KR20120068001A

KR20120068001A - Ｓ-아데노실메티오닌 제제의 향상된 약물동력학

Info

Publication number: KR20120068001A
Application number: KR1020127005234A
Authority: KR
Inventors: 아이 데이비드 맥도널드; 낸시 해리슨; 아니코 타칵스-콕스; 로버트 밀러
Original assignee: 메틸레이션 사이언시즈 인터내셔널 에스알엘
Priority date: 2009-07-28
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2012-06-26
Also published as: US20140370108A1; WO2011012990A8; IN2012DN01572A; US8865203B2; US8580296B2; WO2011012990A2; CA2769490C; US20110027360A1; JP2013505897A; CA2769490A1; US20130129792A1; AU2010277302A1; EP2464358B1; AU2010277302B2; US20130149350A1; US8329208B2; WO2011012990A3; US9931356B2; EP2464358A2; US20160361339A1

Abstract

S-아데노실메티오닌 (SAMe)의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 조성물과 방법이 제시되고, 또한 향상된 약물동력학적 프로필을 갖는 SAMe 제제를 이용하여 다양한 질환을 치료하는 방법이 제시된다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 외인성 SAMe의 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 제제를 투여함으로써, 개체에서 질환 또는 장애를 치료하고 및/또는 개체의 영양 상태를 향상시키는 방법에 관계한다. 상기 방법은 하룻밤 금식후; 다시 말하면, 아침에 음식물 섭취에 앞서, 본 발명의 조성물을 개체에 하루 1회 경구 투여하는 단계 역시 포함한다.

Description

Ｓ-아데노실메티오닌 제제의 향상된 약물동력학{IMPROVED PHARMACOKINETICS OF S-ADENOSYLMETHIONINE FORMULATIONS}

관련된 출원에 대한 교차 참조 및 우선권 주장

본 출원은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2009년 7월 28일 제출된 United States Provisional patent application serial number 61/229,186에 우선권을 주장한다.

기술분야

본 발명은 S-아데노실-L-메티오닌 ("SAM-e" 또는 "SAMe")의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 조성물과 방법에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유사한 또는 더욱 높은 복용량의 전통적인 SAMe 제제에 비하여 증가되는 SAMe 혈장 농도 및 AUC 값을 유발하는 제제에 관계한다. 본 발명은 외인성 SAMe의 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 제제를 투여함으로써, 개체에서 질환 또는 장애를 치료하고 및/또는 개체의 영양 상태를 향상시키는 방법에 관계한다. 상기 방법은 하룻밤 금식후, 다시 말하면, 아침에 음식물 섭취에 앞서, 본 발명의 조성물을 개체에 하루 1회 경구 투여하는 단계 역시 포함하는데, 이는 전통적인 하루 2회 (또는 그 이상) 투약 섭생과 연관된 일부 부작용 (가령, 불면증 및 위장 장애)을 완화시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 전통적인 경구 제형에 비하여 외인성 SAMe의 더욱 빠른 시작 속도 (rate of onset)를 제공하여 효능에서 향상을 잠재적으로 유발할 수 있다.

S-아데노실-L-메티오닌 ("SAMe")은 신체 전역에서 조직 내에 존재하는 자연 발생 화합물이다. 분자 수준에서, SAMe는 트랜스메틸화 (transmethylation), 트랜스황화 (transsulfuration) 및 아미노프로필화 (aminopropylation)를 비롯한 다양한 대사 경로 (metabolic pathways)에 관여한다.

S-아데노실-L-메티오닌 (SAM-e)

체내에서, SAMe는 아미노산, 메티오닌, 그리고 삼인산염 뉴클레오티드, ATP로부터 합성된다. SAMe는 관절염, 간 질환 및 우울증을 비롯한 다양한 병의 치료를 위한 다수의 임상 시험에서 조사되었다.

SAMe 보충 (supplementation)은 제조, 선적 및 보관 동안 SAMe 이온의 불안정성 (instability)으로 인하여, 초기에 비현실적인 것으로 간주되었다. 결국, SAMe의 안정된 염 (가령, SAMe 토실레이트 디설페이트, SAMe의 부탄디설포네이트 염, SAMe의 디-파라-톨루엔 설포네이트 디설페이트 염, SAMe의 트리-파라-톨루엔 설폰산 염 등)이 개발되었다. 이들 염은 정제, 캡슐 및 펠릿이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 비주사형 투여 (non-parenteral administration)에 이용되는 공지된 표준 기술을 이용하여 조제될 수 있다. 이들과 같은 제제는 또한, 다양한 목적, 예를 들면, 감소된 위 자극, 향상된 미각과 용이한 삼키기, 그리고 수분과 같은 요소로부터 캡슐화된 SAMe 안정화를 달성할 수 있는 코팅을 포함할 수도 있다. SAMe의 안정된 염은 예로써, United States Patent Number 3,954,726 및 4,057,686에서 기술되고, 이들 모두 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 전통적인 SAMe API는 여러 상대-이온 (counter-ion)과 함께 이온을 포함하는 분자 존재 (molecular entity)로서 공급된다. 가령, SAMe 이온 + 토실레이트 및 2개의 설폰산 상대-이온은 상업적으로 구입가능한 아데노실메티오닌 디설페이트-p-톨루엔설포네이트 (일명, SAMe 토실레이트 디설페이트)를 구성한다. SAMe 투약 (dosing)을 지칭할 때, 당분야에서 수치 복용량 (numerical dose) (통상적으로, 밀리그램)은 투여되는 SAMe 이온의 양을 지칭하는 것으로 인정된다. 가령, SAMe 토실레이트 디설페이트의 "400 mg SAMe 정제"에 대한 지시는 1.0-1.1 그램의 최종 정제 중량 (final tablet weight)을 구성하는 400 mg의 SAMe 이온, 다른 370 mg의 상대-이온, 그리고 200-300 mg의 추가의 부형제를 포함할 것이다. 따라서 가령, 당분야에서 일반적으로 보고되는 SAMe의 1600 mg 경구 복용량은 전형적으로, 한꺼번에 섭취되는 이런 1.0-1.1 gram 정제 4개의 복용량일 것이다. 대안으로, SAMe 이온의 동일한 1600 mg 복용량은 또한, 복합 정제의 다른 조합, 예를 들면, 정해진 시간에 섭취되는 SAMe 이온의 16개 100 mg 또는 8개 200 mg 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. SAMe의 전통적인 경구 제형 (oral dosage form)은 가장 일반적으로, 대략 400 mg의 SAMe 이온으로 생산된다; 그 이상에서, 더욱 큰 제형은 심지어 400 mg의 SAMe 이온에서도 정제가 1.0-1.1 그램으로 매우 크다는 점을 고려하면, 삼키기가 어려워진다.

외인성 SAMe 노출은 복합적인 약물동력학적 파라미터, 가장 일반적으로 C_max, T_max 및 AUC를 조사함으로써 측정될 수 있다. SAMe의 비주사형 투여후, 혈액 내에서 이의 농도는 피크 농도에 도달할 때까지 증가하고, 혈장 내에서 측정된 이것은 C_max이고, 그리고 C_max에 도달하는데 소요되는 시간은 T_max로 불린다. (혈장 농도) 곡선 아래 면적, 또는 AUC는 다른 유용한 척도이고 일정한 기간 동안 전신 순환 (systemic circulation)에서 약물 노출 (drug exposure)을 의미한다.

인간에서 이들 약물동력학적 파라미터를 조사하는 몇몇 연구가 SAMe에 대하여 보고되었다. 시간의 흐름에서 반복 투약의 효과뿐만 아니라 SAMe의 정맥내 (IV) 대(對) 경구 투여의 역할이 다소간 조사되었다. Giulidori 등은 단일 IV 복용후 SAMe의 혈장 약물 수준 및 반감기를 보고한다 (Giulidori, P. et al., (1984) Eur. J. Clin. Pharmacol. 27:119). 다른 그룹은 단일 경구 복용후 SAMe 혈장 수준을 조사하였다 (Stramentinoli, G. (1987) Am. J. Med. 83:35). 최근 한 연구에서는 경구 및 IV 투여된 SAMe 토실레이트 디설페이트의 1-일과 5-일 복용후 SAMe 약물동력학적 파라미터를 조사한다 (Yang, J. et al (2009) Clin. Therapeutics, 31 (2): 311). 선행 기술에서는 경구 SAMe의 반감기가 짧고 경구 제제의 AUC 값이 낮다는 것을 지시한다.

전통적인 선행 기술 SAMe 제형에 비하여 향상된 약물동력학적 프로필을 갖는 비주사형 SAMe 제제, 예를 들면, 증가된 C_max 및/또는 AUC 값을 갖는 것들, 그리고 적은 복용량의 SAMe에서 더욱 강력하고 유사한 C_max 및 AUC 값을 나타내는 것들을 산출하는 것이 당분야에서 요구된다. 높은 C_max 또는 AUC 제제는 SAMe 보충에 대한 증가된 생물학적 반응을 발생시킬 수 있고, 그리고 '높은 효능' 제제는 더욱 적은 알약 개수, 그리고 원하는 C_max 및/또는 AUC 값에 대한 잠재적으로 증가된 관용성 (tolerability)의 이점을 가질 것이다.

본 발명자들은 용해의 특정 "윈도우 (window)" 내에서 실질적인 양의 SAMe를 방출하는 제형을 설계함으로써 외인성 SAMe의 약물동력학적 (PK) 프로필이 현저하게 향상될 수 있다는 것을 발견하였다. 상당량의 SAMe를 극히 초기에 방출하는 제제 (즉, 약물의 최초 폭발 (initial burst)을 나타내는 제제) 및 약물 방출에서 더욱 느린 제제는 SAMe의 향상된 생체내 PK 프로필을 달성할 수 없다. 본 발명자들은 선호되는 약물 방출 수준의 이러한 예상치 못한 "윈도우" 내에서 SAMe를 방출하도록 설계되는 조성물과 방법을 확인한다. 따라서 일부 구현된 구체예에서, 향상된 SAMe PK 프로필을 나타내는 조성물은 정의된 용해 "윈도우" 내에서 약물 방출의 목표량을 갖는다 - 이는 시험관내에서 선호되는 약물 방출을 위한 특정된 시간 간격 (time interval)에 상관하고, 그리고 생체내에서 위장관의 특정 영역을 통한 전이에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 향상된 생체내 PK 프로필은 외인성 SAMe를 적절한 부형제 및/또는 특정한 산물 특징, 예를 들면, 두께, 수분 함량, 견고성도, 경도, 붕괴 또는 용해 성질을 부여하는 가공 파라미터와 합동시킬 때 산출된다. 따라서 본 발명의 구현된 구체예는 전통적인 선행 기술 SAMe 제형에 비하여 향상된 약물동력학적 프로필, 구체적으로 높은 생체내 SAMe C_max 값 및/또는 증가된 AUC 값을 나타내는 비주사형 조성물과 방법에 관계한다. 일부 구현된 구체예에서, 금식 개체의 위장관 내에 원하는 위치 범위에서 목표량의 약물 방출을 나타내는 향상된 PK SAMe 조성물이 제시된다. 일정한 구체예에서, 표적화된 약물 방출은 하나 이상 기능성 코팅의 이용에 의해 달성되고, 따라서 이러한 기능성 코팅은 시험관내에서 정확한 시간 간격에서 조성물의 광범위한 용해를 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 표적화된 약물 방출 제제는 낮은 pH 용해 프로필을 이용하여 시험관내에서 확인된다. 낮은 pH 용해 연구는 pH 6.8의 표준 미만에서 수행된다. 따라서 본 발명에서는 생체내에서 향상된 약물동력학적 값을 산출하는 산물을 확인하기 위하여 제제 후보의 특정한 용해 프로필을 이용하는 시험관내 스크리닝 방법 역시 제시한다. 표준 용해 방법은 다른 것들로부터 이들 향상된 PK 제제를 효과적으로 구별하지 못한다. pH 6.8 (이는 원위 소장의 pH를 최고로 대표한다)에서 용해 프로필에 비하여 낮은 pH 값 (본 발명의 제제가 방출을 위하여 표적화되는 십이지장 또는 상부 소장 내에 특정 위치의 pH를 모방)에서 용해 프로필의 획득은 신속하면서도 여전히 표적화된 용해 제제를 생체내에서 향상된 약물동력학적 파라미터에 대한 선도로서 확인한다.

