KR20120093859A - 베타 ３ 아드레날린 수용체 효능제 및 항무스카린제를 사용하는 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본원에는 베타 3 아드레날린 수용체 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 개선된 치료 방법이 기재되어 있다. 이러한 조합 요법은 개선된 효능 및/또는 감소된 부작용을 제공한다.
Description
하부 요로의 기능은 소변을 저장하고 주기적으로 배출하는 것이다. 이에는 다양한 구심성 및 원심성 신경 경로가 관여하는 저장 및 방뇨 반사작용의 통합조정이 요구되어, 중추 및 말초 신경효과기 기작의 조정, 및 결과로서의 자율 신경계의 교감 및 부교감 요소 및 또한 체운동 경로의 협조 조절이 야기된다. 이는 방광 (배뇨근) 및 요도 평활근 및 요도 괄약근 횡문근의 수축 상태를 근위 조절한다.
과민성 방광 (OAB)은 주로 빈뇨증 및 야뇨증과 연관된, 절박 요실금 동반 또는 비동반 요절박의 증상의 증상을 특징으로 한다. 미국 및 유럽에서 OAB의 유병율은 18세 초과의 여성 및 남성 모두에서 16 내지 17%로 추정되었다. 과민성 방광은 거의 대부분 특발성으로 분류되나, 이는 또한 신경학적 상태, 방광 출구 폐쇄 및 다른 원인에 2차적일 수 있다. 병태생리학적 관점에서, 과민성 방광 증상 컴플렉스는, 특히 절박 실금과 연관되었을 때, 배뇨근 과활동성이 의심된다. 실금 동반 또는 비동반 절박은 사회적 및 의학적 웰빙 모두에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 연간 직접 및 간접 의료부문 지출의 관점에서 상당한 부담으로 나타난다.
항-무스카린제는 OAB와 같은 실금 상태를 치료하는데 사용되어 왔다. 예를 들어, 톨테로딘 또는 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민이 절박 실금 및 불안정 또는 과민성 뇨 방광의 다른 증상의 치료를 위해 시판되었다. 톨테로딘 및 그의 주요 활성 대사산물인 톨테로딘의 5-히드록시메틸 유도체는 모두 치료적 효과에 기여하는 것으로 생각된다. 그러나, 항-무스카린제를 사용하는 OAB를 위한 현재의 의학적 요법은, 많은 환자들이 현재의 치료법에 적절한 반응을 보이지 않고/않거나 현재의 치료법 수행시 구갈과 같은 상당한 부작용을 견딜 수 없어, 종종 최선이 아니다.
따라서, OAB의 보다 효과적인 치료 및/또는 감소된 부작용을 제공하는 개선된 요법에 대한 요구가 계속 존재한다.
[도면의 간단한 설명]
도면 1 (도 1)은 이소볼로그램 분석을 나타내는 다이어그램이다.
도면 2 (도 2)는 CL316243과 톨테로딘 (A), 옥시부티닌 (B) 또는 다리페나신 (C)의 조합으로 유도되는 배뇨근 수축 저해의 이소볼로그램을 나타내는 다이어그램이다.
도면 3 (도 3)은 화합물 12, 및 톨테로딘 (A) 및 다리페나신 (B)의 조합으로 유도되는 배뇨근 수축 저해의 이소볼로그램을 나타내는 다이어그램이다.
도면 4 (도 4)는 메톡트라민으로 예비-처리한 또는 하지 않은 CL31243을 나타내는 다이어그램이다.
도면 5 (도 5)는 (A) 메톡트라민으로 예비-처리한 또는 (B) 하지 않은 CL316243 및 다리페나신의 조합에 의해 유도되는 배뇨근 수축 저해의 이소볼로그램을 나타내는 다이어그램이다.
도면 6 (도 6)은 여러 비율에서의 CL316243 및 옥시부티닌의 조합에 의해 유도되는 배뇨는 수축 저해의 이소볼로그램을 나타내는 다이어그램이다.
발명의 개요
이제 놀랍게도, 베타 3 아드레날린 수용체 효능제 (이후, "β3-AR 효능제"), 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 사용하는 조합 요법이, 과민성 방광을 치료하는데 있어서 상승작용적 효과를 제공함을 확인하였다. β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 포함하는 조합 조성물 또한 기재되어 있다.
발명의 상세한 설명
본원에는, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광의 치료 방법이 기재되어 있다. 이러한 조합 요법은 상승작용적 효과를 제공하며, 따라서 개선된 효능 및/또는 감소된 부작용을 제공한다.
이제 놀랍게도, 항무스카린제의 M2 길항작용이, β3-AR 효능제 및 항무스카린제를 포함하는 조합 요법에서 OAB를 치료하는데 있어서 상승작용을 제공하는데 중요한 역할을 할 수 있음을 확인하였다. 이론에 얽매이지 않길 바라지만, 항무스카린제의 M3 길항작용이 OAB 효능에 있어서 중요한 것으로 일반적으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Abrams and Andersson. BJU Int, 100, 987-1006 (2007)] 참고). 이제, M2 길항작용은, M3 길항작용 및 β3-AR 효능제와 함께 작용하면 상승작용을 제공함을 확인하였다.
한 실시양태에서, 상승작용적 효과는, β3-AR 효능제 및 항무스카린제를 포함하며 항무스카린제가 약 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는 것인 조합 요법에서 수득된다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 20 미만의 M2/M3 비율을 갖는다.
부가적으로, 항무스카린제가 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는 경우, β3-AR 효능제 및 항무스카린제를 포함하는 조합 요법에 부가적인 선택적 M2 길항제를 사용함으로써 상승작용을 수득할 수 있다.
본원에 사용되는, 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적 효과"는 두 개 이상의 활성제의 조합 효과가 개별 활성제의 합보다 큰 상황을 설명하는데 사용된다. 환언하면, 두 개 이상의 활성제는 한 활성제의 존재가 두 번째 활성제의 효과를 증강시키거나 확대시키는 방식으로 상호작용할 수 있다. 대조적으로, 두 개 이상의 활성제의 조합 효과가 개별 활성제의 합과 거의 동일한 경우, 조합 효과는 상승작용적이 아닌 단순 상가적이다. 두 개 이상의 활성제의 조합 효과가 개별 활성제의 합 보다 적을 경우, 조합 효과 또한 상승작용적이 아닌 저-상가적이다.
한 실시양태에서, 조합 요법은 β3-AR 효능제 및 약 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는 항무스카린제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 30 미만의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 20 미만의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 15 미만의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 10 미만의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 1의 M2/M3 비율을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 조합 요법에서 항무스카린제는 약 0.1 초과의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 0.5 초과의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 0.8 초과의 M2/M3 비율을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 조합 요법에서 항무스카린제는 약 0.1 내지 약 40의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 0.5 내지 약 30의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 0.8 내지 약 20의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 1 내지 약 20의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 1 내지 약 15의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 1 내지 약 10의 M2/M3 비율을 갖는다.
한 실시양태에서, M2/M3 비율은 문헌 [Ohtake et al. (Biol. Pharm. Bull. 30, 54 - 58, 2007)] (이는 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 수용체 결합 검정을 이용하여 측정한다. 또 다른 실시양태에서, M2/M3 비율은 문헌 [Hegde et al. (Curr Opin Invest Drugs. 5, 40-49 (2004)](이는 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 검정을 이용하여 측정한다.
문헌 [Ohtake et al. (Biol. Pharm. Bull. 30, 54-58 (2007))]에 보고된 일부 예시적 항무스카린제의 M1-M4 활성은 표 1에 나타내었다.
문헌 [Hegde et al. (Curr Opin Invest Drugs. 5, 40-49 (2004))]에는 일부 항무스카린제의 M1-M4 활성이 기재되어 있고, 트로스퓸의 M1-M4 활성은 표 2에 나타내었다.
조합 요법을 위한 적합한 항-무스카린제에는, 비제한적으로, 다음이 포함된다: 톨테로딘, 옥시부티닌 (S-옥시부티닌 포함), 히오시아민, 프로판텔린, 프로피베린, 트로스퓸 (트로스퓸 클로라이드 포함), 솔리페나신, 다리페나신, 디시클로민, 이프라트로피움, 옥시트롤, 이미다페나신, 페소테로딘, 테미베린, 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)으로부터의 SVT-40776, 202405, TD6301, RBX9841, DDP200 및 PLD179.
한 실시양태에서, 항-무스카린제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 프로피베린, 트로스퓸, 이미다페나신 및 TD6301. 한 실시양태에서, 적합한 항-무스카린제의 M2/M3 비율은 40 미만이다. 또 다른 실시양태에서, M2/M3 비율은 30 미만이다. 또 다른 실시양태에서, M2/M3 비율은 20 미만이다. 또 다른 실시양태에서, M2/M3 비율은 15 미만이다. 한 실시양태에서, M2/M3 비율은 오타케 등의 문헌에 기재된 결합 검정을 이용하여 측정한다.
또 다른 실시양태에서, 항-무스카린제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 프로피베린 및 트로스퓸.
또 다른 실시양태에서, 항-무스카린제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 톨테로딘 및 옥시부티닌.
또 다른 실시양태에서, 항-무스카린제는 톨테로딘이다.
적합한 β3-AR 효능제에는, 비제한적으로, CL316243 및 표 3에 나타내어진 화합물이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 표 4에 열거된 화합물로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 
이다.
표 3의 화합물은 하기된 바와 같은 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
본 출원에 걸쳐, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 기재된 의미를 가진다.
용어
의미
Ac 아실 (CH3C(O)-)
Aq. 수성
Bn 벤질
BOC (Boc) t-부틸옥시카르보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
℃ 섭씨 도
Calc. 또는 calc'd 계산치
셀라이트 셀라이트™ 규조토
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필-에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
Eq. 또는 equiv. 당량
ES-MS 및 ESI-MS 전자 분무 이온-질량 분광법
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
h 또는 hr 시간
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAc 아세트산
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 또는 LC-질량 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
L 리터
M 몰농도
Me 메틸
MeOH 메탄올
MF 분자식
min 분
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MOZ (Moz) p-메톡시벤질옥시카르보닐
MP 용융점
MS 질량 스펙트럼
nM 나노몰농도
OTf 트리플루오로메탄술포닐
Ph 페닐
Prep. 제조용
Ref. 기준
r.t. 또는 rt 실온
Sat. 포화
SCF CO2 S 초임계 유체 이산화탄소
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TBDPS Tert-부틸 디페닐실릴
TBS, TBDMS Tert-부틸 디메틸실릴
TEA 또는 Et3N 트리에틸아민
Tf 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
중간체 1
벤질 [3-(2-옥소부트-3-엔-1-일)페닐]카르바메이트 (i-1):
단계 A: 에틸 (3-{[(
벤질옥시
)카르보닐]아미노}
페닐)아
세테이트
250 mL 무수 DCM 중 메틸 (3-아미노페닐)아세테이트 (25g, 140 mmol)의 용액에 DIEA (28.5 mL, 155 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 대기 하에 두었다. 그 후, 이러한 냉각된 용액에 벤질 클로로포르메이트 (21.1 mL, 148 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온시켰다. 반응을 1M HCl, 물 및 그 후 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 추가적인 정제는 필요하지 않았고 물질 (44g, 99%)은 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다. 
