KR20120094098A - 피리디논 하이드록시사이클로펜틸 카복사미드: 치료 용도의 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 - Google Patents

피리디논 하이드록시사이클로펜틸 카복사미드: 치료 용도의 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 Download PDF

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바수 나이르
모리스 오. 오켈로
압두말리크 에이. 니쇼노브
산제이쿠마 미쉬라
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유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

신규 키랄 및 아키랄 옥시-치환된 사이클로펜틸 피리디논 디케토카복사미드 및 그의 유도체, 및 그의 제조방법이 개시된다. 상기 화합물은 호변이성체, 위치이성체 및 기하이성체를 포함한다. 이들 복합 카복사미드는 HIV 인테그라제의 억제를 통한 HIV 복제 억제제로서 설계되었다. 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 HIV에 의한 감염을 예방 또는 치료하고, AIDS 및 ARC를 치료하는데 유용하며, 단독으로 사용되거나, 또는 배합 항-HIV 칵테일을 산출하기 위해 사용될 수 있는, 항바이러스제, 면역조절제, 항생제, 백신, 및 기타 치료제, 특히 다른 항-HIV 화합물 (다른 항-HIV 인테그라제 제제 포함)과 병용하여 사용될 수 있다. AIDS 및 ARC의 치료 방법 및 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 방법이 또한 개시된다.

