합불 I -
화합물 (XV) -
화합물 (IX) -
화합물 (X) ±
실시예 31
국소 적용을 위한 9-메틸-β-카르볼린의 제형
국소 적용을 위한 50 μM 9-메틸-β-카르볼린을 갖는 겔 제형은 50 μM 9-메틸-β-카르볼린의 농도로 Hylumed Sterile from Genzyme Corp 등과 인산염 완충 식염수 중에 0.7 중량% 히알론산으로 이루어진다.
실시예 32
국소 적용을 위한 9-메틸-β-카르볼린의 제형
귀 물약 형태의 9-메틸-β-카르볼린의 국소 적용을 위하여, 3　mg/ml 9-메틸-β-카르볼린의 용액은 다음의 보조제를 사용하여 정제된 물로 제조한다: 벤조알코늄 클로라이드, 초산 나트륨 x 3H2O, 아세트산, 만니톨 (Ph. Eur.), 에데트산 나트륨 (Ph. Eur.) 및 염산/수산화 나트륨(pH 조절용).
실시예 33
국소 적용을 위한 9-메틸-β-카르볼린의 제형
100 mg 9-메틸-β-카르볼린을 939.9 mg 글리세롤 중에 0.1 mg 부틸하이드록시아니솔(Ph. Eur.)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 귀에 국소적으로 적용할 수 있다. 경우에 따라, DMSO와 같은 침투 증강제를 첨가할 수 있다.
실시예 34
경구 적용을 위한 9-메틸-β-카르볼린의 제형
본 실시예는 12.5 mg 9-메틸-β-카르볼린을 갖는 막 피복 정제용 제형에 관한 것이다. 본 정제는 다음 성분으로 이루어진다:
9-메틸-β-카르볼린 12,50 mg
셀룰로오스, 미세 결정성 103.25 mg
크로스카르멜로오스-Na 6.24 mg
이산화 실리쥼, 콜로이드상 1,25 mg
활석 1.25 mg
스테아르산 마그네슘 0.50 mg
총량 125.0 mg
본 정제 코어는 5 mg 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), 예를 들면 Opadry 또는 Sepifilm로 피복한다. 수득된 막 정제는 130 mg의 총 중량을 가지며 또한 상기 언급된 보조제 외에서 12.5 mg 9-메틸-β-카르볼린을 함유한다.
실시예 35
경구 적용을 위한 9-메틸-β-카르볼린의 제형
본 실시예는 50.0 mg 9-메틸-β-카르볼린에 의한 막 피복 정제용 제형에 관한 것이다. 본 정제는 다음 성분으로 이루어진다.
9-메틸-β-카르볼린 50.0 mg
셀룰로오스, 미세 결정성 413.0 mg
크로스카르멜로오스-Na 25.0 mg
이산화 실리쥼, 콜로이드상 5.0 mg
활석 5.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
총량 500.0 mg
본 정제 코어는 20 mg HPMC, 예를 들면 Opadry 또는 Sepifilm로 피복한다. 수득된 막 정제는 520 mg의 총량을 가지며 또한 상기 언급된 보조제 외에서 50 mg 9-메틸-β-카르볼린을 함유한다.
실시예 36
경구 적용을 위한 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린의 제형
본 실시예는 50.0 mg 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린에 의한 막 피복 정제용 제형에 관한 것이다. 본 정제는 다음 성분으로 이루어진다.
6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린 50.0 mg
셀룰로오스, 미세 결정성 413.0 mg
크로스카르멜로오스-Na 25.0 mg
이산화 실리쥼, 콜로이드상 5.0 mg
활석 5.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
총량 500.0 mg
본 정제 코어는 20 mg HPMC, 예를 들면 Opadry 또는 Sepifilm로 피복한다. 수득된 막 정제는 520 mg의 총량을 가지며 또한 상기 언급된 보조제 외에서 50 mg 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린을 함유한다.
실시예 37
경구 적용을 위한 9-플루오로에틸-β-카르볼린의 제형
본 실시예는 37.5 mg 9-플루오로에틸-β-카르볼린에 의한 막 피복 정제용 제형에 관한 것이다. 본 정제는 다음 성분으로 이루어진다.