다른 구현된 구체예에서, 향상된 SAMe PK 프로필을 나타내는 조성물은 매우 낮은 상대 습도의 조건 하에 산출된다. 일반적으로, SAMe는 작업가능 경도의 산물을 만들기 위하여 낮은 습도 (대략 35% 이하)의 조건 하에 제조되어야 하는 것으로 알려져 있다. 하지만, 본 발명자들은 습도가 매우 낮은 조건, 대략 10% 미만으로 유지될 때 산출된 SAMe 제제가 추가의 이점, 예를 들면, 추가의 파라미터, 예를 들면, 코팅 두께에서 편차에 의한 영향을 덜 받는 향상된 PK 프로필을 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명에서 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 조성물이 제시되는데, 여기서 선택된 개체 군에 상기 조성물의 비주사형 (non-parenteral) 투여는 선택된 개체 군에서 a. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max); b. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); c. 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); d. 400 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 400 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 1800 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); e. 200 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 200 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 900 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); 또는 f. 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 450 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC) 중에서 한 가지를 포함하는 효과를 산출한다. 일부 구체예에서, 조성물은 평균 SAMe C_max 및 평균 SAMe AUC 중에서 한 가지를 조절하는 물리적 또는 화학적 제형 특징을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 대략 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성한다. 일부 구체예에서, 기능성 코팅은 하나 이상 별개의 코팅 또는 층으로 구성된다. 일부 구체예에서, 하나 이상 별개의 코팅 또는 층은 각각, 장용 코팅, 시간-방출 코팅, pH-의존성 코팅 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 경도, 두께, 견고성도, 붕괴 속도, 용해 속도, 형상, 크기, 밀도, 코팅 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 조성물의 생산 또는 제조 동안, 물리적 혼합 명세, 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 제어가능하게 조작함으로써 조절된다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 pH 6.0에서 표적화된 용해 프로필을 포함한다. 일부 구체예에서, 용량은 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 투약 단위로 분할된다. 일부 구체예에서, 선택된 개체 군은 선택된 인간 개체 군이다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 T_max의 감소된 편차 및 하루 2회 투약에 동등한 AUC를 통한 향상된 약물동력학적 프로필 및/또는 하루 1회 투약을 통한 감소된 부작용을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 100 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에_,또는 100 mg의 SAMe 이온마다 110 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에; 또는 100 mg의 SAMe 이온마다 120 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 450 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 개체에 투여될 때, 개체에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max 또는 C_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구 전달 시스템, 또는 경점막 전달 시스템을 포함한다, 일부 구체예에서, 조성물은 정제, 페이스트, 캡슐, 과립, 캐플릿, 마름모꼴정제, 페이스트, 그리고 좌약 중에서 한 가지를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구 전달 시스템을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 대략 6의 최초 pH를 갖는 수성 완충액 내에 존재하는 SAMe의 대략 20-90% 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 대략 6의 최초 pH를 갖는 수성 완충액 내에 존재하는 SAMe의 대략 25-80% 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, USP II 용해 장치 내에서 대략 6.0의 최초 pH를 갖는 수성 완충액에서 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 완충액 상 내에 존재하는 SAMe의 대략 30-70% 방출을 제공한다. 장용-코팅된 제형의 용해 프로파일링을 위한 USP 표준에 따라, 산성/유체 상에서 2시간 항온처리가 수성 완충액에서 항온처리에 선행한다. 따라서 일부 구체예에서, 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 대략 6의 최초 pH를 갖는 수성 완충액 내에 존재하는 SAMe의 대략 20-90% 방출을 제공하고, 여기서 상기 수성 완충액 내에서 항온처리에 앞서, 경구 전달 시스템 또는 제형은 산성 용액에서 2시간 동안 항온처리된다. 일부 구체예에서, 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 대략 6의 최초 pH를 갖는 수성 완충액 내에 존재하는 SAMe의 대략 25-80% 방출을 제공하고, 여기서 상기 수성 완충액 내에서 항온처리에 앞서, 경구 전달 시스템 또는 제형은 산성 용액에서 2시간 동안 항온처리된다. 일부 구체예에서, USP II 용해 장치 내에서 대략 6.0의 최초 pH를 갖는 수성 완충액에서 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 완충액 상 내에 존재하는 SAMe의 대략 30-70% 방출을 제공하고, 여기서 상기 완충액 상 내에서 항온처리에 앞서, 경구 전달 시스템 또는 제형은 산성 용액에서 2시간 동안 항온처리된다. 일부 구체예에서, 조성물은 식이 보충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 의료 식품을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 조성물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.

또한, 본 발명에서는 적어도 하나의 부형제와 공동으로 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 경구 투여 조성물이 제시되고, 여기서 선택된 개체 군에 상기 조성물의 투여는 선택된 개체 군에서 a. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max); b. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); c. 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); d. 400 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 400 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 1800 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); e. 200 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 200 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 900 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); 또는 f. 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 450 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC) 중에서 한 가지를 포함하는 효과를 산출한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 부형제는 매트릭스 물질; 접합제; 윤활제, 활택제, 코팅, 붕괴제, 슈퍼붕괴제, 다당류, 저당류, 폴리펩티드, 단백질, 합성 소중합체, 합성 중합체, 단량체 유기 분자, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자, 양쪽성 유기 분자, 무기 염, 무기 금속, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지이다. 일부 구체예에서, 조성물은 평균 SAMe C_max 및 평균 SAMe AUC 중에서 한 가지를 조절하는 물리적 또는 화학적 제형 특징을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 대략 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성한다. 일부 구체예에서, 기능성 코팅은 하나 이상 별개의 코팅 또는 층으로 구성된다. 일부 구체예에서, 하나 이상 별개의 코팅 또는 층은 각각, 장용 코팅, 시간-방출 코팅, pH-의존성 코팅 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 경도, 두께, 견고성도, 붕괴 속도, 용해 속도, 형상, 크기, 밀도, 코팅 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 조성물의 생산 동안, 물리적 혼합 명세, 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 제어가능하게 조작함으로써 조절된다. 일부 구체예에서, 조성물은 혼합 방법 (체 크기, rpm, 그리고 제분 포함), 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함하는 특정한 조건 하에 제조된다. 일부 구체예에서, 용량은 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 투약 단위로 분할된다. 일부 구체예에서, 선택된 개체 군은 선택된 인간 군이다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 100 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 450 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 개체에 투여될 때, 개체에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max 또는 C_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공한다. 일부 구체예에서, 질환 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 조성물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.

또한, 본 발명에서는 적어도 하나의 부형제와 공동으로 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 식이 보충제 제조물이 제시되고, 여기서 선택된 개체 군에 상기 조성물의 투여는 선택된 개체 군에서 a. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max); b. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); c. 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); d. 400 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 400 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 1800 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); e. 200 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 200 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 900 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); 또는 f. 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 450 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC) 중에서 한 가지를 포함하는 효과를 산출한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 부형제는 매트릭스 물질; 접합제; 윤활제, 활택제, 코팅, 붕괴제, 슈퍼붕괴제, 다당류, 저당류, 폴리펩티드, 단백질, 합성 소중합체, 합성 중합체, 단량체 유기 분자, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자, 양쪽성 유기 분자, 무기 염, 무기 금속, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지이다. 일부 구체예에서, 조성물은 평균 SAMe C_max 및 평균 SAMe AUC 중에서 한 가지를 조절하는 물리적 또는 화학적 제형 특징을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 대략 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성한다. 일부 구체예에서, 기능성 코팅은 하나 이상 별개의 코팅 또는 층으로 구성된다. 일부 구체예에서, 하나 이상 별개의 코팅 또는 층은 각각, 장용 코팅, 시간-방출 코팅, pH-의존성 코팅 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 경도, 두께, 견고성도, 붕괴 속도, 용해 속도, 형상, 크기, 밀도, 코팅 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형 특징은 조성물의 생산 동안, 물리적 혼합 명세, 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 제어가능하게 조작함으로써 조절된다. 일부 구체예에서, 조성물은 혼합 방법 (체 크기, rpm, 그리고 제분 포함), 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함하는 특정한 조건 하에 제조된다. 일부 구체예에서, 선택된 개체 군은 선택된 인간 군이다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 100 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 450 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 개체에 투여될 때, 개체에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max 또는 C_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공한다. 일부 구체예에서, 질환 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 조성물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.

또한, 본 명세서에서 개체에 투여된 외인성 SAMe의 약물동력학적 파라미터를 향상시키는 방법이 제시되고, 상기 방법은 개체에서 상기 SAMe의 약물동력학적 파라미터를 향상시키기 위하여 선택된 적어도 하나의 부형제와 공동으로 적어도 하나의 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 비주사형 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물동력학적 파라미터는 선택된 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 C_max, AUC, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지에 의해 개체에서 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 부형제는 매트릭스 물질; 접합제; 윤활제; 활택제; 코팅; 붕괴제, 슈퍼붕괴제; 다당류, 저당류; 폴리펩티드, 단백질 합성 소중합체, 합성 중합체, 단량체 유기 분자, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자, 양쪽성 유기 분자, 무기 염, 무기 금속, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지이다. 일부 구체예에서, SAMe의 약물동력학적 파라미터의 향상은 조성물의 물리적 또는 화학적 제형 특징의 기능이다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 1% 내지 5%를 구성한다. 일부 구체예에서, 물리적 또는 화학적 제형 특징은 경도, 두께, 견고성도, 붕괴 속도, 용해 속도, 형상, 크기, 코팅, 밀도, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 C_max 및 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC)을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 생리학적 효과량에서 100 mg의 SAMe 이온마다 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 생리학적 효과량에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 110 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 500 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 선택된 개체 군을 포함하는 개체는 인간, 가축 동물, 외래 동물, 조류 종, 실험실 동물, 개, 고양이, 그리고 영장류 중의 한 가지이다.

일부 구체예에서, 환자에서 정신 또는 정신과적 질환, 신경계 질환과 장애, 신경 질환과 장애, 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환과 장애, 암, 관절 질환과 장애, 염증 질환과 장애, 자가면역 질환과 장애, 퇴행성 질환과 장애, 연부 조직 질환과 장애, 통증 질환과 장애, 과-호모시스테인혈증 및 저-호모시스테인혈증에 관련된 심혈관 질환, 과-메틸화 및 저-메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환과 장애, 그리고 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본 명세서에서 기술된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 명세서에서는 SAMe를 포함하는 제제가 제시되고, 여기서 상기 제제는 SAMe 및 적어도 하나의 부형제의 혼합물을 포함하고, 그리고 상기 혼합물은 대략 10% 이하의 상대 습도에서 상기 SAMe 및 상기 부형제를 합동시킴으로써 생산된다.

또한, 본 명세서에서는 SAMe를 포함하는 제제가 제시되고, 여기서 상기 제제는 SAMe 및 적어도 하나의 부형제의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 혼합물은 근위 장 (proximal intestine)에 표적 전달에 적합한 pH 6.0에서 용해 프로필을 나타낸다.

또한, 본 명세서에서는 SAMe 제제의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 공정이 제시되고, 상기 공정은 대략 10% 이하의 상대 습도에서 SAMe 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

또한, 본 명세서에서는 SAMe 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물이 제시되고, 여기서 상기 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 20% 이상 및 90% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 30 내지 90분의 항온처리 동안 용해된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 25% 이상 및 80% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 45 내지 75분의 항온처리 동안 용해된다. pH 6.0 수성 용액에서 항온처리에 앞서, 제제는 장용-코팅된 제형의 용해 검사를 위한 USP 표준에 따라 산성 상에서 대략 2시간 동안 항온처리된다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성한다. 일부 구체예에서, 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 대략 5% 이하를 함께 구성하는 하나 이상 별개의 코팅 또는 층으로 구성된다.

또한, 본 명세서에서는 SAMe의 흡수를 향상시키는 방법이 제시되고, 상기 방법은 pH 6.0에서 시험관내 용해 프로필을 나타내는 제제에 담긴 SAMe를 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 전체 SAMe 중에서 20% 이상 및 90% 이하가 상기 pH 6.0 수성 완충액에서 30 내지 90분의 항온처리 동안 용해된다. 일부 구체예에서, 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 25% 이상 및 80% 이하가 상기 pH 6.0 수성 완충액에서 45 내지 75분의 항온처리 동안 용해된다. 일부 구체예에서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 단위 제형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 장용 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 장용 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성한다. 일부 구체예에서, 조성물은 장용 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 장용 코팅은 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성한다.

명료함을 위하여, 본 특허 내에서 복용량에 관한 모든 언급은 SAMe 이온의 복용량으로서 용량을 지칭한다. 약물동력학적 파라미터, 예를 들면, SAMe의 평균 최대 혈장 농도 (C_max)는 적절한 민감성 (sensitivity), 특이성 (specificity), 거칠음 (ruggedness), 안정성 (stability) 및 반복성 (repeatability)을 갖는 생물분석 방법 (가령, 혈장으로부터 분석물의 분리를 위한 적절한 추출 방법과 결합된 정성적 액체 크로마토그래피 사중 격자 질량분석법 (qualified liquid chromatography triple quad mass spectrometry) 기초된 방법)을 이용하여 결정된다. AUC 값은 트래피조이드 (trapezoid) 방법을 이용하여 0-24시간에서 계산되었고, 그리고 기준선, 내인성 SAMe 수준에 대하여 보정되지 않는다. 적절한 "선택된 개체 군"은 금식 투약되는 6명 이상의 개체를 포함한다. "선택된 개체 군"의 모든 구성원은 통계학적으로 정상 범위 내에 속하는 SAMe에 대한 약물동력학적 파라미터를 갖고 (즉, 제외자 없음), 그리고 어떤 구성원도 비-표준 또는 비정상 SAMe 흡수 또는 대사의 기초에서 포함되지 않을 것이다. 평균 C_max 값은 각 시점에서, 개체 군의 모든 구성원에 대한 농도를 평균함으로써 도출된다. 생체내에서 본 발명의 방법의 이용은 SAMe의 전통적인 제형에 비하여 높은 C_max 및/또는 AUC 값을 제공한다.