단계 B: (3-{[(
벤질옥시
)카르보닐]아미노}
페닐
)아세트산
THF, 에탄올 및 물 (1:1:1, 1500 mL) 중 44.0g (140 mmol)의 에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트) (단계 A로부터)의 용액에 고체 LiOH (16.8g, 700 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 오일조에 두어 60℃로 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 후, 용액이 약 pH 2-3이 될 때까지 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 40 mL의 진한 HCl을 천천히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 750 mL)로 추출한 후, 유기상을 조합하고 물 및 그 후 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 표제 화합물 (24.7g, 87%)을 추가적 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 
단계 C: 벤질 (3-{2-[메톡시(
메틸
)아미노]-2-
옥소에틸
}
페닐
)
카르바메이트
200 mL의 디클로로메탄 중 24.7g (87 mmol)의 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)아세트산 (단계 B로부터)의 현탁액에 트리에틸아민 (30.2 mL, 173 mmol)을 첨가했는데, 이는 약간의 발열 (+5℃)을 야기했으며, 현탁액은 용액이 되었다. 10분의 냉각 후, HOBt (13.2g, 87 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 HCl (8.5g, 87 mmol)을 용액에 첨가한 후, EDC (16.6g, 87 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고 1M HCl로 세척하자 에멀젼이 생성되었다. 에멀젼을 해체시키기 위해 메탄올을 첨가하고 수성물을 분액시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. (환류 가열시킨 후 밤새 실온으로 냉각시킨) 에틸 아세테이트 중 70% 헥산 1000 mL로부터 잔류물을 재결정화시켜 표제 화합물 (21g, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. 
단계 D: 벤질 [3-(2-
옥소부트
-3-엔-1-일)
페닐
]
카르바메이트
(i-1)
1000 mL 무수 THF 중 15g (45.7 mmol)의 벤질 (3-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)카르바메이트 (단계 C로부터)의 용액에 질소 대기하에서 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 100 mL, 100 mmol)의 1.0M 용액을 캐뉼러를 통해 적가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 500 mL 1M HCl을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭시키고 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기상을 물 및 그 후 염수로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 (Biotage) 75M 플래쉬로 정제하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물 (11g, 78%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 2
((1R)-1-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
)(3-
클로로페닐
)
메틸
]
프로프
-2-엔-1-일}
카르바메이트
(i-2)
단계 A: 1-(3-
클로로페닐
)
프로프
-2-엔-1-올
100 mL 무수 THF 중 3-클로로벤즈알데히드 (22.5g, 160 mmol)의 냉각된 용액에 불활성 질소 대기하에서 THF 중 비닐 마그네슘 클로라이드의 1.6M 용액 (100 mL, 160 mmol)을 주사기를 통해 천천히 첨가하고 용액을 3시간 동안 교반하여 실온으로 가온시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 40M+ 실리카겔 컬럼으로 호라이즌 (Horizon) MPLC를 통해 정제하고 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트 구배 용리액을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (22.4g, 44%).
단계 B:
Tert
-부틸 {[1-(3-
클로로페닐
)
프로프
-2-엔-1-일]
옥시
}
디메틸실란
90 mL 무수 DMF 중 22.4g (133 mmol)의 1-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (단계 A로부터)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (20.0g, 133 mmol) 및 이미다졸 (18.1g, 266 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼으로 정제하고 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트 구배 용리액으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (16.6g, 46%).
단계 C: {[
Tert
-부틸 (디메틸)실릴]
옥시
}{3-
클로로페닐
)
아세트알데히드
디클로로메탄 중 4.0g (14.2 mmol)의 tert-부틸 {[1-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}디메틸실란 (단계 B로부터)의 용액을 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 -78℃로 냉각시키고, 용액이 약간 청색을 유지할 때까지 오존을 버블링시켰다. 그 후, 질소 기체를 용액이 맑아질 때까지 용액 내로 버블링시켰다. 메틸 술파이드를 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 40M+ 실리카겔 컬럼으로 호라이즌 MPLC를 통해 정제하고 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배 용리액으로 용리시켜 생성물을 수득하였다 (3.57g, 89%).
단계 D: N-[(1E)-2-(
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-2-(3-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-
메틸프로판
-2-
술핀아미드
50 mL 무수 디클로로메탄 중 3.0g (10.6 mmol)의 {[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}{3-클로로페닐)아세트알데히드 (단계 C로부터) 및 1.3g (10.6 mmol)의 (R 또는 S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드의 용액에 황산구리(II) (3.4g, 21.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 40M+ 실리카겔 컬럼으로 호라이즌 MPLC를 통해 정제하고 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트 구배 용리액 시스템으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.26g, 80%). 
단계 E: N-{1[{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(3-
클로로페닐
)
메틸
]-
프로프
-2-엔-1-일}2-
메틸프로판
-2-
술핀아미드
질소 대기하에서 0℃로 냉각시킨 20 mL 무수 THF 중 2.4g (6.20 mmol)의 N-[(1E)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단계 D로부터)의 용액에 THF 중 비닐 마그네슘 클로라이드의 1.6M 용액 (3.90 mL, 6.2 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 시간 동안 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 40M+ 실리카겔 컬럼으로 호라이즌 MPLC를 통해 정제하고 헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트 구배 용리액 시스템으로 용리시켜 4가지 부분입체이성질체 모두를 단일 이성질체로 수득하였다.
NMR로 수득된 4가지 생성물이 서로 부분입체이성질체임을 확인하였다. 이성질체는 실리카겔 컬럼에서 용리되어 나오는 대로 라벨링하였다. 첫 번째로 용리되어 나온 이성질체는 이성질체 1, 그 후 이성질체 2, 3, 및 마지막으로 4로 명명하였다.
단계 F: ((1R)-1-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
)(3-
클로로페닐
)
메틸
]
프로프
-2-엔-1-일}
카르바메이트
(i-2)
N-{1[{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(3-클로로페닐)메틸]-프로프-2-엔-1-일}2-메틸프로판-2-술핀아미드의 이성질체 1 (510 mg, 2.22 mmol) (단계 E로부터)에 디옥산 중 5 mL 무수 4M HCl을 첨가하고 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 건조되도록 농축시키고, 톨루엔 (2 x 5 mL)과 공비시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 그 후, 잔류물을 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 질소 대기하에 두고, 빙수조를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.32 mL, 2.22 mmol) 및 이어 디이소프로필에틸 아민 (1.19 mL, 6.66 mmol)을 주사기를 통해 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공하에서 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 제조용 플레이트 (4 x 1000 μM)로 정제하고 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (703 mg, 71%).
다양한 입체화학의 상기 화합물과 관련된 중간체는 상기된 공정을 사용하여 적합한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
중간체 3
Tert
-부틸(5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페
닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-3)
단계 A: 벤질{4-[(3E,5R,6R)-5-{[(
벤질옥시
)카르보닐]아미노-6-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-6-(3-
클로로페닐
)-2-
옥소헥스
-3-엔-1-일]
페닐
}
카르바메이트
7 mL의 무수 디클로로메탄 중 벤질 [3-(2-옥소부트-3-엔-1-일)페닐]카르바메이트 (i-1) (820 mg, 2.80 mmol) 및 ((1R)-1-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시)(3-클로로페닐)메틸]프로프-2-엔-1-일}카르바메이트 (i-2) (500 mg, 1.12 mmol)의 용액에 잔 (Zhan) I 촉매 (740 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고 생성된 녹색 용액을 질소 대기하 40℃로 밤새 가열하였다. 반응을 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 제조용 플레이트 (4 x 1000μM)로 정제하고 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (348 mg, 50%).
단계 B: 4-({(5R)-5-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)아닐린
25 mL 에탄올 중 328 mg (0.46 mmol)의 벤질{4-[(3E,5R,6R)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-(3-클로로페닐)-2-옥소헥스-3-엔-1-일]페닐}카르바메이트 (단계 A로부터)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고 현탁액을 수소 기체의 풍선을 통해 수소 대기하에 두었다. 반응을 1시간 동안 실온의 수소하에서 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 촉매를 길멘 (Gilmen) 0.45μM PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과제거하고, 에탄올 (4 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 건조되도록 농축시키고 잔류물을 제조용 플레이트 (3 x 1000μM)로 정제하고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (121 mg, 66%). 
단계 C:
Tert
-부틸(5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-3)
5 mL의 무수 THF 중 121 mg (0.315 mmol)의 4-({(5R)-5-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)아닐린 (단계 B로부터)의 용액에 tert-부틸 카르보네이트 (69 mg, 0.315 mmol) 및 이어 TEA (44μL, 0.315 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 플레이트 (1500μM) 중에 직접 놓고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 64%).
중간체 4a 및 중간체 4b의 분리
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}페닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4a);
Tert
-부틸 (2R,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}페닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4b)
단계
A: Tert-부틸 (2S,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4a) 및
tert
-부틸 (2R,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4b)
중간체 i-3 (tert-부틸(5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스 및 트랜스의 4:1 혼합물)를 메탄올에 용해시키고, 베르거 멀티그램 (Berger Multigram) SFC (초임계)을 통해 정제하고 30% 메탄올:60% 이산화탄소의 용리액을 이용하여 두 부분입체이성질체를 분리하였다. 컬럼의 첫 번째 이성질체는 부 이성질체 1로 라벨링하고 두 번째 이성질체는 주 이성질체 2로 라벨링하였다.
중간체 4a 및 중간체 4b의 합성
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
} (페닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4a);
Tert
-부틸 (2R,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
} (페닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4b)
단계 A: (4S)-3-
헥스
-5-
이노일
-4-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-2-온
1.0L의 무수 테트라히드로푸란 중 69.0g (615 mmol)의 5-헥신산 및 214 mL (1540 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 질소 대기하 -25℃에서 83.0 mL (677 mmol)의 트리메틸아세틸 클로라이드를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하자, 백색 침전물이 형성되었고 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 다음, 28.7g (677 mmol)의 무수 리튬 클로라이드 및 100.0g (615.0 mmol)의 (45)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 서서히 12시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 모든 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 물 (1L)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (135g, 85.4%).
단계 B: (4S)-3-{(2R)-2-[(S)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
헥스
-5-
이노일
}-4-
페닐
-1,3-옥
사졸
리딘-2-온
265 mL의 무수 에틸 아세테이트 중 상기 단계 A로부터의 56.8g (221 mmol)의 (4S)-3-헥스-5-이노일-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온의 교반된 용액에 상온의 질소 대기하에서 6.31g (66.2 mmol)의 무수 마그네슘 클로라이드, 61.5 mL (442 mmol)의 트리에틸아민, 26.9 mL (265 mmol)의 벤즈알데히드 및 42.3 mL (331 mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 300 mL 플러그의 실리카겔을 통해 여과하고 부가적 1L의 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 여과물을 진공하에서 건조되도록 증발시키고 잔류물을 265 mL의 메탄올 및 10 mL의 트리플루오로아세트산 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 상온의 질소하에서 5시간 동안 교반했고, 그 동안 반응이 균질해졌다. 그 후, 모든 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 5-15% 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (65.0g, 81.2%).