Description

피리디논 하이드록시사이클로펜틸 카복사미드: 치료 용도의 ＨＩＶ 인테그라제 억제제{PYRIDINONE HYDROXYCYCLOPENTYL CARBOXAMIDES: HIV INTEGRASE INHIBITORS WITH THERAPEUTIC APPLICATIONS}
본 발명은 항바이러스 요법, 특히 인간에서 HIV 감염을 바람직하게는 병용 요법으로 치료하는 분야에 관한 것이다.
관련 출원 및 보조금 후원
본 출원은 2009년 12월 7일자로 출원된 미국 가출원 제US61/283,675호 및 2010년 4월 2일자로 출원된 미국 가출원 제US61/320,429호를 우선권으로 주장하며, 이들 출원의 전체내용은 본 원에 참고로 포함된다.
본 발명은 미국국립보건원의 인가번호 RO1 AI 43181에 따라 정부의 지원을 받았다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대해 소정의 권리를 갖는다.
인간 면역 결핍 바이러스, HIV는 그의 폴(pol) 유전자를 통해 세 개의 주요 바이러스 효소를 암호화하며, 이러한 효소들은 상기 바이러스의 복제에 중요하다 [Katz & Skalka, Annu. Rev. Biochem., 63, 133-173 (1994); Frankel, Annu. Rev. Biochem., 67, 1-25 (1998)]. 상기 효소중 2종, HIV 역전사 효소(RT) 및 HIV 프로테아제(PR)를 이용하여 발견된 약물이 HAART(고활성 항레트로바이러스 치료법)에서 후천성 면역 결핍증후군(AIDS) 및 AIDS 관련 복합(ARC) 치료용의 치료제로서 임상적으로 승인받았다[Johnson & Gerber, in "Advances in Internal Medicine," vol. 44. Mosby: St. Louis, 1-40 (2000); De Clercq, Nature Reviews: Drug Discovery, 11, 13-25 (2002); Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Nair, in "Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy," Elsevier Science: Netherlands, 149-166 (2002)]. 그러나, 폴 유전자의 세번째 효소인 HIV 인테그라제는 관심을 덜 받아왔다[Miller & Hazuda, Current Opinion in Microbiology, 4, 535-539 (2001); Nair, Rev. Med. Virol., 12, 179-193 (2002); Nair, Rev. Med. Virol., 17, 277-295 (2007); Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003); Pommier, et al., Nature Rev. Drug Discovery 4, 236-248 (2005)]. 현재, HIV/AIDS 용으로 임상적으로 승인된 것은 인테그라제 억제제 (랄테그라비르, 이센트레스) 밖에 없다[J. Med. Chem. 51, 5843-5855 (2008); US 특허공개 제2006/0122205 A1호, NDA Report 22-145, September 5, 2007]. HIV-1 인테그라제는 HIV DNA가 인간 염색체 DNA로 통합하는데 관여한다. 인테그라제는 인간 카운터파트를 갖지 않고, HIV 복제에 필요하기 때문에, 항-HIV제를 발견하는데 아주 좋은 표적이다.
HIV 인테그라제 억제제로 올리고뉴클레오티드, 디뉴클레오티드, 헤테로사이클, 천연 산물, 디케토산, 작용기화된 나프티리딘 및 피리미딘 등을 포함한 각종 화합물이 있다[Nair, Rev. Med. Virol., 17, 277-295 (2007); Egbertson, Curr. Top. Med. Chem. 7, 1251-1272 (2007)]. 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 갖는 일부 디케토산은 HIV 인테그라제의 억제제이지만, 대부분 오직 스트랜드 전이 단계의 것이다[Wai, et al., "4-Aryl-2,4-dioxobutanoic acid inhibitors of HIV-1 integrase and viral replication in cells," J. Med. Chem. 43, 4923-4926 (2000); Pais, G. C. G., et al., "Structure activity of 3-aryl-1,3-diketo-containing compounds as HIV-1 integrase inhibitors," J. Med. Chem. 45, 3184-3194 (2002); Sechi, M., et al., "Design and synthesis of novel indole beta-diketo acid derivatives as HIV-1 integrase inhibitors," J. Med. Chem. 47, 5298-5310 (2004); Nair, et al., "HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent," J. Med. Chem. 49, 445-447 (2006); Nair, et al., "Conceptually novel HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent," Antiviral Res. 70, A26 (2006); Uchil et al., "Novel strategy to assemble the β-diketo acid pharmacophore of HIV integrase inhibitors on purine nucleobase scaffolds, J. Org. Chem. 72, 8577-8579 (2007), Sato, et al., "Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics," J. Med. Chem. 49, 1506-1508 (2006); Garvey et al., "The Napthyridinone GSK365735 is a novel, potent human immunodeficiency virus tyoe 1 integrase inhibitor and antiretroviral," Antimicrob. Agents Chemother. 52, 901-908 (2008); Min et al., "Pharmacokinetics (PK) and safety in healthy and HIV-infected subjects and short-term antiviral efficacy of S/GSK1265744, a new generation once daily HIV integrase inhibitor," 49th ICAAC Abstract no. H-1228, p249 (2009), Xu et al., "Discovery of GS-9350: A novel pharmacoenhancer without anti-HIV activity," 49th ICAAC Abstract no. H-934, p248 (2009), Min et al., "Pharmacokinetics and safety of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor, in healthy volunteers," Antimicrob. Agents in Chemother. 54, 254-258 (2010), Johns et al., "Discovery of S/GSK1349572: a once-daily next generation integrase inhibitor with a superior resistance profile," 17th CROI Abstract no. 55, p 86 (2010), Cohen, et al., "Single-tablet, fixed-dose regimen of elvitegravir/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/GS-9350 achieves a high rate of virologic suppression and GS-9350 is an effective booster," 17th CROI Abstract no. 58LB, p 87 (2010), Nair et al., New Pyridinone Diketo Acid Inhibitors of HIV-1 Integrase: Anti-HIV Data, SAR Analysis, Microsome Stability, Cytochrome P450 Studies and Rodent Pharmacokinetics, 49th ICAAC Abstracts, F1-2023, p211 (2009), Nair et al., "Beta-diketo acids with purine nucleobase scaffolds: novel selective inhibitors of the strand transfer step of HIV integrase," Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1920-1923 (2006), Chi et al., "A novel diketo phosphonic acid that exhibits specific, strand-transfer inhibition of HIV integrase and anti-HIV activity," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1266-1269 (2007)]. 이 영역의 다른 문헌은 본 발명의 개시와 크게 관련성이 없다.
본 발명의 개시와 관련이 있는 특허는 다음과 같다: Selnick, H. G. et al., (Merck & Co. Inc.), "Preparation of nitrogen-containing 4-heteroaryl-2,4-dioxobutyric acids useful as HIV integrase inhibitors," WO 9962513; Young, S. D., et al., (Merck & Co. Inc.), "Preparation of aromatic and heteroaromatic 4-aryl-2,4-dioxobutyric acid derivatives useful as HIV integrase inhibitors," WO 9962897; Fujishita, T., et al., Yoshinaga, T., et al. (Shionogi & Co. Ltd.), "Preparation of aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities," WO 0039086; Akihiko, S., (Shionogi & Co. Ltd.), "Medicinal compositions containing propenone derivatives," WO 0196329; Payne, L. S., et al., (Merck & Co. Inc.; Tularik, Inc.), "Preparation of 1,3-diaryl-1,3-propanediones as HIV integrase inhibitors," WO 0100578; Egbertson, M., et al., (Merck & Co. Ltd.), "HIV integrase inhibitors," WO 9962520. 상기에 인용된 특허중 일부는 밀접하게 관련되어 있다. 그러나, 상기 특허 또는 문헌의 어떤 것도 본 발명에 따른 화합물 부류를 개시하지 않았다. 본 발명과 크게 관련이 없는 다른 특허로는 다음과 같은 것이 있다: Anthony, et al., (Merck & Co. Inc.), "Aza and polyaza-napthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors," WO 02/30426; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Preparation of 4-oxoquinoline derivatives as HIV integrase inhibitors," WO 2004046115; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Novel 4-oxoquinoline compounds and use thereof as HIV integrase inhibitors," WO 2005113509; Crescenzi, et al., (Instituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti SPA) "Preparation of N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase," WO 2003035077; Belyk, et al., (Merck & Co. Inc., Instituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti SPA), "Preparation of N-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-(1-methyl-1-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino}ethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide potassium salts as HIV integrase inhibitors," WO 2006060712; Belyk et al., (Merck & Co. Inc.), "Potassium salt of an HIV integrase inhibitor," US 2006, 0122205 A1; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Preparation of quinolizinone compounds as HIV integrase inhibitors," WO 2006033422; Yoshida, H., et al., (Shionogi & Co. Ltd.), "Preparation of carbamoyl-pyridinone derivatives having HIV integrase inhibitory activity," WO 2006030807; Dress, et al., (Pfizer, Inc.), "Preparation of N-hydroxy pyrrolopyridinecarboxamides as inhibitors of HIV integrase," WO 2006027694; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co.), "HIV integrase inhibitors," US 2005/0261322; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co.), "Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors," US 2005/0267105; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co.), "Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors," US 2006/0199956 and Nair et al., "Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase," US, 2007/7250,421; Nair, et al., "Pyridinone Diketo Acids: Inhibitors of HIV Replication in Combination Therapy, U.S. National Stage Patent Application No. 12/309/017, Filed January 2, 2009. 상기 인용된 특허중 일부는 다른 것보다 좀 더 관련이 있지만, 이들 특허 또는 문헌의 어떤 것도 본 발명에 따른 화합물 부류를 개시하지 않았다.
본 발명에 기술된 부류의 화합물은 키랄 및 아키랄 옥시-치환된 사이클로펜틸 피리디논 디케토카복사미드 및 그의 유도체이다. 이 화합물은 HIV-1 인테그라제의 억제제로서 설계되었으며, 유의적인 시험관내 항-HIV 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 다음에 두가지를 예시한다(1a 및 1b). 키랄 화합물 (S,S-이성체, 1a)은 세포 배양물에서 25 nM의 EC50 (TI >1,500)으로 항-HIV 활성을 나타낸다. 아키랄 화합물(1b)이 보다 활성적이며, 10 nM의 EC50 (TI >10,000)을 갖는다.
Figure pct00001
발명의 개요
키랄 및 아키랄 옥시-치환된 사이클로펜틸 피리디논 디케토카복사미드 및 그의 유도체, 및 이들의 제조방법이 개시된다. 상기 화합물은 화학식 I로 나타내어지며, 키랄 및 아키랄 화합물, 호변이성체, 위치이성체, 기하이성체를 포함하고, 여기서 변형된 핵염기 스캐폴드 및 R, X 및 Z 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이들 복합 카복사미드는 HIV 인테그라제의 억제를 통한 HIV 복제 억제제로서 설계되었다. 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 HIV에 의한 감염의 예방, 억제 또는 치료, 및 AIDS 및 ARC의 치료에 유용하며, 상기 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 배합 항-HIV 칵테일을 산출하기 위해 사용될 수 있는, 항바이러스제, 면역조절제, 항생제, 백신, 및 기타 치료제, 특히 다른 항-HIV 화합물 (다른 항-HIV 인테그라제 제제 포함)과 병용하여 사용될 수 있다. AIDS 및 ARC를 치료, 예방 및/또는 그의 가능성을 감소시키는 방법 및 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 개시되며, 이 방법은 임의로 항-HIV제를 비롯한 추가 제제와 함께, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 환자나 대상에 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 항-HIV 화합물에서 요구하는 하기 특성중 하나 이상을 나타낸다: 유사 (항-HIV) 활성을 갖는 선행 기술의 화합물에 비해 항-HIV 활성 증가, 생체이용성 향상, 치료률 향상, 대사 분해 안정성 증가 및 약물-대-약물 상호작용 감소. 본 발명의 화합물은 HIV 및 관련 이차적 증상 및/또는 질병 상태를 치료 및/또는 예방하는데 진일보한 물질이다.
하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 임의로 본 원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 약제와 배합하여 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 다른 측면을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에 조성물의 투여방법을 알려주는 설명서를 포함하는 키트가 본 발명의 또 다른 측면을 나타낸다.
다음의 용어들은 본 발명을 설명하기 위하여 명세서 전반에서 사용되었다. 달리 언급이 없으면, 본 발명을 설명하기 위하여 사용된 용어는 당업자들이 이해할 수 있을 정도의 일반적인 의미를 갖는다.
달리 언급이 없으면, 본 원에 사용된 용어 "화합물"은 본 원에 기재된 임의의 특정 화학적 화합물을 가리키며, 호변이성체, 위치이성체, 기하이성체, 적용 가능한 이들 광학 이성체 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 문맥의 사용 범위 내에서, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 가리키지만, 입체이성체, 위치이성체 및/또는 광학 이성체(라세미 혼합물 포함) 뿐만 아니라 개시된 화합물의 특정 거울상 이성체 또는 거울상 이성체적으로 풍부한 혼합물과 같은 다른 화합물도 포함할 수 있다. 용어 "화합물" 범위는 용어 사용과 관련하여 해석될 것이다. 본 발명에서, 관련된 경우, 키랄 원자는 탄소 원자 다음에 별표(*)로 표시된다. 부호 -----는 결합이 사용되는 곳에서 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하기 위해 사용된다. 치환체가 문맥에 존재하지만 특정적으로 표시되지 않은 경우, 이 치환체는 수소(H) 원자를 나타내는 것으로 이해하면 된다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 본 발명에 따른 조성물을 제공함으로써, 예방적 처치를 포함하여 치료를 행하기 위한 동물, 일반적으로 포유류 및 바람직하게는 인간을 기술하기 위해 본 원 명세서에서 사용된다. 인간 환자와 같은 특정 동물에 대해 특정적인 감염, 증상 또는 질병 상태를 치료하는 경우, 환자 용어는 그러한 특정 동물을 가리킨다.
달리 언급이 없으면, 용어 "유효한"은 문맥상 바이러스, 미생물, 또는 HIV, ARC 또는 AIDS와 관련한 다른 질병 상태, 장애 또는 증상의 치료와 관련하여 의도하는 결과를 제공하거나 이루기 위해 사용되거나, 그렇치 않으면 다른 화합물, 약제 또는 조성물을 제공하기 위해 사용되는 화합물 또는 조성물 또는 성분의 양을 나타내기 위하며 사용된다. 상기 용어는 본 출원에 기술된 모든 다른 유효량 또는 유효 농도 용어를 포괄한다.
용어 "스캐폴드"는 이 스캐폴드상에 적어도 3개의 치환체를 가지는데, 그 하나는 본 원에 정의된 바와 같은 디케토카복사미드 부분이고, 다른 2개는 R1, R2, R3 및 R4가 본 원에 정의된 바와 같은 벤질 그룹인 피리디논 화학 구조를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "예방"은 문맥내에서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 약제와 함께 투여 또는 동시 투여한 결과로서 나타나는 것으로 증상 또는 질병 상태의 "가능성 감소"를 의미하기 위해 사용된다. 즉, 용어 예방은 정성적인 척도로서 사용되는 것이며, 본 원에 기술된 바와 같은 증상 또는 질병 상태의 발생 가능성을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것에 제한되지 않으며, 화합물이 이러한 예방을 필요로 하는 환자나 대상의 집단내에서 발생 가능성을 감소시킬 수 있음을 반영할 것으로 이해하여야 한다.
용어 "인간 면역 결핍 바이러스" 또는 "HIV"는 인간 면역 결핍 바이러스 1 및 2(HIV-1 및 HIV-2)를 나타내기 위해 사용된다.
용어 "ARC" 및 "AIDS"는 특정 질병에 대한 감염성 및 정상 수치와 비교하여 저하된 T-세포수를 특징으로 하는, 인간 면역 결핍 바이러스에 의하여 야기되는 면역 시스템 증후군을 가리킨다. HIV는 질병 경중도에 따라 카테고리 1(무증상 HIV 질병 상태)에서 카테고리 2(ARC) 및 카테고리 3(AIDS)으로 진행된다.
카테고리 1 HIV 감염은 환자 또는 대상이 HIV 양성 및 무증상(증상 없음) 상태이며, CD4 세포가 절대로 500 아래로 떨어지지 않는 것을 특징으로 한다. 만약 환자가 카테고리 2(ARC) 또는 3(AIDS)으로 분류되는 어떤 AIDS-정의 질병을 갖는다면, 환자는 본 카테고리에 포함되지 않는다. 환자의 t-세포수가 500 이하로 떨어지면, 이 환자는 카테고리 2(ARC) 또는 카테고리 3(AIDS)으로 간주된다.
카테고리 2(ARC) 감염은 다음의 기준으로 특정된다. 환자의 T-세포가 500 이하로 떨어지지만, 200 이하가 아니고, 환자가 카테고리 3의 질병(하기에 설명)을 가진 적이 없지만, 다음에 정의되는 질병 중 적어도 하나를 갖는다 --
o 간균성 혈관종증
o 구강인두 칸디다증(아구창)
o 칸디다 질염; 치료에 지속적인 반응, 빈번한 반응 또는 좋지 않은 반응
o 자궁경부형성이상(중등 또는 중증)/동소 자궁경부암종
o 1개월 이상 지속되는 열(38.5 ℃) 또는 설사와 같은 전신 증상
o 구강모 백반증
o 적어도 두개의 상이한 에피소드 또는 복수 피부 분절을 수반하는 띠헤르페스(대상포진)
o 특발성 혈소판 감소성 자반병
o 리스테리아증
o 골반염질환, 특히 자궁관난소종양에 의한 합병증으로 인한 경우
o 말초 신경병증
미국 정부에 따르면, 카테고리 2 ARC의 경우, 면역 시스템은 어느 정도 위험한 조짐을 보이지만, 생명을 위협할 수준은 아니다.
카테고리 3(AIDS) 감염은 다음의 기준으로 특정된다:
T-세포가 200 이하로 떨어지거나, 다음에 정의된 질병 중 적어도 하나를 가지는 경우 --
o 기관지, 기도 또는 폐의 칸디다증
o 식도 칸디다증
o 침습성 경부암**
o 파종성 또는 폐외성 콕시디오이데스 진균증
o 효묘균증, 폐외성
o 만성(1개월 이상) 장 크립토스포리디아증
o 거대세포바이러스 질병(간, 비장 또는 노드 이외)
o 거대세포바이러스 망막염(시력 상실 동반)
o HIV-관련 뇌병증
o 단순 헤르페스 단일: 만성(1개월 이상) 궤양; 또는 기관지염, 폐렴 또는 식도염
o 히스토플라스마증, 파종성 또는 폐외성
o 만성(1개월 이상) 장 이소스포라증
o 카포시 육종
o 버킷 림프종(또는 등가어)
o 면역모세포 림프종(또는 등가어)
o 뇌 원발성 림프종
o 파종성 또는 폐외성 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합증 또는 마이코박테리움 칸사시(M. kansasii)
o 임의 부위(폐성** 또는 폐외성) 결핵(Mycobacterium tuberculosis)
o 파종성 또는 폐외성 마이코박테리움, 다른 종 또는 미확인 종
o 폐포자충 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia)
o 재발성 폐렴**
o 진행 다초점 백질뇌병증
o 재발성 살모네라 폐혈증
o 뇌 톡소포자충증
o HIV로 인한 소모성 증후군
용어 "공동 투여"는 적어도 2개의 화합물 또는 조성물이 환자에게 동시에 투여되어, 2 이상의 화합물의 각각의 유효량 및 농도가 제시된 시점에 환자에게서 관찰될 수 있음을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물이 환자에게 동시에 공동 투여될 수 있지만, 상기 용어는 바람직하게, 공동 투여된 화합물 또는 조성물의 유효 농도가 제시된 시간에 대상에서 발견되기만 하면, 2 이상의 약제를 동일한 시간 또는 다른 시간에 투여하는 것 둘 모두를 포괄한다. 공동 투여는 또한 특정의 경우, 대상에서 발견되는 투여 시점 및 농도에 상관없이, 의도하는 효과를 제공하도록 환자에 투여되는 약제의 일련의 투여를 포함한다.
용어 "독립적으로"는 본 원에서 독립적으로 적용되는 변수가 적용될 때 마다 독립적으로 달라지는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 가능성을 감소시키는 억제, 예방 또는 그의 치료, 및 AIDS 및 ARC의 치료에 있어서 일반 분자 화학식 I의 화합물, 그의 조합, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 정의되며 그의 키랄 이성체, 기하이성체, 호변이성체, 위치이성체, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00002
상기 피리디논 스캐폴드 및 R, X, Z 그룹은 명세서에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F)이고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 다음과 같으며:
X = CH (탄소 중심은 키랄)
X = N (중심은 아키랄)
Z = -OH (sp3 혼성화 및 키랄인 탄소를 갖는 OH); 및
Z = =O (케토 그룹; 즉 sp2 혼성화 및 아키랄인 탄소를 갖는 산소).
본 발명에 따른 바람직한 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 다음과 같고:
R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F (통상적으로, 예를 들어, o-F는 오르토 치환된 불소를 나타내고, p-F는 파라 치환된 불소를 나타낸다)
R1 = p-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = H
R1 = o-F, R2 = H, R3 = o-F, R4 = o-F
R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = H
R1 = o-F, R2 = p-F, R3 = p-F, R4 = o-F
R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = o-F
X는 CH 또는 N이고;
Z는 OH 또는 =O이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터이다.
본 원에 기술된 유효량의 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 포함하는, HIV 인테그라제를 억제하는데 유용한 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다. HIV에 의한 감염을 치료하거나, AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 약제학적 조성물도 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에서 바이러스 효소인 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 방법, 및 HIV 증식 및/또는 복제를 억제하거나, HIV 감염을 치료하거나, AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 (i) AIDS 또는 HIV 항바이러스제, (ii) 항감염제, (iii) 면역조절제, (iv) 항생제 또는 다른 항바이러스제를 포함하는 다른 유용한 치료제로부터 선택되는 AIDS 치료용 약제의 치료적 유효량과 함께, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 피리디논 스캐폴드 및 R1, R2, R3 및 R4에 대한 위치이성체를 포괄하며, 이들 위치이성체는 본 발명에 포함된다. 화합물은 또한 기하이성체를 포괄하며, 이들 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성체로 존재할 수 있다. 즉, "및 그의 호변이성체"라는 용어는 화학식 I, 예컨대 Ia 및 Ib (이하 참조)의 화합물의 호변이성체를 기술하기 위해 사용된다. 일반 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 그의 호변이성체 명칭에는 본 발명의 목적상 호변이성체 Ia 및 Ib도 또한 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 화합물 (Ia)은 본 발명의 목적상 호변이성체 (I) 및 (Ib)를 포함시키고자 하는 것으로 이해하여야 한다. 이는 호변이성체 (Ib)와 관련하여서도 동일하게 적용된다.
Figure pct00003
본 발명의 화합물은 키랄 (비대칭) 및 아키랄 (대칭) 중심을 모두 가진다. 따라서, 비대칭 중심이 존재함으로써 발생되는 광학 이성체는 본 발명의 다른 측면을 이룬다. 키랄 및 아키랄 화합물 양자의 예를 다음에 나타내었다:
Figure pct00004
키랄-광학적 활성 아키랄-광학적 비활성
임의 화학식 I에서 R1, R2, R3, 및 R4를 포함하는 변수가 복수로 존재하는 경우, 정의는 각 경우 존재할 때마다 그의 정의가 서로 독립적이다. 구조적으로 명시된 것 외에, 위치이성체 피리디논이 또한 본 발명의 대상이다. 피리디논 및 변수의 조합은 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 가능하다.
구조식 I의 특정 화합물로는 다음을 들 수 있다:
1. (1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
2. (1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
3. 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
4. (1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
5. (1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
6. 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
7. (1S,2S)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
8. (1R,2R)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
9. 4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
10. (1S,2S)-4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
11. (1R,2R)-4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
12. 4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
13. (1S,2S)-4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
14. (1R,2R)-4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
15. 4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
16. (1S,2S)-4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
17. (1R,2R)-4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
18. 4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
19. (1S,2S)-4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
20. (1R,2R)-4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
21. 4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, 가능성 감소 및/또는 치료 및 AIDS로 알려진 질병의 치료에 유용하다. AIDS 치료, 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는 광의의 HIV 감염 상태, 즉 AIDS, ARC, 및 (예를 들면, 수혈, 채액 교환, 물림, 바늘 천공, 의료 또는 치과 진료 동안 감염된 환자의 혈액에 노출, 및 다른 수단을 통해) HIV에 실제 또는 잠정적 노출(이 환자 또는 대상은 HIV 감염 위험이 있는 것으로 간주된다)의 치료를 포함하는 것으로 정의된다.
기타 다른 적용들도 또한 본 발명의 대상이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 바이러스성 효소 돌연변이의 분리를 비롯하여 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검사를 준비 및 실행하고 효소인 HIV 인테그라제의 이해를 돕는다.
본 발명은 또한 HIV 인테그라제를 억제하고 AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 주지의 "약제학적으로 허용가능한" 염 형태로 투여될 수 있다. 후자는 모든 허용가능한 염, 예를 들어, 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 바이설페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 뮤케이트, 카보네이트, 납실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄염, 디하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트, 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 서브아세테이트, 하이드라바민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레ㅇ이, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 및 용해성 또는 가수분해 특성을 개선하기 위한 복용 형태로 사용할 수 있거나, 또는 서방성 또는 프로드럭 제제에 사용될 수 있는 그밖의 다른 것을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다른 것중에서도 특히 소듐, 포타슘, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연과 같은 반대이온을 갖는 것, 및 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-클루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 염기 유래의 것을 포함한다.