본 발명의 일부 구체예는 또한, 전통적인 비주사형 SAMe 제제에 비하여 더욱 적은 효과량 및/또는 더욱 적은 가변성 약물동력학적 파라미터 (가령, 감소된 편차를 갖는 T_max 값)를 산출하는 조성물 및 방법에 관계한다. "더욱 적은 효과량" 또는 "감소된 효과량"은 훨씬 많은 복용량의 다른 비주사형 SAMe 제제에 동등한 약물동력학적 파라미터, 예를 들면, 더욱 많은 복용량의 하나 이상의 현재 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제의 투여를 통해 획득되는 약물동력학적 파라미터를 유발하는 생리학적으로 허용되는 복용량의 외인성 SAMe를 정의하는 것으로 의도된다. 제제, 예를 들면, 더욱 적은 SAMe 복용량에서 유사한 C_max 및 AUC 값을 나타내는 제제는 더욱 적은 알약 부담 (pill burden) 및 잠재적으로 증가된 관용성 (tolerability)을 비롯한 많은 이점을 가질 것이다.

본 발명의 추가의 구체예는 또한, 전통적인 비주사형 SAMe 제제에 비하여 향상된 부작용 프로필을 산출하는 조성물과 방법에 관계한다. "향상된 부작용" 또는 "감소된 부작용" 또는 "유익한 부작용" 프로필은 외인성 SAMe의 투여에 향상된 관용성, 예를 들면, SAMe 보충과 연관된 부작용의 더욱 적은 빈도 및/또는 감소된 강도를 정의하는 것으로 의도된다.

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 또한, 하루 1회 SAMe의 투약 섭생, 또는 QD 투약에 관계하고, 이는 전통적인 하루 2회 또는 더욱 빈번한 투약에 비하여, 개체에 SAMe의 유사한 또는 더욱 높은 AUC 수준을 전달하면서 향상된 약물동력학적 프로필을 유발한다. 일정한 구체예에서, 하루 1회 투약의 효과는 가장 일관된 약물동력학적 파라미터 치수, 구체적으로 C_max와 T_max의 치수를 유발하는 것으로 생각된다. 이들 제제의 하루 1회 투약에 기인하는 더욱 적은 가변성 약물동력학적 프로필은 의료 종사자 (medical practitioner)에 의한 투약과 노출의 더욱 높은 확실성 (certainty), 그리고 개체에 대한 향상된 부작용 프로필을 가능하게 한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 전통적인 비주사형 SAMe 제형에 비하여 우수한 약물동력학적 프로필을 나타내는 제제는 증강된 치료 결과를 유발할 수 있는 SAMe의 향상된 시작 속도 (rate of onset)를 제공한다.

본 발명의 다른 예시적인 구체예는 개체에서 질환 또는 장애를 치료하고 및/또는 개체에서 영양 상태를 향상시키는 방법에 관계하고, 이들 방법은 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 본 발명의 조성물을 상기 개체에 투여하여 SAMe의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 단계를 포함한다. 향상된 약물동력학적 프로필은 예로써, C_max 및/또는 AUC 값에서 증가; 또는 대안으로, 효과량에서 감소; 또는 감소된 편차를 갖는 약물동력학적 파라미터에 의해 확인된다. 이들 기준 중에서 한 가지 이상의 달성은 SAMe의 약물동력학적 프로필에서 향상을 구성할 것이다.

도 1은 평균의 표준 오차와 함께 평균 SAMe 혈장 농도의 그래프이고, 그리고 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트의 상업적으로 구입가능한 경구 제제 (열린 사각형)로부터 단일 1600 mg SAMe 이온 복용량 또는 본 발명의 MSI-43 (닫힌 원)의 단일 1600 mg 경구 복용량이 투여된 개체에서 평균 최대 혈장 농도 (C_max)를 보여준다;
도 2a는 시간 (hr)의 흐름에서 방출된 약물 퍼센트로서 표시된, pH 6.8에서 본 발명의 다양한 SAMe 정제 제제의 용해 프로필의 그래프이다; 그리고,
도 2b는 시간 (hr)의 흐름에서 방출된 약물 퍼센트로서 표시된, 도 2a에서 관찰되는 바와 같은 본 발명의 동일한 SAMe 정제 제제의 pH 6.0 용해 프로필의 그래프이다;
도 3은 2가지 상업적으로 구입가능한 SAMe 정제와 비교하여 본 발명의 추가 SAMe 제제의 pH 6.0 용해 프로필의 그래프이다;
도 4는 상대 습도 (RH)의 함수로서 SAMe의 유리 전이 온도 (Tg)를 보여주는 그래프이다.
도 5a는 평균의 표준 오차와 함께 평균 SAMe 혈장 농도의 그래프이고, 그리고 본 발명의 SAMe 제제 (MSI-72; 열린 사각형)의 1600 mg (SAMe 이온) 경구 복용량 또는 SAMe의 상업적으로 구입가능한 경구 제제 (닫힌 사각형)의 1600 mg (SAMe 이온) 경구 복용량이 투여된 7명 개체로부터 평균 최대 혈장 농도 (C_max)를 보여준다; 그리고,
도 5b는 평균의 표준 오차와 함께 평균 SAMe 혈장 농도의 그래프이고, 그리고 도 5a에서 보고된 본 발명의 SAMe 제제 (열린 사각형)의 800 mg (SAMe 이온) 경구 복용량 또는 도 5a에서 상술된 SAMe의 동일한 상업적으로 구입가능한 경구 제제 (닫힌 사각형)의 1600 mg (SAMe 이온) 경구 복용량이 투여된 7명 개체로부터 최대 혈장 농도 (C_max)를 보여준다; 그리고,
도 5c는 평균의 표준 오차와 함께 평균 SAMe 혈장 농도의 그래프이고, 그리고 본 발명의 상이한 SAMe 제제, MSI-69 (열린 사각형)의 800 mg (SAMe 이온) 경구 복용량 또는 도 5a에서 상술된 SAMe의 동일한 상업적으로 구입가능한 경구 제제 (닫힌 사각형)의 1600 mg (SAMe 이온) 경구 복용량이 투여된 7명 개체로부터 최대 혈장 농도 (C_max)를 보여준다;
도 6은 평균의 표준 오차와 함께 평균 SAMe 혈장 농도의 그래프이고, 그리고 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트의 800 mg (SAMe 이온) 상업적으로 구입가능한 경구 제제가 제공된 개체의 약물동력학을 보여주고, 여기서 이들 개체는 800 mg 복용량의 투여에 앞서 급식 (열린 원)되거나, 또는 금식 (닫힌 사각형)된다;
도 7은 평균 SAMe 혈장 농도의 2가지 약물동력학적 프로필을 보여주는 그래프이다. 이러한 그래프는 도 6에서 도시된 데이터에 기초하여, 8시간 간격의 800 mg BID (하루 2회) 투약의 시뮬레이션이다. 이들 개체는 금식 (닫힌 사각형) 또는 급식 (열린 원) 조건 하에 S-아데노실메티오닌 디설페이트 토실레이트의 800 mg (SAMe 이온) 상업적으로 구입가능한 경구 제제가 투약되었다. 4:00 pm 투약을 시뮬레이션하기 위해 급식 데이트세트에 대한 각 시점에 8시간이 추가되었다.

본 발명자들은 용해의 통로를 따라 특정 "윈도우 (window)" 내에서 실질적인 양의 약물을 방출하는 제형을 설계함으로써 혈장 내에서 외인성 SAMe의 약물동력학적 (PK) 프로필이 현저하게 향상될 수 있다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 상당량의 SAMe를 극히 초기에 방출하는 제제 (즉, 약물의 최초 폭발 (initial burst)을 나타내는 제제) 및 약물 방출에서 더욱 느린 제제는 SAMe의 향상된 생체내 PK 프로필을 달성할 수 없다. 본 발명자들은 선호되는 약물 방출 수준의 이러한 예상치 못한 "윈도우" 내에서 SAMe를 방출하도록 설계되는 조성물과 방법을 확인한다. 따라서 일부 구현된 구체예에서, 향상된 SAMe PK 프로필을 나타내는 조성물은 특정 용해 "윈도우" 내에서 약물 방출의 목표량을 갖는다. 이러한 표적화된 용해는 광범위한 약물 방출이 시험관내에서 낮은 pH 용해 연구를 이용하여 관찰될 때, 규정된 기간 동안 급속하게 발생하도록 한다. 이런 이유로, 본 발명의 일부 예시적인 구체예는 또한, 생체내에서 향상된 PK 프로필을 나타내는 제제를 확인하는 시험관내 스크리닝 방법에 관계한다. 스크리닝은 pH 6.8의 표준보다 낮은 pH 값에서 용해 연구를 실행함으로써 수행된다.

다른 구체예에서, 향상된 SAMe PK 프로필을 나타내는 조성물은 매우 낮은 상대 습도의 조건 하에 산출된다. 본 발명의 추가 구체예는 외인성 SAMe의 PK 프로필을 향상시키는 비주사형 조성물과 방법, 그리고 예로써, 개체에서 다양한 질환 또는 장애를 치료하고 및/또는 개체의 영양 상태를 향상시키기 위해 이들을 이용하는 방법에 관계한다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체에 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 개체에 본 발명의 조성물의 투여는 상기 개체의 향상된 부작용 프로필을 유발한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 전통적인 비주사형 SAMe 제형에 비하여 외인성 SAMe의 급속한 시작을 제공한다.

본 발명의 추가의 구체예는 다양한 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다. 본 발명의 일부 다른 구체예는 단독으로 또는 하나 이상 추가 작용제와 공동으로 외인성 SAMe의 PK 프로필을 향상시키고, 그리고 SAMe 및/또는 상기 하나 이상 추가 작용제와 연관된 부작용 프로필을 추가적으로 향상시키는 비주사형 조성물과 방법에 관계한다.

본 명세서에서, "향상된 약물동력학적 프로필" 또는 "증강된 약물동력학적 프로필"은 전통적인 경구 SAMe 치료에 비하여 아래의 기준 중에서 한 가지 이상을 지칭한다: 1) 높은 평균 C_max (1600 mg (SAMe 이온)의 복용량에서 조사될 때 대략 1800 ng/㎖ 이상); 및/또는 2) 증가된 AUC (1600 mg (SAMe 이온)의 복용량에서 조사될 때 대략 7500 ngㆍh/㎖ 이상 또는 800 mg의 복용량에서 조사될 때 대략 4000 ngㆍh/㎖ 이상); 및/또는 3) 감소된 편차를 갖는 약물동력학적 파라미터; 및/또는 4) 감소된 효과량 (가령, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 100 ng/㎖의 C_max 및/또는 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 대략 450 ngㆍh/㎖의 AUC). 일부 구체예에서, 본 발명에서는 1600 mg의 복용량 (SAMe 이온)에서 조사될 때, 대략 2000 ng/㎖ 이상, 대략 3000 ng/㎖ 이상, 또는 대략 3500 ng/㎖ 이상의 혈액 혈장 SAMe C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서는 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 110 ng/㎖, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 130 ng/㎖, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 150 ng/㎖, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 180 ng/㎖, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 210 ng/㎖, 또는 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 240 ng/㎖의 C_max를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서는 1600 mg의 복용량 (SAMe 이온)에서 조사될 때, 대략 8000 ngㆍh/㎖ 이상, 대략 10000 ngㆍh/㎖ 이상, 대략 11000 ngㆍh/㎖ 이상, 또는 대략 12000 ngㆍh/㎖ 이상의 AUC를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서는 투약된 100 mg SAMe마다 적어도 500 ngㆍh/㎖, 투약된 100 mg SAMe마다 적어도 600 ngㆍh/㎖, 투약된 100 mg SAMe마다 적어도 700 ngㆍh/㎖, 또는 투약된 100 mg SAMe마다 적어도 800 ngㆍh/㎖의 AUC를 제공한다.

