JP2013515752A - 聴力損傷および目まいの治療用のβ−カルボリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、β−カルボリン、好ましくは9−アルキル−β−カルボリン(9−アルキル−β−BC)、β−カルボリン、好ましくは9−アルキル−β−カルボリン(9−アルキル−β−BC)の製造ならびに、聴力損傷、目まい、および前庭障害の予防および治療におけるβ−カルボリン、好ましくは9−アルキル−β−カルボリン(9−アルキル−β−BC)の使用、及びβ−カルボリンの誘導体、好ましくは9−アルキル−β−カルボリン(9−アルキル−β−BC)の誘導体を含む医薬組成物に関する。
[背景技術]
本発明に係る化合物は、急性および慢性耳疾患および聴力損傷、目まいおよび前庭障害、詳細には急性聴力損失、急性音響外傷、爆傷、慢性的騒音曝露に起因する迷路性難聴、老年性難聴、人工内耳の移植中の外傷(挿入外傷)、内耳疾患に起因する目まい、メニエール病に関連したおよび/またはメニエール病の一症候としての目まい、メニエール病に関連したおよび/またはメニエール病の一症候としての前庭障害、耳鳴りおよび抗生物質および細胞増殖抑制剤に起因する聴力損傷の治療に役立つ。
「耳鳴り(Tinnitus aurium:「耳の鳴り響くこと」を意味するラテン語)、短縮してtinnitus」という用語は、耳鳴りを患う人に、他の人が知覚できる外部源のない雑音を知覚させる症候または症候群を表わしている。これとは対照的に、「客観的耳鳴り」は、外部から知覚可能なまたは少なくとも測定可能な内因性の音源に基づいている。しかしながら、客観的耳鳴りは、主観的耳鳴りに比べて極めて稀である。
−ブーブーという音またはヒューヒュー鳴る音、
−歯擦音
−不規則雑音
−割れるようなまたは叩くような音。
独立クレームの技術的教示は、この課題を解決する。本発明のさらなる有利な実施形態、態様および詳細は、従属クレーム、説明および実施例に起因する。
[説明]
本発明は、一般式(1)の化合物の使用に関して、
R1は、次の部分:−R12,−CR4R5R6,−NR12R13,−CO−NH−R12,−CO−O−R12の一つを表わし、
R2〜R6は互いに独立して、次の部分:−R7,−R8,−R9,−R10,−R11,−H,−OH,−OR7,−OCH3,−OC2H5,−OC3H7,−O−シクロ−C3H5,−OCH(CH3)2,−OC(CH3)3,−OC4H9,−OPh,−OCH2−Ph,−OCPh3,−SH,−SCH3,−SC2H5,−SC3H7,−S−シクロ−C3H5,−SCH(CH3)2,−SC(CH3)3,−NO2,−F,−Cl,−Br,−I,−N3,−CN,−OCN,−NCO,−SCN,−NCS,−CHO,−COCH3,−COC2H5,−COC3H7,−CO−シクロ−C3H5,−COCH(CH3)2,−COC(CH3)3,−COOH,−COCN,−COOCH3,−COOC2H5,−COOC3H7,−COO−シクロ−C3H5,−COOCH(CH3)2,−COOC(CH3)3,−OOC−CH3,−OOC−C2H5,−OOC−C3H7,−OOC−シクロ−C3H5,−OOC−CH(CH3)2,−OOC−C(CH3)3,−CONH2,−CONHCH3,−CONHC2H5,−CONHC3H7,−CONH−シクロ−C3H5,−CONH[CH(CH3)2],−CONH[C(CH3)3],−CON(CH3)2,−CON(C2H5)2,−CON(C3H7)2,−CON(シクロ−C3H5)2,−CON[CH(CH3)2]2,−CON[C(CH3)3]2,−NHCOCH3,−NHCOC2H5,−NHCOC3H7,−NHCO−シクロ−C3H5,−NHCO−CH(CH3)2,−NHCO−C(CH3)3,−NHCO−OCH3,−NHCO−OC2H5,−NHCO−OC3H7,−NHCO−O−シクロ−C3H5,−NHCO−OCH(CH3)2,−NHCO−OC(CH3)3,−NH2,−NHCH3,−NHC2H5,−NHC3H7,−NH−シクロ−C3H5,−NHCH(CH3)2,−NHC(CH3)3,−N(CH3)2,−N(C2H5)2,−N(C3H7)2,−N(シクロ−C3H5)2,−N[CH(CH3)2]2,−N[C(CH3)3]2,−SOCH3,−SOC2H5,−SOC3H7,−SO−シクロ−C3H5,−SOCH(CH3)2,−SOC(CH3)3,−SO2CH3,−SO2C2H5,−SO2C3H7,−SO2−シクロ−C3H5,−SO2CH(CH3)2,−SO2C(CH3)3,−SO3H,−SO3CH3,−SO3C2H5,−SO3C3H7,−SO3−シクロ−C3H5,−SO3CH(CH3)2,−SO3C(CH3)3,−OCF3,−OC2F5,−O−COOCH3,−O−COOC2H5,−O−COOC3H7,−O−COO−シクロ−C3H5,−O−COOCH(CH3)2,−O−COOC(CH3)3,−NH−CO−NH2,−NH−CO−NHCH3,−NH−CO−NHC2H5,−NH−CO−NHC3H7,−NH−CO−NH−シクロ−C3H5,−NH−CO−NH[CH(CH3)2],−NH−CO−NH[C(CH3)3],−NH−CO−N(CH3)2,−NH−CO−N(C2H5)2,−NH−CO−N(C3H7)2,−NH−CO−N(シクロ−C3H5)2,−NH−CO−N[CH(CH3)2]2,−NH−CO−N[C(CH3)3]2,−NH−CS−NH2,−NH−CS−NHCH3,−NH−CS−NHC2H5,−NH−CS−NHC3H7,−NH−CS−NH−シクロ−C3H5,−NH−CS−NH[CH(CH3)2],−NH−CS−NH[C(CH3)3],−NH−CS−N(CH3)2,−NH−CS−N(C2H5)2,−NH−CS−N(C3H7)2,−NH−CS−N(シクロ−C3H5)2,−NH−CS−N[CH(CH3)2]2,−NH−CS−N[C(CH3)3]2,−NH−C(=NH)−NH2,−NH−C(=NH)−NHCH3,−NH−C(=NH)−NHC2H5,