단계 C: (2R)-2-[(5)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
헥스
-5-인산
무수 테트라히드로푸란 대 물의 20 대 1 혼합물 1050 mL의 중 상기 단계 B로부터의 65.0g (179 mmol)의 (4S)-3-{(2R)-2-[(S)-히드록시(페닐)메틸]헥스-5-이노일}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온의 교반된 용액에 질소 대기하 0℃에서 77.0 mL (894 mmol)의 35% 과산화수소 수용액을, 내부 온도를 3℃ 미만으로 유지할 수 있는 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 다음, 395 mL (395 mmol)의 1.0M 수산화리튬 수용액을 반응의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지할 수 있는 충분히 느린 속도로 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지할 수 있는 충분히 느린 속도로 755 mL (984 mmol)의 1.3M 아황산나트륨 수용액을 이용하여 반응을 켄칭시켰다. 모든 휘발물을 진공하에서 제거하고 남은 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 그 후, 수성상을 0℃로 냉각시키고, pH 3이 달성될 때까지 6M 염화수소 수용액으로 산성화시켰다. 그 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 및 3% 아세트산 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (32.0g, 82.0%).
단계 D: (2R)-2-[(S)-{[
Tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]
헥스
-5-인산
500 mL의 무수 아세토니트릴 중 상기 단계 C로부터의 32.0g (147 mmol)의 (2R)-2-[(S)-히드록시(페닐)메틸]헥스-5-인산의 교반된 용액에 질소 대기하 상온에서 77.0 mL (513 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 22 mL 및 이어 66.3g (440 mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 10분에 걸쳐 세 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켜 모든 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 300 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 물로 희석시켰다. 수성층에서 pH 3이 달성될 때까지 1.0M 염화수소 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 350 mL의 메탄올에 용해시키고, 350 mL (280 mmol)의 0.8M 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켜 모든 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 300 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고 pH 3이 달성될 때까지 수성상을 5.0M 염화수소 수용액으로 산성화시켰다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 희석한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 3-15% 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (42.3g, 86.6%).
단계 E: 4-메톡시벤질 [(1R)-1-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메
틸]
펜트
-4-인-1-일}
카르바메이트
400 mL의 무수 톨루엔 중 상기 단계 D로부터의 40.0g (120 mmol)의 (2R)-2-[(S)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]헥스-5-인산 및 33.5 mL (241 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 질소의 대기하 상온에서 37.5 mL (132 mmol)의 디페닐포스포릴 아지드를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 37.5 mL (301 mmol)의 4-메톡시벤질 알콜을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃로 16시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시킨 후, 250 mL의 중탄산염 포화 수용액으로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥 산 중 3-10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (50.9g, 90.5%).
단계 F: 4-메톡시벤질 [(1R)-1-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메
틸]-5-(4-
니트로페닐
)
펜트
-4-인-1-일]
카르바메이트
무수 DMF (500 mL) 중 아세틸렌 (단계 E로부터, 40g, 80 mmol) 및 4-아이오도니트로벤젠 (21.8g, 88 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (111 mL, 797 mmol). Pd(dppf)Cl2 (1.95g, 2.39 mmol)을 첨가하고 아이오딘화구리(I) (910 mg, 4.78 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소로 탈기시키고 (버블 15분) 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1200 m)에 붓고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 그 후, 조합된 유기상을 물 (2 x 500 mL), sat. NaCl (200 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (호라이즌 바이오테이지 2x 플래쉬 65i)로 정제하고 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 41g (84%)을 암적색 오일로 수득하였다.
단계 G: 4-메톡시벤질 [(1R)-1-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메
틸]-5-(4-
니트로페닐
)-4-
옥소펜틸
]
카르바메이트
DMF (40 mL) 중 니트로페닐 아세틸렌 (단계 F로부터, 41g, 65,5 mmol)의 용액에 피롤리딘 (14 mL, 196.5 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (110 mL) 중 아세트산의 10% 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300ml)에 붓고 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하고, 조합된 EtOAc 층을 물 (2 x 250ml), sat. NaCl (100ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 호라이즌 플래쉬 75로 정제하고 100% 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc로 증가하는 구배로 용리시켜 34g (81%)dmf 어두운 오렌지색 오일로 수득하였다.
단계 H: (2R,5S)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)
피롤리딘
(2R,5R)-2-(R)-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]-5-(4-니
트로벤
질)
피롤리딘
DCM (350ml) 중 MOZ 보호된 케톤 아민 (단계 G로부터, 34g, 56 mmol)의 용액에 TFA (256ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 DCM과 sat. NaHCO3 사이로 분액시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (750 mL) 중에 용해시키고 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (21.2g, 337 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 유기상을 진공하에서 제거하였다. 그 후, 수성층을 EtOAc (x2)로 추출하고 조합된 EtOAc 층을 sat. NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 100% 헥산에서부터 헥산 중 35% EtOAc로 증가하는 구배) 16.4g (63.4%)의 첫 번째 이성질체 (2R,5S)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘 및 3.1g (12%)의 두 번째 이성질체 (2R,5R)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘을 수득하였다.
단계 I:
Tert
-부틸 (2R,5S)-2-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]-5-(4-
니트로벤질
)
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
무수 THF 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12g, 42.5 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (9.3g, 42.5 mmol) 및 이어 TEA (17.76 mL, 127.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 호라이즌 바이오테이지 MPLC (65i 실리카겔 컬럼)를 통해 정제하고 헥산 중 20-75% 에틸 아세테이트 구배로 용리시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 J:
Tert
-부틸 (2R,5R)-2-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]-5-(4-
니트로벤질
)
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
시스 피롤리딘 이성질체를 트랜스 이성질체 (2R,5R)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(니트로벤질)피롤리딘으로 교체하여 단계 I와 동일한 방식으로 제조하였다. 
단계 K:
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-{[
tert
-부틸)디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4a)
500 mL 파르 쉐이커 플라스크 (parr shaker flask)에 10% Pd/c (4.75g)를 충전하고 이에 100 mL의 메탄올을 첨가하여 촉매를 덮었다. 그 후, 메탄올 (80 mL) 중 단계 I로부터의 니트로 중간체 (8.5g, 18.5 mmol)의 용액을 현탁액에 첨가하고, 이어 메탄올 중 1.0M 염화수소 용액 15.4 mL를 첨가하였다. 반응 용기를 50 PSI 수소 기체 하에 두고 혼합물을 밤새 교반하였다. 분취량을 취하고 LC-MS로 분석하여 반응의 완결을 확인하였다.
촉매를 셀라이트를 사용하여 여과해내고, 메탄올 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조되도록 농축시키고, 생성물을 호라이즌 MPLC (65i 실리카 컬럼)를 통해 정제하고, 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트로 증가하는 구배로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6.2g, 72%).
단계 L:
Tert
-부틸 (2R,5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-{[
tert
-부틸)디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-4b)
시스 피롤리딘 이성질체를 트랜스 이성질체 Tert-부틸 (2R,5R)-2-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트로 교체하여 단계 K와 동일한 방식으로 제조하였다.
하기 중간체는 상기 중간체 i-4a에 대해 기재한 공정을 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
하기 중간체는 상기 중간체 i-4b에 대해 기재한 공정을 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
중간체 5
Tert
-부틸(5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(3-클로로페닐)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-5)
단계 A: 4-({(5R)-5-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(3-
클로로페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)아닐린
8 mL 에틸 아세테이트 중 100 mg (0.15 mmol)의 벤질 {4-[(3E,5R,6R)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-(3-클로로페닐)-2-옥소헥스-3-엔-1-일]페닐}카르바메이트 (단계 A로부터, i-3)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 현탁액을 수소 기체의 풍선을 통해 수소 대기하에 두었다. 반응을 수소하 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 길멘 0.45 μM PTFE 주사기 여과기를 사용하여 촉매를 여과제거하고, 에틸 아세테이트 (4 x 2 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 제조용 플레이트 (1000μM)로 정제하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg, 51%). 
단계 B:
Tert
-부틸(5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-([
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}(3-
클로로페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-
카르복실레이트
(i-5)
1 mL의 무수 THF 중 33 mg (0.07 mmol)의 4-({(5R)-5-[(R)-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(3-클로로페닐)메틸]피롤리딘-2-일}메틸)아닐린 (단계 A로부터)의 용액에 tert-부틸 카르보네이트 (15.3 mg, 0.07 mmol), 및 이어 TEA (13 uL, 0.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 질소 대기하 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 플레이트 (500 μM) 상에 직접 놓고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 78%).
중간체 6
4-{4-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-1,3-티아졸-2-일}
벤젠술포닐
클로라이드 (i-6)
중간체 6은 예를 들어, 문헌 [Ikemoto et al., Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325]으로 출판된 공정에 따라 제조할 수 있다.
중간체 7
2-
메틸
-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실산
(i-7)
단계 A: 에틸 2-
메틸
-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실
레이트
0℃로 냉각시킨 클로로포름 (500 mL) 중 에틸 2-옥소시클로펜탄-2-카르복실레이트 (56g, 359 mmol)의 용액에 ~20분에 걸쳐 브로민 (18.5 mL, 359 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 질소 기체를 혼합물을 통과해 90분 동안 버블링시켜 대부분의 HBr을 제거하였다. 물 (500 mL), sat. NaHCO3 (250 mL), sat. NaCl (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOH (500 mL) 중에 용해시키고, 티오아세트아미드 (26.9g, 359 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 잔류물을 DCM과 sat. NaHCO3 사이로 분액시키고, 유기층을 sat. NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오테이지 호라이즌: 2 x 플래쉬 65i)로 정제하고, 용리액: 100% 헥산 (450 mL), 100% 헥산에서부터 헥산 중 25% EtOAc (1400 mL)로 증가하는 구배로, 이어 헥산 중 25% EtOAc로 용리하여 표제 화합물 (32g, 42%)을 어두운 색 오일로 수득하였다.
단계 B: 2-
메틸
-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실산
(i-7)
THF (450 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중 31.5g (149 mmol)의 에틸 2-메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[α][1,3]티아졸-4-카르복실레이트 (단계 A로부터)의 용액에 수산화리튬의 용액 (149 mL의 1M 용액, 149 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기물을 증발시켜 제거하고 수성 잔류물을 Et2O (2 x 250 mL)로 추출하고, 1M HCl (~170 mL)을 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, 고체 NaCl로 포화시켰다. DCM (3 x 250 mL)으로 추출하고, DCM 층을 조합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. DCM (3 x 250 mL)으로 추출하고, DCM 층을 조합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴을 이용하여 연화시키고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (7.1g, 26%)을 회백색 고체로 수득하였다.
중간체 8
2-[(
Tert
-
부톡시카르보닐
)아미노]-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아
졸-4-
카르복실산
(i-8)
단계 A: 에틸 2-아미노-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르
복실레이트
단계 A의 티오아세트아미드를 티오우레아로 교체하여, 중간체 (i-7)과 동일한 방식으로 제조하였다.