본 명세서에서, 용어 "SAMe"는 S-아데노실-L-메티오닌 (또는 더욱 간단하게, "S-아데노실메티오닌")을 지칭한다. 복용량을 지칭할 때, 양 (전형적으로, mg)은 투여된 SAMe 이온의 복용량을 지칭한다. 앞서 제공된 구조식에서 확인되는 바와 같이, SAMe는 하전된 화학종 (charged species)으로 나타나고, 그리고 이의 이온화 상태 (ionization state)는 pH에 따라 달라진다. 고체 상태에서, SAMe는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 염-형성 물질, 예를 들면, 무기 또는 유기 산 및/또는 아미노산과 공동으로, 예로써 p-톨루엔설폰산과의 안정된 염 형태로서 가장 일반적으로 가용하다 (참조: 본 발명에 참조로서 편입되는 US 3,893,999). 다른 안정된 SAMe 염은 예로써, US 5,128,249에서 기술되는데, 상기 문헌은 SAMe의 특정한 안정된 염을 개시한다. 다양한 형태의 SAMe가 본 발명에서 이용하기 적합하다. 따라서 본 명세서에서 "SAMe"는 생체내 존재할 때, SAMe의 이온 형태뿐만 아니라 SAMe의 안정된 염, 무정형 형태, 반결정성 형태 및 결정성 형태를 지칭한다. 본 명세서에서, SAMe의 "생리학적 효과량"은 임상적, 제약학적, 의학적, 수의학적, 식이적 또는 영양적 목적으로 규정된 투약 섭생 하에 투여되는 SAMe의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 SAMe의 "생리학적 효과량" 또는 "생리학적으로 허용되는 용량"에는 SAMe의 치료 효과적인 용량, 제약학적으로 허용되는 용량, 수의학적으로 허용되는 용량, 기능식품적으로 허용되는 용량, 식이적으로 허용되는 용량 및 영양적으로 허용되는 용량, 그리고 의료 식품으로서 이용을 위해 허용되는 용량이 포함되고, 이들 모두 본 발명에서 이용된다. "의학적" 제조물을 지칭할 때, 이들이 의도되는 목적 또는 치료에는 "의료 식품"이 포함된다. 의료 식품은 U.S. Food and Drug Adminstration에 의해, 의사의 감독 하에 장내에서 소비되거나 투여되도록 조제되고, 그리고 인정된 과학적 원리에 기초하여, 명확한 영양적 요구가 의학적 평가 (medical evaluation)에 의해 확립된 질환 또는 장애의 특수한 식이 관리 (specific dietary management)에 의도되는 식품으로서 정의된다.

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 개체에서 의료 식품, 또는 식이 또는 영양 보충제로서 이용되는 생리학적 효과량의 SAMe의 효능을 증강시키기 위한 비주사형 조성물 및 이들의 이용 방법에 관계한다.

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비-정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과- 또는 저-메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 향상된 PK 프로필을 갖는 외인성 SAMe의 생리학적 효과량을 제공하는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 외인성 SAMe의 생리학적 효과량과 연관된 부작용 프로필을 향상시키는 비주사형 조성물 및 이들의 이용 방법에 관계한다.

본 발명의 다른 예시적인 구체예는 앞서 기술된 것들로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다. 일부 구체예에서, 앞서 기술된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상 활성 성분과 함께 본 발명의 향상된 PK SAMe 제제의 투여는 개체의 향상된 부작용 프로필을 유발한다. 일정한 구체예에서, 앞서 기술된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 상기 하나 이상 활성 성분의 이용에 기인하는 부작용 프로필이 향상된다.

비주사형 투여를 위한 SAMe 제제

약물/치료제의 비주사형 투여를 위한 제제는 전형적으로, 고체 또는 반-고체 산물, 또는 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 펠릿으로서 제공되고, 그리고 일반적으로, 약물을 '캡슐화'시키는 코어 "매트릭스 물질" 및 하나 이상의 보호 코팅으로서 구성된다. 본 명세서에서, "산물" 또는 "제형"은 비주사형 투여에 이용되는 임의의 고체 또는 반고체 제제 또는 제조물을 지칭한다. 본 명세서에서 기술된 바와 같은 비주사형 제제 또는 제조물에는 정제, 페이스트, 캡슐, 과립, 캐플릿, 마름모꼴정제 등으로 구현되는 경구 전달 시스템; 그리고 에어로졸, 관개제 (irrigant), 국소 크림, 페이스트, 패치, 마름모꼴정제 등으로 구현되는 경점막 또는 흡입된 전달 시스템이 포함되고, 이들 모두 당분야에 널리 공지되어 있고 충분히 보고된다. 이들 제제는 임상적, 제약학적 또는 수의학적 투약 섭생을 이용하여 투여될 수 있다. 비주사형 제형은 또한, 의료 식품, 또는 식이 또는 영양 보충제로서 제공될 수도 있다. 비주사형으로 투여된 SAMe 제제는 조제된 SAMe의 연장된 방출이 가능하도록 형성될 수 있다. 본 발명에 참조로서 편입되는 공동-소유된 U.S. patent application 2009/0088404에서는 연장 방출 SAMe 제제의 신규한 제제를 제공한다.

투여 시에, 비주사형 산물로부터 활성 모이어티의 방출 속도는 산물 자체를 형성하는 부형제 및/또는 산물 특징에 의해 많은 영향을 받을 수 있다. 가령, 정제 상에서 장용 코팅은 예로써, 위장 불편 또는 손상을 유도할 수 있는 위의 저하를 예방하기 위하여 상기 정제의 내용물을 위 내용물로부터 분리하도록 설계된다. SAMe 및 당분야에서 기술된 기타 정제는 통상적으로 장용 코팅된다. 일단 제형이 위에서 십이지장으로, 이후 소장의 나머지 부분으로 이동하면, 장용 코팅은 pH 변화로 인하여 제거되고, 그리고 정제는 내재된 성질 및 적용된 제형 기술에 따라 붕괴/용해된다. 현재 수용되는 전통적인 해석에 따르면, 활성 모이어티의 전신 노출은 작은 제제 변화에 상대적으로 둔감할 것이다. 가령, 전통적인 해석에 따르면, 당업자는 권장된 적용 두께의 정상적인 범위 내에 장용 코팅의 적용으로 제제에 대한 유사한 또는 거의 유사한 PK 행태를 예상할 것이다. 유사하게, 전통적인 해석에 따르면, 당업자는 제제 공정의 경과 동안 활성 모이어티의 효율적이고 효과적인 처리를 가능하게 하는 습도 범위 내에서 제조된 제형에 대한 필적하는 행태 (behavior)를 예상할 것이다. 활성 모이어티로서 SAMe의 경우에, 이들 가공 파라미터의 영향은 SAMe가 광범위한 초회 통과 대사 (first pass metabolism)로 인한 낮은 생물학적 이용 효율 (bioavailability)에 종속된다는 당분야의 교시에 비추어, 특히 무뎌질 것으로 예상된다. 따라서 당업자는 활성 모이어티가 소장 내에 흡수 부위로 손상 없이 전달되기만 하면, 작업 파라미터의 정상적인 범위 내에 상이한 장용 코팅된 제형에 대한 약물동력학에 의한 측정에서 일관된 전신 노출을 예측할 것이다. 하지만, 본 발명자들은 전통적인 이해에 반하여, 특정한 산물 특징을 발생시키는 하나 이상 부형제 및/또는 가공 파라미터와 외인성 SAMe의 조합이 SAMe의 약물동력학적 프로필에 극적인 영향을 주고 생체내에서 높은 C_max 및 AUC 값을 유발한다는 것을 발견하였다.

향상된 SAMe의 약물동력학적 프로필을 유발하는 적절한 부형제는 바람직하게는, 본 발명의 비주사형 제제 내에 포함된다. 더욱 구체적으로, SAMe, 그리고 투여된 외인성 SAMe의 PK 프로필을 조절하는데 보조하는 매트릭스 물질, 접합제, 윤활제, 활택제 또는 붕괴제로 예시되는 하나 이상 적절한 부형제를 포함하는 제제가 선호된다. 본 발명의 다른 구체예는 생체내에서 향상된 SAMe의 약물동력학적 프로필을 유발하는 하나 이상 적절한 부형제 및 하나 이상 특정한 산물 특징 (가령, 용해 또는 수분 함량)과 공동으로 SAMe를 포함하는 조성물에 관계한다. 따라서 본 발명의 비주사형 SAMe 제형/산물의 생체내 성과는 제조 동안 첨가된 부형제의 조성 및/또는 특정한 가공 파라미터와 방법을 통해 산출된 최종 산물 특징에 기초된다.

산물 또는 제형 특징

비주사형 제제, 예를 들면, 정제를 산출하기 위한 가공 방법 및/또는 파라미터로부터 발생하는 산물 또는 제형 특징에는 경도, 두께, 수분 함량, 견고성도, 붕괴, 용해 프로필(들), 형상, 크기, 중량, 균일성 (uniformity) 및 조성이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이들 산물 특징은 다양한 방법으로 조절되고, 그리고 제제의 최종 시험관내 및/또는 생체내 성과에 영향을 줄 수 있다. 실례로써, 압축 또는 주형 (molding) 공정에 의해 산출된 정제는 그들이 만들어진 가공 파라미터에 따라 다양한 정도의 두께 또는 경도를 가질 수 있다. 산물 또는 제형 특징은 부형제 선택, 부형제 조성, 적용된 제조 방법 또는 이들의 조합의 결과일 수도 있다. 최종 제형의 산물 특징 (가공 방법 또는 가공 파라미터 포함)뿐만 아니라 부형제의 조합은 궁극적으로, 생체내에서 활성 성분의 약물동력학적 프로필을 결정할 것이다. 본 발명의 비주사형으로 투여된 SAMe 제제는 자체적으로 생체내에서 SAMe의 약물동력학적 프로필을 조절하는 (즉, 평균 C_max 또는 AUC를 증가시키는) 특정 조건, 예를 들면, 혼합 방법 (체 크기, rpm, 그리고 제분 포함), 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 (가령, 온도 및 습도), 그리고 이들의 조합 하에 가공되거나 제조될 수 있다. 한 가지 정제를 다른 정제와 정량적으로 비교하기 위하여, 통상적으로 이들 산물 또는 제형 특징 중에서 몇 가지가 측정된다. 이것은 복합 배치 (multiple batch)의 중복을 시도할 때에도 필요하다.

놀랍게도, 본 발명자들은 용해의 특정 "윈도우" (즉, 일정한 시간 프레임 동안 약물 방출의 특정한 양)가 생체내에서 향상된 SAMe PK 프로필을 나타내는 본 발명의 제제와 상관한다는 것을 발견하였다. 비록 용해 연구가 비주사형 제제를 특징짓는데 통상적으로 이용되긴 하지만, 표준 검사는 원위 소장의 pH를 최적으로 대표하는 pH 6.8의 완충액 상을 이용한다. 이에 더하여, 용해 프로필은 당분야에서, "빠름" 또는 "느림"으로 통상적으로 지칭된다; 하지만, 본 발명자들은 실제, 빠른 용해의 특정한 "윈도우"가 당해 분야에서 이전에 보고된 바가 없는 혈장 내에 SAMe의 수준을 유발한다는 것을 확인하였다.

용해 및 제제로부터 약물 방출은 활성 성분의 용해도와 농도, 부형제의 성질과 조성, 내용물 균일성, 수분 함량, 산물 형상과 크기, 다공성, 붕괴 시간 및 기타 인자를 비롯한 많은 인자에 좌우된다. 시험관내에서 최종 제형으로부터 약물 또는 활성 성분의 방출은 전형적으로, 표준화된 조건 (가령, United States Pharmacopeia (USP) 또는 유사한 인정되는 방법 이용) 하에, 그리고 앞서 언급된 바와 같이 pH 6.8에서 용해 프로필에 의해 전형적으로 특징된다. 용해 프로필은 특정된 조건 하에 시간의 흐름에서 검사 매질 내로 방출된 약물의 양을 보여준다. 표준 조건은 원위 소장의 pH를 최적으로 모방하기 위하여 pH 6.8에서 완충액을 이용한다. 장용 제형에 대한 이러한 용해 검사 방법은 첫 번째 산성 상에서 2시간 동안 제제의 항온처리, 이후 수성 완충액 상 (pH 6.8)으로 이전을 수반한다. 약물 방출을 측정하는 시점은 이러한 2시간 기간에서 (즉, 수성 완충액 상 내로 처음 이전될 때) 시작된다. 본 발명자들은 본 발명의 복합 SAMe 제제의 용해 프로필이 pH 6.8의 조건 하에 분석될 때, 모든 제제가 "빠른" 용해를 보이고, 그리고 그들의 용해 프로필이 제제 간에 구별될 수 없다는 것을 발견하였다. 하지만, 이들 용해 연구가 SAMe가 흡수되는 상부 소장의 특정 영역의 pH를 최적으로 모방하는 pH 6.0 완충액을 이용하여 수행될 때, “빠르게” 용해되고 약물을 방출하는 제제 간에 현저한 차이가 존재한다. 게다가, 생체내에서 이들 제제의 약물동력학적 분석은 특정 "윈도우" 내에서 급속하게 용해되는 본 발명의 제제가 pH 6.0 용해 프로필에서 관찰되는 바와 같이, 매우 높은 C_max 및 AUC 값을 나타내는 제제와 상관한다는 것을 증명하였다 (실시예 2-3 참조).