−NH−C(=NH)−NHC3H7,−OC6H4−OCH3,−NH−C(=NH)−NH−シクロ−C3H5,−NH−C(=NH)−NH[CH(CH3)2],−CF2Cl,−NH−C(=NH)−NH[C(CH3)3],−NH−C(=NH)−N(CH3)2,−NH−C(=NH)−N(C2H5)2,−NH−C(=NH)−N(C3H7)2,−NH−C(=NH)−N(シクロ−C3H5)2,−OC6H4−CH3,−NH−C(=NH)−N[CH(CH3)2]2,−NH−C(=NH)−N[C(CH3)3]2,−O−CO−NH2,−O−CO−NHCH3,−O−CO−NHC2H5,−O−CO−NHC3H7,−O−CO−NH−シクロ−C3H5,−O−CO−NH[CH(CH3)2],−O−CO−NH[C(CH3)3],−O−CO−N(CH3)2,−O−CO−N(C2H5)2,−O−CO−N(C3H7)2,−O−CO−N(シクロ−C3H5)2,−O−CO−N[CH(CH3)2]2,−O−CO−N[C(CH3)3]2,−O−CO−OCH3,−O−CO−OC2H5,−O−CO−OC3H7,−O−CO−O−シクロ−C3H5,−O−CO−OCH(CH3)2,−O−CO−OC(CH3)3,−CH2−COOH,−CH2−COOCH3,−CH2−COOC2H5,−CH2−COC3H7,−CH2−CO−シクロ−C3H5,−CH2−COCH(CH3)2,−CH2−COC(CH3)3.を表わし、
R7〜R13は互いに独立して次の部分:−CH2F,−CHF2,−CF3,−CH2Cl,−CH2Br,−CH2I,−CH2−CH2F,−CH2−CHF2,−CH2−CF3,−CH2−CH2Cl,−CH2−CH2Br,−CH2−CH2I,シクロ−C3H5,シクロ−C4H7,シクロ−C5H9,シクロ−C6H11,シクロ−C7H13,シクロ−C8H15,−Ph,−CH2−Ph,−CPh3,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H5,−C(CH3)3,−C5H11,−CH(CH3)−C3H7,−CH2−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−CH(CH3)2,−C(CH3)2−C2H5,−CH2−C(CH3)3,−CH(C2H5)2,−C2H4−CH(CH3)2,−C6H13,−C3H6−CH(CH3)2,
−C2H4−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−C4H9,−CH2−CH(CH3)−C3H7,−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5,−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2,−CH2−C(CH3)2−C2H5,−C(CH3)2−C3H7,−C(CH3)2−CH(CH3)2,−C2H4−C(CH3)3,−CH(CH3)−C(CH3)3,−CH=CH2,−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH2,−CH=CH−CH3,−C2H4−CH=CH2,−C7H15,−C8H17,−CH2−CH=CH−CH3,−CH=CH−C2H5,−CH2−C(CH3)=CH2,−CH(CH3)−CH=CH,−CH=C(CH3)2,−C(CH3)=CH−CH3,−CH=CH−CH=CH2,−C3H6−CH=CH2,−C2H4−CH=CH−CH3,−CH2−CH=CH−C2H5,
−CH=CH−C3H7,−CH2−CH=CH−CH=CH2,−CH=CH−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−C(CH3)=CH2,−C2H4−C(CH3)=CH2,−CH2−CH(CH3)−CH=CH2,−CH(CH3)−CH2−CH=CH2,−CH2−CH=C(CH3)2,−CH2−C(CH3)=CH−CH3,−CH(CH3)−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH(CH3)2,−CH=C(CH3)−C2H5,−C(CH3)=CH−C2H5,−C(CH3)=C(CH3)2,−C(CH3)2−CH=CH2,−CH(CH3)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−C(CH3)=CH2,−C4H8−CH=CH2,−C3H6−CH=CH−CH3,−C2H4−CH=CH−C2H5,−CH2−CH=CH−C3H7,−CH=CH−C4H9,−C3H6−C(CH3)=CH2,−CH2−CH2−CH2−OCH3,−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2,−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2,−CH2NH2,−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2,−C2H4−CH=C(CH3)2,−