9-플루오로에틸-β-카르볼린 37.50 mg
셀룰로오스, 미세 결정성 309.75 mg
크로스카르멜로오스-Na 18.75 mg
이산화 실리쥼, 콜로이드상 3.75 mg
활석 3.75 mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
총량 375.00 mg
본 정제 코어는 15 mg HPMC, 예를 들면 Opadry 또는 Sepifilm로 피복한다. 수득된 막 정제는 390 mg의 총량을 가지며 또한 상기 언급된 보조제 외에서 37.5 mg 9-플루오로-β-카르볼린을 함유한다.
실시예 38
국소 적용을 위한 9-플루오로에틸-β-카르볼린의 제형
국소 적용을 위한 250 mg 9-플루오로-β-카르볼린의 현탁액 1 밀리미터는 250mg 9-플루오로-β-카르볼린, 보존제로서 1 mg p-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 세틸 스테아릴 알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트 및 정제수로 제조한다. 수득된 현탁액은 국소적으로 투여할 수 있다.

Claims (5)

  1. 청각장애, 현기증 및 전정장애의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물은 물론 전술한 화합물의 약리학적 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 복합 화합물, 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세메이트의 용도.
    [화학식 (1)]
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    R1은 다음 부위 중의 하나를 나타내며:
    -R12, -CR4R5R6, -NR12R13, -CO-NH-R12, -CO-O-R12;
    R2 내지 R6은 서로 독립적으로 다음 부위 중의 하나를 나타내며: -R7, -R8, -R9, -R10, -R11, -H, -OH, -OR7, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-OC3H5, -OCH(CH3)2, -OCH(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOCH(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHCC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCN(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOCH(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-사이클로-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-C6H4-OCH3, -NH-C(=NH)NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -CF2Cl, -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -OC6H4-CH3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2-COOH, -CH2-COOCH3, -CH2-COOC2H5, -CH2-CO-C3H7, -CH2-CO-사이클로-C3H5, -CH2-COCH(CH3)2, -CH2-COC(CH3)3.
    R7 내지 R13는 서로 독립적으로 다음 부위 중의 하나를 나타낸다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH-(CH3)C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH-(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH-(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH-(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH-(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2-CH2-OCH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH-(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2NH2, -CH(CH3)C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH2-CH2NH2, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH2NH2, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2SH, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH2SH, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH-(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)-(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -C6H4-OCH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C6H4-OH, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2OH, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-OCH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-C6H4-OCH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C6H4-OH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH-(C≡CH)-C≡C-CH3 , -C14H29 , -CH2-CH2-N(CH3)2.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(V)의 화합물의 용도.
    [화학식 (V)]
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    부위 R12 및 R3은 제 1항에 기재된 의미를 갖는다.
  3. 제 1항에 있어서, 9-메틸-9H-β-카르볼린, 6-메톡시-9-이소-프로필-9H-β-카르볼린, 9-[(1Z)-1-메톡시프로프-1-엔일]-9H-β-카르볼린, 1-클로로-9-[(1Z,3E)-2-메틸펜타-1,3-디엔일]-9H-β-카르볼린, 9-메틸-6-프로폭시-9H-β-카르볼린, 9-사이클로프로필-6-메톡시-9H-β-카르볼린, 6-트리플루오로메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린, 6-디메틸아미노-9-메틸-9H-β-카르볼린, 1-메톡시-6-클로로-9-메틸-9H-β-카르볼린, 1,9-디메틸-9H-β-카르볼린, 1-이소프로필-6,9-디메틸-9H-β-카르볼린, 6,9-디메틸-9H-β-카르볼린, 6-메톡시-9-메틸-9H-β-카르볼린, 9-(2-플루오로에틸)-9H- β-카르볼린 및 9-알릴-9H-β-카르볼린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도.
  4. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 급성 및 만성 귀 장애 및 청각 장애, 현기증 및 전정장애가 특히 급성 난청, 급성 음향 외상, 기압성 외상, 만성 소음 노출로 인한 미로성 난청, 노인성 난청, 속귀 보형물 이식시 외상 (삽입 외상), 속귀의 질환으로 인한 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 현기증, 메니에르병(Meniere's disease)의 증상과 관계하고 및/또는 이러한 증상으로서 전정장애, 이명, 및 항생제 및 세포증식억제제로 인한 청각장애인 용도.
  5. 귀 질환 및 청각 장애의 치료를 위한 점적 약제, 연고, 분무제, 리포좀, 겔, 에멀젼 또는 주사용액 형태의 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
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