단계 B: 에틸 2-[(
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실레이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 230 mg (1.08 mmol)의 에틸 2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[α][1,3]티아졸-4-카르복실레이트 (단계 A로부터)의 용액에 디-tert 부틸디카르보네이트 (236 mg, 1.08 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.08 mmol) 및 DMAP (13 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (10 mL), sat. NaCl (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오테이지 호라이즌: 플래쉬 25+S)로 정제하고, 용리액: 100% 헥산 (100 mL), 헥산 중 0-15% EtOAc (900 mL)의 구배, 그 후 헥산 중 15% EtOAc (500 mL)로 용리시켜 표제 화합물을 (160 mg, 47%) 백색 포옴으로서 수득하였다.
단계 C: 2-[(
Tert
-
부톡시카르보닐
)아미노]-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실산
(i-8)
에틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[α][1,3]티아졸-4-카르복실레이트 (단계 B로부터)로부터, 중간체 (i-7) 단계 B에서 확인되는 것과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
중간체 9
2-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복실
산 (i-9)
중간체 7 (i-7)에서 확인되는 것과 유사한 공정을 사용하여 단계 A의 티오아세트아미드를 4-플루오로티오벤즈아미드로 교체하여 제조하였다.
중간체 10
2-
메틸
-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-
카르복실산
(i-10)
단계 A: 에틸 2-
메틸
-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-
카르복실레이
트
0℃로 냉각시킨 무수 디에틸 에테르 (40 mL) 중 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (15g, 88 mmol)의 용액에 브로민 (4.5 mL, 88 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 90분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, sat. NaHCO3, sat. NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 에탄올 (100 mL) 중에 용해시킨 잔류물 및 티오아세트아미드 (6.6g, 88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 sat. NaHCO3과 DCM 사이로 분액시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오테이지 호라이즌: 플래쉬 65i)로 정제하고, 용리액: 100% 헥산 (500 mL), 헥산 중 0에서 25% EtOAc (1200 mL) 구배 후, 헥산 중 25% EtOAc (1200 mL)로 용리하여 표제 화합물을 (6.14g, 31%) 연한 오렌지색 오일로 수득하였다.
단계 B: 2-
메틸
-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-
카르복실산
(i-10)
중간체 (i-7) 단계 B에 개략적으로 기재된 공정에 따라 에틸 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-4-카르복실레이트 (단계 A로부터)로부터 제조하였다.
중간체 11
2-[(
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노]-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-카르복실산 (i-11)
단계 A: 에틸 2-아미노-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-
카르복실레이트
중간체 10 (i-10) 단계 A에 개략적으로 기재된 공정에 따라, 티오아세트아미드를 티오우레아로 교체하여 제조하였다.
단계 B: 2-[(
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노]-4,5,6,7-
테트라히드로
-1,3-
벤조티아졸
-4-
카르복실산
(i-11)
중간체 8 (i-8) 단계 B 및 C에 개략적으로 기재된 공정에 따라, 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-4-카르복시리레이트 (단계 A로부터)로부터 제조하였다.
중간체 12
인단-1-
카르복실산
(i-12)
문헌 [Journal of Organic Chemistry (2000), 65(4), 1132-1138]의 공정에 따라 제조하였다.
중간체 13a 및 중간체 13b
Tert -부틸 (2S,5R)-2-(4- 아미노벤질 )-5-[(R)-히드록시( 페닐 ) 메틸 ] 피롤리딘-1-카 르복실레이 트 (i-13a);
Tert -부틸 (2R,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-히드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1- 카르복실레이트 (i-13b);
단계 A:
Tert
-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-[(1E)-3-
옥소프로프
-1-엔-1-일]-5-페닐-1,3-
옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
CH2Cl2 (150 mL) 중 tert-부틸 (4S,5R)-4-포르밀-2,2-디메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (20.9, 89.1 mmol)의 용액에 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세트알데히드 (27.1g, 89.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매의 1/3을 제거한 후, 헥산을 충분히 첨가하고 생성된 고체를 여과제거하였다. 바이오테이지 호라이즌® 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카겔, 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트 구배 후, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 16.3g (72%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. 
단계 B:
Tert
-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-(3-
옥소프로필
)-5-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
아세톤 (150 mL) 중 tert-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-[(1E)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (19.6g, 59.1 mmol) (단계 A로부터)의 용액에 1.9g의 10% Pd/C를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 풍선하 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과해내고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 호라이즌® 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카겔, 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트 구배 후, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트), 11.5g (58%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 
단계 C:
Tert
-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-[(3E)-4-(4-
니트로페닐
)
부트
-3-엔-1-일]-5-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
및
tert
-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-[(3Z)-4-(4-
니트로페닐
)
부트
-3-엔-1-일]-5-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-3-
카르복실레이트
CH2C12 (200 mL) 중 단계 B로부터의 tert-부틸 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (10.0g, 30.0 mmol)의 용액에 (4-니트로벤질)트리페닐-포스포늄 브로마이드 (21.5g, 45,0 mmol), 및 이어 Et3N (8.36 mL, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 적색 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 헥산 (200 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 고체를 여과해냈다. 바이오테이지 호라이즌® 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카겔, 헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트 구배 후, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 10.7g (79%)의 표제 화합물 (시스 트랜스 혼합물)을 연황색 포옴으로서 수득하였다. 
단계 D:
Tert
-부틸 (2R,5S)-2-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-5-(4-
니트로벤질
)피롤리딘-1-
카르복실레이트
및
tert
-부틸 (2R,5R)-2-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-5-(4-니
트로벤
질)
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 단계 C로부터의 시스/트랜스 혼합물 (7.86g, 17.4 mmol)의 용액에 50 mL의 2N HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 45℃로 3시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 생성된 백색 고체를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 용해시키고 15.1 mL (86.7 mmol)의 Pr2Net를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 그 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.55g, 20.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 호라이즌® 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카겔, 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트 구배) 1.61g (22%)의 표제 화합물 tert-부틸~(2R,5S)-2-[(R)-히드록시(페닐))메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스) 및 3.9g (54%)의 tert-부틸 (2R,5R)-2-[(R)-히드록시(페닐))메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스)를 수득하였다. 
단계 E:
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
(i-13a)
에탄올 (20 mL) 중 단계 D로부터의 상기 (시스) tert-부틸 (2R,5S)-2-[(R)-히드록시(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.51g, 3.66 mmol)의 용액에 0.15g의 10% Pd/C를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 풍선하 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통과시켜 여과하고 용매를 제거하여 1.40g (100%)의 표제 화합물을 백색 포옴으로서 수득했고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. 
단계 F:
Tert
-부틸 (2R,5R)-2-(4-
아미노벤질
)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]피롤리딘-1-
카르복실레이트
(i-13b)
에탄올 (40 mL) 중 단계 D로부터의 (트랜스) tert-부틸 (2R,5R)-2-[(R)-히드록시(페닐)메틸]-5-(4-니트로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.90g, 9.46 mmol)의 용액에 0.4g의 10% Pd/C를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 풍선하 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트로 여과해냈다. 용매를 제거한 후, 바이오테이지 호라이즌® 시스템 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (실리카겔, 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트 구배 후, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 2.30g (64%)의 표제 화합물을 백색 포옴으로서 수득하였다. 
중간체 14
(2S)-1-(1,3-
벤조티아졸
-2-일)
피롤리딘
-2-
카르복실산
(i-14):
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 28 mg (0.24 mmol)의 L-프롤린의 용액에 상온에서 51 mg (0.24 mmol)의 2-브로모벤조티아졸, 100 mg (0.72 mmol)의 탄산칼륨 및 6 mg (0.03 mmol)의 아이오딘화구리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 여과하고 역상 HPLC로 정제하였다 (TMC 프로-팩 C18; 아세토니트릴 중 0-60% 0.1% 트리플루오로아세트산/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 35 mg 60%의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
중간체 44
[(6S)-4-옥소-4,6,7,8-
테트라히드로피롤로[1,2-]피리미딘
-6-
카르복실산
(i-44)의 제조
단계 A:
메틸
[6(S)-4-옥소-4,6,7,8-
테트라히드로피롤로[1,2-]피리미딘
-6-
카
르복실레이트
메틸 (2S)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (4.19g, 26.6 mmol) 및 3-아자트리시클로[4.2.1.0.2,5]비-7-엔-4-온 (2.4g, 17.8 mmol)을 110℃에서 밤새 가열하였다. 바이오테이지 호라이즌® 시스템을 사용하여 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물) 표제 화합물 메틸 [6(S)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-α]피리미딘-6-카르복실레이트 및 중간체 메틸 (7S)-9-옥소-3,8-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10, 04,8]테트라데카-3,12-디엔-7-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체를 150℃에서 45분 동안 가열하여 추가적 정제 없이 표제 화합물을 수득하였다. 
단계 B: [6(S)-4-옥소-4,6,7,8-
테트라히드로피롤로[1,2-]피리미딘
-6-
카르복
실산
테트라히드로푸란 (60 mL), 메탄올 (40 mL) 중 메틸 [6(S)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-α]피리미딘-6-카르복실레이트 (9.95g, 51.2 mmol) 및 물 (40 mL) 중 수산화리튬 (3.32g, 77 mmol)의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 2N 염산 (38.5 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 그 후, 이를 역상 HPLC로 직접 정제하였다 (TMC 프로-팩 C18; 아세토니트릴 중 0-40% 0.1% 트리플루오로아세트산/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 구배). O-알킬화 생성물을 빠르게 용리시켰다. 순수한 분획을 수집하고 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
중간체 46
(3S)-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복실산
(i-46)
단계 A: (3S,9S)-5-옥소-1,2,3,5,6,8a-
헥사히드로인돌리진
-3-
카르복실산
메틸
메틸
에스테르
본 중간체는 문헌 [Hanessian, S.; Sailes, H.; Munro, A.; Therrien, E. J Org. Chem. 2003, 68, 7219] 및 [Vaswani, R. G.; Chamberlin, R. J Org. Chem. 2008, 73, 1661]에서 확인되는 공정에 따라 제조하였다.
단계 B:
메틸
(3S)-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복실레이트
50 mL의 디클로로메탄 중 상기 단계 A로부터의 0.850g (4.06 mmol)의 (3S,9S)-5-옥소-1,2,3,5,6,8a-헥사히드로인돌리진-3-카르복실산 메틸 에스테르의 교반된 용액에 6.30g (72,5 mmol)의 산화망간 (IV)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통과시켜 여과한 후, 고체를 100 mL의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 건조되도록 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하여 표제 화합물을 맑은 검으로서 수득하였다 (0.47g, 55% 수율). 
단계 C: (3S)-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복실산
3 mL의 THF 중 상기 단계 B로부터의 0.200 mg (100 mmol)의 메틸 (35)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트의 교반된 용액에 1.5 mL (1.5 mmol)의 1.0M LiOH 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 2.0 mL (2.0 mmol)의 1.0M 염화수소의 수용액으로 켄칭시켰다. 모든 휘발물을 진공하에서 증발시키고, 수성상을 클로로포름 혼합물 중 30% IPA로 추출하였다 (3 x 5 mL). 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.17g, 92%).