C2H4−C(CH3)=CH−CH3,−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3,−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3,−CH2OH,−CH2SH,−CH2−CH=CH−CH(CH3)2,−CH2−CH=C(CH3)−C2H5,−CH2−CH2−CH2NH2,−CH2−C(CH3)=CH−C2H5,−CH(CH3)−CH=CH−C2H5,−CH2−CH2NH2,−CH=CH−CH2−CH(CH3)2,−CH=CH−CH(CH3)−C2H5,−CH=C(CH3)−C3H7,−C(CH3)=CH−C3H7,−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2,−CH2−CH2SH,−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2,−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2,−CH2−CH2−CH2OH,−CH2−C(CH3)2−CH=CH2,−C(CH3)2−CH2−CH=CH2,−CH2−C(CH3)=C(CH3)2,−CH(CH3)−CH=C(CH3)2,−C(CH3)2−CH=CH−CH3,−CH2−CH2−CH2SH,−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3,−CH=C(CH3)−CH(CH3)2,−C(CH3)=CH−CH(CH3)2,−C(CH3)=C(CH3)−C2H5,−CH=CH−C(CH3)3,−C(CH3)2−C(CH3)=CH2,−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2,−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2,−CH2−C(C3H7)=CH2,−CH2−C(C2H5)=CH−CH3,−CH(C2H5)−CH=CH−CH3,−C(C4H9)=CH2,−C(C3H7)=CH−CH3,−C(C2H5)=CH−C2H5,−C(C2H5)=C(CH3)2,−C[C(CH3)3]=CH2,−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2,−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2,−C2H4−CH=CH−CH=CH2,−C6H4−OCH3,−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2,−CH=CH−C2H4−CH=CH2,−C6H4−OH,−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3,−CH2−CH2−OCH3,−CH=CH−CH=CH−C2H5,−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2,−CH2−CH2OH,−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH2−OCH3,−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2,−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2,−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2,−CH=CH−CH=C(CH3)2,−CH2−C6H4−OCH3,−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3,−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3,−CH2−C6H4−OH,−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3,−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−CH=CH−CH=CH2,−C≡CH,−C≡C−CH3,−CH2−C≡CH,−C2H4−C≡CH,−CH2−C≡C−CH3,−C≡C−C2H5,−C3H6−C≡CH,−C2H4−C≡C−CH3,−CH2−C≡C−C2H5,−C≡C−C3H7,−CH(CH3)−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−C≡CH,−CH(CH3)−CH2−C≡CH,−CH(CH3)−C≡C−CH3,−C4H8−C≡CH,−C3H6−C≡C−CH3,−C2H4−C≡C−C2H5,−CH2−C≡C−C3H7,−C≡C−C4H9,−C≡C−C(CH3)3,−C2H4−CH(CH3)−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH,−CH2−C≡C−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H4−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3,−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3,−CH(CH3)−C≡C−C2H5,−C≡C−CH(CH3)−C2H5,−C≡C−CH2−CH(CH3)2,−CH(C2H5)−C≡C−CH3,−C(CH3)2−C≡C−CH3,−CH(C2H5)−CH2−C≡CH,−CH2−CH(C2H5)−C≡CH,−C(CH3)2−CH2−C≡CH,−CH2−C(CH3)2−C≡CH,−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH,−CH(C3H7)−C≡CH,−C(CH3)(C2H5)−C≡CH,−C≡C−C≡CH,−CH2−C≡C−C≡CH,−C≡C−C≡C−CH3,−CH(C≡CH)2,−C2H4−C≡C−C≡CH,−CH2−C≡C−CH2−C≡CH,−C≡C−C2H4−C≡CH,−CH2−C≡C−C≡C−CH3,−C≡C−CH2−C≡C−CH3,−C≡C−C≡C−C2H5,−C≡C−CH(CH3)−C≡CH,−CH(CH3)−C≡C−C≡CH,−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH,−C(C≡CH)2−CH3,−CH2−CH(C≡CH)2,−CH(C≡CH)−C≡C−CH3,−C14H29,−CH2−CH2−N(CH3)2;を表わし、
ならびに、上述の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、錯体化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、互変異性体、ならびにラセミ化合物の、聴力損傷、目まいおよび前庭障害の予防および治療のための使用に関する。
[9−アルキル−β−カルボリンの一般的合成]
出発化合物であるノルハルマンは、例えば実施例1に記述されている通り、文献中で公知のプロトコルによって生産可能である。
アルキル化のための一般的反応プロトコル:
不活性ガス雰囲気下でDMF、THF、塩化メチレンなどの乾燥溶媒中に1モル当量のノルハルマンを溶解する。余剰の強塩基、好ましくは水素化ナトリウム(およそ2モル当量)を加えた結果として、低温(−78℃〜0℃)で脱プロトン化が起こる。乾燥溶媒中に溶解することのできるアルキル化試薬1.0〜1.2モル当量も同様に0℃未満の温度で添加される。一晩混合物を撹拌し、これにより反応溶液の温度は室温まで上昇することができる。当業者にとって公知の要領で処理が行なわれる。未変換ノルハルマンを、イオン交換クロマトグラフィまたはイオン対抽出により除去することができる。通常は、収量は、理論的収量の30〜75パーセントの範囲内である。
閉環反応後、9位のN−アルキル化が、塩基、好ましくは水素化物、そして後続するアルキル化試薬例えばヨウ化アルキルの添加によって実施される。詳細なプロトコルは、実験の項に含まれる。このプロトコルにしたがって、以下の化合物が合成された。
物質9−メチル−β−カルボリンおよび9−フルオルエチル−β−カルボリンが特に好ましい。
本発明はさらに、本発明に係る少なくとも1つの化合物または本発明に係る少なくとも1つの化合物の塩を使用することによって製造された医薬組成物にも関する。
このような製剤は、吸入または静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、皮膚粘膜、経口、直腸、経皮、局所、口腔、皮内(intradermal)、胃内、皮内(intracutaneous)、鼻腔内、口腔内、経皮、または舌下投与に適している。中耳内への投与または注入ならびに鼓膜に対する局所的投与が特に好ましい。
好ましくは低融点ろう、脂肪酸エステルおよびグリセリドが、座薬の調製に利用される。
Armetl1:保存ドーパミン神経栄養因子
BNDF:脳由来神経栄養因子
BMP2:骨形成タンパク質2
Cbln1:セレベリン1前躯体タンパク質
DAT:ドーパミン輸送体
DEXA:デキサメタゾン
DRD1:ドーパミン受容体亜型1
DRD2l:ドーパミン受容体亜型2のロング変異体
GDNF:グリア細胞株由来神経栄養因子
NGF:神経成長因子
NPY:神経ペプチドY
Nurr1:核内受容体調節1タンパク質
PTX:対合様ホメオドメイン転写因子
Ret:トランスフェクション中に再配置された受容体
RKIP:raf−1キナーゼ阻害タンパク質
Sirt:サイレント情報調節因子
Th:チロシンヒドロキシラーゼ
TNF:腫瘍壊死因子
実施例1:9−メチル−β−カルボリンの合成
9−メチル−β−カルボリンのための合成スキーム
実施例2−13:化合物A〜Lの生成
対応するヨウ化アルキル、臭化アルキルまたはトシル化アルキルを使用して、実施例1にしたがって、化合物A〜Lの合成を行なう。収量は、理論的収量の30〜75%であった。
実施例14:ラットの内耳細胞(蝸牛)の研究
本発明に係るβ−カルボリンの有効性を証明するために実験を行なって、本発明に係るβ−カルボリンの部類の化合物が耳疾患、聴力損傷および目まいにもたらすであろう効果を判定した。9−メチル−β−カルボリン(9−Me−BC、VI)を化合物例として選択した。他の被験物質の有効性を、9−メチル−β−カルボリン(9−Me−BC、VI)の有効性と関連づけするだろう。
先の実施例は、ラットおよびモルモットを用いる動物モデルにおいて実施され、したがって、β−カルボリンが成長因子の誘発を通してプロ分化するヒトの組織内でも作用するか否かを証明することが、以下の実施例の本質的な側面であった。したがって、ヒトSH−SY5Y神経芽腫細胞を用いて、複数の実験を行なった。
プロ分化効果についての指標としての軸索長の測定:
溶媒(Ko)または被験物質と共に14日間培養中でヒトSH−SY5Y神経芽腫細胞をインキュベートした。被験物質についての右側へのグラフのシフトは、対照物質についてのグラフと比較した場合の軸索長の増加を示した。処置グループ間の統計的差異を、テューキーの多重比較検定(Tukey’s multiple Comparison−test)で計算した。
次に、物質がヒトSH−SY5Y神経芽腫細胞内で神経成長因子の形成を誘発できるか否かを調査した。2日および14日後に、細胞を収穫し、標的遺伝子およびハウスキーピング遺伝子の発現を逆転写酵素−PCRによって決定した。図5は、損傷有毛細胞に対する再生効果が公知である神経成長因子についての3回の独立した実験の平均値を示す。
NGF(神経成長因子)およびNPY(神経ペプチドY)は、一般に神経細胞の存続に必要な成長因子である。NGF(神経成長因子)およびNPY(神経ペプチドYの生合成が無くなると、神経細胞は死滅につながる。これらは、新しい暗騒音、新しいメロディなどの新たな状況への適応にとって不可欠である、例えばシナプス形成などの分化を可能にする。NGF(神経成長因子)およびNPY(神経ペプチドYのような成長因子は同様に、損傷を受けた神経細胞の延長部の新たな成長を可能にし、これを調節し、ひいては新たに成長した細胞延長部が現在ある神経路および回路への再組込みを可能にする。これらは、急性および慢性聴覚傷害に対する自然の修復機序の重要な部分である。
複数の細胞内カスケードに対する複数のβ−カルボリンの効果を調査した。複数のβ−カルボリンのうち、それぞれの細胞内カスケードの末端において複数の転写因子が細胞核で形成され、複数の転写因子はそれ自体さらなる遺伝子群の転写を活性化させることが公知である。2重ルシフェラーゼ方法を使用した。第1のルシフェラーゼはトランスフェクション対照として役立ち、一方第2のルシフェラーゼは、DNAの適切な特異的結合配列に連結される。
実施例29
動物モデルにおける薬物動態実験
この実施例では、9−メチル−β−カルボリンが、正円窓の膜の前の陥凹に対し局所的に送出される。β−カルボリンは、陥凹から内耳(蝸牛)の外リンパ液(感覚細胞を保護する液体)までおよび平衡感覚をつかさどる器官の三半規管まで正円窓を通って拡散できる。
未処置の動物の外リンパ液には9−Me−BCが全く存在しないことを示すクロマトグラムは、下部横列の左側に描かれる(空試験値対照)。未処置の動物は、他のモルモットの場合と同様に、外科的ステップのみが実施され9−Me−BCは全く適用されなかった動物である。結果は、療法の観点から見て、他の物質デキサメタゾン、ゲンタマイシン、2−メチル−チアゾリジン−2,4−ジカルボン酸[チアリン]に比べて非常に有利である。
実施例30
動物モデルにおける聴力損傷の予防
β−カルボリンを含む溶液を3日間、浸透圧ミニポンプによりモルモットの正円窓の膜の前の陥凹内に連続的に輸液した。この実験では、次のβ−カルボリンを個別にテストした:9−メチル−β−カルボリン、化合物XI、XII、XVIII、XIXならびに化合物C〜L。
局所適用のための9−メチル−β−カルボリン製剤
局所適用のための50μMの9−メチル−β−カルボリンを用いてのゲル製剤は、50μMの9−メチル−β−カルボリンという濃度で、ジェンザイム コーポ(Genzyme Corp)製のヒルメド ステアリル(Hylumed Sterile)などのリン酸緩衝生理食塩水溶液中の0.7重量パーセントのヒアルロン酸を含む。
実施例32
局所適用のための9−メチル−β−カルボリン製剤
点耳薬の形での9−メチル−β−カルボリンの局所適用のために、次のアジュバント:塩化ベンザルコニウム、酢酸ナトリウム×3H2O、酢酸、マンニトール(Ph.Eur.)、エデト酸ナトリウム(Ph.Eur.)および塩酸/水酸化ナトリウム(pH調整用)の1つを使用して、精製水中で3mg/mlの9−メチル−β−カルボリン溶液を調製する。
実施例33
局所適用のための9−メチル−β−カルボリン製剤
939.9mgのグリセロールに0.1mgのブチルヒドロキシアニソール(Ph.Eur.)の溶液に、100mgの9−メチル−β−カルボリンを添加する。結果として得られた溶液を耳の中に局所適用することができる。任意には、DMSOなどの浸透増強剤を添加することができる。
実施例34
経口適用のための9−メチル−β−カルボリン製剤
この実施例は、12.5mgの9−メチル−β−カルボリンを用いてのフィルムコート錠のための製剤に関する。錠剤コアは以下のものを含む。
9−メチル−β−カルボリン 12.50mg
セルロース、微結晶性 103.25mg
クロスカルメロース−Na 6.24mg
二酸化ケイ素、コロイド性 1.25mg
タルク粉 1.25mg
ステアリン酸マグネシウム 0.50mg
合計重量 125.0mg
錠剤コアを5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えばオパドライ(Opadry)またはセピフィルム(Sepifilm)で被覆する。結果として得られたフィルム錠は、総重量が130mgであり、言及したアジュバントの他に、12.5mgの9−メチル−β−カルボリンを含む。
実施例35
経口適用のための9−メチル−β−カルボリン製剤
この実施例は、50.0mgの9−メチル−β−カルボリンを用いての御フィルムコート錠のための製剤に関する。錠剤コアは以下のものを含む。
9−メチル−β−カルボリン 50.0mg
セルロース、微結晶性 413.0mg
クロスカルメロース−Na 25.0mg
二酸化ケイ素、コロイド性 5.0mg