또한, 알콜 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용가능한 에스터, 예를 들면 아세테이트, 말레에이트, 피바로일옥시메틸 등, 더욱 바람직하게는 C1-C20 에스터(바람직하게는 C2-C12 에스터) 및 서방성 또는 프로드럭 제제로 사용하기 위해서 용해성 또는 가수분해 특성을 개선시키도록 업계에 알려진 에스터가 사용될 수 있다.
본 발명의 치료적 유효량의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클를 함유하는 복용 단위 제형으로서, 환자에게 나노입자 약물 전달 방법을 포함하여, 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한" 이란 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 제형의 다른 성분과 생물학적으로 상용성이며 환자 또는 수용자에 유해하여서는 안된다는 것을 의미한다. 약제학적 조성물은 약제학적 복용형에 존재하며, 약의 제형으로 경구 투여가능한 현탁액 또는 정제, 비강 스프레이 및 주사가능 제제(주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액 또는 좌제)의 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 치료 방법은 본 발명의 일부이다. 사용된 투여 방법(예를 들면, 용액 또는 현탁액, 속방출 정제, 비강 에어로졸 또는 흡입, 주사가능 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여 또는 좌제 형태로 직장 투여)은 약제 제조 분야에 주지된 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 형태(예컨대 정제)로 하여 약 0.05 내지 200 mg/체중 kg의 바람직한 복용량 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 25 mg/체중 kg의 복용량 범위내 유효량으로 분할된 용량으로 인간에게 경구 투여될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용 수준 및 복용 빈도는 변할 수 있으며, 화합물 활성, 화합물 대사 및 작용 기간, 환자 나이, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 증상의 경중성, 치료를 받고 있는 환자의 상태에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 HIV 인테그라제 억제제 화합물과 AIDS 항바이러스제, 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 항생제, 백신 또는 기타 치료제와 같은 하나 이상의 다른 치료제의 치료적으로 유효한 조합을 포함한다. 일부 예를 다음에 나타내었다.
표 1
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제(항-HIV 인테그라제-기반 항바이러스제 포함), 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 항생제, 백신, 다른 치료 제제의 조합은 상기 표에 예시된 것만으로만 제한되지 않으며, 원칙적으로 HIV에 의한 감염에 대한 치료 또는 AIDS 또는 ARC의 치료용으로 유용한 임의 약제학적 조성물과의 모든 조합을 포함한다. 바람직한 조합은 본 발명의 화합물과 프로테아제 억제제(인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 등), 역전사효소 억제제[뉴클레오시드(예를 들면, AZT, 3TC, ddC, ddI, d4T, 아바카비르 등 및/또는 비뉴클레오시드(예를 들면, 에파비렌즈, 네비라핀 등)], 또는 2 이상의 이들 억제제(상기 표 참조)의 일부 조합의 동시 또는 교대 치료이다. 이와 같은 조합을 인용한 관련 특허의 몇 가지 대표적인 예로 EPO 0,484,071호, U.S. 5,413,999호, WO 9962513호가 있다.
상기 조합에 있어서, 본 발명의 화합물과 다른 활성 약제는 별도로 투여되거나, 동시에 투여(공동 투여)될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 약제(들)의 투여 이전, 이와 동시, 또는 이후에 이뤄질 수 있다.
? (-)β디옥솔란-G; DXG;
? (-)β-악티게닌; 악티게닌;
? (-)-카보비르; (-)-C-D4G; (-)-카보비르;
? (-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란; 암독소비르; DAPD; APD
? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘; dOTC (+)
? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘; dOTFC (+)
? (+/-)-사이클로부트-G; A-69992; (+/-)-로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; C-옥세타노신-G
? (R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu
? (R)-3,6-디아미노-N-(아미노메틸)헥산아미드; 벨렌아민
? (R)-PMPA; (R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA-(R); 테노포비르
? (R)-PMPDAP; PMPDAP-(R)
? (S)-PMPA; (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA(S)
? (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; (S)-PMPA
? α-APA; R89439; 로비리드
? α-APA 유도체; R87232
? α-APA 유도체; R88703
? α-APA 거울상 이성체; R90385
? α-L-AZT; AZT-α-L
? α-L-DXC; α-L-디옥살란-C; DXC-α-L-
? α-L-FTC; FTC-α-L-
? α-모노플루오로메틸데하이드로오르니틴 메틸 에스터; MFMOME
? 1,1'-아조비스포름아미드; ADA; 아조디카르본아미드
? 1-(11-옥틸아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴; CT-2576
? 1-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-스레오-펜토푸라노실)사이토신; Ro 31-6840
? 1-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로-펜토푸라노실)티민; 2'FddT
? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민; HEPT-M
? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민; HEPT-S
? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민; HEPT
? 1-데옥시노지리마이신; 데옥시노지리마이신
? 141W94; VX-478; 암프레나비르; Agenerase(등록상표); 승인
? 1592U89 숙시네이트; 아바카비르 숙시네이트; Ziagen(등록상표); 승인
? 1-아미노옥시에틸아민; AEA
? 1-메톡시옥살릴-3,5-디카페오일퀸산; 1-MO-3,5-DCQA; 디카페오일퀸산 유도체
? 1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]메타사이클로판 유도체
? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]파라사이클로판 유도체
? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [17]파라사이클로판 유도체
? 12-데옥시포르볼-13-(3E,5E-데카디에노에이트); 포르볼 유도체
? 16.알파.-브로모에피안드로스테론; Epi-Br; 이낙티빈; HE 2000; HE2000; PPB2; DHEA 유도체
? 1-β-D-아라비노푸라노실-5-(2-브로모비닐)우라실; BV-ara-U; BVaraU; BV ara-U; 소리부딘; SQ-32756; 브라바비르; 브로바비르; 우세비르; YN-72; 브로모비닐 araU; BVAU
? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시사이티딘; D4C
? 2',3'-디데옥시디데하이드로구아노신; D4G
? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘; D4T; 스타부딘; Zerit(등록상표) 승인
? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-4-티오티미딘; 3'-F-4-티오-ddT
? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-브로모유리딘; FddBrU
? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로사이티딘; 3'-F-5-Cl-ddC
? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로유리딘; 935U83; 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로유리딘; FddClU; 랄루리딘
? 2',3'-디데옥시-5-에틸사이티딘; 5-Et-ddC
? 2',3'-디데옥시아데노신; D2A; ddAdo; ddA
? 2',3'-디데옥시디데하이드로아데노신; d4A
? 2',3'-디데옥시구아노신; D2G; ddG
? 2',3'-디데옥시-3'-하이드록시메틸 사이티딘; 3'-하이드록시메틸-ddC; BEA-005
? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; AZU-2,5'-언하이드로
? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; AZT-2,5'-언하이드로
? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-T
? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-me^3T
? 2,6-디아미노-2',3'-디데옥시퓨린-9-리보푸라노시드; ddDAPR; DAPDDR; 2,6-디아미노-ddP
? 2,6-디아미노퓨린- 2',3'-디데옥시디데하이드로리보시드; ddeDAPR
? 2,6-디아미노퓨린-3'-플루오로-2',3'-디데옥시리보시드; 3'-F-ddDAPR
? 2-아미노벤질스타틴 발릴 Cbz 유도체; 스타틴 유도체
? 2-글리신 아미드-5-클로로페닐 2-피릴 케톤; GCPK
? [2-피리드CH2NCH3CO-Val-NHCH(Bz)]CHOHCHOH; A-77003
? 2'-아지도-2',3'-디데옥시아데노신; 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-에리스로펜토푸라노실)아데닌; 2'-N3ddA
? 2'-FddA(B-D-스레오); F-ddA; 2'-F-dd-ara-A; 9-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-스레오펜타푸라노실)아데닌; 로덴신
? 2'-N3ddA (B-D-스레오); 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-스레오펜타푸라노실)아데닌
? 2-NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu
? 2-니트로페닐페닐설폰; NPPS
? 3-(3-옥소-1-프로페닐)-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; 3-(3-옥소-1-프로페닐)AZT
? 3-(페닐설포닐)-인돌 유도체; L-737,126
? 3,5-DCQA; 3,5-디카페오일퀸산; 디카페오일퀸산
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-[(시아노메틸)옥시]유리딘; 3'-N3-5-시아노메틸옥시-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아미노유리딘; 3'-N3-5-NH2-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아자-6-데아자유리딘; 3'-N3-ddU의 C-유사체
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-브로모유리딘; 3'-N3-5-Br-ddU; AZddBrU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-클로로사이티딘; 3'-Az-5-Cl-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-디메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NMe2-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-에틸유리딘; 3'-N3-5-EtddU; CS-85; AZddEtU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; 3'-N3-5-F-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로유리딘; AZddFU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-하이드록시유리딘; 3'-N3-5-OH-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; 3'-N3-5-I-ddU; AZddIU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NHMe-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸사이티딘; CS-92; 3'-N3-5-Me-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-티오시아네이토유리딘; 3'-N3-5-SCN-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-트리플루오로메틸유리딘; 3'-N3-5-CF3-ddU
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시사이티딘; CS-91; 3'-N3-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시구아노신; AZG; 3'-N3ddG
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-5-디메틸사이티딘; 3'-N3-N4-5-디Me-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-OH-5-메틸사이티딘; 3'-N3-N4-OH-5-Me-ddC
? 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; CS-87; 3'-N3ddU; AZdU; 우라비딘
? 3'-아지도-3'-데옥시-6-아자티미딘; 3'AZ-6AzaT
? 3-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산; AZT-P-ddA
? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산, 2-시아노에틸 에스터; AZT-P(CyE)-ddA
? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-이노신산; AZT-P-ddI
? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-(부틸메톡시발리닐)포스페이트; 5'MeOValPO3(Bu)AZT
? 3'-아지도-5-클로로-2',3'-디데옥시유리딘; AzddClUrd; AzddClU
? 3'-데옥시티미딘; ddT
? 3'-FddA (B-D-에리스로); 9-(3'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
? 3'-FddC; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘
? 3'-FddG; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시구아노신
? 3'-FddT; 알로부딘; FddT; FddThD; 3'-FLT; FLT
? 3'-FddU; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시유리딘
? 3'-플루오로-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; FddIU
? 3'-N3-ddA; 9-(3'-아지도-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
? 3TC; 라미부딘; Epivir(등록상표) 승인;
? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
? 4'-아세토아미도페닐-4-구아디노벤조에이트; AGB
? 4'-Az-3'-dT; 4'-아지도-3'-데옥시티미딘
? 4'-Az-5CldU; 4'-아지도-5-클로로-2'-데옥시유리딘
? 4'-AzdA; 4'-아지도-2'-데옥시아데노신
? 4'-AzdC; 4'-아지도-2'-데옥시사이티딘
? 4'-AzdG; 4'-아지도-2'-데옥시구아노신
? 4'-AzdI; 4'-아지도-2'-데옥시이노신
? 4'-AzdU; 4'-아지도-2'-데옥시유리딘
? 4'-아지도-2'-데옥시-β-D-에리스로-펜토푸라노실-5-메틸-2,4-디옥소피리미딘; 4'-아지도티미딘
? 4'-시아노티미딘; 4'-CN-T
? 4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온; 올티프라즈
? 5'-[(1,4-디하이드로-1-메틸-3-피리디닐카보닐)옥시]-3'-아지도-2',3'-데옥시티미딘; DP-AZT; HP-AZT; AZT 프로드럭; AZT-DHP
? 5'-[[(Z)-4-아미노-2-부테닐]메틸아미노]-5'-데옥시아데노신; MDL 73811
? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 5'-알킬글리코시드카보네이트; AcNHGlc-헥실-CO3 AZT
? 5Cl3PhS-2인돌CONH2
? 5-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘; 5-F-ddC
? 5-메틸-3'-아지도-2',3'-디데옥시이소사이티딘; MeAZddIsoC
? 6-O-부타노일카스타노스퍼민; BuCast; MDL 28,574; 셀고시비르
? 6-클로로-9-(2,3-디데옥시-b-D-글리세로펜토푸라노실)-9H-퓨린; D2ClP; 6-클로로-ddP; CPDDR; 6Cl-ddP
? 6-디메틸아미노퓨린-2',3'-디데옥시리보시드; N-6-디메틸ddA; DMAPDDR
? 7-클로로-N-메틸-5-(1H-피롤-2-일)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아민; Ro 24-7429
? 7-클로로-5-(2-피릴)-3H-1,4-벤조디아제핀-2(H)-온; Ro 5-3335
? 8-클로로-TIBO; 티비라핀; R86183
? 9-(2,3-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸티오)퓨린; D2SMeP
? 9-[비스(OHMe)cBu]A; A-69463; 사이클로부틸-A; 사이클로부트-A; C-옥세타노신 A
? A-76890
? A-77212
? A-80987; 리토나비르 유도체, A-81525; 리토나비르 유도체, A-83962; 리토나비르 유도체
? A-98881; 아자사이클릭 우레아 유도체
? AA; L-아스코르브산; 칼슘 아스코베이트
? AAP-BHAP; U-104489; PNU-104489
? 아바카비르 & 라미부딘 & 지도부딘; Trizivir(등록상표) ABC & (-)-3TC & AZT
? ABT-378; 로피나비르; 칼레트라 성분; Aluviran(등록상표)
? ABT-378 & ABT-538; Kaletra(등록상표) 로피나비르 & 리토나비르; Aluviran(등록상표) & Norvir(등록상표)
? ABT-538; Norvir(등록상표); 리토나비르; 칼레트라 성분; 승인
? 아세만난
? 아데포비르; PMEA; GS-0393
? 아데포비르 디피복실; BisPom PMEA; GS-840; Preveon(등록상표)
? AG-1343; Viracept(등록상표); 넬피나비르; 승인
? AG1350; LY316957; 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
? AHPBA 유사체; R-87366
? 알파-리포산; α-리포산; 티옥산
? ALX40-4C
? AMD3100; JM3100
? 암프레나비르 포스페이트; VX-175; GW433908; GW433908A (*나트륨 염*); GW433908G (*칼슘 염*); 포삼프레나비르
? Ancer 20; Z-100
? 안티센스 25-머 포스포로티오에이트; GEM91
? 아타자나비르; CGP-73547; BMS-232632; BMS 232632; 즈리바다; 라타자나비르; Reyataz(등록상표)
? 아테비르딘; U-87201E; BHAP 유도체
? 아우린트리카복실산; Dupont ATA; Dupont DA639; SD-095345; ATA
? AY 9944; 트랜스-1,4-비스(2-디클로로벤질아미노에틸)사이클로헥산 디클로르하이드레이트
? AZT; 지도부딘; 아지도티미딘; Retrovir(등록상표)
? AZT-PO3(CH3)-AZT; O,O'-비스(3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-일)메틸포스포네이트
? 바이칼린; TJN-151
? 베툴린산; 마이린
? 베툴린산, 3-O-(3',3'-디메틸숙시네이트)
? BHAP 유도체
? BHAP 유도체; Rescriptor(등록상표); 델라비르딘; U-90152
? BHAP 유도체; U-88204E
? BI-RG-587; 네비라핀; Viramune(등록상표) 승인
? BILA 1906 BS, BILA 2011 BS; 팔리나비르, BILA 2185 BS
? 비스(2-니트로페닐)설폰; 비스(2NO2Ph)SO2; NSC633001
? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820
? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820 유사체
? BMS-186318
? BocPhe[CHOH(CH2)3CH=CHPhCO]IleAMBI; L-687,908
? BzOCValPhe[디CHOH(RR)]PheValBzOC
? BzOCValPhe[디CHOH(SS)]PheValBzOC
C2-Sym 포스핀 아미드 유도체(HOECHST AG)
? 칼라놀라이드 A; NSC675451, 칼라놀라이드 B
? 카프라비린; S-1153
? 카스타노스퍼민
? CbzAF(CHOHCH2)AVVOMe
? Cbz-Asn-Apns-Pro-NH-tBu; KNI-102
? CGP 61755; 라시나비르, CGP 64222
? CNI-H0294
? 코악티논; I-EBU; HEPT 유도체; MKC-442; 에미비린
? 코노쿠르본; NSC650891
? 코비라실; (-)FTC; (-)-2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘; 엠트리시타빈; 엠트리바
? C-옥세타노신-G; A-69992; (+-)로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; (+-)사이클로부트-G
? Crixivan(등록상표); 인디나비르; MK639; L-735,524; 승인
? 쿠르들란 설페이트
? CV-N; 시아노비린-N
? 사이클릭 우레아 아미드; SD146
? 사이클로스포린 A; Sandimmune(등록상표)
? [Me-Ile-4]사이클로스포린 A; SDZ NIM 811
? D4A (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시아데노신
? D4FC; D-D4FC; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; DPC 817
? D4FC (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘
? D4G (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시구아노신
? D4I (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신
? DABO
? ddC; 디데옥시사이티딘; 잘시타빈; Hivid(등록상표)
? ddI; 디데옥시이노신; 디다노신; Videx(등록상표)
? 데하이드로에피안드로스테론; DHEA; 프라스테론; 데하이드로이소안드로스테론; EL-10
? 덱스트란 설페이트
? 디카페인산 에스터; L-키코르산
? DMP-266; Sustiva(등록상표); 에파비렌즈; 승인
? DMP-323; XM-323
? DMP-450
? 도코사놀; n-도코사놀
? dOTC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘
? dOTFC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘
? DP-178; 펜타푸시드; T-20; GP41 127-162 AA; 엔푸비르티드; Fuzeon(등록상표)
? E-BPTU; HEPT 유도체; NSC 648400
? E-EBU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
? E-EBU-dM; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
? E-EPSeU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
? E-EPU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
? 엡셀렌
? 에토포시드
? 에폭시 스테로이드 유도체; (4α,5α,17β)-17-하이드록시-3-옥소-4,5-에폭시안드로스탄-2-카복사미드
? 율리신
펜알라미드 A1; 페날라미드 A1; 스티피아미드
? 플리필론
? 플루오로퀴놀론 유도체; K-12
? Fortovase(등록상표); Invirase(등록상표); 사퀴나비르; Ro31-8959; 승인
? 포스카르넷; 포스포노포름산; 포스카비르;
? FPMDAP, FPMPA, FPMPG
? GPGRAF 옥토머; SPC3
? 해머헤드 항-gag RNA 리보자임 B
? 하르지필론
? HBY 097; 퀴녹살린 유도체
? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON티에닐 우레탄 유도체; LY326188
? HPMPA
? HPMPDAP
? HU; 하이드록시우레아; 히드레아
? 하이드록소코발라민
? 하이페리신
인게놀 3,5,20-트리아세테이트; ITA; RD3-2118
? 인게놀 유도체; RD4-2138
? 이노필룸(Inophyllum) B, 이노필룸(Inophyllum) P
? iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu; KNI-272
? 이센트레스 (랄테그라비르)
? 이소퀸CON 푸라닐 우레탄 유사체
? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
? KNI-154; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu, KNI-174; Noa-Asn-Apns-Dmt-NH-tBu
? KNI-227; Qoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu
? L-685,434, L-685,434-6-하이드록시 유도체, L-685,434-OEtMorph유도체; L-689,502
? L-685,434-OEtNMe2, L-685,434-OPrMorph 유도체, L-697,593; 2-피리디논 유도체
? L-697,639; 2-피리디논 유도체, L-697,661; 2-피리디논 유도체
? L-FddC; β-L-5F-ddC
? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
? LY289612, LY289612 유사체, LY289612 유사체
? LY-300046-HCl; PETT 유도체; 트로비르딘
? LY314163; 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
? LY-73497; N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아; PETT
MAP; 메틸 아세틸레닉 퓨트레신
? 미첼라민 A; NSC650898, 미첼라민 B; NSC649324, 미첼라민 F
? N-6-Et-ddA; N-에틸-2',3'-디데옥시아데노신
? N-6-메틸 ddA; N6-메틸-2',3'-디데옥시아데노신
? 나프탈렌 2-설포네이트 폴리머; PRO 2000
? 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
? 노녹시놀 9
? NSC625487; 티아졸로벤즈이미다졸; TBZ
? 옥사티인 유도체; UC-38, 옥사티인 유도체; UC-84
P9941
? 페니실린 Et(NH)2 Sym 다이머, 페니실린 G, ET(NH)2 유도체
? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
? 펜토산 설페이트; 엘미론; SP54; 크실란 설페이트;
? PETT Cl, F 유도체, PETT 유도체
? 페녹산
? 포르볼 유도체; 프로스트라틴
? 플라탄산
? PMEDAP, PMEG, PMEHx; PMEI, PMEMAP, PMET
? PNU-140690; U-140690; 티프라나비르
? 피리디논 유도체
? 퀴녹살린2티온 유도체; S-2720
? R14458; TIBO 유도체
? R82150; TIBO 유도체
? R82913; TIBO 유도체
? 레소벤
? 리바비린; 비라졸
? Ro 31-8959-비스-thf 유도체
? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
? SB-205569; Val-Phe-Phe-HOCH2CH2 등배전자체 유사체
? SC-52151; 텔리나비르
? SDZ PRI 053
? 수라민 소듐
? T22
? 탈리도미드
? 티안가졸; (-)-티안가졸, 티아졸로이소인돌-5-온, 티아졸로이소인돌-5-온, 유도체
? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
? UC-781
? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
? VB-11,328
? Viread(등록상표); 테노포비르 디소프록실
HIV 감염, 또는 HIV 감염에 이차적으로 발생하는 증상 또는 질병 상태를 치료하는데 유용한 약물 및/또는 생물활성제의 다른 목록을 이하에 나타내었다. 이들 약제의 하나 이상이 HIV 또는 그의 이차 증상 또는 질병 상태, 예를 들어 AIDS/ARC, 카포시육종, B형 간염 바이러스 감염, 기타 미생물(예칸대 결핵균) 등을 치료하기 위해 본 원에 기술된 적어도 하나의 항-HIV제와 함께 사용(공투여)될 수 있다. 사용되는 경우, 이들 화합물은 또한 유효량으로 포함된다.
이로는 다음 웹사이트의 것이 포함된다: aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/ DrugDetailNT.aspx?MenuItem=Drugs&Search=On&int_id=257
ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754(아프리시타빈); AZT; 아바카비르; 아바카비르/라미부딘/지도부딘; 아바카비르 설페이트; 아바카비르 설페이트/라미부딘; 아바카비르/라미부딘; 아벨레셋; 아사이클로비르; 아데포비르 디피복실; 아드리아마이신; 아제너라제; 알데스류킨; 알로부딘; 알루비아; 암비솜; 암독소비르; 암포신; 암포텍; 암포테리신 B; 암플리겐; 암프레나비르; 안드로덤; 안드로겔; 아프리시타빈; 압티부스; 아타자나비르; 아트리플라; 아지스로마이신; BMS-378806; BMS-488043; 박트림; 바라클루드; 베비리메트; 비악신; 브레카나비르; 부퍼겔; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; 칼라놀라이드 A; 칼슘 하이드록실아파타이트; 카보폴 974P; 카라기난; 카라구아드; 셀룰로스 설페이트; 클라리스로마이신; 콤비비르; 코페구스; 코트리목사졸; 크릭시반; 시아노비린-N; 사이토벤; DAPD; DLV; DS; 다루나비르; 델라비르딘; 데포-테스토스테론; 덱스트란 설페이트; 디다노신; 디플루칸; 독실; 독소루비신(리포좀성); 드로나비놀; EFV; 에파비렌즈; 엘부시타빈; 엠트리시타빈; 엠트리시타빈; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 엠트리바; 엔푸피르티드; 엔테카비르; 에피비르; 에포에틴 알파; 에포겐; 에프지콤; 에토포포스(포스페이트 염); 에토포시드; 에트라비린; FTC; 플루코나졸; 포르토바제; 포삼프레나비르; 폭시부딘 티독실; 풍기존; 푸제온; GS 9137; GSK-873,140 (아플라비록); GW433908; GW640385(브레카나비르); 간시클로비르; 면역 글로불린; 성장 호르몬 (인간); 헤프세라; 히비드; 인간 성장 호르몬; IL-2; INH; 정맥내 면역 글로불린 (인간); 인디나비르; 인터페론 알파-2; 재조합 인간 인터류킨-2; 인트론 A(2b); 인비라제; 이센트레스; 이소니아지드; 이트라코나졸; KP-1461; 라미부딘/지도부딘; 렉시바; 로피나비르/리토나비르; MK-0518; 네부펜트; 넬피나비르; 뉴트렉신; 네비라핀; 노르비르; 니드라지드; 펩티드 T; PMPA 프로드럭 (비레드)' 프레지스타(다루나비르); PRO 140; PRO 2000; PRO 542(CD4 IGg2); 프로크리트(에포에틴); 프로류킨; 라시비르; 라디에쎄; 르레베톨; 레스크립터; 레트로비르; 레야타즈; 리바비린; 리파부틴; 리파딘; 리팜핀; 리막탄; 리토나비르; 로페론-A(2a); 사퀴나비르; SCH-D(비크리비록); 소마트로핀; 스타부딘; 설파메톡사졸/트리메토프림; 수스타논; 수스티바; TNX-355; 탁솔; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테스토스테론; 티프라나비르; 토포사르; 트리메트렉세이트; 트리지비르; 트루바다(엠트리바 및 비레아드 복합); U-90152S(델라비리딘); UC-781; UK-427,857(마라비록); 발사이트; 발간시클로비르; 발프로산; 베페시드; 비크리비록; 비덱스; 비라셉(테노포비르 DF); 비라뮨; 비라졸; 비레아드; 비트라세르트; 잘시타빈; 제리트; 지아겐; 지도부딘; 지트로맥스; 조비락스.
하기 대표적인 실시예가 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 설명하기 위하여 제공된다. 이 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안된다. 또한, 다음 실시예에서 설명되는 화합물들은 발명으로서 간주되는 유일한 화합물 세트를 형성하는 것으로 판단하여서는 안되며, 이들 화합물 또는 부분을 이루는 성분의 임의 조합도 자체로 한 세트를 형성할 수 있다. 이는 본 특허 명세서에서 이미 다루었다. 당업자들이라면 다음의 제조 과정에 설명된 반응 조건 및 합성 전환을 알려진 바와 같이 다양하게 변화시켜 다른 화합물들을 통상적으로 용이하게 제조할 수 있을 것임을 알 것이다.