따라서 본 발명의 일부 구체예는 pH 6.0의 완충액 상에서 표적화된 용해를 보이는 향상된 약물동력학적 SAMe 조성물에 관계한다. 바람직하게는, 완충액 상에서 1시간의 항온처리후 25-80% SAMe가 방출된다; 더욱 바람직하게는, 완충액 상에서 1시간의 항온처리 이내에 대략 30-70% SAMe가 방출된다; 그리고 이보다 더욱 바람직하게는, 완충액 상에서 1시간의 항온처리 이내에 대략 30-60% SAMe가 방출된다.

본 발명에 이용하기 적합한 부형제 및 가공 파라미터

부형제는 일반적으로, 그들의 기능에 의해 예로써, 붕괴제, 희석제, 접합제, 윤활제, 활택제, 코팅, 착색제 또는 풍미제로 분류되고, 그리고 동일한 부형제가 소정의 경구 제제에서 한 가지 이상의 기능을 위하여 이용될 수 있다. 통상적으로 이용되는 제약학적으로 허용되는 부형제에는 물, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산, 수크로오스, 활석, 이산화실리콘, 젤라틴, 아카시아 및 이염기성 인산칼슘이 포함된다 (Baldrick, P. (2000) Regul. Toxicol. Pharmacol. Oct. 2(2):210). 부형제는 예로써, 외관을 증진하거나, 안정성을 향상시키거나, 가공을 조력하거나, 또는 투여후 붕괴를 조력하기 위하여 활성 성분과 조합되지만, SAMe 경구 제형에 적용될 수 있는 많은 다른 부형제 기능이 당분야에 공지되어 있다. 종종 이용되고 본 발명에 이용하기 적합한 부형제의 부류에는 자연, 변형된-자연 또는 합성 단당류, 저당류 또는 다당류 (여기서 저당류와 다당류는 물리적으로 또는 화학적으로 가교연결되거나 가교연결되지 않는다); 자연, 변형된-자연 또는 합성 단일-, 올리고- 및 폴리펩티드 또는 단백질 (여기서 올리고- 및 폴리펩티드와 단백질은 물리적으로 또는 화학적으로 가교연결되거나 가교연결되지 않는다); 물리적으로 또는 화학적으로 가교연결되거나 가교연결되지 않는 합성 소중합체와 중합체; 단량체, 소수성, 친수성 또는 양쪽성 유기 분자; 무기 염 또는 금속; 그리고 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서 SAMe는 시험관내와 생체내 성과뿐만 아니라 제조 동안 성과의 맞춤 (tailoring)을 가능하게 하는 당분야에 공지된 임의의 부형제(들)와 조합될 수 있다. 이들 부형제 중에서 대부분은 SAMe 제제의 용해 프로필을 맞춤하는데 이용될 수 있다.

붕괴제

붕괴제는 약물의 방출을 돕기 위한 수성 액체와 접촉될 때, 산물 또는 제형 (즉, 정제 또는 캡슐)의 파괴를 유도하기 위하여 비주사형 제제에 첨가된다. 붕괴제 첨가의 숨겨진 목적은 산물 단편의 표면적을 증가시키고 이들 입자를 제제 내에 묶어놓는 응집력 (cohesive force)을 극복하는 것이다. 이들은 제형의 습윤과 팽창을 촉진하여 위장관 내에서 파괴되도록 함으로써 이를 달성한다. 일부 접합제, 예를 들면, 전분 및 셀룰로오스 역시 붕괴제로서 기능한다. 다른 붕괴제는 점토, 셀룰로오스 유도체, 알긴, 검 및 가교연결된 중합체이다. "슈퍼붕괴제"로 불리는 다른 일군의 붕괴제가 종종 이용된다. 이들 물질은 낮은 (2-5%) 농도에서 효과적이다. 본 발명에 이용하기 적합한 "슈퍼붕괴제"에는 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG), 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스프로비돈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

이런 이유로, 본 발명은 SAMe, 그리고 생체내에서 SAMe의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 하나 이상 붕괴제 또는 "슈퍼붕괴제"를 포함하는 조성물에 관계한다.

접합제

산물의 대부분을 묶어두고, 또한 산물을 원하는 형상으로 유지하는데 도움을 주는 결합 물질은 "접합제" 또는 "제립제 (granulator)"로 알려져 있다. 본 발명에 이용하기 적합한 접합제는 당, 젤라틴, 검, 미세결정성 셀룰로오스 및 변형된 셀룰로오스, 왁스 또는 합성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈으로 예시되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 일부 구체예는 SAMe 및 하나 이상 접합제를 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물에 관계한다.

윤활제

산물 제제에 종종 이용되는 추가의 부형제는 윤활제이다. 이들은 제조 공정을 조력하는 물질인데, 그 이유는 이들이 산물의 응괴 (clumping)를 최소화하는데 도움을 주고, 또한 제조 기계로부터 이들을 방출하는데 도움을 주기 때문이다. 경구 제제에 가장 일반적으로 이용되는 "윤활제"는 마그네슘 스테아레이트이다; 하지만, 다른 통상적으로 이용되는 산물 윤활제에는 활석, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 (스테아린), 수소첨가된 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 류신, carbowax 4000 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 포함되는데, 이들 모두 본 발명에 이용하기 적합하다.

본 발명의 추가의 예시적인 구체예는 또한, SAMe 및 하나 이상 윤활제를 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물에 관계한다.

활택제

"유동-보조제 (flow-aid)"로 지칭되는 활택제는 산물이 만들어질 때 이들 산물을 형성하는 분말이 계속 유동되도록 함으로써 이들이 덩어리를 형성하지 않도록 하는데 도움을 준다. 본 발명에 이용하기 적합한 통상적으로 이용되는 활택제의 실례에는 콜로이드성 이산화실리콘, 활석, 규산칼슘 및 규산마그네슘이 포함된다.

본 발명의 추가의 구체예는 SAMe 및 하나 이상 활택제를 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물에 관계한다.

코팅

외부 코팅은 전형적으로, 맛, 냄새 또는 색을 감추거나; 활성 성분/약물에 대한 물리적 또는 화학적 보호를 제공하거나; 제제로부터 활성 성분의 방출을 제어하거나; 활성 성분을 위의 거친 환경으로부터 보호 (즉, 장용 코팅)하거나; 또는 개체를 원치 않는 위장 부작용으로부터 보호하기 위하여 경구 제형에 적용된다. 외부 코팅을 적용하기에 앞서, 밀봉 코팅이 먼저 적용될 수 있다. 밀봉 코팅은 산물 표면을 매끄럽게 하고, 최종 외부 코팅의 부착을 증강시키고 및/또는 활성 성분을 조기 분해로부터 보호하는 기능을 한다. 밀봉 코팅 또는 최종 코팅(들)의 유형 및/또는 두께는 산물 특징, 예를 들면, 용해를 변화시키기 위하여 변경될 수 있다. 전형적으로, 외부 또는 기능성 코팅은 중량으로 대략 4-10%가 되도록 목표되고, 그리고 밀봉 코팅은 중량으로 대략 1-5%, 바람직하게는 대략 2%가 되도록 목표된다. 밀봉 코팅은 일반적으로, 활성 성분의 방출의 타이밍 또는 위치를 제어하는데 이용되지 않는다는 점에서, "비-기능성"인 것으로 간주된다; 하지만, 일정한 밀봉 코팅은 이런 "기능성" 코팅으로서 기능할 수도 있는 것으로 고려된다. 본 발명에서, "기능성 코팅"은 장용 코팅, 시간-방출 코팅, pH-의존성 코팅, 또는 활성 성분의 방출의 타이밍 또는 위치를 제어하는 기타 코팅을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 일부 예시적인 구체예에서, 기능성 코팅의 하나 이상 별개의 코팅 또는 층은 함께, 중량으로 전체 제형의 5% 이하를 구성하도록 목표된다. 바람직한 구체예에서, 기능성 코팅은 장용 코팅이고, 더욱 바람직하게는, 장용 코팅은 중량으로 대략 3-4%가 목표된다.

본 발명의 일부 구체예에는 SAMe, 그리고 외인성 SAMe의 약물동력학적 파라미터를 변화시키는 하나 이상 코팅을 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물이 포함된다. 본 발명의 다른 구체예에는 SAMe, 그리고 SAMe의 시험관내 용해 프로필을 변화시키는 하나 이상 코팅을 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물이 포함될 수 있다. 본 발명의 특정한 구현된 구체예에는 SAMe, 그리고 완충액 상에서 1시간의 항온처리후 대략 25-80% SAMe 방출; 더욱 바람직하게는 완충액 상에서 1시간의 항온처리 이내에 대략 30-70% SAMe 방출; 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 완충액 상에서 1시간의 항온처리 이내에 대략 30-60% SAMe 방출을 나타내는 용해 프로필을 유발하는 하나 이상 코팅을 포함하는 향상된 약물동력학적 조성물이 포함된다.

특정 부형제, 예를 들면, "매트릭스 물질", "붕괴제", "슈퍼붕괴제", "접합제", "윤활제", "활택제", 또는 "코팅"의 적합성 (suitability)은 부형제 및 SAMe를 포함하는 제제의 생체내 약물동력학을 분석함으로써 확인될 수 있다. 대안으로, 당분야에 널리 공지된 일련의 표준 시험관내 기술을 이용한 하나 이상 부형제의 시험관내 분석은 부형제를 미리 스크리닝하고, 그리고 생체내 약물동력학적 프로필을 예측하는 수단을 궁극적으로 제공하는데 이용될 수 있다. 더 나아가, 당분야에서 참고문헌의 이용 역시 본 발명에 이용되는 잠재적으로 적절한 제약학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 부형제 (가령, "매트릭스 물질", "붕괴제", "접합제", "윤활제", "활택제", 또는 "코팅")에 관한 통찰력을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 6.8 이하의 완충액 pH로 수행된 용해 연구를 이용한, 하나 이상 부형제의 시험관내 분석이 부형제를 미리 스크리닝하고, 그리고 생체내 약물동력학적 프로필을 예측하는 수단을 궁극적으로 제공하는데 이용될 수 있다.

가공 방법 및 파라미터

SAMe 제제의 약물동력학적 프로필을 향상시키고 및/또는 용해 프로필을 변화시키기 위하여 변경될 수 있는 가공 방법 및/또는 파라미터에는 상대 습도, 온도, 건조 시간 및 기타 환경 파라미터가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 낮은 습도 조건, 전형적으로 대략 35% 이하, 그리고 바람직하게는 대략 15-25% 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 대략 10% 이하에서 산출된다. 본 발명의 다른 예시적인 구체예는 제조 조건 하에 산출되고, 여기서 온도는 대략 15-35℃ 사이에 유지된다. 본 발명의 다른 예시적인 구체예는 대략 4-24시간의 건조 시간을 이용하여 제조된다. 본 발명의 추가의 구체예는 낮은 수분 함량을 포함하는 SAMe 조성물을 이용한다. "낮은 수분 함량"은 바람직하게는, 대략 5% 이하 물, 더욱 바람직하게는 대략 3.5% 이하 물, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 대략 1.5% 이하 물을 포함하는 제제이다. 한 가지 방법에서, 수분 함량은 제조 공정 동안 상대 습도를 제어함으로써 변화된다.