タルク粉 5.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計重量 500.0mg
錠剤コアを20mgのHPMC、例えばオパドライ(Opadry)またはセピフィルム(Sepifilm)で被覆する。結果として得られたフィルム錠は、総重量が520mgであり、言及したアジュバントの他に、50mgの9−メチル−β−カルボリンを含む。
実施例36
経口適用のための6−メトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリン製剤
この実施例は、50.0mgの6−メトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリンを用いてのフィルムコート錠のための製剤に関する。錠剤コアは以下のものを含む。
6−メトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリン 50.0mg
セルロース、微結晶性 413.0mg
クロスカルメロース−Na 25.0mg
二酸化ケイ素、コロイド性 5.0mg
タルク粉 5.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
合計重量 500.0mg
錠剤コアを20mgのHPMC、例えばオパドライ(Opadry)またはセピフィルム(Sepifilm)で被覆する。結果として得られたフィルム錠は、総重量が520mgであり、言及したアジュバントの他に、50mgの6−メトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリンを含む。
経口適用のための9−フルオロエチル−β−カルボリン製剤
この実施例は、37.5mgの9−フルオロエチル−β−カルボリンを用いてのフィルムコート錠向けの製剤に関する。錠剤コアは以下のものを含む。
9−フルオルエチル−β−カルボリン 37.50mg
セルロース、微結晶性 309.75mg
クロスカルメロース−Na 18.75mg
二酸化ケイ素、コロイド性 3.75mg
タルク粉 3.75mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
合計重量 375.00mg
錠剤コアを15mgのHPMC、例えばオパドライ(Opadry)またはセピフィルム(Sepifilm)で被覆する。結果として得られたフィルム錠は、総重量が390mgであり、言及したアジュバントの他に、37.5mgの9−フルオロエチル−β−カルボリンを含む。
実施例38
局所適用のための9−フルオロエチル−β−カルボリン製剤
250mgの9−フルオロエチル−β−カルボリン、保存料としての1mgのP−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、セチルステアリルアルコール、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベートおよび精製水を用いて、局所適用のための250mgの9−フルオロエチル−β−カルボリンの懸濁液1ミリリットルを調製する。結果として得た懸濁液は局所適用可能である。
Claims (5)
- 一般式(1)の化合物の使用であって、
R1は−R12を表わし、
R2およびR3は互いに独立して、次の部分:−R7,−R8,−H,−OH,−OR7,−OCH3,−OC2H5,−OC3H7,−O−シクロ−C3H5,−OCH(CH3)2,−OC(CH3)3,−OC4H9,−OPh,−OCH2−Ph,−OCPh3,−F,−Cl,−Br,−I,−NH2,−NHCH3,−NHC2H5,−NHC3H7,−NH−シクロ−C3H5,−NHCH(CH3)2,−NHC(CH3)3,−N(CH3)2,−N(C2H5)2−N(C3H7)2,−N(シクロ−C3H5)2,−N[CH(CH3)2]2,−N[C(CH3)3]2,−OCF3,−OC2F5,を表し、
R7、R8およびR12は互いに独立して、次の部分:−CH2F,−CHF2,−CF3,−CH2Cl,−CH2Br,−CH2I,−CH2−CH2F,−CH2−CHF2,−CH2−CF3,−CH2−CH2Cl,−CH2−CH2Br,−CH2−CH2I,シクロ−C3H5,シクロ−C4H7,シクロ−C5H9,シクロ−C6H11,シクロ−C7H13,シクロ−C8H15,−Ph,−CH2−Ph,−CPh3,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H5,−C(CH3)3,−C5H11,−CH(CH3)−C3H7,−CH2−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−CH(CH3)2,−C(CH3)2−C2H5,−CH2−C(CH3)3,−CH(C2H5)2,−C2H4−CH(CH3)2,−C6H13,−C3H6−CH(CH3)2,−C2H4−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−C4H9,−CH2−CH(CH3)−C3H7,−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5,−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2,−CH2−C(CH3)2−C2H5,−C(CH3)2−C3H7,−C(CH3)2−CH(CH3)2,−C2H4−C(CH3)3,−CH(CH3)−C(CH3)3,−CH=CH2,−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH2,−CH=CH−CH3,−C2H4−CH=CH2,−C7H15,−C8H17,−CH2−CH=CH−CH3,−CH=CH−C2H5,−CH2−C(CH3)=CH2,−CH(CH3)−CH=CH,−CH=C(CH3)2,−C(CH3)=CH−CH3,−CH=CH−CH=CH2,−C3H6−CH=CH2,−C2H4−CH=CH−CH3,−CH2−CH=CH−C2H5,−CH=CH−C3H7,−CH2−CH=CH−CH=CH2,−CH=CH−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−C(CH3)=CH2,−C2H4−C(CH3)=CH2,−CH2−CH(CH3)−CH=CH2,−CH(CH3)−CH2−CH=CH2,−CH2−CH=C(CH3)2,−CH2−C(CH3)=CH−CH3,−CH(CH3)−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH(CH3)2,−CH=C(CH3)−C2H5,
−C(CH3)=CH−C2H5,−C(CH3)=C(CH3)2,−C(CH3)2−CH=CH2,−CH(CH3)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−C(CH3)=CH2,−C4H8−CH=CH2,−C3H6−CH=CH−CH3,
−C2H4−CH=CH−C2H5,−CH2−CH=CH−C3H7,−CH=CH−C4H9,−C3H6−C(CH3)=CH2,−CH2−CH2−CH2−OCH3,−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2,−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2,−CH2NH2,−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2,
−C2H4−CH=C(CH3)2,−C2H4−C(CH3)=CH−CH3,−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3,−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3,−CH2OH,−CH2−CH=CH−CH(CH3)2,−CH2−CH=C(CH3)−C2H5,−CH2−CH2−CH2NH2,−CH2−C(CH3)=CH−C2H5,−CH(CH3)−CH=CH−C2H5,−CH2−CH2NH2,−CH=CH−CH2−CH(CH3)2,−CH=CH−CH(CH3)−C2H5,−CH=C(CH3)−C3H7,−C(CH3)=CH−C3H7,−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2,−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2,−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2,−CH2−CH2−CH2OH,−CH2−C(CH3)2−CH=CH2,−C(CH3)2−CH2−CH=CH2,−CH2−C(CH3)=C(CH3)2,−CH(CH3)−CH=C(CH3)2,−C(CH3)2−CH=CH−CH3,−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3,−CH=C(CH3)−CH(CH3)2,−C(CH3)=CH−CH(CH3)2,−C(CH3)=C(CH3)−C2H5,−CH=CH−C(CH3)3,−C(CH3)2−C(CH3)=CH2,−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2,−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2,−CH2−C(C3H7)=CH2,−CH2−C(C2H5)=CH−CH3,−CH(C2H5)−CH=CH−CH3,−C(C4H9)=CH2,−C(C3H7)=CH−CH3,−C(C2H5)=CH−C2H5,−C(C2H5)=C(CH3)2,−C[C(CH3)3]=CH2,−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2,−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2,−C2H4−CH=CH−CH=CH2,−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2,−CH=CH−C2H4−CH=CH2,−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3,−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3,−CH2−CH2−OCH3,−CH=CH−CH=CH−C2H5,−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2,−CH2−CH2OH,−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2,−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2,−CH2−OCH3,−