화학 합성
전구체: 디케토산 전구체, 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2- 플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔산 (8)의 합성 실시예.
Figure pct00018
단계 1: (2,4-디플루오로페닐)(6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (2)의 제조.
Figure pct00019
아르곤 분위기하에 -32 ℃에서 무수 TBME (20 ml) 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘 1 (2.10 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 n-BuLi 용액 (사이클로헥산중 2M 용액 5.8 ml, 11.7 mmol)을 아르곤 조건하에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 2,4-디플루오로벤즈알데하이드 (1.54 g, 10.6 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 -32 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 포화 NH4Cl (20 ml)로 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 TBME (20 ml 및 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모두 합해 물 (50 ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 85:15) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.28 g (85%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.93-6.76 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 163.9, 162.4, 159.6, 145.0, 137.2, 131.0, 128.2, 126.5, 111.5, 110.9, 103.9, 67.3, 53.6.
단계 2: 5-(2,4-디플루오로벤질)피리딘-2(1 H )-온 (3)의 제조.
Figure pct00020
무수 아세토니트릴(21 ml) 중의 (2,4-디플루오로-페닐)-(6-메톡시-피리딘-3-일)메탄올 2 (2.28 g, 9.1 mmol), 요오드화나트륨 (5.45 g, 36.4 mmol), 트리에틸실란 (2.2 ml, 13.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. TFA (1.1 ml, 14.3 mmol)를 온도가 30 ℃ 아래로 유지되는 속도로 첨가하였다; TMSCl (5.8 ml, 45.5 mmol)을 첨가한 후, 배치를 70 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 55 ℃로 냉각한 다음, 0.8M Na2SO3 (11.4 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공중에서 20 ml 까지 농축하였다. 0.15M Na2SO3 (11.4 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1.4M K2CO3 (13.6 ml) 용액을 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 추출하고, 0.15 M Na2SO3 (20ml) 및 물 (60 ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 증류시키고, 잔사를 실리카겔 (클로로포름: 메탄올, 90:10) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.89 g (94%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 13.35 (s, 1H), 7.36-6.79 (m, 7H), 6.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.71 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 164.7, 162.4, 160.4, 143.2, 132.7, 131.2, 122.3, 120.3, 118.4, 111.4, 104.1, 30.3.
단계 3: 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1 H )-온 (4)의 제조.
Figure pct00021
아세트산 (34 ml) 중의 5-(2,4-디플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 3 (1.89 g, 8.5 mmol)의 용액에 TFA (2.2 ml)를 첨가한 뒤, 이어 N-요오도숙신이미드 (2.02 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 적색의 균질 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음에 붓고, 진한 NH4OH로 중화시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 헹군 뒤, 메탄올/디클로로메탄으로 처리하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 생성된 갈색 고체를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 50:50) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.57 g (87%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 13.20 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.26-6.81 (m, 4H), 3.70 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 162.5, 161.9, 160.5, 151.9, 133.5, 131.2, 121.8, 120.0, 111.6, 104.3, 91.6, 29.9.
단계 4: 5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1 H )-온 (5)의 제조.
Figure pct00022
무수 DMF (160 ml) 중의 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 4 (5.58 g, 16.1 mmol)의 현탁액에 NaH (광유중 60% 현탁액, 0.71 g, 17.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 혼합물에 o-플루오로벤질 브로마이드 (2 ml, 16.1 mmol)를 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해시킨 뒤, 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시켰다. 잔사를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 80:20) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 6.61 g (90%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.80 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 162.4, 162.1, 160.5, 160.2, 159.1, 149.8, 136.5, 132.1, 131.1, 130.3, 124.6, 122.5, 121.9, 118.6, 115.4, 111.5, 104.2, 93.5, 48.5, 30.0.
단계 5: 3-아세틸-5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1 H )-온 (6)의 제조.
Figure pct00023
무수 DMF (145 ml) 중의 5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 5 (6.61 g, 14.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.02 g, 1.5 mmol) 및 에톡시비닐(트리부틸)틴 (10.81 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 아르곤 조건하에 1 시간동안 가열하였다. DMF를 증류시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 (145 ml)에 용해시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 1N HCl (145 ml)과 15 동안 교반한 후, 물 (2 x 145 ml), 염수 (145 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증류시켰다. 잔사를 실리카겔 (헥산:에틸 아세테이트, 80:20) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.21 g (78%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.98 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 197.6, 162.4, 162.1, 160.5, 160.4, 160.2, 144.4, 141.4, 131.4, 131.2, 130.4, 127.7, 124.6, 122.6, 122.1, 116.9, 115.6, 111.5, 104.1, 47.2, 30.9, 30.5.
단계 6: 메틸 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-에노에이트 (7)의 제조.
Figure pct00024
무수 THF (230 ml) 중의 소듐 t-부톡사이드 (4.49 g, 45.3 mmol)의 교반 용액에 무수 THF (60 ml) 중의 디메틸 옥실레이트 (5.41 g, 45.3 mmol)를 아르곤 조건하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, THF (60 ml) 중의 3-아세틸-5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 6 (4.21 g, 11.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 빙조에서 냉각하고, 1N HCl (230 ml)을 한번에 첨가하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 230 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수 (2 x 230 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증류시켜 갈색 잔사를 얻은 다음, 이를 메탄올에서 연마하였다. 진공 여과하여 생성물을 수득하였다. 수율: 2.59 g (50%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.46 (s, 1H), 7.35-7.31 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 185.0, 171.9, 162.8, 162.6, 162.2, 160.6, 160.2, 159.6, 144.8, 142.0, 131.7, 131.2, 130.6, 124.8, 123.6, 122.4, 121.9, 117.7, 115.7, 111.7, 104.3, 101.8, 53.2, 47.6, 30.6.
단계 7: 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔산 (8)의 제조.
Figure pct00025
1,4-디옥산 (125 ml) 중의 메틸 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-에노에이트 7 (2.59 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 1N HCl (63 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 고체를 클로로포름에서 결정화하고, 감압하에 여과하였다. 수율: 1.61 g (64%). 황색 고체, mp 187-189 ℃, UV (MeOH) 394 nm (ε14,917), 320 (ε5671). 1H NMR (CDCl 3 -MeOH-d 4 , 500 MHz): δ 8.17 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.76 (s, 2H). 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz): δ 184.5, 173.3, 163.2, 161.7, 161.2, 159.8, 158.6, 144.6, 131.9, 130.0, 129.8, 124.5, 123.1, 123.0, 121.5, 116.8, 115.4, 111.6, 103.9, 100.8, 47.3, 29.2. HRMS [M+H]+ C23H17F3NO5에 대한 이론 질량 444.1059, 실측 질량 444.1042.
디케토산 전구체로부터 카복사미드의 합성 실시예
대표 실시예 1
(1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (9).
Figure pct00026
디메틸포름아미드(DMF)(2.0 mL) 중의 4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔산 8 (150 mg, 0.338 mmol)의 냉각 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (50 mg, 0.372 mmol)을 첨가한 뒤, 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 EDCI-HCl (71 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 교반하였다. (1S,2S)-(+)-트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드 및 NaHCO3 (31 mg, 0.372 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-5 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석으로 반응이 완결된 것을 확인하고, 반응 혼합물에 냉수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 분리하고, 물로 2회, 1N HCl 용액으로 1회, 이어 포화 NaHCO3 수용액으로 연달아 세척하였다. 진공중에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 짧은 실리카겔 플러그에 클로로포름으로 용출시키면서 통과시킨 후, 용리제를 농축하고, 잔사를 헥산에서 연마하여 황색 고체를 117 mg (66.0%) 수득하였다. 잔류 용매를 진공중에서 제거하여 순수한 생성물을 황색 고체로 수득하였다. mp 60.0-62.9 ℃, [α]20 D +24.0 (c 0.01, MeOH), UV (MeOH) 396 nm (ε14,455), 318 nm (ε6327). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 15.33 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.08 (s, 1H), 7.61-6.85 (m, 9H), 5.22 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 181.3, 180.6, 163.4, 163.3, 162.4, 162.1, 162.0, 161.4, 161.3, 160.4, 160.1, 160.0, 159.2, 145.5, 143.9, 142.3, 141.6, 132.4, 132.4, 132.3, 131.5, 131.4, 131.3, 131.3, 131.2, 130.7, 130.6, 125.0, 124.9, 124.8, 122.8, 122.7, 122.5, 122.2, 122.2, 122.1, 122.1, 117.1, 115.9, 115.7, 115.6, 111.9, 111.9, 111.8, 111.7, 104.7, 104.5, 104.3, 98.3, 79.5, 79.3, 61.0, 60.6, 51.5, 47.7, 47.3, 32.9, 32.8, 32.7, 30.8, 30.7, 30.5, 21.7, 21.5. HRMS (M+H)+ C28H26F3N2O5에 대한 이론 질량 527.1794, 실측 질량527.1799.
대표 실시예 2
(1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (10).
Figure pct00027
화합물 8을 사용하여 상술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. [Overman L.E.; Sugai, S., J. Org. Chem. 50, 4154-4155 (1985)]의 방법을 변경하여 커플링 화합물, (1R, 2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 합성하였다. 생성물을 황색 고체로 수득하였다. mp 55-57℃, [α]20 D -28.5 (c 0.1, MeOH), UV (MeOH) 396 nm (ε14,100), 319 nm (ε7444). 1H NMR (CDCl3, 500 MHZ): δ 15.41(bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60-6.84 (m, 9H), 5.21 (s, 2H), 4.10-3.76 (m, 5H), 2.25-1.73 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHZ): δ 181.1, 163.0, 162.1, 160.2, 159.0, 143.7, 141.4, 132.1, 132.1, 132.1,131.2, 131.1, 131.1, 131.0, 130.5, 130.4, 124.7, 124.7, 122.5, 122.4, 122.3, 121.8, 116.9, 115.5, 115.3, 111.7, 111.7, 111.5, 111.5, 104.4, 104.2, 104.0, 98.1, 79.1, 60.2, 47.5, 32.5, 30.5, 30.4, 21.4. HRMS (M+H)+ C28H26F3N2O5에 대한 이론 질량527.1794, 실측 질량 527.1804.
대표 실시예 3
(1R,2R)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (12).
Figure pct00028
8에 대해 상술된 방법에 따라 11을 황색 고체로 제공함으로써 전구체, 4-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(2-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 (11)을 제조하였다. mp 182-184 ℃, UV (MeOH) 395 nm (ε14,389), 319 nm (ε6066). 1H NMR (CDCl3/MeOH-d 4, 500 MHz): δ 8.14 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.00 (m, 9H), 5.19 (s, 2H), 3.76 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3/MeOH-d 4, 125 MHz): δ 185.0, 172.7, 163.8, 162.9, 162.2, 160.9, 160.2, 159.7, 144.9, 141.6, 134.4, 131.7, 130.6, 130.2, 124.8, 123.8, 122.4, 119.1, 115.8, 115.7, 101.7, 47.5, 36.8. HRMS (M+H)+ C23H18F2NO5에 대한 이론 질량 426.1153, 실측 질량 426.1187.
(1R,2R)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (12)
Figure pct00029
9에 대해 기술된 방법을 이용하여 11로부터 12를 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 12를 제조하였다. mp 67-69 ℃, [α]20 D -28.3, (c 0.12, MeOH), UV (MeOH) 395 nm (ε12,638), 318 nm (ε6759). 1H NMR (CDCl3, 500 MHZ): δ 15.35 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.03 (m, 10H), 5.21 (s, 2H), 4.10-3.76 (m, 5H), 2.25-1.57 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHZ): δ 181.1, 163.0, 162.7, 162.1, 160.8, 160.1, 159.0, 143.9, 141.3, 141.3, 134.4, 134.4, 132.1, 132.1, 130.4, 130.4, 130.2, 130.1, 130.1, 124.7, 124.7, 124.7, 122.5, 122.5, 122.4, 118.3, 115.8, 115.6, 115.5, 115.3, 98.1, 79.0, 60.5, 47.4, 36.7, 32.5, 30.3, 21.3. HRMS (M+H)+ C28H27F2N2O5에 대한 이론 질량 509.1888, 실측 질량 509.1893
대표 실시예 4
(1S,2S)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (13)
Figure pct00030
9에 대해 기술된 방법을 이용하여 11로부터 13을 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 13을 제조하였다. mp 79-80 ℃, [α]20 D +33.0 (c 0.25, MeOH), UV (MeOH) 395 nm (ε9,000), 318 nm (ε4923). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 15.31 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57-7.02 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.774 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.094 (m, 1H), 1.866 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz); δ 181.1, 163.1, 162.8, 162.2, 160.9, 160.2, 159.1, 143.9, 141.3, 134.5, 134.4, 132.2, 132.2, 130.5, 130.4, 130.2, 130.1, 124.8, 124.7, 122.6, 122.5, 122.4, 118.3, 115.9, 115.7, 115.6, 115.4, 98.2, 79.2, 77.3, 77.1, 76.8, 60.7, 47.5, 36.8, 32.6, 30.5, 21.4. HRMS (M+H)+ C28H27F2N2O5에 대한 이론 질량 509.1888, 실측 질량 509.1882.
대표 실시예 5
(1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (15)
Figure pct00031
전구체 8에 기술된 방법을 이용하여 14를 황색 고체로 제공함으로써 전구체 화합물 14를 제조하였다. mp 197-198 ℃, UV (MeOH) 396 nm (ε14070), 319 nm (ε6226). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): δ 15.18 (bs, 1H), 14.02 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.46-7.07 (m, 7H), 5.19 (s, 1H), 3.84 (s, 2H). 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz): δ 185.2, 173.7,163.7, 163.1, 162.7, 162.6, 161.7, 161.6, 161.1, 160.7, 160.6, 159.8, 159.7, 159.1, 144.9, 144.8, 133.2, 133.2, 132.4, 132.3, 132.3, 132.3, 130.6, 130.6, 130.5, 123.6, 123.6, 123.5, 123.5, 122.0, 117.5, 115.9, 115.7, 112.2, 112.1, 112.0, 112.0, 104.6, 104.4, 104.2, 101.4, 52.1, 29.7.
(1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (15)
Figure pct00032
전구체 9에 대해 기술된 방법을 이용하여 14로부터 15를 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 15를 제조하였다. mp 88-90 ℃, [α]20 D +28.8 (c 0.27, MeOH), UV (MeOH) 399 nm (ε11,600), 318 nm (ε6516). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-6.84 (m, 7H), 5.16 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.90-1.70 m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 181.3, 180.2, 163.7, 163.2, 163.1, 161.9, 161.8, 161.7, 161.2, 161.2, 160.0, 159.9, 158.9, 145.3, 143.7, 141.6, 140.5, 131.5, 131.5, 131.2, 131.1, 131.1, 131.0, 130.3, 130.2, 130.1, 129.9, 129.9, 122.8, 122,0 121.9, 121.8, 121.8, 117.1, 116.1, 115.9, 111.8, 111.7, 111.6, 111.6, 104.5, 104.3, 104.1, 98.2, 79.3, 79.1, 60.8, 52.3, 32.7, 32.4, 30.7, 30.5, 30.2, 21.5, 21.2. HRMS (M+H)+ C28H26F3N2O5에 대한 이론 질량 527.1794, 실측 질량 527.1779.
대표 실시예 6
(1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 (16)
Figure pct00033
전구체 9에 대해 기술된 방법을 이용하여 14로부터 16을 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 16을 제조하였다. mp 85-86 ℃, [α]20 D -28.9 (c 0.19, MeOH), UV (MeOH) 398nm, (ε12,800), 321 nm (ε6459). 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-6.84 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 181.3, 163.7, 163.1, 161.7, 159.0, 143.7, 140.6, 131.5, 131.5, 131.2, 131.1, 131.1, 131.0, 130.3, 130.2, 122.8, 121.9, 117.1, 116.1, 115.9, 111.8, 111.7, 111.6, 111.6, 104.5, 104.3, 104.1, 98.2, 79.2, 77.3, 77.1, 76.8, 60.7, 52.3, 32.6, 30.7, 30.5, 21.4, 21.2. HRMS (M+H)+ C28H26F3N2O5에 대한 이론 질량 527.1794, 실측 질량 527.1794.
대표 실시예 7
4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드 (17)
Figure pct00034
디메틸포름아미드(DMF)(2.0 mL) 중의 4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔산 8 (150 mg, 0.338 mmol)의 냉각 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (50 mg, 0.372 mmol)을 첨가한 뒤, 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 EDCI-HCl (71 mg, 0.372 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이 용액에 1-(아미노)-2-피롤리디논, p-톨루엔 설포네이트 (101 mg, 0.372 mmol) 및 NaHCO3 (31 mg, 0.372 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-5 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석으로 반응이 완결된 것을 확인하고, 반응 혼합물에 냉수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 분리하고, 물로 2회, 1N HCl 용액으로 1회, 이어 포화 NaHCO3 수용액으로 연달아 세척하였다. 진공중에서 농축하여 조 생성물 (148 mg, 86%)을 얻고, 짧은 실리카겔 플러그에 클로로포름으로 용출시키면서 통과시킨 후, 용리제를 농축하고, 잔사를 펜탄에서 연마하여 생성물 105 mg (61.0%)을 황색 고체로 수득하였다. mp 86.0-88.0 ℃, UV (MeOH) 399 nm (ε8758), 319 nm (ε6,770). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 15.25 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57-6.85 (m, 9H), 5.21 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.20 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 181.4, 179.5, 173.6, 163.4, 162.4, 162.0, 161.4, 161.3, 160.4, 160.1, 160.0, 159.6, 144.2, 141.8, 132.4, 131.4, 131.3, 131.3, 130.7, 130.6, 124.9, 124.9, 122.8, 122.6, 122.5, 122.2, 122.2, 122.0, 117.1, 115.8, 115.6, 111.9, 111.9, 111.7, 104.7, 104.5, 104.3, 98.8, 48.0, 47.7, 30.8, 28.6, 17.0. HRMS (M+H)+ C27H23F3N3O5에 대한 이론 질량 526.1590, 실측 질량 526.1578.
대표 실시예 8
4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드 (18)
Figure pct00035
17에 대해 기술된 방법을 이용하여 상응하는 트리플루오로 디케토산으로부터 18을 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 18을 제조하였다. mp 175-176 ℃ (무정형 분말), UV (메탄올), λmax 401 nm (ε9139), λmax 318 nm (ε6225). 1H-NMR (CDCl3, 500MHz), δ 8.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (t, J1=2Hz, J2=2.5Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.94 (t, J1=7.5Hz, J2=8Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (t, J1=7Hz, J2=7.5Hz, 2H), 2.50 (t, J1=7.5Hz, J2=8Hz, 2H), 2.19 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 125MHz), δ 181.2, 179.3, 173.4, 162.2, 162.1, 162.1, 160.2, 160.2, 160.1, 159.5, 159.0, 144.0, 141.7, 132.1, 132.0, 130.4, 130.4, 128.9, 128.8, 124.7, 124.8, 122.5, 122.4, 122.3, 116.6, 115.6, 115.4, 115.0, 111.7, 111.6, 111.5, 111.4, 98.5, 47.8, 47.4, 28.4, 24.3, 16.8. HRMS [M+H]+ C27H23F3N3O5에 대한 이론 질량 526.1590, 실측 질량 526.1589.
대표 실시예 9
4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드 (19)
Figure pct00036
17에 대해 기술된 방법을 이용하여 14로부터 19를 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 19를 제조하였다. mp 87-88 ℃, UV (MeOH) 400 nm (ε8500), 320 nm (ε6472). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-6.85 (m, 7H) 5.16 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.19 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 181.0, 179.5, 173.5, 163.7, 163.2, 163.1, 161.9, 161.8, 161.7, 161.2, 161.1, 159.9, 159.8, 159.4, 159.0, 143.9, 140.8, 131.5, 131.4, 131.2, 131.14, 131.11, 131.06,130.25, 130.19, 122.7, 121.96,121.94, 121.84, 121.81, 117.2, 116.1, 115.9, 115.8, 111.8, 111.7, 111.6, 111.58, 104.5, 104.3, 104.1, 98.6, 52.3, 47.8, 30.7, 28.4, 28.3, 16.8. HRMS [M+H]+ C27H23F3N3O5에 대한 이론 질량 526.1590. 실측 질량 526.1590.
대표 실시예 10
4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드 (20)
Figure pct00037
17에 대해 기술된 방법을 이용하여 상응하는 테트라플루오로 디케토산으로부터 20을 황색 고체로 제공함으로써 표제 화합물 20을 제조하였다. mp 82-83 ℃, UV (MeOH) 400 nm (ε7500), 322 nm (ε5400). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63- 6.85 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 180.9, 179.4, 173.5, 164.1, 164.0, 163.22, 163.12, 162.4, 162.3, 162.1, 162.0, 161.9, 161.8, 161.2, 161.1, 160.4, 160.3, 160.0, 159.9, 159.5, 159.0, 144.0, 141.4, 133.6, 133.5, 133.47, 133.43, 131.2, 131.16, 131.13, 131.1, 122.6, 122.0, 121.9, 121.82, 121.79, 118.5, 118.47, 118.4, 118.35, 117.1, 112.04, 112.01, 111.9, 111.8, 111.77, 111.74, 111.6, 111.57, 104.5, 104.3, 104.15, 104.1, 103.9, 103.7, 98.6, 47.9, 47.2, 30.6, 28.4, 16.8. HRMS [M+H]+ C27H22F4N3O5에 대한 이론 질량 544.1496, 실측 질량 544.1541.