본 발명의 예시적인 구체예는 외인성 SAMe, 그리고 생체내에서 SAMe의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 하나 이상 적절한 부형제 및/또는 가공 파라미터를 포함하는 조성물에 관계한다. 일부 구체예에서, 향상된 약물동력학적 프로필은 1600 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 1800 ng/㎖, 적어도 대략 1900 ng/㎖ 또는 적어도 대략 2000 ng/㎖의 SAMe의 평균 C_max; 1600 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖, 8000 ngㆍh/㎖, 8500 ngㆍh/㎖, 또는 9000 ngㆍh/㎖의 AUC; 감소된 편차를 갖는 T_max 또는 C_max; 감소된 효과량, 또는 이들의 조합에 의해 확인된다. 일부 바람직한 구체예에서, 향상된 약물동력학적 프로필은 1600 mg 복용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 1800 ng/㎖의 SAMe의 평균 C_max이다. 일부 구체예에서, 향상된 약물동력학적 프로필은 800 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 800 ng/㎖, 825 ng/㎖, 850 ng/㎖, 875 ng/㎖, 900 ng/㎖, 적어도 대략 950 ng/㎖ 또는 적어도 대략 1000 ng/㎖의 SAMe의 평균 C_max; 800 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 3000 ngㆍh/㎖, 3250 ngㆍh/㎖, 3500 ngㆍh/㎖, 또는 3750 ngㆍh/㎖의 AUC; 감소된 편차를 갖는 T_max 또는 C_max; 감소된 효과량, 또는 이들의 조합에 의해 확인된다. 일부 구체예에서, 향상된 약물동력학적 프로필은 400 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 400 ng/㎖, 425 ng/㎖, 450 ng/㎖, 적어도 대략 475 ng/㎖ 또는 적어도 대략 500 ng/㎖의 SAMe의 평균 C_max; 400 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 1500 ngㆍh/㎖, 1550 ngㆍh/㎖, 1600 ngㆍh/㎖, 또는 1650 ngㆍh/㎖의 AUC; 감소된 편차를 갖는 T_max 또는 C_max; 감소된 효과량, 또는 이들의 조합에 의해 확인된다. 일부 구체예에서, 향상된 약물동력학적 프로필은 400 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 400 ng/㎖, 적어도 대략 450 ng/㎖ 또는 적어도 대략 500 ng/㎖의 SAMe의 평균 C_max; 400 mg 복용량의 SAMe 이온에서 조사될 때 적어도 대략 1500 ngㆍh/㎖, 1550 ngㆍh/㎖, 1600 ngㆍh/㎖, 또는 1650 ngㆍh/㎖의 AUC; 감소된 편차를 갖는 T_max 또는 C_max; 감소된 효과량, 또는 이들의 조합에 의해 확인된다. 향상된 약물동력학적 프로필은 또한, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 적어도 대략 100 ng /㎖의 SAMe의 평균 C_max에 의해 확인될 수 있다. 유사하게, 향상된 약물동력학적 프로필은 또한, 100 mg 복용량의 SAMe 이온마다 대략 450 ngㆍh/㎖의 AUC에 의해 확인될 수 있다.

SAMe 의 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 제제의 투약

일부 구체예에서, 본 발명의 향상된 약물동력학적 SAMe 제제는 분위기 증진, 관절 건강 및 간 기능이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 영양적 서포트, 또는 식이 보조제 건강 향상을 제공하는데 이용될 것으로 기대된다. 일부 예시적인 구체예에서, 질환은 식이 (가령, "의료 식품")를 통해 달성될 수 없는 SAMe의 추가적인 보충을 통한 질환의 식이 관리에 관련된다.

본 발명의 향상된 약물동력학적 SAMe 제제는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비-정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과- 또는 저-메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 대표되는 다양한 생리학적 질환과 장애 상태에 관련된 치료 투여에 적합하다.

본 발명의 일부 구체예는 불안 장애, 우울 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 약물 남용, 의존 장애, Axis II 장애, 그리고 정신병으로 구성된 군에서 선택되는 정신 또는 정신과적 질환의 치료를 위한 본 명세서에서 개시된 예시적인 조성물의 치료적 용도에 관계한다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 범불안장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 정신분열증 및 강박 장애로 구성된 군에서 선택되는 불안 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 중증 우울 장애, 다발-경색 치매, 경증 우울증, 산후 또는 노년기 우울증 (등), 파킨슨 우울증, HIV-연관된 우울증, 단순 반복 우울증, 기분저하증 또는 우울증 NOS (달리 특정되지 않음)로 구성된 군에서 선택되는 우울 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 신경성 식욕 항진, 거식증, 과식 장애, 비만, 또는 섭식 장애 NOS로 구성된 군에서 선택되는 섭식 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 양극성 장애, 또는 알코올, 니코틴, 코카인, 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈 또는 다른 아편제의 남용 또는 의존을 비롯한 약물 남용 또는 의존 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 경계성 인격 장애에서 선택되는 Axis II 장애이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 동시이환 장애, 예를 들면, 암, 파킨슨씨병 및 HIV와 같은 한 가지 이상의 질환 또는 장애에 대한 치료를 받고 있는 개체에서 발생하는 동시이환 우울증이다. 일정한 구체예에서, 동시이환 장애는 상기 한 가지 이상의 질환 또는 장애를 치료하는데 이용되는 하나 이상의 치료제에 의해 유발된다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 중추신경계 (CNS) 질환, 예를 들면, 파킨슨씨병 (및 연관된 파킨슨 우울증), 알츠하이머병, 엔젤만 증후군 (유전 질환), 다발성 경화증 (MS) 및 전치매 및/또는 인지 손상을 비롯한 신경계 질환이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 CNS에 대한 손상의 결과, 예를 들면, 척수 손상 또는 뇌 손상, 기억 상실, 인지 손상 및/또는 학습 장애이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 알코올성 간 질환, 지방 간 질환 (비-알코올성), 간염 (바이러스와 비-바이러스 둘 모두), 간 암, 산화성 간 질환, HISS-의존성 인슐린 내성, 담즙분비중지 및 경변증으로 구성된 군에서 선택되는 간 질환이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 간, 결장, 직장, 난소, 요도, 고환, 방광, 유방, 위, 식도, 췌장, 머리와 목, 폐, 혈액, 피부 중에서 하나 이상에서 발생하는 암 (가령, 화학선 각화증, 기저 세포 암, 표재 기저 세포 암, 편평 세포 암, 그리고 흑색종) 및 선암종으로 구성된 군에서 선택되는 암이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 관절 질환, 예를 들면, 관절염 및 골관절염이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 전신성 홍반성 낭창, 라이 증후군, 류마티스 열, 알레르기성 비염, 중증 근무력증, 측두동맥염, 맥관염, 건선, 아토피성 피부염, 주사, 습진, 전신 탈모증, 경피증, 천포창, 접촉성 피부염, 강직성 척추염, 피부근염, 다발근육염, 셀리악 스푸루, 길랑-바레 증후군, 다발-경색 치매, 뇌혈관 사건후 재관류 손상, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 천식, 상기도 염증 증후군, 만성 기관지염, 동맥경화증, 악성 빈혈, 자가면역 간염, 전립선염, 골반염, 굿파스튜어 증후군, 베게너 육아종증, 만성 신장염, 쇼그렌 증후군, 또는 알레르기성 결막염을 포함하는 군에서 선택되는 염증 질환이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 위장 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 대장염 (UC)이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 연부 조직 질환, 예를 들면, 섬유근통이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 통증 질환, 예를 들면, 섬유근통, 만성 두통, 대상 포진, 반사성 교감신경 위축증 및 다발신경병증이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 과- 또는 저-호모시스테인혈증에 관련된 심혈관 질환, 예를 들면, 관상 동맥 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 죽상경화성 질환이다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환은 메틸화 경로의 결함, 예를 들면, 메틸렌테트라히드로폴산염 환원효소 결함에 관련된 유전적 또는 의학적 이상에 관련된다.

일부 예시적인 구체예에서, 질환의 병인 (etiology)은 산화 또는 유리-라디칼 손상을 포함할 수 있고, 그리고 만성 피로 증후군, 측두동맥염, 맥관염, 다발-경색 치매, 만성 기종, 허혈-재관류 손상, 만성 신장염, 또는 혈관성 우울증을 포함하는 군에서 선택된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 향상된 약물동력학적 SAMe 제제는 영양적 서포트 또는 식이 보충제 건강 향상을 제공하거나, 또는 앞서 열거된 것들과 같은 다양한 생리학적 질환과 장애에 관련된 치료적 투여에 이용될 때 향상된 부작용 프로필을 나타낼 것으로 기대된다. 향상될 수 있는 부작용에는 위장 장애 (가령, 메스꺼움, 무른 대변 또는 변비); 불면증; 안절부절; 성기능장애; 더욱 낮은 호모시스테인 수준; 심혈관 부작용 (가령, 심계 항진); 신경과민; 식욕 상실; 구갈; 현기증 및 두통이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 향상된 PK SAMe 제제는 전통적인 비주사형 SAMe 제형에 비하여 현저하게 향상된 SAMe 혈장 수준의 증가를 제공한다. 앞서 열거된 질환/장애 중에서 한 가지 이상에 임상적 이점을 달성하고 및/또는 향상시키는데 필요한 SAMe의 더욱 치료적 효과량 (가령, 비경구 SAMe 투여로부터 유래되는 것들)에 도달하는 것을 비롯한 신체에 대한 SAMe의 노출에서 이러한 증가의 많은 잠재적 이점이 존재한다. 따라서 본 발명의 일부 구체예에서 앞서 열거된 질환/장애 중에서 한 가지 이상에 대한 치료의 급속-시작 (rapid-onset)을 나타내는 SAMe 제제가 제시된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 향상된 약물동력학적 SAMe 제제는 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖/day의 평균 SAMe AUC 값 및/또는 대략 1800 ng/㎖/day의 평균 C_max를 나타낸다. 다른 구체예에서, 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖/day의 평균 SAMe AUC 값 및/또는 대략 1800 ng/㎖/day의 평균 C_max는 전통적인 외인성 SAMe 제제로 치료에 비하여 향상된 효능을 유발한다. 이들 향상된 C_max 및/또는 AUC 값은 다양한 투약 섭생을 이용하여 달성될 수 있고, 따라서 1600 mg 이하인 SAMe 이온 복용량에 기인할 수 있고, 그리고 24시간의 경과 동안 하나 또는 복수 SAMe 경구 제형의 투여의 결과일 수 있다.

본 발명의 방법과 조성물에 따른 투약에 적합한 개체에는 온혈 포유동물, 예를 들면, 인간, 실내 또는 외래 동물 또는 가축; 순화된 조류 개체, 예를 들면, 닭과 오리; 그리고 연구 이용에 적합한 실험실 동물이 포함된다. 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는데 이용될 때, 특정한 생리학적 질환과 장애 상태의 다양한 증상이 본 발명의 문맥 및 하기에 열거된 상세 내에서 치료될 수 있는 것으로 예기된다. 하지만, 당업자에 의한 다양한 질환 상태의 이해는 고정되지 않고, 그리고 이는 영양 보충에 관련된 성과 변수에도 동일할 것으로 인지된다. 따라서 비록 상기 명세가 본 발명에 따른 향상된 약물동력학적 SAMe 제제를 이용하여 치료될 수 있는 다양한 장애, 질환 상태, 증상 또는 성과 변수를 예시하는 것으로 의도되긴 하지만, 이들 분야에서 당업자는 이런 기술을 적용할 수 있을 것으로 예상된다.

복수 투약 단위로 투약

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 개체에서 한 가지 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 관계하고, 여기서 한 가지 이상의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방은 생체내에서 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 S-아데노실 메티오닌 (SAMe), 또는 이의 특허된 염을 포함하는 생리학적 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

일부 예시적인 구체예에서, 투약 일정은 복수의 일일 복용량으로 분할될 수 있다. 복수의 일일 복용량은 반드시 동일할 필요는 없고, 그리고 합동해서 하나 이상의 제형을 포함할 수 있다. 일부 예시적인 구체예에서, 향상된 약물동력학적 SAMe는 2회 이상의 일일 복용량으로 분할될 수 있다. 각 복용량은 단일 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로 대표되는 단일 투약 단위 (single dosage unit)로 투여되거나, 또는 대안으로, 복수 투약 단위 (multiple dosage unit)로 분할될 수 있다. 일부 구체예에서, 복용마다 대략 100 내지 대략 1600 mg SAMe 이온의 하루 2회 복용량은 단위당 대략 100 내지 대략 800 mg SAMe 이온의 1개 내지 4개 투약 단위 (dosage unit)로 분할될 수 있다. 각 사례에서, 투약 단위의 형태는 캡슐, 정제, 캐플릿 (단일 또는 복수-구획) 또는 연장된 방출 투약 단위 등이다. 앞서 언급된 바와 같이, SAMe API는 여러 상대-이온 (counter-ion)과 함께 이온을 포함하는 분자 존재 (molecular entity)로서 공급되고, 그리고 SAMe 투약 (dosing)을 지칭할 때, 당분야에서 수치 복용량 (numerical dose) (통상적으로, 밀리그램)은 투여되는 SAMe 이온의 양을 지칭하는 것으로 인정된다. 이런 이유로, "400 mg SAMe 정제"는 400 mg SAMe 이온을 포함하는 정제를 지칭한다.