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2,−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2,−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2,−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2,−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2,−CH=CH−CH=C(CH3)2,−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3,−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3,−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3,−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2,−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2,−CH=CH−CH=CH−CH=CH2,−C≡CH,−C≡C−CH3,−CH2−C≡CH,−C2H4−C≡CH,−CH2−C≡C−CH3,−C≡C−C2H5,−C3H6−C≡CH,−C2H4−C≡C−CH3,−CH2−C≡C−C2H5,−C≡C−C3H7,−CH(CH3)−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−C≡CH,−CH(CH3)−CH2−C≡CH,−CH(CH3)−C≡C−CH3−C4H8−C≡CH,−C3H6−C≡C−CH3,−C2H4−C≡C−C2H5,−CH2−C≡C−C3H7,−C≡C−C4H9,−C≡C−C(CH3)3,−C2H4−CH(CH3)−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH,−CH2−C≡C−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H4−C≡CH,−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3,−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3,−CH(CH3)−C≡C−C2H5,
−C≡C−CH(CH3)−C2H5,−C≡C−CH2−CH(CH3)2,−CH(C2H5)−C≡C−CH3,−C(CH3)2−C≡C−CH3,−CH(C2H5)−CH2−C≡CH,−CH2−CH(C2H5)−C≡CH,−C(CH3)2−CH2−C≡CH,−CH2−C(CH3)2−C≡CH,−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH,−CH(C3H7)−C≡CH,−C(CH3)(C2H5)−C≡CH,−C14H29,−CH2−CH2−N(CH3)2 ;を表わし、
ならびに、上述の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにラセミ化合物の、聴力損傷、目まいおよび前庭障害の予防および治療用の医薬組成物の製造のための使用。 - 一般構造式(V)の化合物、
- 9−メチル−9H−β−カルボリン、6−メトキシ−9−イソ−プロピル−9H−β−カルボリン、9−[(1Z)−1−メチルプロプ(methylprop)−1−エニル]−9H−β−カルボリン、1−クロロ−9−[(1Z,3E)−2−メチルペンタ−1,3−ジエニル]−9H−β−カルボリン、9−メチル−6−プロポキシ−9H−β−カルボリン、9−シクロプロピル−6−メトキシ−9H−β−カルボリン、6−トリフルオルメトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリン、6−ジメチルアミノ−9−メチル−9H−β−カルボリン、1−メトキシ−6−クロロ−9−メチル−9H−β−カルボリン、1,9−ジメチル−9H−β−カルボリン、1−イソプロピル−6,9−ジメチル−9H−β−カルボリン、6,9−ジメチル−9H−β−カルボリン、6−メトキシ−9−メチル−9H−β−カルボリン、9−(2−フルオロエチル)−9H−β−カルボリンおよび9−アリル−9H−β−カルボリンからなる群から選択された化合物の、請求項1に記載の使用。
- 急性および慢性耳疾患および聴力損傷、目まいおよび前庭障害が、詳細には急性聴力損失、急性音響外傷、爆傷、慢性的騒音曝露に起因する迷路性難聴、老年性難聴、人工内耳の移植中の外傷(挿入外傷)、内耳疾患に起因する目まい、メニエール病に関連したおよび/またはメニエール病の一症候としての目まい、メニエール病に関連したおよび/またはメニエール病の一症候としての前庭障害、耳鳴りおよび抗生物質および細胞増殖抑制剤に起因する聴力損傷である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 耳疾患および聴力損傷の治療のための点滴剤、軟こう、スプレー、リポソーム、ジェル、エマルジョンまたは注射液の形態での、請求項1〜3のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
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