Claims (52)

  1. 하기 일반 구조식 I의 화합물(그의 임의 키랄 이성체, 기하이성체, 호변이성체, 위치이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 포함), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Z는 OH 또는 =O이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 할로겐은 F인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 다음과 같은 선택적 배열에 따라 치환된 것인 화합물:
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = p-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = o-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = p-F, R3 = p-F, R4 = o-F 또는
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = o-F.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 OH인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 =O인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 포함하는, HIV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 인간 숙주에서 야생형 및 돌연변이 모두의 HIV 인테그라제를 억제함으로써 상기 HIV 감염을 치료하는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량, 본 원 명세서의 표 1에 제시된 군으로부터 선택되는 i) 추가의 항-HIV제, ii) 항-HIV제 이외의 항감염제, iii) 면역조절제 및 iv) 배합제로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량과 배합된 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 항감염제가 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 추가의 인테그라제 억제제 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항바이러스제인 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 뉴클레오시드 화합물인 것인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제가 비뉴클레오시드 화합물인 것인 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 추가의 인테그라제 억제제가 제1항에 따른 피리디논 하이드록시사이클로펜틸 카복사미드 화합물 이외의 화합물인 것인 약제학적 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 복용형인 것인 약제학적 조성물.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 스프레이 또는 직장용 좌제 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  19. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 위험이 있는 환자에서 HIV 감염 가능성을 감소시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 ARC에 걸린 환자를 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대상이 인간인 것인 방법.
  23. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-HIV제 또는 다른 약제가 본 원 명세서의 표 1에 제시된 화합물인 것인 방법.
  24. 본 원 명세서의 표 1에 제시된 적어도 하나의 항-HIV 또는 다른 화합물의 유효량과 배합된 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 본 원 명세서의 표 1에 제시된 적어도 하나의 항-HIV 또는 다른 화합물과 배합된 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 병용으로 인간 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 숙주에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  26. 본원 명세서의 표 1에 제시된 적어도 하나의 항-HIV 또는 다른 화합물과 배합된 하기 구조식에 따른 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 병용으로 인간 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 숙주에서 HIV 감염을 치료하는 방법:
    Figure pct00039
  27. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    ? (-)β디옥솔란-G; DXG;
    ? (-)β-악티게닌; 악티게닌;
    ? (-)-카보비르; (-)-C-D4G; (-)-카보비르;
    ? (-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란; 암독소비르; DAPD; APD
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘; dOTC (+)
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘; dOTFC (+)
    ? (+/-)-사이클로부트-G; A-69992; (+/-)-로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; C-옥세타노신-G
    ? (R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu
    ? (R)-3,6-디아미노-N-(아미노메틸)헥산아미드; 벨렌아민
    ? (R)-PMPA; (R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA-(R); 테노포비르
    ? (R)-PMPDAP; PMPDAP-(R)
    ? (S)-PMPA; (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA(S)
    ? (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; (S)-PMPA
    ? α-APA; R89439; 로비리드
    ? α-APA 유도체; R87232
    ? α-APA 유도체; R88703
    ? α-APA 거울상 이성체; R90385
    ? α-L-AZT; AZT-α-L
    ? α-L-DXC; α-L-디옥살란-C; DXC-α-L-
    ? α-L-FTC; FTC-α-L-
    ? α-모노플루오로메틸데하이드로오르니틴 메틸 에스터; MFMOME
    ? 1,1'-아조비스포름아미드; ADA; 아조디카릅손아미드
    ? 1-(11-옥틸아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴; CT-2576
    ? 1-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-스레오-펜토푸라노실)사이토신; Ro 31-6840
    ? 1-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로-펜토푸라노실)티민;
    2'FddT
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민; HEPT-M
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민; HEPT-S
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민; HEPT
    ? 1-데옥시노지리마이신; 데옥시노지리마이신
    ? 141W94; VX-478; 암프레나비르; Agenerase(등록상표); 승인
    ? 1592U89 숙시네이트; 아바카비르 숙시네이트; Ziagen(등록상표); 승인
    ? 1-아미노옥시에틸아민; AEA
    ? 1-메톡시옥살릴-3,5-디카페오일퀸산; 1-MO-3,5-DCQA; 디카페오일퀸산 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]메타사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [17]파라사이클로판 유도체
    ? 12-데옥시포르볼-13-(3E,5E-데카디에노에이트); 포르볼 유도체
    ? 16.알파.-브로모에피안드로스테론; Epi-Br; 이낙티빈; HE 2000;
    HE2000; PPB2; DHEA 유도체
    ? 1-β-D-아라비노푸라노실-5-(2-브로모비닐)우라실; BV-ara-U; BVaraU; BV ara-U; 소리부딘; SQ-32756; 브라바비르; 브로바비르; 우세비르; YN-72; 브로모비닐 araU; BVAU
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시사이티딘; D4C
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로구아노신; D4G
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘; D4T; 스타부딘; Zerit(등록상표) 승인
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-4-티오티미딘; 3'-F-4-티오-ddT
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-브로모유리딘; FddBrU
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로사이티딘; 3'-F-5-Cl-ddC
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로유리딘; 935U83; 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로유리딘; FddClU; 랄루리딘
    ? 2',3'-디데옥시-5-에틸사이티딘; 5-Et-ddC
    ? 2',3'-디데옥시아데노신; D2A; ddAdo; ddA
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로아데노신; d4A
    ? 2',3'-디데옥시구아노신; D2G; ddG
    ? 2',3'-디데옥시-3'-하이드록시메틸 사이티딘; 3'-하이드록시메틸-ddC;
    BEA-005
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; AZU-2,5'-언하이드로
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; AZT-2,5'-언하이드로
    ? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-T; 2',5'디실릴스피로T; TSAO-me^3T
    ? 2,6-디아미노-2',3'-디데옥시퓨린-9-리보푸라노시드; ddDAPR; DAPDDR;
    2,6-디아미노-ddP
    ? 2,6-디아미노퓨린- 2',3'-디데옥시디데하이드로리보시드; ddeDAPR
    ? 2,6-디아미노퓨린-3'-플루오로-2',3'-디데옥시리보시드; 3'-F-ddDAPR
    ? 2-아미노벤질스타틴 발릴 Cbz 유도체; 스타틴 유도체
    ? 2-글리신 아미드-5-클로로페닐 2-피릴 케톤; GCPK
    ? [2-피리드CH2NCH3CO-Val-NHCH(Bz)]CHOHCHOH; A-77003
    ? 2'-아지도-2',3'-디데옥시아데노신; 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-에리스로펜토푸라노실)아데닌; 2'-N3ddA
    ? 2'-FddA(B-D-스레오); F-ddA; 2'-F-dd-ara-A; 9-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-스레오펜타푸라노실)아데닌; 로덴신
    ? 2'-N3ddA (B-D-스레오); 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-스레오펜타푸라노실)아데닌
    ? 2-NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu
    ? 2-니트로페닐페닐설폰; NPPS
    ? 3-(3-옥소-1-프로페닐)-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; 3-(3-옥소-1-프로페닐)AZT
    ? 3-(페닐설포닐)-인돌 유도체; L-737,126
    ? 3,5-DCQA; 3,5-디카페오일퀸산; 디카페오일퀸산
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-[(시아노메틸)옥시]유리딘; 3'-N3-5-시아노메틸옥시-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아미노유리딘; 3'-N3-5-NH2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아자-6-데아자유리딘; 3'-N3-ddU의 C-유사체
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-브로모유리딘; 3'-N3-5-Br-ddU; AZddBrU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-클로로사이티딘; 3'-Az-5-Cl-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-디메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NMe2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-에틸유리딘; 3'-N3-5-EtddU; CS-85; AZddEtU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; 3'-N3-5-F-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로유리딘; AZddFU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-하이드록시유리딘; 3'-N3-5-OH-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; 3'-N3-5-I-ddU; AZddIU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NHMe-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸사이티딘; CS-92; 3'-N3-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-티오시아네이토유리딘; 3'-N3-5-SCN-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-트리플루오로메틸유리딘; 3'-N3-5-CF3-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시사이티딘; CS-91; 3'-N3-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시구아노신; AZG; 3'-N3ddG
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-5-디메틸사이티딘; 3'-N3-N4-5-디Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-OH-5-메틸사이티딘; 3'-N3-N4-OH-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; CS-87; 3'-N3ddU; AZdU; 우라비딘
    ? 3'-아지도-3'-데옥시-6-아자티미딘; 3'AZ-6AzaT
    ? 3-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산; AZT-P-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산, 2-시아노에틸 에스터; AZT-P(CyE)-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-이노신산; AZT-P-ddI
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-(부틸메톡시발리닐)포스페이트; 5'MeOValPO3(Bu)AZT
    ? 3'-아지도-5-클로로-2',3'-디데옥시유리딘; AzddClUrd; AzddClU
    ? 3'-데옥시티미딘; ddT
    ? 3'-FddA (B-D-에리스로); 9-(3'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3'-FddC; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘
    ? 3'-FddG; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? 3'-FddT; 알로부딘; FddT; FddThD; 3'-FLT; FLT
    ? 3'-FddU; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시유리딘
    ? 3'-플루오로-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; FddIU
    ? 3'-N3-ddA; 9-(3'-아지도-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3TC; 라미부딘; Epivir(등록상표) 승인;
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? 4'-아세토아미도페닐-4-구아디노벤조에이트; AGB
    ? 4'-Az-3'-dT; 4'-아지도-3'-데옥시티미딘
    ? 4'-Az-5CldU; 4'-아지도-5-클로로-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-AzdA; 4'-아지도-2'-데옥시아데노신
    ? 4'-AzdC; 4'-아지도-2'-데옥시사이티딘
    ? 4'-AzdG; 4'-아지도-2'-데옥시구아노신
    ? 4'-AzdI; 4'-아지도-2'-데옥시이노신
    ? 4'-AzdU; 4'-아지도-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-아지도-2'-데옥시-β-D-에리스로-펜토푸라노실-5-메틸-2,4-디옥소피리미딘; 4'-아지도티미딘
    ? 4'-시아노티미딘; 4'-CN-T
    ? 4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온; 올티프라즈
    ? 5'-[(1,4-디하이드로-1-메틸-3-피리디닐카보닐)옥시]-3'-아지도-2',3'-데옥시티미딘; DP-AZT; HP-AZT; AZT 프로드럭; AZT-DHP
    ? 5'-[[(Z)-4-아미노-2-부테닐]메틸아미노]-5'-데옥시아데노신; MDL 73811
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 5'-알킬글리코시드카보네이트; AcNHGlc-헥실-CO3 AZT
    ? 5Cl3PhS-2인돌CONH2
    ? 5-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘; 5-F-ddC
    ? 5-메틸-3'-아지도-2',3'-디데옥시이소사이티딘; MeAZddIsoC
    ? 6-O-부타노일카스타노스퍼민; BuCast; MDL 28,574; 셀고시비르
    ? 6-클로로-9-(2,3-디데옥시-b-D-글리세로펜토푸라노실)-9H-퓨린; D2ClP; 6-클로로-ddP; CPDDR; 6Cl-ddP
    ? 6-디메틸아미노퓨린-2',3'-디데옥시리보시드; N-6-디메틸ddA; DMAPDDR
    ? 7-클로로-N-메틸-5-(1H-피롤-2-일)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아민; Ro 24-7429
    ? 7-클로로-5-(2-피릴)-3H-1,4-벤조디아제핀-2(H)-온; Ro 5-3335
    ? 8-클로로-TIBO; 티비라핀; R86183
    ? 9-(2,3-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸티오)퓨린; D2SMeP
    ? 9-[비스(OHMe)cBu]A; A-69463; 사이클로부틸-A; 사이클로부트-A; C-옥세타노신 A
    ? A-76890
    ? A-77212
    ? A-80987; 리토나비르 유도체
    ? A-81525; 리토나비르 유도체
    ? A-83962; 리토나비르 유도체
    ? A-98881; 아자사이클릭 우레아 유도체
    ? AA; L-아스코르브산; 칼슘 아스코베이트
    ? AAP-BHAP; U-104489; PNU-104489
    ? 아바카비르 & 라미부딘 & 지도부딘; Trizivir(등록상표) ABC & (-)-3TC & AZT
    ? ABT-378; 로피나비르; 칼레트라 성분; Aluviran(등록상표)
    ? ABT-378 & ABT-538; Kaletra(등록상표) 로피나비르 & 리토나비르; Aluviran(등록상표) & Norvir(등록상표)
    ? ABT-538; Norvir(등록상표); 리토나비르; 칼레트라 성분; 승인
    ? 아세만난
    ? 아데포비르; PMEA; GS-0393
    ? 아데포비르 디피복실; BisPom PMEA; GS-840; Preveon(등록상표)
    ? AG-1343; Viracept(등록상표); 넬피나비르; 승인
    ? AG1350; LY316957; 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? AHPBA 유사체; R-87366
    ? 알파-리포산; α-리포산; 티옥산
    ? ALX40-4C
    ? AMD3100; JM3100
    ? 암프레나비르 포스페이트; VX-175; GW433908; GW433908A (*나트륨 염*); GW433908G (*칼슘 염*); 포삼프레나비르
    ? Ancer 20; Z-100
    ? 안티센스 25-머 포스포로티오에이트; GEM91
    ? 아타자나비르; CGP-73547; BMS-232632; BMS 232632; 즈리바다; 라타자나비르; Reyataz(등록상표)
    ? 아테비르딘; U-87201E; BHAP 유도체
    ? 아우린트리카복실산; Dupont ATA; Dupont DA639; SD-095345; ATA
    ? AY 9944; 트랜스-1,4-비스(2-디클로로벤질아미노에틸)사이클로헥산 디클로르하이드레이트
    ? AZT; 지도부딘; 아지도티미딘; Retrovir(등록상표)
    ? AZT-PO3(CH3)-AZT; O,O'-비스(3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-일)메틸포스포네이트
    ? 바이칼린; TJN-151
    ? 베툴린산; 마이린
    ? 베툴린산, 3-O-(3',3'-디메틸숙시네이트)
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체; Rescriptor(등록상표); 델라비르딘; U-90152
    ? BHAP 유도체; U-88204E
    ? BI-RG-587; 네비라핀; Viramune(등록상표) 승인
    ? BILA 1906 BS
    ? BILA 2011 BS; 팔리나비르
    ? BILA 2185 BS
    ? 비스(2-니트로페닐)설폰; 비스(2NO2Ph)SO2; NSC633001
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820 유사체
    ? BMS-186318
    ? BocPhe[CHOH(CH2)3CH=CHPhCO]IleAMBI; L-687,908
    ? BzOCValPhe[디CHOH(RR)]PheValBzOC
    ? BzOCValPhe[디CHOH(SS)]PheValBzOC
    C2-Sym 포스핀 아미드 유도체(HOECHST AG)
    ? 칼라놀라이드 A; NSC675451
    ? 칼라놀라이드 B
    ? 카프라비린; S-1153
    ? 카스타노스퍼민
    ? CbzAF(CHOHCH2)AVVOMe
    ? Cbz-Asn-Apns-Pro-NH-tBu; KNI-102
    ? CGP 61755; 라시나비르
    ? CGP 64222
    ? CNI-H0294
    ? 코악티논; I-EBU; HEPT 유도체; MKC-442; 에미비린
    ? 코노쿠르본; NSC650891
    ? 코비라실; (-)FTC; (-)-2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘; 엠트리시타빈; 엠트리바
    ? C-옥세타노신-G; A-69992; (+-)로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; (+-)사이클로부트-G
    ? Crixivan(등록상표); 인디나비르; MK639; L-735,524; 승인
    ? 쿠르들란 설페이트
    ? CV-N; 시아노비린-N
    ? 사이클릭 우레아 아미드; SD146
    ? 사이클로스포린 A; Sandimmune(등록상표)
    ? [Me-Ile-4]사이클로스포린 A; SDZ NIM 811
    ? D4A (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시아데노신
    ? D4FC; D-D4FC; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; DPC 817
    ? D4FC (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘
    ? D4G (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? D4I (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신
    ? DABO
    ? ddC; 디데옥시사이티딘; 잘시타빈; Hivid(등록상표)
    ? ddI; 디데옥시이노신; 디다노신; Videx(등록상표)
    ? 데하이드로에피안드로스테론; DHEA; 프라스테론; 데하이드로이소안드로스테론; EL-10
    ? 덱스트란 설페이트
    ? 디카페인산 에스터; L-키코르산
    ? DMP-266; Sustiva(등록상표); 에파비렌즈; 승인
    ? DMP-323; XM-323
    ? DMP-450
    ? 도코사놀; n-도코사놀
    ? dOTC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘
    ? dOTFC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘
    ? DP-178; 펜타푸시드; T-20; GP41 127-162 AA; 엔푸비르티드; Fuzeon(등록상표)
    ? E-BPTU; HEPT 유도체; NSC 648400
    ? E-EBU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EBU-dM; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPSeU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? 엡셀렌
    ? 에토포시드
    ? 에폭시 스테로이드 유도체; (4α,5α,17β)-17-하이드록시-3-옥소-4,5-에폭시안드로스탄-2-카복사미드
    ? 율리신
    ? 펜알라미드 A1; 페날라미드 A1; 스티피아미드
    ? 플리필론
    ? 플루오로퀴놀론 유도체; K-12
    ? Fortovase(등록상표); Invirase(등록상표); 사퀴나비르; Ro31-8959; 승인
    ? 포스카르넷; 포스포노포름산; 포스카비르;
    ? FPMDAP;
    ? FPMPA
    ? FPMPG
    ? GPGRAF 옥토머; SPC3
    ? 해머헤드 항-gag RNA 리보자임 B
    ? 하르지필론
    ? HBY 097; 퀴녹살린 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON티에닐 우레탄 유도체; LY326188
    ? HPMPA
    ? HPMPDAP
    ? HU; 하이드록시우레아; 히드레아
    ? 하이드록소코발라민
    ? 하이페리신
    ? 인게놀 3,5,20-트리아세테이트; ITA; RD3-2118
    ? 인게놀 유도체; RD4-2138
    ? 이노필룸(Inophyllum) B
    ? 이노필룸(Inophyllum) P
    ? iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu; KNI-272
    ? 이센트레스 (랄테그라비르)
    ? 이소퀸CON 푸라닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? KNI-154; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu
    ? KNI-174; Noa-Asn-Apns-Dmt-NH-tBu
    ? KNI-227; Qoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu
    ? L-685,434
    ? L-685,434-6-하이드록시 유도체
    ? L-685,434-sOEtMorph유도체; L-689,502
    ? L-685,434-OEtNMe2
    ? L-685,434-OPrMorph 유도체
    ? L-697,593; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,639; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,661; 2-피리디논 유도체
    ? L-FddC; β-L-5F-ddC
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? LY289612
    ? LY289612 유사체
    ? LY289612 유사체
    ? LY-300046-HCl; PETT 유도체; 트로비르딘
    ? LY314163; 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? LY-73497; N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아; PETT
    ? MAP; 메틸 아세틸레닉 퓨트레신
    ? 미첼라민 A; NSC650898
    ? 미첼라민 B; NSC649324
    ? 미첼라민 F
    ? N-6-Et-ddA; N-에틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? N-6-메틸 ddA; N6-메틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? 나프탈렌 2-설포네이트 폴리머; PRO 2000
    ? 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? 노녹시놀 9
    ? NSC625487; 티아졸로벤즈이미다졸; TBZ
    ? 옥사티인 유도체; UC-38
    ? 옥사티인 유도체; UC-84
    ? P9941
    ? 페니실린 Et(NH)2 Sym 다이머
    ? 페니실린 G, ET(NH)2 유도체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 펜토산 설페이트; 엘미론; SP54; 크실란 설페이트;
    ? PETT Cl, F 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? 페녹산
    ? 포르볼 유도체; 프로스트라틴
    ? 플라탄산
    ? PMEDAP
    ? PMEG
    ? PMEHx; PMEI
    ? PMEMAP
    ? PMET
    ? PNU-140690; U-140690; 티프라나비르
    ? 피리디논 유도체
    ? 피리디논 유도체
    Figure pct00040