전통적인 SAMe 투약은 일반적으로, 일일 최대 1600 mg SAMe 이온 (800 mg 하루 2회)을 투여한다. 정제는 200 mg과 400 mg (SAMe 이온) 복용량으로 가장 상업적으로 구입가능하고, 따라서 개체는 일일 4-8개의 정제를 복용해야 한다. 이것은 요구되는 시간의 양 및 일관된 투약에서 잠재적인 과실 (즉, 복용을 놓치게 되면)과 관련하여 불편하다. 본 발명은 SAMe의 효과적인 복용량을 감소시키고 및/또는 하루 2회 이상 복용의 필요성을 제거하는 신규한 조성물과 방법을 확인하였다. 약동학적 프로필을 향상시킴으로써, 평균 C_max 또는 AUC를 증가시키거나, 또는 약물동력학적 파라미터에서 변화를 감소시키는 하나 이상의 적절한 부형제 또는 최종 제형 특징을 포함하는 조성물을 제공함으로써, 효과적인 반응을 유도하는데 요구되는 SAMe 복용량을 잠재적으로 줄이는 SAMe 요법의 새로운 방법이 가용하다. 이들 예시적인 "적은 복용량" 제제는 더욱 적은 일일 알약 개수를 제공할 수 있고, 이는 더욱 많은 복용량을 자기-투여할 때의 시간, 비용 및 불편함을 감소시킬 것이기 때문에, SAMe를 섭취하는 개체에게 유익하다. 더욱 적은 투약은 또한, 유사한 PK 프로필을 나타내는 다른 SAMe 산물의 복용량과 비교하여 향상된 부작용 프로필을 유발할 것으로 예상된다. 따라서 일부 구체예에서, 외인성 SAMe 제제의 부작용 프로필을 향상시키는 SAMe 조성물이 제시된다.

추가의 예시적인 구체예서, 효과량은 하루 1회 기초에서 투여된다. 일부 구체예에서, 하루 1회 복용량은 단일 정제, 캡슐, 또는 캐플릿으로 대표되는 단일 투약 단위로 투여될 수 있다. 다른 예시적인 구체예에서, 단일 복용량은 한꺼번에 섭취되는 복수 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 가령, 일일 대략 400 내지 3200 mg 용량의 SAMe는 단위 복용마다 대략 100 내지 1600 mg SAMe의 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로 분할될 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 일일 복용량은 복용마다 대략 100 내지 800 mg SAMe의 2개, 3개 또는 4개 정제, 캡슐 또는 캐플릿을 포함할 수 있다. 포함되는 적절한 투약 섭생 (dosage regimen)은 단위당 대략 200 또는 400 mg SAMe의 4개 단위; 단위당 대략 100, 150, 200, 300, 400, 600, 800 또는 1,000 mg SAMe의 3개 단위; 단위당 대략 200, 400, 800 또는 1600 mg SAMe의 2개 단위이다.

본 발명의 일정한 구체예에서, 하루 1회 투약의 효과는 가장 일관된 약물동력학적 파라미터 치수, 특히 C_max 및 T_max를 유발하는 것으로 생각된다. 이들 제제의 하루 1회 투약으로부터 유래되는 "더욱 신뢰성 있는" 약물동력학적 프로필은 개체의 부작용 프로필에서 향상을 발생시키는 것으로 예상되는 SAMe의 최대 전신 노출 (C_max)을 개체가 경험하는 하루중 시간에 관련하여 향상된 약물동력학적 프로필뿐만 아니라 의료 종사자에 의한 투약에 관한 향상된 지식을 가능하게 한다. 전통적으로, SAMe 투약은 최초 복용량의 경우에 금식 위에서 하루 2회 투여된다. 개체가 금식하고 있기 때문에, 첫 번째 복용량은 일반적으로, 음식물 섭취에 앞서 아침 일찍 (즉, 8:00 am) 제공된다. 그 다음, 이차 복용량은 8시간후 (즉, 4:00 pm), 전형적으로 비-금식 위에 제공된다. T_max에서 지연으로 특징되고, 따라서 C_max가 정상적인 수면 시간 (종종 11:00 pm 내지 2:00 am)때까지 달성되지 않는 강한 "음식물 효과"가 일과적으로 관찰된다. 불면증 및 기타 수면-관련된 사건은 많은 전통적인 SAMe 제제의 경우에 종종 보고되고, 그리고 이것은 이차 복용량에 의해 유발된 야간 C_max 및 SAMe의 상응하는 자극 효과 (stimulatory effect)로 인하여 발생할 수 있다. 대조적으로, 본 발명의 제제를 이용한 아침에 하루 1회 투약은 아마도 T_max 및 C_max가 정상적인 각성 시간 동안 달성되기 때문에, 감소된 불면증 부작용에 대한 잠재력을 여전히 가지면서 SAMe의 동등한 또는 더욱 높은 일일 총량의 전달 (즉, 유사한 AUC 값)을 유발한다.

이런 이유로, 본 발명의 일부 예시적인 구체예는 적어도 하나의 적절한 부형제 또는 산물 특징과 공동으로 SAMe를 포함하는 조성물에 관계하고, 여기서 상기 조성물은 하루 1회 투약 섭생을 이용하여 투여된다. 일부 구체예에서, SAMe 조성물은 식사전, 예를 들면, 아침 식사에 앞서 금식 위에 투여된다. 일정한 구체예는 또한, 적어도 하나의 적절한 부형제 또는 산물 특징과 공동으로 SAMe를 포함하는 조성물에 관계하고, 여기서 상기 조성물은 SAMe의 생리학적 투여량의 감소된 효과량을 나타낸다. 바람직하게는, 이런 조성물은 생체내 투여될 때, 증강된 약물동력학적 프로필, 예를 들면, 100 mg의 SAMe 이온마다 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max)를 달성한다.

다른 활성 성분과 SAMe의 조합

본 발명의 일부 예시적인 구체예는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 남용 장애와 같은 정신병적 또는 비-정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과- 또는 저-메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계하고, 생리학적 효과량의 외인성 SAMe의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.

부가적으로, SAMe와 앞서 상술된 하나 이상의 활성 성분의 조합은 상기 하나 이상의 활성 성분과 연관된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있다. SAMe와의 조합은 공동-투여되거나 별도로 복용되고 동시에 복용될 필요는 없다.

본 발명의 다른 구체예는 삼환식 항울제 (TCA), 사환식 항울제, 아미노케톤, 페닐피페라진, 선택성 세로토닌 재흡수 저해물질 (SSRI), 모노아민 산화효소 저해물질 (MAOI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해물질 (SNRI), 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해물질 (NSRI), 도파민 재흡수 저해물질, 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해물질, 노르에피네프린 재흡수 저해물질, 선택성 세로토닌 재흡수 증강제, 노르아드레날린과 세로토닌 특이적 항울제, 물질 P 수용체 길항약, 뉴로키닌 수용체 길항약, 예를 들면, 사례두탄트 (saredutant), 코르티코트로핀 방출 인자 길항약, 예를 들면, 미페프리스톤 (mifepristone), 비정형 항정신병제, 예를 들면, 아리피파라졸 (aripiparazole), 통상적으로 이용되는 항울 강화제 (antidepressant augmenter), 예를 들면, 리튬, 삼중 재흡수 저해물질 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 정신 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 ECT (electro convulsive therapy) 및 전기 충격 요법 (electric shock therapy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 정신 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 장치 요법과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 진경제, 예를 들면, 프레가발린 (pregabalin), α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체 길항약, 메틸포스포네이트 (NMPA) 수용체 길항약, 히스타민 수용체 길항약, 산화질소 (NO) 조절제, 글루타메이트 수용체 길항약, 아세틸콜린에스테라아제 저해물질, 도파민 작동약, N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항약, 예를 들면, 메만틴 (memantine), 콜린에스테라아제 저해물질, 예를 들면, 도네페질 (donepezil), 신경보호제, 뇌기능 개선제 (nootropic agent), CNS 조절제, 항아밀로이드생성제 (antiamyloidogenic)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 신경계 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 항바이러스 약제, 예를 들면, 알파 인터페론 (alpha interferon), 리바비린 (ribavirin), 라미부딘 (lamivudine), 스테로이드 (steroid), 항생제 (antibiotic) 및 아연 아세테이트 (zinc acetate)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 간 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 화학치료제, 약물 내성 조절제, 단일클론 항체, 사이토킨 (가령, 인터페론 및 인터류킨), 면역사이토킨, 성장 인자, 화학보호제, 백신 및 기타 생물학적 반응 조절제 (biological response modifier)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 암의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물 화합물 (NSAID), 항류마티스 약물 (DMARD), 코르티코스테로이드, 아나킨라 (인터류킨-1 수용체 길항약), COX-2 저해, 감마-아미노부티르산-B (GABAB) 수용체 작동약, 예를 들면, 바클로펜 (baclofen), GABAA 강화 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀 (benzodiazepine) 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF)-저해 약물, 그리고 면역 반응을 조절하는 다른 약물 (면역억제 약물)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 관절 또는 염증 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 DMARD, 코르티코스테로이드, 아나킨라 (인터류킨-1 수용체 길항약), TNF-저해 약물, 그리고 면역 반응을 조절하는 다른 약물 (면역억제 약물)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 자가면역 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 NSAID, COX-2 저해, GABAB 수용체 작동약, 예를 들면, 바클로펜, 그리고 GABAA 강화 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 퇴행성 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 밀나시프란 (milnacipran), 프레가발린, SNRI, NSRI, 근육 이완제, 진정제, 진통제, 그리고 NSAID가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 연부 조직 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 메티오닌, MTA (5'-데옥시-5'-(메틸티오) 아데노신) 및 기타 SAMe 대사산물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 과- 또는 저-메틸화에 관련된 유전 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 5-아미노살리실산 (5-ASA) 약제, 코르티코스테로이드 (프레드니손), 면역 조절 약제, 예를 들면, 아자티오프린 (Azathioprine) (Immuran), 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 메토트렉세이트 (Methotrexate) 및 시클로스포린 (Cyclosporine) (Sandimmune), 통상적으로 이용되는 항생제, 예를 들면, 메트로니다졸 (Metronidazole) (Flagyl) 및 시프로플록사신 (Ciprofloxacin) (Cipro), 그리고 생물학적 작용제 (biologic agent), 예를 들면, 인플릭시맙 (Infliximab) (Remicade)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 위장 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 스타틴 (statin), 안지오텐신-변환 효소 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 저해물질, ASA, SAMe 분해 산물, 예를 들면, 메티오닌, MTA 및 폴산염, 심장보호제, 혈관보호제, 응고 저해물질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 심혈관 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 항산화제, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 폴리페놀, 플라보노이드, 셀레늄, 카로티노이드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 신경보호제, 뇌기능 개선제, CNS 조절제, 진통제, 근육 이완제, 아폽토시스 저해물질, 골 조절제, 항산화제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 중추신경계에 대한 손상, 예를 들면, 뇌 손상 또는 척수 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명의 일부 구체예는 메티오닌, MTA, 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12와 SAMe의 조합에 관계하는데, 그 이유는 이들이 호모시스테인 생산을 줄이는데 각각 상관되기 때문이다. 이런 이유로, SAMe를 만드는 신체의 자연적인 능력을 증강시키면서 동시에, 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 외인성 SAMe로 SAMe를 보충함으로써, SAMe와 메티오닌, MTA, 폴산염, 메틸 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12의 조합은 SAMe의 증가된 보충을 유발할 것으로 생각된다.

일부 구체예에서, 본 발명에 따른 예시적인 향상된 약물동력학적 SAMe 제형은 개체에서 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 남용 장애와 같은 정신병적 또는 비-정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과- 또는 저-메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리-라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애의 치료에 적합하거나, 또는 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 화합물로 대표되는 적어도 하나의 다른 활성 성분을 담고 있는 별개의 제형과 함께 키트 내에 포함될 수 있고, 생리학적 효과량의 외인성 SAMe의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명에 따른 예시적인 향상된 약물동력학적 SAMe 제형은 진단 검사의 일부로서 이용에 적합한 하나 이상 작용제/도구로 대표되는 별개의 진단 작용제 또는 도구와 함께 키트 내에 포함될 수 있다. 일정한 구체예에서, 진단 작용제 또는 도구는 하나 이상 생물마커의 수준을 측정하기 위한 검사법의 일부로서 이용된다.

앞서 예시된 하나 이상의 추가 성분 또는 메티오닌, MTA, 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12와 SAMe의 조합 이외에, 본 발명의 예시적인 향상된 약물동력학적 SAMe 제제의 투여는 또한, 개체에 의해 섭취되는 다른 약물 또는 영양 보충제의 효과를 강화시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 일부 예시적인 구체예는 이들 약물 또는 영양 화합물의 활성을 증가시키기 위하여, 다른 질환을 치료하는데 이미 이용되고 있는 약물 또는 영양 화합물과 SAMe의 조합에 관계한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명된다. 이들 실시예는 본 발명의 일정한 특정 측면을 예시하긴 하지만, 본 발명의 범위를 한정하거나, 또는 이의 경계를 정하는 것으로 간주되지 않는다.

[ 실시예 ]

실시예 1

본 발명의 SAMe 제제는 상업적으로 가용한 SAMe로부터 C _max 값보다 훨씬 높은 C _max 값을 산출한다.