중간체 56
2-(3-
메틸
-1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)프로판산 (i-56)
단계 A:
Tert
-부틸 2-(3-
메틸
-1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)
프로파노에이트
DMF (75 mL) 중 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (7.3g, 88 mmol)의 용액에 K2CO3 (60.7g, 439 mmol) 및 2-브로모프로피온산 tert-부틸 에스테르 (14.6 mL, 88 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (x 3) 및 이어 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/이소헥산 (20에서 100%)으로 용리시켜 13g의 조 생성물을 위치이성질체의 3:1 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 키랄셀 (Chiralcel) OD로 정제하고, 4%에서 30% IPA/헵탄 구배로 용리시켰다. 그 후, 처음 나오는 두 피크를 키랄셀 OD 컬럼으로 분리하고 4% IPA/헵탄으로 등용매 용리시켰다. 두 번째 피크를 목적하는 단일 입체이성질체 (R 또는 S) (2 -(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산 tert-부틸 에스테르)로 수집하였다 (3.5g, 19%).
단계 B: 2-(3-
메틸
-1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)프로판산
Tert-부틸 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (1.0g, 4.7 mmol)를 디옥산 (100 mL) 중 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 감압하에서 농축시키고, 고진공하에서 건조시켜 (R 또는 S) tert-부틸 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트를 HCl 염으로서 수득하였다 (850 mg). 
화합물 1
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-({(5R)-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리디닐
}
메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 A:
Tert
-부틸(5R)-2-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}](
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
0.5 mL 무수 DMF 중 tert-부틸(5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (i-3) 및 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트산 (3.18 mg, 0.02 mmol)의 용액 10 mg (5:1 혼합물 시스/트랜스, 0.02 mmol)에 DMF 중 HOAt의 0.5M 용액 (0.04 mL, 0.02 mmol) 및 이어 EDC (5.8 mg, 0.03 mmol) 및 DIEA (3.5μL, 0,02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 디클로로메탄 (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC 플레이트 (500 μM)로 정제하고 디클로로메탄 중 5% MeOH로 용리시켜 생성물을 수득하였다 (10.3 mg, 81%). 
단계 B: 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-({(5R)-[(R)-히드록시(페닐)메틸]
피롤리디닐
}
메틸
)
페닐
]
아세트아미드
0.20 mL 메탄올 중 7 mg (0.01 mmol) tert-부틸(5R)-2-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (단계 A로부터)의 용액에 0.20 mL 진한 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (2x)과 공비시켜 물을 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물/MeOH (9:1:1) 중에 용해시키고, 길슨 (Gilson) HPLC 상에서 정제하고, 아세토니트릴/물의 0-50% 구배와 0.05% TFA 완충액으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 백색 포옴을 수득하였다 (3.3 mg, 71%).
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 1의 인간 β3 기능 활성이 1 내지 10 nM임을 확인하였다.
화합물 2
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-({(2S,5R)-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리디닐
}
메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 A:
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4-{([(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}벤질)-5-[(R)-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-
카르복실레이트
표제 화합물을 화합물 1, 단계 A의 공정에 따라 tert-부틸 (2S, 5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (i-4a) 및 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트산으로부터 제조하였다. 조 생성물을 제조용 TLC 플레이트로 정제하고 디클로로메탄 중 5% MeOH로 용리시켜 생성물을 수득하였다 (4.1 mg, 21%). 
단계 B: 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-({(2S, 5R)-[(R)-히드록시(
페닐
)메틸]
피롤리디닐
}
메틸
)
페닐
]
아세트아미드
표제 화합물을 화합물 1, 단계 B의 공정에 따라 4mg의 tert-부틸 (2S,5R)-2-(4-{([(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}벤질)-5-[(R)-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (단계 A로부터)로부터 제조하였다. 조 생성물을 길슨 HPLC 상에서 정제하고, 아세토니트릴/물의 0-50% 구배와 0.05% TFA 완충액으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 백색 포옴을 수득하였다 (3.3 mg, 71%).
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 2의 인간 β3 기능 활성이 1 내지 10 nM임을 확인하였다.
화합물 3
2-아미노-N-[4-{((2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일)
메틸
)
페닐
]-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복스아미드
단계 A:
Tert
-부틸 (2S,5R)-2-(4[({2-[(
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노]-5,6-
디
히드로-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-일}카르보닐)아미노]벤질}-5-[(R)-히드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-
카르복실레이트
무수 DMF (5 mL) 중 220 mg (0.58 mmol)의 tert-부틸 (2S,5R)-2-(4-아미노벤질)-5-[(R)-히드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (i-13a) 및 164 mg (0.58 mmol)의 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[α][1,3]티아졸-4-카르복실산 (i-8)의 용액에 EDC (165 mg, 0.86m mL), HOBt (132 mg, 0.86 mmol) 및 허니히 (Hunig) 염기 (0.3 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 조합하고, 물 (2 x 50 mL), sat. NaCl (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오테이지 호라이즌: 플래쉬 25+M)로 정제하고, 용리액: 100% 헥산 (100 mL), 헥산 중 0에서 35% EtOAc 구배 (750 mL) 후, 헥산 중 35% EtOAc (600 mL)로 용리시켰다. 부분입체이성질체를 AD 컬럼 상 키랄 HPLC로 분리하고 (용리액: 헵탄 중 25% IPA), 먼저 용리된 이성질체 (134 mg, 36%)를 용리시키고, 두 번째로 용리된 이성질체 (126 mg, 34%)를 둘 다 백색 포옴으로서 수득하였다.
단계 B: 2-아미노-N-[4-{((2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일)
메틸
)
페닐
]-5,6-
디히드로
-4H-
시클로펜타[α][1,3]티아졸
-4-
카르복스아미드
DCM (3 mL) 중 126 mg (0.19 mmol) tert-부틸 (2S,5R)-2-(4[({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[α][1,3]티아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤질}-5-[(R)-히드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (단계 A로부터, 두 번째로 용리된 이성질체)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, SCX 카트리지를 통과시키고 메탄올 중 2M NH3으로 용리시켜 염기를 유리시켰다. PREP-TLC 2x [20 x 20cm x 1000 ㎛]로 정제하고, 용리액: DCM 중 15% MeOH + 1% NH4OH로 용리시키고, 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물 (65 mg, 75%)을 백색 푹신한 (fluffy) 고체로서 수득하였다.
단계 A로부터의 생성물 [첫 번째로 용리된 이성질체] (134 mg, 0.207 mmol)을 유사한 방식으로 탈보호화시켜 표제 화합물 (44 mg, 48%)을 백색 푹신한 고체로서 수득하였다. 
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 3의 인간 β3 기능 활성이 1 nM 미만임을 확인하였다.
화합물 4-10
상기한 공정과 유사한 공정을 이용하여, 화합물 4-10을 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 각각의 화합물의 인간 β3 기능 활성을 측정했고, 하기 표에 나타내었다.
화합물 11
N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-히드록시(
페닐
)
메틸
)
피롤리딘
-2-일)
메틸
)
페닐
)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)
프로판아미드
DMF (20 mL) 중 i-13a (2.00g, 5.23 mmol), 2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산 i-56 (1.00g, 5.23 mmol), HOAt (1.307 mL, 0.784 mmol) 및 EDC (2.005g, 10.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-3% MeOH (10% NH40H))로 정제하였다. 증발시킨 후, 생성물을 키랄 HPLC (AD 컬럼, 30% IPA/헵탄)로 추가 정제하여 순수한 boc 보호된 중간체를 수득했고, 이를 최소 부피의 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다. 염기성 역상 HPLC (H2O 중 0.1% NH4OH, MeCN)로 표제 화합물의 목적하는 유리 염기를 수득하였다.
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 11의 인간 β3 기능 활성이 1 내지 10 nM임을 확인하였다.
화합물 12 및 13
(3S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복스아미드
(화합물 12) 및 (3R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-5-옥소-1,2,3,5-테
트라히드로
인돌리진-3-
카르복스아미드
(화합물 13)
단계 A:
Tert
-부틸(2R,5S)-2-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-5-[4-({[(3S]-5-옥소-1,2,3,5-테
트라히드로
인돌리진-3-일]카르보닐}아미노)벤질]
피롤리딘
-1-
카르복실레
이트 (이성질체 1) 및
tert
-부틸(2R,5S)-2-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-5-[4-({[(3R]-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-일]카르보닐}아미노)벤질]
피롤리
딘-1-
카르복실레이트
(이성질체 2)
3.2 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 0.610g (1.60 mmol)의 중간체 i-13a 및 0.300g (1.67 mmol)의 중간체 i-46의 용액에 질소의 대기하에서 0.033g (0.24 mmol)의 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 이어 0.336g (1.75 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 50-100% 구배로 용리하여 표제 화합물을 97:3 비율의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 두 부분입체이성질체를 다이셀 (Daicel) 키랄팩® AD® 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하였다 (용리액: 헵탄 중 40% IPA). 첫 번째로 용리된 부분입체이성질체를 이성질체 2로 명명하였고, 이는 무색 고체였다 (0.020g, 2.3%). 
두 번째로 용리된 부분입체이성질체를 이성질체 1로 명명하였고, 이는 무색 고체였다 (0.650g, 75%). 
단계 B (화합물 12): (3S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복스아미드
2 mL의 이소프로판올 중 상기 단계 A로부터의 0.500g (0.920 mmol)의 이성질체 1의 용액에 질소의 대기하에서 1,4-디옥산 중 무수 염화수소의 4.0M 용액 4.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 건조되도록 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하였다 (TMC 프로-팩 C18; 아세토니트릴 중 0-75% 0.01% 트리플루오로아세트산/물 중 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시킨 후, 10 mL의 클로로포름 및 4 mL의 중탄산염 포화 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 2상 혼합물을 10분 동안 강하게 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 클로로포름 (310 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (화합물 12)을 백색 고체로서 (0.39g, 95%).
단계 B (화합물 13): (3R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-5-옥소-1,2,3,5-
테트라히드로인돌리진
-3-
카르복스아미드
상기 단계 A로부터의 이성질체 2의 탈보호에 동일한 공정을 적용하여 표제 화합물 (화합물 13)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 12 및 13의 인간 β3 기능 활성이 각각 1 내지 10 nM 및 1 nM 미만임을 확인하였다.
화합물 14
(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-4-옥소-4,6,7,8-
테트라히드로피롤로[1,2-α]피리미딘
-6-
카르복스아미드
(화합물 13)
단계 A:
Tert
-부틸(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]-5-[4-{[(6S]-4-옥소-4,6,7,8-테
트라히드로피롤로[1,2-α]
피리미딘-6-일]카르보닐}아미노)벤질]
피롤리딘
-1-카
르복실레이
트
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 i-13a (21.4g, 55.9 mmol)의 용액에 0℃에서 [(6S)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-α]피리미딘-6-카르복실산 (i-44, 11.1g, 61.5 mmol) 및 이어 1-히드록시벤조트리아졸 (7.55g, 55.9 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (16.1g, 84.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29.2 mL, 168 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서부터 주위 온도로 교반하였다. 물 (600 mL)을 첨가하고, 이를 디클로로메탄 (600 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발물을 제거한 후, 잔류물을 바이오테이지 호라이즌® 시스템을 사용하여 정제하여 (0-5% 그 후 5% 메탄올과 10% 암모니아/디클로로메탄 혼합물), 8%의 부 부분입체이성질체를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다. 이를 초임계 유체 크로마토그래피로 추가 정제하여 (키랄 AS 컬럼, 40% 메탄올) 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (22.0g, 72%).