    ? 퀴녹살린2티온 유도체; S-2720
    ? R14458; TIBO 유도체
    ? R82150; TIBO 유도체
    ? R82913; TIBO 유도체
    ? 레소벤
    ? 리바비린; 비라졸
    ? Ro 31-8959-비스-thf 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? SB-205569; Val-Phe-Phe-HOCH2CH2 등배전자체 유사체
    ? SC-52151; 텔리나비르
    ? SDZ PRI 053
    ? 수라민 소듐
    ? T22
    ? 탈리도미드
    ? 티안가졸; (-)-티안가졸
    ? 티아졸로이소인돌-5-온
    ? 티아졸로이소인돌-5-온, 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? UC-781
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? VB-11,328 및
    ? Viread(등록상표); 테노포비르 디소프록실
    로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제9항 또는 제10항에 있어서, ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754(아프리시타빈); AZT; 아바카비르; 아바카비르/라미부딘/지도부딘; 아바카비르 설페이트; 아바카비르 설페이트/라미부딘; 아바카비르/라미부딘; 아벨레셋; 아사이클로비르; 아데포비르 디피복실; 아드리아마이신; 아제너라제; 알데스류킨; 알로부딘; 알루비아; 암비솜; 암독소비르; 암포신; 암포텍; 암포테리신 B; 암플리겐; 암프레나비르; 안드로덤; 안드로겔; 아프리시타빈; 압티부스; 아타자나비르; 아트리플라; 아지스로마이신; BMS-378806; BMS-488043; 박트림; 바라클루드; 베비리메트; 비악신; 브레카나비르; 부퍼겔; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; 칼라놀라이드 A; 칼슘 하이드록실아파타이트; 카보폴 974P; 카라기난; 카라구아드; 셀룰로스 설페이트; 클라리스로마이신; 콤비비르; 코페구스; 코트리목사졸; 크릭시반; 시아노비린-N; 사이토벤; DAPD; DLV; DS; 다루나비르; 델라비르딘; 데포-테스토스테론; 덱스트란 설페이트; 디다노신; 디플루칸; 독실; 독소루비신(리포좀성); 드로나비놀; EFV; 에파비렌즈; 엘부시타빈; 엠트리시타빈; 엠트리시타빈; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 엠트리바; 엔푸피르티드; 엔테카비르; 에피비르; 에포에틴 알파; 에포겐; 에프지콤; 에토포포스(포스페이트 염); 에토포시드; 에트라비린; FTC; 플루코나졸; 포르토바제; 포삼프레나비르; 폭시부딘 티독실; 풍기존; 푸제온; GS 9137; GSK-873,140 (아플라비록); GW433908; GW640385(브레카나비르); 간시클로비르; 면역 글로불린; 성장 호르몬 (인간); 헤프세라; 히비드; 인간 성장 호르몬; IL-2; INH; 정맥내 면역 글로불린 (인간); 인디나비르; 인터페론 알파-2; 재조합 인간 인터류킨-2; 인트론 A(2b); 인비라제; 이센트레스; 이소니아지드; 이트라코나졸; KP-1461; 라미부딘/지도부딘; 렉시바; 로피나비르/리토나비르; MK-0518; 네부펜트; 넬피나비르; 뉴트렉신; 네비라핀; 노르비르; 니드라지드; 펩티드 T; PMPA 프로드럭 (비레드)' 프레지스타(다루나비르); PRO 140; PRO 2000; PRO 542(CD4 IGg2); 프로크리트(에포에틴); 프로류킨; 라시비르; 라디에쎄; 르레베톨; 레스크립터; 레트로비르; 레야타즈; 리바비린; 리파부틴; 리파딘; 리팜핀; 리막탄; 리토나비르; 로페론-A(2a); 사퀴나비르; SCH-D(비크리비록); 소마트로핀; 스타부딘; 설파메톡사졸/트리메토프림; 수스타논; 수스티바; TNX-355; 탁솔; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테스토스테론; 티프라나비르; 토포사르; 트리메트렉세이트; 트리지비르; 트루바다(엠트리바 및 비레아드 복합); U-90152S(델라비리딘); UC-781; UK-427,857(마라비록); 발사이트; 발간시클로비르; 발프로산; 베페시드; 비크리비록; 비덱스; 비라셉(테노포비르 DF); 비라뮨; 비라졸; 비레아드; 비트라세르트; 잘시타빈; 제리트; 지아겐; 지도부딘; 지트로맥스; 조비락스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제11항 내지 제17항, 제24항 및 제27항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 숙주에서 적어도 야생형 및 돌연변이 모두의 HIV 인테그라제를 억제함으로써 상기 HIV 감염을 치료하는 것인 약제학적 조성물.
  30. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 복용형인 것인 약제학적 조성물.
  31. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 스프레이 또는 직장용 좌제 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  32. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  33. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 위험이 있는 환자에서 HIV 감염 가능성을 감소시키는 방법.
  34. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 ARC에 걸린 환자를 치료하는 방법.
  35. 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 또는 대상이 인간인 것인 방법.
  37. 환자의 HIV 치료용 약제를 제조하는데 있어서, 제9항 내지 제17항, 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  38. 환자가 HIV 감염에 접촉할 가능성을 감소시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제9항 내지 제17항, 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  39. AIDS 또는 ARC에 걸린 환자 치료용 약제를 제조하는데 있어서, 제9항 내지 제17항, 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  40. 대상에서 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제9항 내지 제17항, 제24항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간 환자인 것인 용도.
  42. 하기 구조식 I
    Figure pct00041

    [상기 식에서,
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = p-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = o-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = p-F, R3 = p-F, R4 = o-F, 또는
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = o-F이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Z는 OH 또는 =O임]
    에 따른 제1 화합물의 유효량을,
    ? (-)β디옥솔란-G; DXG;
    ? (-)β-악티게닌; 악티게닌;
    ? (-)-카보비르; (-)-C-D4G; (-)-카보비르;
    ? (-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란; 암독소비르; DAPD; APD
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘; dOTC (+)
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘; dOTFC (+)
    ? (+/-)-사이클로부트-G; A-69992; (+/-)-로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; C-옥세타노신-G
    ? (R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu
    ? (R)-3,6-디아미노-N-(아미노메틸)헥산아미드; 벨렌아민
    ? (R)-PMPA; (R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA-(R); 테노포비르
    ? (R)-PMPDAP; PMPDAP-(R)
    ? (S)-PMPA; (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA(S)
    ? (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; (S)-PMPA
    ? α-APA; R89439; 로비리드
    ? α-APA 유도체; R87232
    ? α-APA 유도체; R88703
    ? α-APA 거울상 이성체; R90385
    ? α-L-AZT; AZT-α-L
    ? α-L-DXC; α-L-디옥살란-C; DXC-α-L-
    ? α-L-FTC; FTC-α-L-
    ? α-모노플루오로메틸데하이드로오르니틴 메틸 에스터; MFMOME
    ? 1,1'-아조비스포름아미드; ADA; 아조디카르본아미드
    ? 1-(11-옥틸아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴; CT-2576
    ? 1-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-스레오-펜토푸라노실)사이토신; Ro 31-6840
    ? 1-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로-펜토푸라노실)티민; 2'FddT
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민; HEPT-M
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민; HEPT-S
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민; HEPT
    ? 1-데옥시노지리마이신; 데옥시노지리마이신
    ? 141W94; VX-478; 암프레나비르; Agenerase(등록상표); 승인
    ? 1592U89 숙시네이트; 아바카비르 숙시네이트; Ziagen(등록상표); 승인
    ? 1-아미노옥시에틸아민; AEA
    ? 1-메톡시옥살릴-3,5-디카페오일퀸산; 1-MO-3,5-DCQA; 디카페오일퀸산 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]메타사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [17]파라사이클로판 유도체
    ? 12-데옥시포르볼-13-(3E,5E-데카디에노에이트); 포르볼 유도체
    ? 16.알파.-브로모에피안드로스테론; Epi-Br; 이낙티빈; HE 2000; HE2000; PPB2; DHEA 유도체
    ? 1-β-D-아라비노푸라노실-5-(2-브로모비닐)우라실; BV-ara-U; BVaraU; BV ara-U; 소리부딘; SQ-32756; 브라바비르; 브로바비르; 우세비르; YN-72; 브로모비닐 araU; BVAU
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시사이티딘; D4C
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로구아노신; D4G
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘; D4T; 스타부딘; Zerit(등록상표) 승인
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-4-티오티미딘; 3'-F-4-티오-ddT
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-브로모유리딘; FddBrU
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로사이티딘; 3'-F-5-Cl-ddC
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로유리딘; 935U83; 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로유리딘; FddClU; 랄루리딘
    ? 2',3'-디데옥시-5-에틸사이티딘; 5-Et-ddC
    ? 2',3'-디데옥시아데노신; D2A; ddAdo; ddA
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로아데노신; d4A
    ? 2',3'-디데옥시구아노신; D2G; ddG
    ? 2',3'-디데옥시-3'-하이드록시메틸 사이티딘; 3'-하이드록시메틸-ddC; BEA-005
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; AZU-2,5'-언하이드로
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; AZT-2,5'-언하이드로
    ? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-T
    ? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-me^3T
    ? 2,6-디아미노-2',3'-디데옥시퓨린-9-리보푸라노시드; ddDAPR; DAPDDR; 2,6-디아미노-ddP
    ? 2,6-디아미노퓨린- 2',3'-디데옥시디데하이드로리보시드; ddeDAPR
    ? 2,6-디아미노퓨린-3'-플루오로-2',3'-디데옥시리보시드; 3'-F-ddDAPR
    ? 2-아미노벤질스타틴 발릴 Cbz 유도체; 스타틴 유도체
    ? 2-글리신 아미드-5-클로로페닐 2-피릴 케톤; GCPK
    ? [2-피리드CH2NCH3CO-Val-NHCH(Bz)]CHOHCHOH; A-77003
    ? 2'-아지도-2',3'-디데옥시아데노신; 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-에리스로펜토푸라노실)아데닌; 2'-N3ddA
    ? 2'-FddA(B-D-스레오); F-ddA; 2'-F-dd-ara-A; 9-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-스레오펜타푸라노실)아데닌; 로덴신
    ? 2'-N3ddA (B-D-스레오); 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-스레오펜타푸라노실)아데닌
    ? 2-NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu
    ? 2-니트로페닐페닐설폰; NPPS
    ? 3-(3-옥소-1-프로페닐)-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; 3-(3-옥소-1-프로페닐)AZT
    ? 3-(페닐설포닐)-인돌 유도체; L-737,126
    ? 3,5-DCQA; 3,5-디카페오일퀸산; 디카페오일퀸산
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-[(시아노메틸)옥시]유리딘; 3'-N3-5-시아노메틸옥시-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아미노유리딘; 3'-N3-5-NH2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아자-6-데아자유리딘; 3'-N3-ddU의 C-유사체
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-브로모유리딘; 3'-N3-5-Br-ddU; AZddBrU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-클로로사이티딘; 3'-Az-5-Cl-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-디메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NMe2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-에틸유리딘; 3'-N3-5-EtddU; CS-85; AZddEtU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; 3'-N3-5-F-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로유리딘; AZddFU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-하이드록시유리딘; 3'-N3-5-OH-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; 3'-N3-5-I-ddU; AZddIU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NHMe-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸사이티딘; CS-92; 3'-N3-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-티오시아네이토유리딘; 3'-N3-5-SCN-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-트리플루오로메틸유리딘; 3'-N3-5-CF3-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시사이티딘; CS-91; 3'-N3-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시구아노신; AZG; 3'-N3ddG
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-5-디메틸사이티딘; 3'-N3-N4-5-디Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-OH-5-메틸사이티딘; 3'-N3-N4-OH-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; CS-87; 3'-N3ddU; AZdU; 우라비딘
    ? 3'-아지도-3'-데옥시-6-아자티미딘; 3'AZ-6AzaT
    ? 3-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산; AZT-P-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산, 2-시아노에틸 에스터; AZT-P(CyE)-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-이노신산; AZT-P-ddI
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-(부틸메톡시발리닐)포스페이트; 5'MeOValPO3(Bu)AZT
    ? 3'-아지도-5-클로로-2',3'-디데옥시유리딘; AzddClUrd; AzddClU
    ? 3'-데옥시티미딘; ddT
    ? 3'-FddA (B-D-에리스로); 9-(3'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3'-FddC; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘
    ? 3'-FddG; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? 3'-FddT; 알로부딘; FddT; FddThD; 3'-FLT; FLT
    ? 3'-FddU; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시유리딘
    ? 3'-플루오로-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; FddIU
    ? 3'-N3-ddA; 9-(3'-아지도-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3TC; 라미부딘; Epivir(등록상표) 승인;
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? 4'-아세토아미도페닐-4-구아디노벤조에이트; AGB
    ? 4'-Az-3'-dT; 4'-아지도-3'-데옥시티미딘
    ? 4'-Az-5CldU; 4'-아지도-5-클로로-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-AzdA; 4'-아지도-2'-데옥시아데노신
    ? 4'-AzdC; 4'-아지도-2'-데옥시사이티딘
    ? 4'-AzdG; 4'-아지도-2'-데옥시구아노신
    ? 4'-AzdI; 4'-아지도-2'-데옥시이노신
    ? 4'-AzdU; 4'-아지도-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-아지도-2'-데옥시-β-D-에리스로-펜토푸라노실-5-메틸-2,4-디옥소피리미딘; 4'-아지도티미딘
    ? 4'-시아노티미딘; 4'-CN-T
    ? 4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온; 올티프라즈
    ? 5'-[(1,4-디하이드로-1-메틸-3-피리디닐카보닐)옥시]-3'-아지도-2',3'-데옥시티미딘; DP-AZT; HP-AZT; AZT 프로드럭; AZT-DHP
    ? 5'-[[(Z)-4-아미노-2-부테닐]메틸아미노]-5'-데옥시아데노신;
    MDL 73811
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 5'-알킬글리코시드카보네이트; AcNHGlc-헥실-CO3 AZT
    ? 5Cl3PhS-2인돌CONH2
    ? 5-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘; 5-F-ddC
    ? 5-메틸-3'-아지도-2',3'-디데옥시이소사이티딘; MeAZddIsoC
    ? 6-O-부타노일카스타노스퍼민; BuCast; MDL 28,574; 셀고시비르
    ? 6-클로로-9-(2,3-디데옥시-b-D-글리세로펜토푸라노실)-9H-퓨린; D2ClP; 6-클로로-ddP; CPDDR; 6Cl-ddP
    ? 6-디메틸아미노퓨린-2',3'-디데옥시리보시드; N-6-디메틸ddA; DMAPDDR
    ? 7-클로로-N-메틸-5-(1H-피롤-2-일)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아민; Ro 24-7429
    ? 7-클로로-5-(2-피릴)-3H-1,4-벤조디아제핀-2(H)-온; Ro 5-3335
    ? 8-클로로-TIBO; 티비라핀; R86183
    ? 9-(2,3-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸티오)퓨린; D2SMeP
    ? 9-[비스(OHMe)cBu]A; A-69463; 사이클로부틸-A; 사이클로부트-A; C-옥세타노신 A
    ? A-76890
    ? A-77212
    ? A-80987; 리토나비르 유도체
    ? A-81525; 리토나비르 유도체
    ? A-83962; 리토나비르 유도체
    ? A-98881; 아자사이클릭 우레아 유도체
    ? AA; L-아스코르브산; 칼슘 아스코베이트
    ? AAP-BHAP; U-104489; PNU-104489
    ? 아바카비르 & 라미부딘 & 지도부딘; Trizivir(등록상표) ABC & (-)-3TC & AZT
    ? ABT-378; 로피나비르; 칼레트라 성분; Aluviran(등록상표)
    ? ABT-378 & ABT-538; Kaletra(등록상표) 로피나비르 & 리토나비르; Aluviran(등록상표) & Norvir(등록상표)
    ? ABT-538; Norvir(등록상표); 리토나비르; 칼레트라 성분; 승인
    ? 아세만난
    ? 아데포비르; PMEA; GS-0393
    ? 아데포비르 디피복실; BisPom PMEA; GS-840; Preveon(등록상표)
    ? AG-1343; Viracept(등록상표); 넬피나비르; 승인
    ? AG1350; LY316957; 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? AHPBA 유사체; R-87366
    ? 알파-리포산; α-리포산; 티옥산
    ? ALX40-4C
    ? AMD3100; JM3100
    ? 암프레나비르 포스페이트; VX-175; GW433908; GW433908A (*나트륨 염*); GW433908G (*칼슘 염*); 포삼프레나비르
    ? Ancer 20; Z-100
    ? 안티센스 25-머 포스포로티오에이트; GEM91
    ? 아타자나비르; CGP-73547; BMS-232632; BMS 232632; 즈리바다; 라타자나비르; Reyataz(등록상표)
    ? 아테비르딘; U-87201E; BHAP 유도체
    ? 아우린트리카복실산; Dupont ATA; Dupont DA639; SD-095345; ATA
    ? AY 9944; 트랜스-1,4-비스(2-디클로로벤질아미노에틸)사이클로헥산 디클로르하이드레이트
    ? AZT; 지도부딘; 아지도티미딘; Retrovir(등록상표)
    ? AZT-PO3(CH3)-AZT; O,O'-비스(3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-일)메틸포스포네이트
    ? 바이칼린; TJN-151
    ? 베툴린산; 마이린
    ? 베툴린산, 3-O-(3',3'-디메틸숙시네이트)
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체; Rescriptor(등록상표); 델라비르딘; U-90152
    ? BHAP 유도체; U-88204E
    ? BI-RG-587; 네비라핀; Viramune(등록상표) 승인
    ? BILA 1906 BS
    ? BILA 2011 BS; 팔리나비르
    ? BILA 2185 BS
    ? 비스(2-니트로페닐)설폰; 비스(2NO2Ph)SO2; NSC633001
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820 유사체
    ? BMS-186318
    ? BocPhe[CHOH(CH2)3CH=CHPhCO]IleAMBI; L-687,908
    ? BzOCValPhe[디CHOH(RR)]PheValBzOC
    ? BzOCValPhe[디CHOH(SS)]PheValBzOC
    ? C2-Sym 포스핀 아미드 유도체(HOECHST AG)
    ? 칼라놀라이드 A; NSC675451
    ? 칼라놀라이드 B
    ? 카프라비린; S-1153
    ? 카스타노스퍼민
    ? CbzAF(CHOHCH2)AVVOMe
    ? Cbz-Asn-Apns-Pro-NH-tBu; KNI-102
    ? CGP 61755; 라시나비르
    ? CGP 64222
    ? CNI-H0294
    ? 코악티논; I-EBU; HEPT 유도체; MKC-442; 에미비린
    ? 코노쿠르본; NSC650891
    ? 코비라실; (-)FTC; (-)-2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘; 엠트리시타빈; 엠트리바
    ? C-옥세타노신-G; A-69992; (+-)로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; (+-)사이클로부트-G
    ? Crixivan(등록상표); 인디나비르; MK639; L-735,524; 승인
    ? 쿠르들란 설페이트
    ? CV-N; 시아노비린-N
    ? 사이클릭 우레아 아미드; SD146
    ? 사이클로스포린 A; Sandimmune(등록상표)
    ? [Me-Ile-4]사이클로스포린 A; SDZ NIM 811
    ? D4A (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시아데노신
    ? D4FC; D-D4FC; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; DPC 817
    ? D4FC (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘
    ? D4G (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? D4I (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신
    ? DABO
    ? ddC; 디데옥시사이티딘; 잘시타빈; Hivid(등록상표)
    ? ddI; 디데옥시이노신; 디다노신; Videx(등록상표)
    ? 데하이드로에피안드로스테론; DHEA; 프라스테론; 데하이드로이소안드로스테론; EL-10
    ? 덱스트란 설페이트
    ? 디카페인산 에스터; L-키코르산
    ? DMP-266; Sustiva(등록상표); 에파비렌즈; 승인
    ? DMP-323; XM-323
    ? DMP-450
    ? 도코사놀; n-도코사놀
    ? dOTC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘
    ? dOTFC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘
    ? DP-178; 펜타푸시드; T-20; GP41 127-162 AA; 엔푸비르티드; Fuzeon(등록상표)
    ? E-BPTU; HEPT 유도체; NSC 648400
    ? E-EBU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EBU-dM; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPSeU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? 엡셀렌
    ? 에토포시드
    ? 에폭시 스테로이드 유도체; (4α,5α,17β)-17-하이드록시-3-옥소-4,5-에폭시안드로스탄-2-카복사미드
    ? 율리신
    ? 펜알라미드 A1; 페날라미드 A1; 스티피아미드
    ? 플리필론
    ? 플루오로퀴놀론 유도체; K-12
    ? Fortovase(등록상표); Invirase(등록상표); 사퀴나비르; Ro31-8959; 승인
    ? 포스카르넷; 포스포노포름산; 포스카비르;
    ? FPMDAP;
    ? FPMPA
    ? FPMPG
    ? GPGRAF 옥토머; SPC3
    ? 해머헤드 항-gag RNA 리보자임 B
    ? 하르지필론
    ? HBY 097; 퀴녹살린 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON티에닐 우레탄 유도체; LY326188
    ? HPMPA
    ? HPMPDAP
    ? HU; 하이드록시우레아; 히드레아
    ? 하이드록소코발라민
    ? 하이페리신
    ? 인게놀 3,5,20-트리아세테이트; ITA; RD3-2118
    ? 인게놀 유도체; RD4-2138
    ? 이노필룸(Inophyllum) B
    ? 이노필룸(Inophyllum) P
    ? iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu; KNI-272
    ? 이센트레스 (랄테그라비르)
    ? 이소퀸CON 푸라닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? KNI-154; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu
    ? KNI-174; Noa-Asn-Apns-Dmt-NH-tBu
    ? KNI-227; Qoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu
    ? L-685,434
    ? L-685,434-6-하이드록시 유도체
    ? L-685,434-OEtMorph유도체; L-689,502
    ? L-685,434-OEtNMe2
    ? L-685,434-OPrMorph 유도체
    ? L-697,593; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,639; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,661; 2-피리디논 유도체
    ? L-FddC; β-L-5F-ddC
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? LY289612
    ? LY289612 유사체
    ? LY289612 유사체
    ? LY-300046-HCl; PETT 유도체; 트로비르딘
    ? LY314163; 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? LY-73497; N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아; PETT
    ? MAP; 메틸 아세틸레닉 퓨트레신
    ? 미첼라민 A; NSC650898
    ? 미첼라민 B; NSC649324
    ? 미첼라민 F
    ? N-6-Et-ddA; N-에틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? N-6-메틸 ddA; N6-메틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? 나프탈렌 2-설포네이트 폴리머; PRO 2000
    ? 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? 노녹시놀 9
    ? NSC625487; 티아졸로벤즈이미다졸; TBZ
    ? 옥사티인 유도체; UC-38
    ? 옥사티인 유도체; UC-84
    ? P9941
    ? 페니실린 Et(NH)2 Sym 다이머
    ? 페니실린 G, ET(NH)2 유도체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 펜토산 설페이트; 엘미론; SP54; 크실란 설페이트;
    ? PETT Cl, F 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? 페녹산
    ? 포르볼 유도체; 프로스트라틴
    ? 플라탄산
    ? PMEDAP
    ? PMEG
    ? PMEHx; PMEI
    ? PMEMAP
    ? PMET
    ? PNU-140690; U-140690; 티프라나비르
    ? 피리디논 유도체
    ? 피리디논 유도체
    Figure pct00042

    ? 퀴녹살린2티온 유도체; S-2720
    ? R14458; TIBO 유도체
    ? R82150; TIBO 유도체
    ? R82913; TIBO 유도체
    ? 레소벤
    ? 리바비린; 비라졸
    ? Ro 31-8959-비스-thf 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? SB-205569; Val-Phe-Phe-HOCH2CH2 등배전자체 유사체
    ? SC-52151; 텔리나비르
    ? SDZ PRI 053
    ? 수라민 소듐
    ? T22
    ? 탈리도미드
    ? 티안가졸; (-)-티안가졸
    ? 티아졸로이소인돌-5-온
    ? 티아졸로이소인돌-5-온, 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? UC-781
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? VB-11,328
    ? Viread(등록상표); 테노포비르 디소프록실, 및
    이들의 혼합물중에서 선택되는 적어도 하나의 추가의 제제와 배합하여 병용으로 인간 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 인간 숙주에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제1 화합물이
    Figure pct00043

    인 것인 방법.
  44. 하기 구조식 I
    Figure pct00044

    [상기 식에서,
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = p-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = o-F, R4 = o-F
    R1 = o-F, R2 = H, R3 = p-F, R4 = H
    R1 = o-F, R2 = p-F, R3 = p-F, R4 = o-F 또는
    R1 = o-F, R2 = o-F, R3 = o-F, R4 = o-F이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Z는 OH 또는 =O임]
    에 따른 제1 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754(아프리시타빈); AZT; 아바카비르; 아바카비르/라미부딘/지도부딘; 아바카비르 설페이트; 아바카비르 설페이트/라미부딘; 아바카비르/라미부딘; 아벨레셋; 아사이클로비르; 아데포비르 디피복실; 아드리아마이신; 아제너라제; 알데스류킨; 알로부딘; 알루비아; 암비솜; 암독소비르; 암포신; 암포텍; 암포테리신 B; 암플리겐; 암프레나비르; 안드로덤; 안드로겔; 아프리시타빈; 압티부스; 아타자나비르; 아트리플라; 아지스로마이신; BMS-378806; BMS-488043; 박트림; 바라클루드; 베비리메트; 비악신; 브레카나비르; 부퍼겔; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; 칼라놀라이드 A; 칼슘 하이드록실아파타이트; 카보폴 974P; 카라기난; 카라구아드; 셀룰로스 설페이트; 클라리스로마이신; 콤비비르; 코페구스; 코트리목사졸; 크릭시반; 시아노비린-N; 사이토벤; DAPD; DLV; DS; 다루나비르; 델라비르딘; 데포-테스토스테론; 덱스트란 설페이트; 디다노신; 디플루칸; 독실; 독소루비신(리포좀성); 드로나비놀; EFV; 에파비렌즈; 엘부시타빈; 엠트리시타빈; 엠트리시타빈; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 엠트리바; 엔푸피르티드; 엔테카비르; 에피비르; 에포에틴 알파; 에포겐; 에프지콤; 에토포포스(포스페이트 염); 에토포시드; 에트라비린; FTC; 플루코나졸; 포르토바제; 포삼프레나비르; 폭시부딘 티독실; 풍기존; 푸제온; GS 9137; GSK-873,140 (아플라비록); GW433908; GW640385(브레카나비르); 간시클로비르; 면역 글로불린; 성장 호르몬 (인간); 헤프세라; 히비드; 인간 성장 호르몬; IL-2; INH; 정맥내 면역 글로불린 (인간); 인디나비르; 인터페론 알파-2; 재조합 인간 인터류킨-2; 인트론 A(2b); 인비라제; 이센트레스; 이소니아지드; 이트라코나졸; KP-1461; 라미부딘/지도부딘; 렉시바; 로피나비르/리토나비르; MK-0518; 네부펜트; 넬피나비르; 뉴트렉신; 네비라핀; 노르비르; 니드라지드; 펩티드 T; PMPA 프로드럭 (비레드)' 프레지스타(다루나비르); PRO 140; PRO 2000; PRO 542(CD4 IGg2); 프로크리트(에포에틴); 프로류킨; 라시비르; 라디에쎄; 르레베톨; 레스크립터; 레트로비르; 레야타즈; 리바비린; 리파부틴; 리파딘; 리팜핀; 리막탄; 리토나비르; 로페론-A(2a); 사퀴나비르; SCH-D(비크리비록); 소마트로핀; 스타부딘; 설파메톡사졸/트리메토프림; 수스타논; 수스티바; TNX-355; 탁솔; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테스토스테론; 티프라나비르; 토포사르; 트리메트렉세이트; 트리지비르; 트루바다(엠트리바 및 비레아드 복합); U-90152S(델라비리딘); UC-781; UK-427,857(마라비록); 발사이트; 발간시클로비르; 발프로산; 베페시드; 비크리비록; 비덱스; 비라셉(테노포비르 DF); 비라뮨; 비라졸; 비레아드; 비트라세르트; 잘시타빈; 제리트; 지아겐; 지도부딘; 지트로맥스; 조비락스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물, 및 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 병용으로 인간 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 인간 숙주에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 제1 화합물이
    Figure pct00045