단계 B: (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-히드록시(
페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-2-일}
메틸
)
페닐
]-4-옥소-4,6,7,8-
테트라히드로피롤로[1,2-α]피리미딘
-6-
카르복스아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 단계 A로부터의 중간체 (2.50g, 4.59 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH 값을 8-9로 만들었다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 메탄올/아세토니트릴로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.23g, 60%).
본원에 기재된 생물학적 검정을 이용하여, 화합물 14의 인간 β3 기능 활성이 11 내지 100 nM임을 확인하였다.
화합물 15 내지 29를 상기된 공정과 유사한 공정을 이용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
β3 기능 활성에 대한 생물학적 분석: 다음의 시험관내 검정이 선택적 β3 효능제 활성을 갖는 화합물을 선별하는데 적합하다:
기능적 검정: 리간드에 반응한 cAMP 생성은 문헌 [Barton, et al. (1991, Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma cells. Mol. Pharmacol. v3229:650-658)]에 따라 다음과 같이 변형시켜 측정한다. cAMP 생산은 균일 시분해 형광 공명 에너지 전이 면역분석법 (란스 (LANCE)™, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))을 사용하여 제조업자의 지침에 따라 측정한다. 클로닝된 β-아드레날린 수용체 (β1, β2 또는 β3)로 안정적으로 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary, CHO) 세포를 3일간의 계대배양 (subculturing) 후 수거한다. 세포의 수거는 효소-미함유 해리 매질 (Enzyme-free Dissociation Media) (스페셜티 미디어 (Specialty Media))을 사용하여 수행한다. 그 후, 세포를 계수하고, 포스포디에스테라제 저해제 (IBMX, 0.6mM)를 함유하는 검정 완충액 [5mM HEPES, 0.1% BSA가 보충된 행크 (Hank) 균형 염 용액]에 현탁시킨다. 6㎕ 중의 6,000개 세포를 6㎕의 알렉사 플루오르 (Alexa Fluor) 표지된 cAMP 항체 (란스™ 키트)와 혼합한 다음, 12㎕의 화합물 (2X 최종 농도가 되도록 검정 완충액 중에 희석시킴)을 함유하는 검정 웰에 첨가함으로써 반응을 개시한다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행시키고, 24㎕의 검출 완충액 (란스™ 키트)을 첨가하여 종료시킨다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하고, 퍼킨 엘머 엔비젼 판독기 (Envision reader) 또는 등가물에서 시분해 형광을 측정한다. 형광 수준을 cAMP 표준 곡선과 비교함으로써 미지의 cAMP 수준을 결정한다.
비선택적 완전 효능제 β-아드레날린 리간드 이소프로테레놀을 세 개의 모든 수용체에서 사용하여 최대 자극을 측정한다. 인간 β3 아드레날린 수용체 (AR) 선택적 리간드 (S)-N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]-페닐]-4-아이오도벤젠설폰아미드를 모든 검정에서 대조군으로서 사용한다. 이소프로테레놀을 10-10M 내지 10-5M의 검정에서의 최종 농도로 적정하고 선택적 리간드 (S)-N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-아이오도벤젠설폰아미드를 10-10M 내지 10-5M의 최종 농도로 β3 수용체에서 적정한다. 미지의 리간드를 10-10M 내지 10-5M의 검정에서의 최종 농도로 모든 세 개의 β-아드레날린 수용체 서브타입에서 적정하여 EC50을 결정한다. EC50은 자체의 최대치의 50% 활성화를 제공하는 화합물의 농도로서 정의된다. 데이터를 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel) 및 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 또는 내부적으로 개발된 데이터 분석 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석한다.
결합 검정: 화합물을 또한 β1 및 β2 수용체에서 검정하여 선택성을 측정한다. 모든 결합 검정은 β1 또는 β2 수용체를 재조합적으로 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막을 사용하여 수행한다. 세포를 분할 후 3-4일간 성장시키고; 부착된 세포를 PBS로 세척한 다음 빙상에서 1mM 트리스 중 pH 7.2에서 10분 동안 용해시킨다. 플라스크를 긁어내어 세포를 제거해낸 다음 세포를 테플론/유리 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 38,000xg에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여 막을 수집한다. 펠렛화된 막을 TME 완충액 (50mM 트리스, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM EDTA)에서 1 mg 단백질/ mL의 농도로 재현탁시킨다. 막의 대형 회분을 제조하고, 분취량을 취하여 -70℃에서 효능을 상실하지 않고서 1년까지 저장할 수 있다. 결합 검정은, 막 (2-5㎍의 단백질), 방사표지된 트레이서 125I-시아노핀돌롤 (125I-CYP, 45pM), 200㎍의 WGA-PVT SPA 비드 (GE 헬쓰케어 (GE Healthcare)) 및 0.1% BSA를 함유하는 TME 완충액 200㎕의 최종 부피에서 10-10M 내지 10-5M 범위의 최종 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이팅함으로써 수행한다. 검정 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 1시간 동안 인큐베이팅 한 다음, 퍼킨 엘머 트릴룩스 (Trilux) 신틸레이션 계수기에 배치한다. 계수하기 전에 플레이트를 암실에서 대략 10시간 동안 트릴룩스 계수기 내에 정치시킨다. 데이터는 그래프패드 프리즘 소프트웨어 또는 내부적으로 개발된 데이터 분석 패키지를 사용하여 표준 4-파라미터 비선형 회귀 분석을 사용하여 분석한다. IC50은 방사표지된 트레이서 (125I-CYP)의 결합을 50% 저해할 수 있는 화합물의 농도로서 정의된다. β3 수용체에 대한 화합물의 선택성은 비율 (IC50 β1 AR, β2 AR)/(EC50 β3 AR)을 계산함으로써 결정할 수 있다.
β3-AR 효능제 및 항무스카린제는 환자에게 500:1 내지 1:50의 중량비로 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, β3-AR 효능제 및 항무스카린제의 중량비는 300: 1 내지 1:10이다. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 300:1 내지 1:1이다. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 150:1 내지 1:1이다. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 100:1 내지 1:1. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 150:1이다. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 100:1이다.
조합 요법에는 β3-AR 효능제 및 항무스카린제에 부가적으로 선택적 M2 길항제가 포함될 수 있다.
본원에 사용되는, 문구 "선택적 M2 길항제"는, 또 다른 무스카린 서브타입 예를 들어, M3 서브타입과 비교하여 10배 초과의 선택성을 갖는, 무스카린 M2 서브타입을 길항시키는 화합물이다. 문헌 [Delmendo, Br J Pharmacol. 1989 Feb; 96(2)]을 참고하며, 이는 선택적 길항제의 논의와 관련하여 그의 전문이 참고로서 본원에 도입된다
한 실시양태에서, 선택적 M2 길항제는 메톡트라민이다. 메톡트라민은 하기 구조를 갖는 폴리메틸렌 테트라민 유도체이다.
한 실시양태에서, OAB의 치료 방법은, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 선택적 M2 길항제를 OAB의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항무스카린제는 약 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 약 50 초과의 M2/M3 비율을 갖는다. 한 실시양태에서, 항무스카린제는 다리페나신이다. 한 실시양태에서, M2/M3 비율은 오타케 등의 문헌에 기재된 수용체 결합 검정을 이용하여 측정한다.
한 실시양태에서, OAB의 치료 방법은 β3-AR 효능제, 다리페나신 및 메톡트라민을 OAB의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 표 3에 나타낸 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 표 4에 나타낸 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는
β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 선택적 M2 길항제를 환자에게 투여하는 방법에서, β3-AR 효능제는 선택적 M2 길항제로 예비-처리할 수 있다. 한 실시양태에서, 선택적 M2 길항제는 메톡트라민이다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 다리페나신이다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제는 메톡트라민으로 예비-처리한다. 또 다른 실시양태에서, 예비-처리된 β3-AR 효능제와 메톡트라민을 다리페나신과 공동투여한다.
한 실시양태에서, 예비-처리시 메톡트라민의 농도는 0.1-10μM이다. 또 다른 실시양태에서, 예비-처리시 메톡트라민의 농도는 1μM이다.
상기 조합 요법에서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
한 실시양태에서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 동시에 환자에게 투여한다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제는 개별적으로 환자에게 투여한다. 또 다른 실시양태에서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제는 순차적으로 환자에게 투여한다.
적합한 환자에는, 비제한적으로, 과민성 방광 또는 하부 요로 증상 (LUTS)을 갖는 사람이 포함된다. 한 실시양태에서, 환자는 OAB 상태를 보이는 여성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 OAB 상태를 보이는 폐경기 여성이다.
본 발명의 또 다른 측면은, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 포함하는 조합 제약 조성물을 제공한다. 적합한 β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 선택적 M2 길항제는 상기 기재되어 있다.
조합 조성물 중 β3-AR 효능제의 적합한 양은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, β3-AR 효능제의 양은 약 0.05 mg 내지 약 250 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 0.1 mg 내지 약 150 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 1 내지 약 100 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 1 내지 약 50 mg이다.
조합 조성물 중 항무스카린제의 적합한 양은 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 한 실시양태에서, 항무스카린제의 양은 약 0.05 mg 내지 약 12 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 0.1 mg 내지 약 6 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 0.2 내지 약 5mg내지이다. 또 다른 실시양태에서, 그 양은 약 0.2 내지 약 3 mg이다.
선택적 M2 길항제의 적합한 양은 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 한 실시양태에서, 선택적 M2 길항제의 양은 약 0.05 mg 내지 약 15 mg이다.
실제 사용시, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제는 긴밀한 혼화물 중의 활성 성분으로서 통상적 제약 배합 기술에 따른 제약 담체와 함께 조합할 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 임의의 통상적 제약 매질을 사용할 수 있으며, 경구 액체 제제 예컨대, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 방부제, 착색제 등을 사용할 수 있거나; 예를 들어, 경구 고체 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우 예를 들어, 담체 예컨대, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 사용된다. 필요시, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다. 이러한 조합 조성물 및 제제는 0.1 내지 20%의 각각의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조합 조성물 중의 활성 성분의 %는 물론 변할 수 있으며, 이러한 조성물 중 활성 성분의 양은 유효 투여가 수득되도록 하는 양이다.
활성 성분은 또한 예를 들어, 액체 점적제 또는 분무제로서 비강내 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제 예컨대, 트래거캔트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
기타 다양한 물질들이 코팅물로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분에 부가적으로, 감미제로서의 수크로스, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제 예컨대, 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
활성 성분은 또한 비경구 투여될 수 있다. 이러한 활성 성분의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합되어 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 조합 조성물에는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 조성물은 경구 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 조성물은 캡슐 겔에 넣는다. 또 다른 실시양태에서, 조합 조성물은 경구 정제 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, 조합 조성물은 경구 비드 조성물이다.
한 실시양태에서, 조합 조성물은, 조성물의 투여시 항무스카린제가 24시간에 걸쳐 방출되는 조절 방출 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 10시간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 8시간에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 6시간에 걸쳐 방출된다.
본원의 개시내용에는 또한 과민성 방광의 치료 또는 예방을 위한 약제의 생산에서의 β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제의 용도가 포함된다.
실시예
β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적 M2 길항제의 공동투여의 효과가 하기 실시예에 예시된다.
CL316243 또는 디나트륨 (R,R)-5-(2-((2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,3-디카르복실레이트가 β3-AR 효능제이다. CL316243은 문헌 [J. Med. Chem. 1992 Aug 7;35(16):3081-4]에 보다 상세히 기재되어 있다.
톨테로딘 또는 2-[(1S)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-메틸페놀은 과민성 방광을 치료하는데 사용되는 항무스카린제이다. 톨테로딘은 미국 특허 제5,382,600호, 제6,630,162호, 제6,770,295호 및 제6,911,217호에 보다 상세히 기재되어 있다.
옥시부티닌 또는 4-디에틸아미노부트-2-이닐2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-에타노에이트는, 방광의 근육 연축을 감소시킴으로써 빈뇨 및 소변 제어 불능 (절박 실금)을 포함한 요로 및 방광 문제를 완화시키는데 사용되는 항무스카린제이다.
다리페나신 또는 (S)-2-[1-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸] 피롤리딘-3-일]-2,2-디페닐-아세트아미드는 요실금을 치료하는데 사용되는 항무스카린제이다. 다리페나신은 미국 특허 제5,096,890호에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예
1 내지 3
물질 및 방법
실시예 1 내지 3에 하기 물질 및 방법을 사용하였다. 수컷 성체 스프라그-돌리 래트를 사용하였다. CO2 기체를 사용하여 안락시킨 후, 전체 방광을 제거해냈다. 배뇨근의 엑스트라트리고날 부위의 세로 스트립 (약 6 mm×3 mm)을 준비하였다. 각각의 스트립을 산소처리 (95% 02 + 5% CO2) 크레브스 (Krebs) 용액이 든 가온 된 (37℃) 장기 조 (organ bath; 25 mL)에 넣었다. 스트립을 장기 조의 한 끝에 묶고, 다른 끝은 같은 이소메트릭 변환기 (AD 인스트루먼츠)에 연결시켜 10mN의 휴식 장력 하에 두었다. 시편의 반응은 다중 채널 데이터 획득 시스템 (파워 랩 (PowerLab), AD 인스트루먼츠)을 사용하여 10Hz의 샘플링 속도로 기록했고, 분석 소프트웨어 (차트, AD 인스트루먼츠)로 측정하였다. 60분 이상의 평형 기간 후, 각각의 조직 스트립에 60Hz; 지속 시간, 0.3ms; 3초; 90V에서 전기장 자극 (EFS)을 가하여 수축을 유도하였다. EFS로 안정한 수축이 수득되면, 화합물 용액 (25㎕)을 장기 조에 점증적 방식으로 적용하였다. 각각의 화합물 처리 15분 후, EFS를 적용하였다.
이소볼로그램
분석
이소볼로그램 분석을 이용하여 조합 요법의 상승적 효과를 평가하였다. 이소볼로그램 분석은 독립적 통계 분석을 이용하여 두 가지 다른 제제의 상호작용의 시각적 평가를 제공한다. 통계 분석은, 각각의 화합물의 단일 처리 및 동일 효과를 위한 고정-비율 조합으로부터의 특정 효능 지표의 계산으로부터 달성될 수 있다. 이소볼로그램 분석은 문헌 [JPET 298:865-872, 2001]에 보다 상세히 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참고로 본원에 도입된다.
이소볼로그램 분석의 예시적 다이어그램은 도 1에 나타내었다. 도 1에서, 활성제 A를 단독 투여한 일부 특정 효과 (예, 최대치의 50%)에 대한 이소볼로그램은 A = 20이고, 활성제 B를 단독 투여했을 때는 B = 100이다. 이러한 중간 점들을 연결한 직선 (상가적 라인)은, 이러한 효능을 기준으로 동일한 효과를 제공할 모든 투여 쌍의 지점이다. 실제 투여 쌍 예컨대, Q점은 이러한 효과를 보다 적은 양으로 달성하며 상승작용적 (또는 초-상가적)인 한편, R점으로 표시된 투여 쌍은 보다 많은 양이 요구됨을 의미하며 따라서 저-상가적이다. A-B 라인 가까이에 나타나는 P와 같은 점은 단순 상가적이다. 상호작용의 성질을 나타내기 위해 종종 적합한 통계 분석이 사용된다.
실시예
2
β
3
-
AR
효능제
CL316243
과
톨테로딘
,
옥시부티닌
및
다리페나신으로부터
선택되는
항무스카린제의
조합 요법
CL316243, 톨테로딘, 옥시부티닌 및 다리페나신은 각각 개별적으로 투여시, EFS-유도 단리된 배뇨근 수축을 저해하였다. 표 5는 25% 저해를 유도한 각각의 화합물의 농도를 나타낸다. 이러한 값을 하기 이소볼로그램 분석에 사용하였다.
조합 요법에서, CL316243과 톨테로딘, 옥시부티닌 또는 다리페나신은 고정된 중량 비율로 공동투여했고, 이소볼로그램 분석으로부터의 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에는 CL316243과 톨테로딘 (1:2, 도 2A) 또는 옥시부티닌 (1:10, 도 2B)의 조합이 상승작용적 효과를 나타내는 것으로 보여진다. 반면, CL316243과 다리페나신 (1:2, 도 2C)의 조합은 단순 상가적 (즉, 상승작용적 효과 없음)으로 보여진다.
이론에 얽매이지 않길 바라지만, 일반적으로 항무스카린제의 M3 길항 활성이 OAB 효능에 중요한 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Abrams and Andersson. BJU Int, 100, 987-1006 (2007)] 참고). 이제 놀랍게도 항무스카린제의 M2/M3의 상대적 선택성이, 항무스카린제 및 β3-AR 효능제를 사용한 조합 요법에서 OAB 효능 및/또는 감소된 부작용에 있어서 중요한 역할을 할 수 있음을 확인하였다.
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 항무스카린제 톨테로딘은 무스카린 수용체의 M2 및 M3 서브타입에 대해 거의 동일한 선택성을 가지며 (M2/M3≒1), 2:1 비율의 톨테로딘 및 β3-AR 효능제인 CL316243의 조합은 상승작용적 효과를 제공하였다. 약 6의 M2/M3 비율을 갖는 또 다른 항무스카린제 옥시부티닌 또한 CL316243과 10:1 비율로 조합되었을 때 상승작용적 효과를 제공한다.
반면, M2보다 M3에 대해 훨씬 높은 선택성을 갖는 (M2/M3≒50) 다리페나신은 CL316243과 2:1 비율로 조합되었을 때 상승작용을 제공하지 않는다.
요약하면, CL316243과 각각 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는 톨테로딘 또는 옥시부티닌의 조합은 배뇨근 수축의 저해에서 상승작용을 제공하였다. 반면, CL316243과 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는 다리페나신의 조합은 상승작용을 제공하지 않았다.
실시예
3
톨테로딘
또는
다리페나신과의
조합의 β
3
-
AR
효능제 화합물 12
본 실시예에서, β3-AR 효능제 및 항무스카린제의 조합 요법의 상승작용적 효과를 연구하기 위해 상이한 β3-AR 효능제를 사용하였다.
상기 표 3에 기재된 β3-AR 효능제 화합물 12는 EFS-유도 단리된 배뇨근 수축을 275 nM의 IC25 값으로 저해하였다. 따라서 화합물 12는, 래트 방광 스트립의 EFS-유도 수축을 저해하는데 CL316243 (IC25 2.86 nM, 표 5 참고)보다 거의 100배 덜 강력하다. 이는 래트 β3-AR에서 화합물 12의 덜 강력한 활성과 일관된다.
조합 연구에서, 화합물 12와 톨테로딘 또는 다리페나신을 50:1의 고정 중량 비율로 공동투여하였다. 이소볼로그램 분석 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 화합물 12와 M2/M3이 약 1인 톨테로딘의 50:1 비율 조합 (도 3A)이 상승작용적 효과를 제공했음을 나타낸다.
반면, 화합물 12와 M2/M3이 약 50인 다리페나신의 50:1 비율 조합 (도 3B)은 상승작용적 효과를 제공하지 않았다 (저-상가적).
상기 결과는, 상이한 β3-AR 효능제 (CL316243)가 연구에 사용된 실시예 1에서 관찰된 결과와 일관된다. 이러한 결과는, 항무스카린제가 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는다면, β3-AR 효능제와 그의 조합은 배뇨근 수축의 저해에서 상승작용을 제공함을 제안한다. 반면, 항무스카린제가 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는다면, β3-AR 효능제와 그의 조합은 상승작용을 제공하지 않는다.
실시예
4
조합 요법의
상승작용적
효과에 대한 선택적
M
2
길항제의 효과
본 실시예에서, β3-AR 효능제 및 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는 항무스카린제의 조합 요법에 대한 선택적 M2 길항제의 효과를 연구하였다.
먼저, β3-AR 효능제인 CL316243을 메톡트라민 (1μM)으로 처리하지 않거나 예비-처리하고 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4는 CL316243을 메톡트라민으로 예비-처리하면, EFS-유도 방광 수축의 저해와 관련하여 CL316243의 효능에 유의한 영향을 주지 않음을 나타낸다. 이 결과는 선택적 M2 길항제 단독은, β3-AR 효능제 및 M3 길항작용을 지니는 항무스카린제와 같이 전-수축된 래트 방광 스트립을 이완시키지는 않는다는 일반적인 생각과 일관된다. 이는 M3 길항작용의 부재하에서 선택적 M2 길항제 및 CL316243의 조합은 상승작용을 제공하지 않음을 제안한다.
다음으로, 미처리 (A) 및 예비-처리된 CL316243 (B)을 각각 다리페나신과 1:2 비율로 조합하고, 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 (1μM 메톡트라민으로) 예비-처리된 CL316243 및 다리페나신의 1:2 비율의 조합은 상승작용적 효과를 제공함을 나타낸다. 상기 논의한 바와 같이, 다리페나신은 선택적 M3 길항제이고, 약 50의 M2/M3 비율을 갖는다.
반면, 미처리 CL316243 및 다리페나신의 동일한 비율 (1:2)의 조합은 단순 상가적이었다 (즉, 상승작용적 효과 없음).
이러한 결과는, β3-AR 효능제와 항무스카린제 사이의 조합의 상승작용적 효과에는 M2 및 M3 길항작용 둘 다의 존재가 요구될 수 있다는 점에서, 실시예 1 및 2에서의 관찰과 일관된다.
이론에 얽매이지 않길 바라지만, M2 수용체가 cAMP-의존성 기작을 통해 아드레날린수용체-매개 이완을 반전시킴으로써 간접 수축 반응을 매개하는 역할을 할 수 있다고 생각된다. M2 길항작용은 β3-AR 효능제 유도 cAMP 증가 및 BK 채널 개방을 강화시켜 배뇨근의 추가적 이완을 초래할 수 있다.
실시예
5
상승작용적
효과에 대한 조합 비율의 효과
물질 및 방법
동물: 암컷 SD 래트 (200-250g BW) (총 7개 군).
마취: 우레탄 (1.0g/kg, ip).
파라미터: 확장-유도 율동 방광 수축의 배율.
화합물: 옥시부티닌 (OXY), CL316243 (CL).
분석: ID20 값 (20% 배율로 감소하는 용량)을 사용한 이소볼로그램.