    인 것인 방법.
  46. 구조식
    Figure pct00046

    에 따른 화합물의 유효량을,
    ? (-)β디옥솔란-G; DXG;
    ? (-)β-악티게닌; 악티게닌;
    ? (-)-카보비르; (-)-C-D4G; (-)-카보비르;
    ? (-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란; 암독소비르; DAPD; APD
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘; dOTC (+)
    ? (+)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘; dOTFC (+)
    ? (+/-)-사이클로부트-G; A-69992; (+/-)-로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; C-옥세타노신-G
    ? (R)-2QuinCOAsnPhe[CHOHCH2]PipCONHtBu
    ? (R)-3,6-디아미노-N-(아미노메틸)헥산아미드; 벨렌아민
    ? (R)-PMPA; (R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA-(R); 테노포비르
    ? (R)-PMPDAP; PMPDAP-(R)
    ? (S)-PMPA; (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; PMPA(S)
    ? (S)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌; (S)-PMPA
    ? α-APA; R89439; 로비리드
    ? α-APA 유도체; R87232
    ? α-APA 유도체; R88703
    ? α-APA 거울상 이성체; R90385
    ? α-L-AZT; AZT-α-L
    ? α-L-DXC; α-L-디옥살란-C; DXC-α-L-
    ? α-L-FTC; FTC-α-L-
    ? α-모노플루오로메틸데하이드로오르니틴 메틸 에스터; MFMOME
    ? 1,1'-아조비스포름아미드; ADA; 아조디카르본아미드
    ? 1-(11-옥틸아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴; CT-2576
    ? 1-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-스레오-펜토푸라노실)사이토신; Ro 31-6840
    ? 1-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로-펜토푸라노실)티민; 2'FddT
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-(2OHPr)-4-치환 피페라진, 티에닐 카바메이트 유도체
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민; HEPT-M
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민; HEPT-S
    ? 1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민; HEPT
    ? 1-데옥시노지리마이신; 데옥시노지리마이신
    ? 141W94; VX-478; 암프레나비르; Agenerase(등록상표); 승인
    ? 1592U89 숙시네이트; 아바카비르 숙시네이트; Ziagen(등록상표); 승인
    ? 1-아미노옥시에틸아민; AEA
    ? 1-메톡시옥살릴-3,5-디카페오일퀸산; 1-MO-3,5-DCQA; 디카페오일퀸산 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-Tle)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]메타사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [13]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [14]파라사이클로판 유도체
    ? 1OH-2(Cbz-ValNH)3PhPr [17]파라사이클로판 유도체
    ? 12-데옥시포르볼-13-(3E,5E-데카디에노에이트); 포르볼 유도체
    ? 16.알파.-브로모에피안드로스테론; Epi-Br; 이낙티빈; HE 2000; HE2000; PPB2; DHEA 유도체
    ? 1-β-D-아라비노푸라노실-5-(2-브로모비닐)우라실; BV-ara-U; BVaraU; BV ara-U; 소리부딘; SQ-32756; 브라바비르; 브로바비르; 우세비르; YN-72; 브로모비닐 araU; BVAU
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시사이티딘; D4C
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로구아노신; D4G
    ? 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘; D4T; 스타부딘; Zerit(등록상표) 승인
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-4-티오티미딘; 3'-F-4-티오-ddT
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-브로모유리딘; FddBrU
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로사이티딘; 3'-F-5-Cl-ddC
    ? 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-5-클로로유리딘; 935U83; 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로유리딘; FddClU; 랄루리딘
    ? 2',3'-디데옥시-5-에틸사이티딘; 5-Et-ddC
    ? 2',3'-디데옥시아데노신; D2A; ddAdo; ddA
    ? 2',3'-디데옥시디데하이드로아데노신; d4A
    ? 2',3'-디데옥시구아노신; D2G; ddG
    ? 2',3'-디데옥시-3'-하이드록시메틸 사이티딘; 3'-하이드록시메틸-ddC; BEA-005
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; AZU-2,5'-언하이드로
    ? 2,5'-언하이드로-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; AZT-2,5'-언하이드로
    ? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-T
    ? 2',5'디실릴스피로T; TSAO-me^3T
    ? 2,6-디아미노-2',3'-디데옥시퓨린-9-리보푸라노시드; ddDAPR; DAPDDR; 2,6-디아미노-ddP
    ? 2,6-디아미노퓨린- 2',3'-디데옥시디데하이드로리보시드; ddeDAPR
    ? 2,6-디아미노퓨린-3'-플루오로-2',3'-디데옥시리보시드; 3'-F-ddDAPR
    ? 2-아미노벤질스타틴 발릴 Cbz 유도체; 스타틴 유도체
    ? 2-글리신 아미드-5-클로로페닐 2-피릴 케톤; GCPK
    ? [2-피리드CH2NCH3CO-Val-NHCH(Bz)]CHOHCHOH; A-77003
    ? 2'-아지도-2',3'-디데옥시아데노신; 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-에리스로펜토푸라노실)아데닌; 2'-N3ddA
    ? 2'-FddA(B-D-스레오); F-ddA; 2'-F-dd-ara-A; 9-(2'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-스레오펜타푸라노실)아데닌; 로덴신
    ? 2'-N3ddA (B-D-스레오); 9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-스레오펜타푸라노실)아데닌
    ? 2-NaphCOAsnPhe[CHOHCH2]Pro-OtBu
    ? 2-니트로페닐페닐설폰; NPPS
    ? 3-(3-옥소-1-프로페닐)-3'-아지도-3'-데옥시티미딘; 3-(3-옥소-1-프로페닐)AZT
    ? 3-(페닐설포닐)-인돌 유도체; L-737,126
    ? 3,5-DCQA; 3,5-디카페오일퀸산; 디카페오일퀸산
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-[(시아노메틸)옥시]유리딘; 3'-N3-5-시아노메틸옥시-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아미노유리딘; 3'-N3-5-NH2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-아자-6-데아자유리딘; 3'-N3-ddU의 C-유사체
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-브로모유리딘; 3'-N3-5-Br-ddU; AZddBrU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-클로로사이티딘; 3'-Az-5-Cl-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-디메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NMe2-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-에틸유리딘; 3'-N3-5-EtddU; CS-85; AZddEtU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; 3'-N3-5-F-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-플루오로유리딘; AZddFU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-하이드록시유리딘; 3'-N3-5-OH-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; 3'-N3-5-I-ddU; AZddIU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸아미노유리딘; 3'-N3-5-NHMe-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-메틸사이티딘; CS-92; 3'-N3-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-티오시아네이토유리딘; 3'-N3-5-SCN-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-5-트리플루오로메틸유리딘; 3'-N3-5-CF3-ddU
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시사이티딘; CS-91; 3'-N3-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시구아노신; AZG; 3'-N3ddG
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-5-디메틸사이티딘; 3'-N3-N4-5-디Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시-N4-OH-5-메틸사이티딘; 3'-N3-N4-OH-5-Me-ddC
    ? 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘; CS-87; 3'-N3ddU; AZdU; 우라비딘
    ? 3'-아지도-3'-데옥시-6-아자티미딘; 3'AZ-6AzaT
    ? 3-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산; AZT-P-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-아데닐산, 2-시아노에틸 에스터; AZT-P(CyE)-ddA
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딜릴-(5',5')-2',3'-디데옥시-5'-이노신산; AZT-P-ddI
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-(부틸메톡시발리닐)포스페이트; 5'MeOValPO3(Bu)AZT
    ? 3'-아지도-5-클로로-2',3'-디데옥시유리딘; AzddClUrd; AzddClU
    ? 3'-데옥시티미딘; ddT
    ? 3'-FddA (B-D-에리스로); 9-(3'-플루오로-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3'-FddC; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘
    ? 3'-FddG; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? 3'-FddT; 알로부딘; FddT; FddThD; 3'-FLT; FLT
    ? 3'-FddU; 3'-플루오로-2',3'-디데옥시유리딘
    ? 3'-플루오로-2',3'-디데옥시-5-요오도유리딘; FddIU
    ? 3'-N3-ddA; 9-(3'-아지도-2',3'-디데옥시-B-D-에리스로펜타푸라노실)아데닌
    ? 3TC; 라미부딘; Epivir(등록상표) 승인;
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? 4'-아세토아미도페닐-4-구아디노벤조에이트; AGB
    ? 4'-Az-3'-dT; 4'-아지도-3'-데옥시티미딘
    ? 4'-Az-5CldU; 4'-아지도-5-클로로-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-AzdA; 4'-아지도-2'-데옥시아데노신
    ? 4'-AzdC; 4'-아지도-2'-데옥시사이티딘
    ? 4'-AzdG; 4'-아지도-2'-데옥시구아노신
    ? 4'-AzdI; 4'-아지도-2'-데옥시이노신
    ? 4'-AzdU; 4'-아지도-2'-데옥시유리딘
    ? 4'-아지도-2'-데옥시-β-D-에리스로-펜토푸라노실-5-메틸-2,4-디옥소피리미딘; 4'-아지도티미딘
    ? 4'-시아노티미딘; 4'-CN-T
    ? 4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온; 올티프라즈
    ? 5'-[(1,4-디하이드로-1-메틸-3-피리디닐카보닐)옥시]-3'-아지도-2',3'-데옥시티미딘; DP-AZT; HP-AZT; AZT 프로드럭; AZT-DHP
    ? 5'-[[(Z)-4-아미노-2-부테닐]메틸아미노]-5'-데옥시아데노신;
    MDL 73811
    ? 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 5'-알킬글리코시드카보네이트; AcNHGlc-헥실-CO3 AZT
    ? 5Cl3PhS-2인돌CONH2
    ? 5-플루오로-2',3'-디데옥시사이티딘; 5-F-ddC
    ? 5-메틸-3'-아지도-2',3'-디데옥시이소사이티딘; MeAZddIsoC
    ? 6-O-부타노일카스타노스퍼민; BuCast; MDL 28,574; 셀고시비르
    ? 6-클로로-9-(2,3-디데옥시-b-D-글리세로펜토푸라노실)-9H-퓨린; D2ClP; 6-클로로-ddP; CPDDR; 6Cl-ddP
    ? 6-디메틸아미노퓨린-2',3'-디데옥시리보시드; N-6-디메틸ddA; DMAPDDR
    ? 7-클로로-N-메틸-5-(1H-피롤-2-일)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아민; Ro 24-7429
    ? 7-클로로-5-(2-피릴)-3H-1,4-벤조디아제핀-2(H)-온; Ro 5-3335
    ? 8-클로로-TIBO; 티비라핀; R86183
    ? 9-(2,3-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸티오)퓨린; D2SMeP
    ? 9-[비스(OHMe)cBu]A; A-69463; 사이클로부틸-A; 사이클로부트-A; C-옥세타노신 A
    ? A-76890
    ? A-77212
    ? A-80987; 리토나비르 유도체
    ? A-81525; 리토나비르 유도체
    ? A-83962; 리토나비르 유도체
    ? A-98881; 아자사이클릭 우레아 유도체
    ? AA; L-아스코르브산; 칼슘 아스코베이트
    ? AAP-BHAP; U-104489; PNU-104489
    ? 아바카비르 & 라미부딘 & 지도부딘; Trizivir(등록상표) ABC & (-)-3TC & AZT
    ? ABT-378; 로피나비르; 칼레트라 성분; Aluviran(등록상표)
    ? ABT-378 & ABT-538; Kaletra(등록상표) 로피나비르 & 리토나비르; Aluviran(등록상표) & Norvir(등록상표)
    ? ABT-538; Norvir(등록상표); 리토나비르; 칼레트라 성분; 승인
    ? 아세만난
    ? 아데포비르; PMEA; GS-0393
    ? 아데포비르 디피복실; BisPom PMEA; GS-840; Preveon(등록상표)
    ? AG-1343; Viracept(등록상표); 넬피나비르; 승인
    ? AG1350; LY316957; 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? AHPBA 유사체; R-87366
    ? 알파-리포산; α-리포산; 티옥산
    ? ALX40-4C
    ? AMD3100; JM3100
    ? 암프레나비르 포스페이트; VX-175; GW433908; GW433908A (*나트륨 염*); GW433908G (*칼슘 염*); 포삼프레나비르
    ? Ancer 20; Z-100
    ? 안티센스 25-머 포스포로티오에이트; GEM91
    ? 아타자나비르; CGP-73547; BMS-232632; BMS 232632; 즈리바다; 라타자나비르; Reyataz(등록상표)
    ? 아테비르딘; U-87201E; BHAP 유도체
    ? 아우린트리카복실산; Dupont ATA; Dupont DA639; SD-095345; ATA
    ? AY 9944; 트랜스-1,4-비스(2-디클로로벤질아미노에틸)사이클로헥산 디클로르하이드레이트
    ? AZT; 지도부딘; 아지도티미딘; Retrovir(등록상표)
    ? AZT-PO3(CH3)-AZT; O,O'-비스(3'-아지도-3'-데옥시티미딘-5'-일)메틸포스포네이트
    ? 바이칼린; TJN-151
    ? 베툴린산; 마이린
    ? 베툴린산, 3-O-(3',3'-디메틸숙시네이트)
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체
    ? BHAP 유도체; Rescriptor(등록상표); 델라비르딘; U-90152
    ? BHAP 유도체; U-88204E
    ? BI-RG-587; 네비라핀; Viramune(등록상표) 승인
    ? BILA 1906 BS
    ? BILA 2011 BS; 팔리나비르
    ? BILA 2185 BS
    ? 비스(2-니트로페닐)설폰; 비스(2NO2Ph)SO2; NSC633001
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820
    ? 비스-ValHOEt-N2아자-펩티드 등배전자체; CGP 53820 유사체
    ? BMS-186318
    ? BocPhe[CHOH(CH2)3CH=CHPhCO]IleAMBI; L-687,908
    ? BzOCValPhe[디CHOH(RR)]PheValBzOC
    ? BzOCValPhe[디CHOH(SS)]PheValBzOC
    ? C2-Sym 포스핀 아미드 유도체(HOECHST AG)
    ? 칼라놀라이드 A; NSC675451
    ? 칼라놀라이드 B
    ? 카프라비린; S-1153
    ? 카스타노스퍼민
    ? CbzAF(CHOHCH2)AVVOMe
    ? Cbz-Asn-Apns-Pro-NH-tBu; KNI-102
    ? CGP 61755; 라시나비르
    ? CGP 64222
    ? CNI-H0294
    ? 코악티논; I-EBU; HEPT 유도체; MKC-442; 에미비린
    ? 코노쿠르본; NSC650891
    ? 코비라실; (-)FTC; (-)-2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘; 엠트리시타빈; 엠트리바
    ? C-옥세타노신-G; A-69992; (+-)로부카비르; C-Oxt-G; 사이클로부트-G; (+-)사이클로부트-G
    ? Crixivan(등록상표); 인디나비르; MK639; L-735,524; 승인
    ? 쿠르들란 설페이트
    ? CV-N; 시아노비린-N
    ? 사이클릭 우레아 아미드; SD146
    ? 사이클로스포린 A; Sandimmune(등록상표)
    ? [Me-Ile-4]사이클로스포린 A; SDZ NIM 811
    ? D4A (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시아데노신
    ? D4FC; D-D4FC; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘; DPC 817
    ? D4FC (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘
    ? D4G (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시구아노신
    ? D4I (L); L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신
    ? DABO
    ? ddC; 디데옥시사이티딘; 잘시타빈; Hivid(등록상표)
    ? ddI; 디데옥시이노신; 디다노신; Videx(등록상표)
    ? 데하이드로에피안드로스테론; DHEA; 프라스테론; 데하이드로이소안드로스테론; EL-10
    ? 덱스트란 설페이트
    ? 디카페인산 에스터; L-키코르산
    ? DMP-266; Sustiva(등록상표); 에파비렌즈; 승인
    ? DMP-323; XM-323
    ? DMP-450
    ? 도코사놀; n-도코사놀
    ? dOTC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오사이티딘
    ? dOTFC (-); (-)-2'-데옥시-3'-옥사-4'-티오-5-플루오로사이티딘
    ? DP-178; 펜타푸시드; T-20; GP41 127-162 AA; 엔푸비르티드; Fuzeon(등록상표)
    ? E-BPTU; HEPT 유도체; NSC 648400
    ? E-EBU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EBU-dM; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPSeU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? E-EPU; HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? 엡셀렌
    ? 에토포시드
    ? 에폭시 스테로이드 유도체; (4α,5α,17β)-17-하이드록시-3-옥소-4,5-에폭시안드로스탄-2-카복사미드
    ? 율리신
    ? 펜알라미드 A1; 페날라미드 A1; 스티피아미드
    ? 플리필론
    ? 플루오로퀴놀론 유도체; K-12
    ? Fortovase(등록상표); Invirase(등록상표); 사퀴나비르; Ro31-8959; 승인
    ? 포스카르넷; 포스포노포름산; 포스카비르;
    ? FPMDAP;
    ? FPMPA
    ? FPMPG
    ? GPGRAF 옥토머; SPC3
    ? 해머헤드 항-gag RNA 리보자임 B
    ? 하르지필론
    ? HBY 097; 퀴녹살린 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HEPT 유도체; MKC-442 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON 티에닐 우레탄 유도체
    ? HOCH2CH2 등배전자체; 티에노피리드CON티에닐 우레탄 유도체; LY326188
    ? HPMPA
    ? HPMPDAP
    ? HU; 하이드록시우레아; 히드레아
    ? 하이드록소코발라민
    ? 하이페리신
    ? 인게놀 3,5,20-트리아세테이트; ITA; RD3-2118
    ? 인게놀 유도체; RD4-2138
    ? 이노필룸(Inophyllum) B
    ? 이노필룸(Inophyllum) P
    ? iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu; KNI-272
    ? 이센트레스 (랄테그라비르)
    ? 이소퀸CON 푸라닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? 이소퀸CON 티에닐 우레탄 유사체
    ? KNI-154; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu
    ? KNI-174; Noa-Asn-Apns-Dmt-NH-tBu
    ? KNI-227; Qoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu
    ? L-685,434
    ? L-685,434-6-하이드록시 유도체
    ? L-685,434-OEtMorph유도체; L-689,502
    ? L-685,434-OEtNMe2
    ? L-685,434-OPrMorph 유도체
    ? L-697,593; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,639; 2-피리디논 유도체
    ? L-697,661; 2-피리디논 유도체
    ? L-FddC; β-L-5F-ddC
    ? 라미부딘 & 지도부딘; Combivir(등록상표) 3TC & AZT; 승인
    ? LY289612
    ? LY289612 유사체
    ? LY289612 유사체
    ? LY-300046-HCl; PETT 유도체; 트로비르딘
    ? LY314163; 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? LY-73497; N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아; PETT
    ? MAP; 메틸 아세틸레닉 퓨트레신
    ? 미첼라민 A; NSC650898
    ? 미첼라민 B; NSC649324
    ? 미첼라민 F
    ? N-6-Et-ddA; N-에틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? N-6-메틸 ddA; N6-메틸-2',3'-디데옥시아데노신
    ? 나프탈렌 2-설포네이트 폴리머; PRO 2000
    ? 넬피나비르-옥타하이드로-티에노피리딘 유사체
    ? 노녹시놀 9
    ? NSC625487; 티아졸로벤즈이미다졸; TBZ
    ? 옥사티인 유도체; UC-38
    ? 옥사티인 유도체; UC-84
    ? P9941
    ? 페니실린 Et(NH)2 Sym 다이머
    ? 페니실린 G, ET(NH)2 유도체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 페니실린, 2이소퀸-OHPrNH2 유사체
    ? 펜토산 설페이트; 엘미론; SP54; 크실란 설페이트;
    ? PETT Cl, F 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? PETT 유도체
    ? 페녹산
    ? 포르볼 유도체; 프로스트라틴
    ? 플라탄산
    ? PMEDAP
    ? PMEG
    ? PMEHx; PMEI
    ? PMEMAP
    ? PMET
    ? PNU-140690; U-140690; 티프라나비르
    ? 피리디논 유도체
    ? 피리디논 유도체
    Figure pct00047

    ? 퀴녹살린2티온 유도체; S-2720
    ? R14458; TIBO 유도체
    ? R82150; TIBO 유도체
    ? R82913; TIBO 유도체
    ? 레소벤
    ? 리바비린; 비라졸
    ? Ro 31-8959-비스-thf 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? 사퀴나비르/넬피나비르 유도체
    ? SB-205569; Val-Phe-Phe-HOCH2CH2 등배전자체 유사체
    ? SC-52151; 텔리나비르
    ? SDZ PRI 053
    ? 수라민 소듐
    ? T22
    ? 탈리도미드
    ? 티안가졸; (-)-티안가졸
    ? 티아졸로이소인돌-5-온
    ? 티아졸로이소인돌-5-온, 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Tle-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? UC-781
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? Val-Val-Sta, 5PhBuCOOH 유도체; 스타틴 유도체
    ? VB-11,328
    ? Viread(등록상표); 테노포비르 디소프록실, 및
    이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물의 유효량, 및 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 구조식
    Figure pct00048

    에 따른 화합물의 유효량을, ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754(아프리시타빈); AZT; 아바카비르; 아바카비르/라미부딘/지도부딘; 아바카비르 설페이트; 아바카비르 설페이트/라미부딘; 아바카비르/라미부딘; 아벨레셋; 아사이클로비르; 아데포비르 디피복실; 아드리아마이신; 아제너라제; 알데스류킨; 알로부딘; 알루비아; 암비솜; 암독소비르; 암포신; 암포텍; 암포테리신 B; 암플리겐; 암프레나비르; 안드로덤; 안드로겔; 아프리시타빈; 압티부스; 아타자나비르; 아트리플라; 아지스로마이신; BMS-378806; BMS-488043; 박트림; 바라클루드; 베비리메트; 비악신; 브레카나비르; 부퍼겔; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; 칼라놀라이드 A; 칼슘 하이드록실아파타이트; 카보폴 974P; 카라기난; 카라구아드; 셀룰로스 설페이트; 클라리스로마이신; 콤비비르; 코페구스; 코트리목사졸; 크릭시반; 시아노비린-N; 사이토벤; DAPD; DLV; DS; 다루나비르; 델라비르딘; 데포-테스토스테론; 덱스트란 설페이트; 디다노신; 디플루칸; 독실; 독소루비신(리포좀성); 드로나비놀; EFV; 에파비렌즈; 엘부시타빈; 엠트리시타빈; 엠트리시타빈; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 엠트리바; 엔푸피르티드; 엔테카비르; 에피비르; 에포에틴 알파; 에포겐; 에프지콤; 에토포포스(포스페이트 염); 에토포시드; 에트라비린; FTC; 플루코나졸; 포르토바제; 포삼프레나비르; 폭시부딘 티독실; 풍기존; 푸제온; GS 9137; GSK-873,140 (아플라비록); GW433908; GW640385(브레카나비르); 간시클로비르; 면역 글로불린; 성장 호르몬 (인간); 헤프세라; 히비드; 인간 성장 호르몬; IL-2; INH; 정맥내 면역 글로불린 (인간); 인디나비르; 인터페론 알파-2; 재조합 인간 인터류킨-2; 인트론 A(2b); 인비라제; 이센트레스; 이소니아지드; 이트라코나졸; KP-1461; 라미부딘/지도부딘; 렉시바; 로피나비르/리토나비르; MK-0518; 네부펜트; 넬피나비르; 뉴트렉신; 네비라핀; 노르비르; 니드라지드; 펩티드 T; PMPA 프로드럭 (비레드)' 프레지스타(다루나비르); PRO 140; PRO 2000; PRO 542(CD4 IGg2); 프로크리트(에포에틴); 프로류킨; 라시비르; 라디에쎄; 르레베톨; 레스크립터; 레트로비르; 레야타즈; 리바비린; 리파부틴; 리파딘; 리팜핀; 리막탄; 리토나비르; 로페론-A(2a); 사퀴나비르; SCH-D(비크리비록); 소마트로핀; 스타부딘; 설파메톡사졸/트리메토프림; 수스타논; 수스티바; TNX-355; 탁솔; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테스토스테론; 티프라나비르; 토포사르; 트리메트렉세이트; 트리지비르; 트루바다(엠트리바 및 비레아드 복합); U-90152S(델라비리딘); UC-781; UK-427,857(마라비록); 발사이트; 발간시클로비르; 발프로산; 베페시드; 비크리비록; 비덱스; 비라셉(테노포비르 DF); 비라뮨; 비라졸; 비레아드; 비트라세르트; 잘시타빈; 제리트; 지아겐; 지도부딘; 지트로맥스; 조비락스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물, 및 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  48. ? (1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(5-(2,4-디플루오로벤질)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(1-(2-플루오로벤질)-5-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(1,5-비스(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? 4-(5-(2,6-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    ? (1S,2S)-4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드
    ? (1R,2R)-4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소부트-2-엔아미드 또는
    ? 4-(1,5-비스(2,6-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-옥소-N-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드
    인 화합물.
  49. 제48항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 경구 또는 비경구 복용형인 것인 약제학적 조성물.
  51. 최초 의학적 용도의 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  52. 제11항 내지 제17항, 제24항, 제27항 내지 제31항, 제46항 내지 제47항 및 제49항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 및 전문 의료인 및/또는 환자에 상기 조성물의 투여방법을 알려주는 설명서를 포함하는 키트.
KR1020127017575A 2009-12-07 2010-12-07 피리디논 하이드록시사이클로펜틸 카복사미드: 치료 용도의 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 KR20120094098A (ko)

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