먼저, 하기 조건에서 옥시부티닌 (OXY) 및 CL316243 (CL)의 ID20 값을 계산하기 위해 단일 투여 연구를 수행했고, 수득된 ID20 값은 표 6에 나타내었다:
비히클 (염수);
OXY, 0.01, 0.03, 0.1 mg/kg, iv;
CL, 0.003, 0.01, 0.03 mg/kg, iv.
표 6의 결과는 옥시부티닌 및 CL316243 둘 다 마취시킨 암컷 래트에서 확장-유도 율동 방광 수축의 배율을 감소시켰음을 나타낸다.
그 다음, 하기 표 7에 나타낸 조합 투여 계획을 수행하여 이소볼로그램을 만들었다. 총 9개 군이 있었다. OXY 및 CL의 ID20 값을 각각의 조합 비율에서 측정하였다.
도 6은 1:1 및 1:10 비율의 CL 및 OXY의 조합에 있어서 상승작용적 효과가 관찰되었음을 나타낸다. 반면, 1:3의 CL 및 OXY의 조합은 상승작용적 효과가 아닌 오직 단순 상가적 효과를 제공하였다.
이러한 결과는 β3-AR 효능제 CL 및 항무스카린제 OXY 사이의 상승작용적 효과는 또한 조합 내 특정 조합 비율에 좌우됨을 제안한다.
실시예
6
β
3
-
AR
효능제 및
항무스카린제를
포함하는 조합 조성물
β3-AR 효능제 및 항무스카린제를 포함하는 예시적 조합 조성물을 표 8에 나타내었다.
한 실시양태에서, β3-AR 효능제는 표 3에 열거된 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 프로피베린, 트로스퓸, 이미다페나신 및 TD6301로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 조합 조성물은 제어 방출 (CR) 제형이다. 또 다른 실시양태에서, 조합 조성물은 경구 투여를 위한 캡슐 겔이다.
실시예
7
CR
항무스카린제 및
IR
β
3
-
AR
효능제를 포함하는 조합 조성물
제어 방출 (CR) 부분에 항무스카린제를 포함하고, 즉시 방출 (CR) 부분에 β3-AR 효능제를 포함하는 예시적 조합 조성물을 표 9에 나타내었다.
한 실시양태에서, β3-AR 효능제는 표 3에 열거된 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항무스카린제는 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 프로피베린, 트로스퓸, 이미다페나신 및 TD6301로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 캡슐 겔 내에 넣는다.
실시예
8
레수스
원숭이 (
Rhesus
Monkey
)에서 방광 용적에 대한 조합 요법의 효과
물질 및 방법
체중이 5.3-6.2kg (4-7연령)인 성체 암컷 레수스 원숭이 (마카카 물라타 (Macaca mulatta))를 이용하였다. 대상을 쌍을 지어 또는 개별적으로 12-h 빛/12-h 어둠 사이클 (오전 7:00시에 불을 켬) 아래 우리에 가두었다. 그들의 식단은 2050 테클라드 (Teklad; 할를란 래보라토리즈 (Harlan Laboratories), 인디애나주 인디아나폴리스 소재) 및 신선한 과일 및 야채로 구성된다. 물은 자유롭게 이용가능하였다. 모든 동물은 매일 수의 보조사 및 관리인이 좋지 않은 건강의 징후를 관찰하였다. 대상은 13일 초과의 휴식기를 두고 반복하여 이용하였다. 원숭이에 텔라졸 (3-5 mg/kg) 또는 케타민 (10-20 mg/kg)을 근육내 주사하고, 이어 주사기 펌프 (552222, 하버드 어패러투스 (Harvard Apparatus), 매사추세츠주 홀리스턴 소재)를 사용하여 케타민 (0.2-0.8 mg/kg/min)을 일정 속도로 정맥내 주입하여 마취시켰다. 동물을 바닥에 등을 대로 눕는 자세로 두고, 트리플 루멘 풍선 요도경유 카테터 (7.4 Fr, 쿨 메디컬 (Cook Medical), 인디애나주 블루밍턴 소재)를 방광에 삽입하고 풍선을 1 mL의 물로 팽창시켜 카테터의 끝을 방광 아래에 고정시켰다. 카테터를, 방광 충전을 위한 주입 펌프 (제미니 (Gemini) PC-2TX, 알라리스 메디컬 시스템즈 (ALARIS Medical Systems), 캘리포니아주 샌디애고 소재), 및 방광내압 모니터링을 위한 압력 변환기에 연결하였다. 다중 채널 데이터 획득 시스템 (파워 랩, AD 인스트루먼츠, 바이오팩 시스템즈 (Biopac Systems), 콜로라도주 콜로라도 스프링스 소재)을 사용하여 20Hz의 샘플링 속도로 방광내압을 계속 기록하였다. 초음파진단법 (로직 에 벳 (Logiq e vet), GE 메디컬 시스템즈 (GE Medical Systems), 위스콘신 주 와우케샤 소재, 도 1a)으로 방광이 비어 있음을 확인한 후, 염수를 15 mL/min로 방광내로 주입하였다. 방뇨 반사를 나타내는 압력의 급한 상승이 관찰되었을 때, 방광내 주입을 중지하고, 60 mL 주사기를 사용하여 수동으로 방광을 비웠다. 베이스라인 방광내압측정 판독을 2회 한 후, 증가 투여 패러다임을 이용하여 약물을 3회 정맥내 투여했고, 각 투여 10분 후 방광내압측정을 수행하였다. 각 방광내압측정에 있어서의 방광 용적을 측정했고, 베이스라인 용량으로부터의 변환율%을 계산하였다. 본원에 사용되는, 용어 "베이스라인 용량" 또는 "베이스라인"은 두 투여전 측정으로부터의 평균 방광 용적을 의미한다.
표 10에 나타낸 바와 같은 톨테로딘 ("TOL"), 다리페나신 ("DAR") 또는 화합물 14 ("Cpd 14")를 다양한 용량으로 사용하는 단일-요법 및 TOL:Cpd 14 및 DAR:Cpd 14를 여러 용량 및 용량 비율로 사용하는 조합 요법을 레수스 원숭이에서 시험하였다.
상기 단일-요법 및 조합 요법을 이용하여, 레수스 원숭이에서의 방광 용적을 표 11에 정리하였다. 보고된 결과는 4 내지 6마리 동물에서 베이스라인으로부터의 변화율%의 평균 값이다.
표 11로부터, 시험한 화합물 14 및 톨테로딘의 모든 조합은 각각의 해당 단일-요법과 비교하여 보다 큰 방광 용적을 나타냄을 확인할 수 있다. 화합물 14의 최저 용량에서 (0.003 mg/kg), 조합의 상승작용적 효과가 훨씬 크다는 것을 주지해야 한다. 구체적으로, 0.003 mg/kg:0.01 mg/kg의 Cpd 14:TOL의 조합은 해당 단일-요법의 4.1% 및 8.6%와 비교하여 28.2%의 방광 용적 증가를 나타내었다. 유사하게, 0.003 mg/kg:0.03 mg/kg의 Cpd 14:TOL의 조합은 해당 단일-요법의 4.1% 및 16.8%와 비교하여 35.5%의 방광 용적 증가를 나타내었다.
화합물 14 및 다리페나신의 조합 요법에 있어서, 조합은 다리페나신의 보다 많은 용량 (0.03, 0.1 mg/kg)에서 우수한 방광 용적 효과를 나타내었다.
비-선택적 무스카린 길항제인 톨테로딘은 화합물 14와 시험한 조합에서 개선된 효능을 명백하게 나타낸 반면, 선택적 M3 길항제인 다리페나신 및 화합물 14 조합의 부가적 효능은 오직 더 높은 용량에만 한정되었다. 이러한 결과는, β3-AR 효능제와 조합되었을 때 개선된 효능을 위해 항무스카린제의 M2 및 M3 길항작용이 둘 다 중요할 수 있음을 제안한다.
본 발명이 특정한 구체적인 그의 실시양태를 참고로 기재 및 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 주제 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 본 발명을 다양하게 변화, 개질 및 치환시킬 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기한 바와 같은 본 발명에서 사용되는 활성제에 대한 임의의 징후에 대해 치료받는 포유동물의 반응성의 다양성 결과로서, 상기 본원에 기재된 바와 같은 특정 용량 이외의 유효량이 적용될 수 있다. 마찬가지로, 선택되는 특정 활성 화합물에 따라 또는 제약 담체가 존재하는지의 여부뿐만 아니라 사용되는 제형의 유형에 따라 또는 이에 좌우되어, 관찰되는 특정 약리학적 반응이 다양할 수 있으며, 본 발명의 목적 및 실행에 따라 결과에 있어서의 이러한 예상되는 변화 또는 차이가 고려된다. 따라서, 본 발명은 후속되는 청구범위의 범주에 의해 정의되며, 이러한 청구범위는 정당하게 광범위하게 해석되는 것을 의도한다.
Claims (20)
- β3-AR 효능제,
항무스카린제 및
임의적인 선택적 M2 길항제
를 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 β3-AR 효능제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 과민성 방광의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 항무스카린제가 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 항무스카린제가 20 미만의 M2/M3 비율을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 항무스카린제가 톨테로딘, 페소테로딘, 옥시부티닌, 솔리페나신, 프로피베린, 트로스퓸, 이미다페나신 및 TD6301로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 항무스카린제가 톨테로딘 또는 옥시부티닌인 방법.
- 제1항에 있어서, β3-AR 효능제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, β3-AR 효능제 및 항무스카린제를 300:1 내지 1:10의 중량비로 환자에게 투여하는 방법.
- 제6항에 있어서, 항무스카린제가 톨테로딘이고, β3-AR 효능제 및 톨테로딘을 300:1 내지 1:1의 중량비로 환자에게 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, 환자에게
β3-AR 효능제,
항무스카린제 및
선택적 M2 길항제
를 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 항무스카린제가 40 초과의 M2/M3 비율을 갖는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 항무스카린제가 다리페나신이고, 선택적 M2 길항제가 메톡트라민인 방법.
- CL316243 및
옥시부티닌
을 과민성 방광의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 CL316243 및 옥시부티닌을 1:1 또는 1:10의 중량비로 환자에게 투여하는, 과민성 방광의 치료 방법. - 제1항에 있어서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, β3-AR 효능제, 항무스카린제 및 임의적인 선택적 M2 길항제를 경구 투여하는 방법.
- β3-AR 효능제,
항무스카린제 및
임의적인 선택적 M2 길항제
를 포함하며,
상기 β3-AR 효능제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서,
β3-AR 효능제 및
항무스카린제
를 포함하며,
상기 항무스카린제가 40 미만의 M2/M3 비율을 갖는 것인 제약 조성물. - 제16항에 있어서, 항무스카린제가 톨테로딘, 옥시부티닌, 페소테로딘, 솔리페나신, 프로피베린 및 트로스퓸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서,
β3-AR 효능제,
항무스카린제 및
선택적 M2 길항제를 포함하며,
상기 항무스카린제가 다리페나신이고,
상기 선택적 M2 길항제가 메톡트라민인 제약 조성물. - 제15항에 있어서, 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 항무스카린제의 제어 방출을 제공하는 제약 조성물.
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