향상된 약물동력학적 프로필을 유발하는 산물 특징을 제공하는 가공 성분, 방법과 파라미터를 확인하고 최적화하기 위하여, 다양한 부형제를 포함하고 일정한 최종 제형 특징을 갖도록 제조된 SAMe 제제는 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제와 비교되었다. 본 실시예에서, 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제는 대조 SAMe 제형으로서 이용되었다.

본 발명의 SAMe 제제는 정제를 만드는 표준 절차를 이용하여 산출되었고 아래의 성분을 포함한다:

성분 (MSI-43) %(w/w)

SAMe 디설페이트 토실레이트 76.8

미세결정성 셀룰로오스 113 7.6

미세결정성 셀룰로오스 112 9.1

붕괴제 5

콜로이드성 이산화실리콘 0.5

마그네슘 스테아레이트 1.0

SAMe의 압축성을 향상시키기 위하여, 건성 과립 절차 ("슬러깅 (slugging)")가 이용되었다. 상기 성분은 혼합되고 그물눈 스크린 (mesh screen)을 통해 압박되었다. 슬러그는 16/32 압형이 구비된 Manesty SP 프레스에서 2-4 kPa의 경도 (hardness)로 만들어졌다. 슬러그는 이후, Erweka 건성 제립기에서 제분되고 그물눈 스크린을 통해 압박되었다. 최종 혼합물은 이후, 연장된 타원형 다이 (elongated oval die)를 이용한 Stokes DS3 반자동 프레스에서 12-17 kPa의 경도로 압축되었다. 전체 제조 공정 동안 습도는 30% 미만으로 유지되고, 그리고 온도는 20-25℃에 유지되었다. 과립은 압축 동안 우수한 유동성을 나타내고 들러붙음 (sticking) 또는 픽킹 (picking)을 보이지 않았다.

장용 코팅을 이들 정제에 적용하기에 앞서, 정제 표면 성질을 향상시키기 위하여 밀봉 코팅이 먼저 적용되었다. 2% 중량 증가 (weight gain)가 달성될 때까지, 정제수에서 상업적으로 구입가능한 밀봉 코팅의 교반된 12% 현탁액이 55℃ 입력 공기 온도 및 4-6 g/min 분사율 (spray rate)을 이용하여, Aeromatic Coating Column 내에서 코팅되지 않은 SAMe 정제에 적용되었다.

이후, pH 5.5에 용해되도록 설계된 가소화된 80% 고체 (w/w) 상업적으로 구입가능한 장용 코팅이 정제 제제에 적용되고, 따라서 이들은 위 내에서 본래 대로 남아있을 것이다. 장용 코팅은 교반된 30% 수성 현탁액 (중량으로 최종 코팅 현탁액의 56%), 가소제 20% 수성 현탁액 (중량으로 최종 코팅 현탁액의 7%), 트리에틸 시트레이트 (중량으로 최종 코팅 현탁액의 2%) 및 정제수 (중량으로 최종 코팅 현탁액의 35%)를 이용하여 산출되었다. 이들 성분은 혼합되고, 이후 55℃ 입력 공기 온도 및 4-6 g/min 분사율 (spray rate)을 이용하여, Aeromatic Coating Column 내에서 밀봉 코팅된 SAMe 정제에 적용되었다.

이러한 제조 공정은 제형 특징을 산출하고, 이들은 SAMe 및 부형제의 특정한 조합과 합동될 때, 본 발명의 예시적인 SAMe 제제를 발생시켰다. 정제는 하기를 비롯한 여러 시험관내 검사 기준에 기초하여 시험되었다:

경도: 3의 분산 (SDEV 제곱)을 갖는 16의 평균 범위

정제의 평균 중량: 1100 mg (표준 제약학적 분산 (standard pharmaceutical variance)을 갖는 표적 400 mg SAMe 이온)

평균 크기: 9.2 mm x 19.1 mm

외부 코팅 두께: 6.4% 중량 증가

수분 함량: 2.2% w/w

본 발명의 최종 정제가 산출되고 특징화되면, 이들은 상업적으로 구입가능하고 일과적으로 이용되는 SAMe 토실레이트 디설페이트 제제의 생체내 약물동력학적 프로필에 그들의 생체내 약물동력학적 프로필을 비교하기 위하여 건강한 지원자들에 투여되었다.

대조 군의 경우에, 금식인 7명의 건강한 남성 지원자들은 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제의 1600 mg 단일 복용량이 제공되었다. 유사하게, 시험 군의 경우에, 금식인 9명의 건강한 남성 지원자들은 본 발명의 SAMe 제제 ("MSI-43")의 1600 mg 단일 복용량이 제공되었다. 결과의 약물동력학적 프로필은 투여후 다양한 시점에서 혈장 내에 SAMe의 존재를 측정함으로써 조사되었다.

도 1에서 그래프는 단일 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제 또는 단일 1600 mg 복용량의 본 발명의 신규한 SAMe 제제, MSI-43을 각각 복용한 전술한 개체에 대한 평균 SAMe 혈장 농도 곡선을 보여준다. 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제의 경우에, 대략 900 ng/㎖의 평균 C_max가 투여후 대략 3-4시간 이내에 도달되었다. 그래프에서 확인할 수 있고, 그리고 여기서 특히 주목되는 것은 단일 복용량의 본 발명의 SAMe 제제를 복용한 개체가 투여후 대략 3시간 이내에 대략 4000 ng/㎖의 평균 C_max를 기록했다는 것이다. 이들 결과는 본 발명의 SAMe 제제가 1회 투여되면 SAMe의 약물동력학적 프로필에 현저한 향상을 제공하고, 그리고 선행 기술의 주사가능 형태에서 이전에 결코 보고된 바가 없는 SAMe C_max 및 AUC 값의 증가를 유발한다는 것을 명백하게 증명한다.

실시예 2

표적화된 용해 "윈도우"는 생체내에서 뛰어난 약물동력학적 프로필을 유발한다.

본 실시예에서, 추가의 SAMe 제제가 만들어졌는데, 이들은 상이한 양의 붕괴제와 코팅 두께를 갖고, 그리고 그들의 생체내 성과 및 시험관내 용해 프로필을 비교하기 위하여 다양한 가공 파라미터 (processing parameter) 하에 산출되었다. 각 제제는 아래의 성분을 포함하였다.

성분 %(w/w)

SAMe 디설페이트 토실레이트 76.8

미세결정성 셀룰로오스 113 7.5-9

미세결정성 셀룰로오스 112 11-13.5

붕괴제 0-10

콜로이드성 이산화실리콘 0.5

마그네슘 스테아레이트 1.0

이용된 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 또는 크로스프로비돈이었다. 미세결정성 셀룰로오스의 퍼센트는 제제의 최종 % (w/w)가 100%가 되도록 붕괴제의 양에 따라 달라질 수 있다. 이들 정제는 실시예 1에서 기술된 바와 같은 공정에 따라 제조되었다. 실시예 1에서 기술된 시험관내 속성 (in vitro attribute) 역시 측정되었다. 실시예 1에서 기술된 바와 같이 생체내 인간 검사가 수행되었다. 아래의 표에서는 정제 특징 및 상응하는 약물동력학적 속성의 요약을 제공하고, 그리고 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 제제에 집중한다:

* 평균 C_max는 각 시점에서 모든 개체를 평균하고, 이후 이들 평균의 최대를 선택함으로써 계산되었다.

** T_max는 C_max*가 측정된 시점이다.

^^^ AUC는 곡선 아래 면적이다.

실시예 2a

상이한 부형제로 표적화된 용해

본 실시예에서, 추가의 SAMe 제제가 만들어지는데, 이들은 상이한 양의 붕괴제와 코팅 두께, 그리고 상이한 윤활제를 갖는다. 이들 제제는 그들의 생체내 성과 및 시험관내 용해 프로필을 비교하기 위하여 다양한 가공 파라미터 하에 산출된다. 각 제제는 아래의 성분을 포함하였다.

성분 %(w/w)

SAMe 디설페이트 토실레이트 60-80%

미세결정성 셀룰로오스 113 7-10

미세결정성 셀룰로오스 112 10-15

붕괴제 0-10

콜로이드성 이산화실리콘 0-1

윤활제 0.1-2

이용된 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈 또는 기타 적절한 붕괴제일 수 있다. 미세결정성 셀룰로오스의 퍼센트는 제제의 최종 % (w/w)가 100%가 되도록 붕괴제의 양에 따라 달라질 수 있다.

이들 정제는 실시예 1과 2에서 기술된 바와 같은 공정에 따라 제조된다. 실시예 1에서 기술된 시험관내 속성 역시 측정된다. 실시예 1과 2에서 기술된 바와 같이 생체내 인간 검사가 수행된다. 아래의 표에서는 본 발명에 따른 정제에 이용될 수 있는 윤활제의 요약을 제공한다:

예시적인 윤활제

칼슘 스테아레이트

스테아르산

나트륨 벤조에이트

류신

나트륨 스테아릴 푸마레이트

활석

실시예 3

생체내 성과의 예측 변수로서 시험관내 용해 프로필

용해 프로필은 최종 산물 및/또는 정제 특징을 확인하기 위한 시험관내 마커로서 일과적으로 이용된다. 이러한 프로파일링 (profiling)은 전형적으로, USP 기준에 따라, 그리고 생리 pH (pH 6.8)를 모방하는 조건 하에 수행된다.

이용된 용해 검사 방법은 전형적으로 아래와 같다:

- 100RPM에서 작동된 USP 장치 II

- 유체 상: 효소가 없는 1L USP 인공 위액, pH 1.2, 37℃

- 수성 완충액 상 - 효소가 없는 1L USP 인공 장액, pH 6.8, 37℃

- 정제는 2시간 동안 산성 상에 노출되고, 이후 완충액 상으로 이전된다.

- 2시간 동안 산성 상에 노출 이후에, 규정된 간격에서 분취량 (aliquot)이 채취되고, 반면 완충액 상에서

- 샘플은 n/10 HCL로 1→1O 희석된다.

- 약물 농도는 258mm에서 분광광도법으로 측정된다.

8가지 상이한 SAMe 제제는 앞서 언급된 바와 같은 동일한 상업적으로 구입가능한 SAMe 산물에 대하여 비교되고, 그리고 획득된 용해 프로필은 도 2a에 도시된다. 그래프에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 8가지 SAMe 제제 모두 상업적으로 구입가능한 SAMe와 비교하여 수성 완충액 상에서 30분의 항온처리 이내에 급속한 용해를 보인다 (모든 샘플이 완충액 상에서 이전 및 분석에 앞서 2시간 동안 산성 상에 노출되기 때문에, 이것이 X-축 상에서 2시간 및 2.5시간 사이에 있다는 점을 주의한다). 게다가, 본 발명의 8가지 SAMe 제제의 용해 프로필은 중복되기 때문에, 이들 제제를 구별하는 것이 어렵고 이들 모두 동등하게 “급속”한 것으로 생각된다.

본 발명의 SAMe 제제는 위를 벗어난 영역에서 용해되도록 설계된 장용 코팅으로 코팅되고, 따라서 본 발명자들은 소장의 조건을 더욱 충실하게 모방하는 새로운 프로파일링 방법을 설계하였다. 이러한 방법을 이용하여, 완충액 상은 pH 6.8보다는 pH 6.0으로 조정되었다.

놀랍게도, 이들 조건 하에 산출된 시험관내 용해 프로필은 가장 이른 시점에서 약물을 방출하는데 더욱 빠른 또는 더욱 느린 제제로서 본 발명의 8가지 제제를 명백하게 구별하였다. 도 2b에서 그래프는 이들 프로필을 도시하고 MSI-111, MSI-90 및 MSI-104를 '빠른 방출' 제제로서 분명하게 묘사한다. 상기 실시예 2의 표에서 확인되는 바와 같이, 이들 모든 제제의 생체내 프로파일링은 이들 빠른 방출 제제가 매우 높은 C_max와 AUC 값을 갖고, 그리고 SAMe의 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 본 발명의 제제를 대표한다는 것을 증명한다.

또한, 상업적으로 구입가능한 급속-용해 SAMe 산물, "상업적 산물 1"이 본 발명의 다양한 제제와 비교될 때, 이러한 극히 빠른 용해 제제는 본 발명에서 구현되고 청구되는 바와 같은 매우 높은 생체내 SAMe C_max 및/또는 AUC 값을 나타내지 못하는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 상기 실시예 및 하기 실시예에서 이용되는 다른 상업적으로 구입가능한 SAMe 산물 ("상업적 산물 2")의 용해 프로파일링은 pH 6.0에서 이러한 산물의 용해가 본 발명의 향상된 PK SAMe 제제에 비하여 “느리다”는 것을 증명하였다 (이들 용해 프로필의 요약은 도 3에서 확인된다). 이런 이유로, 놀랍게도, 너무 빠르지도 너무 느리지도 않으며 혈장 내에서 예상치 않게 높은 수준의 SAMe를 유발하는 용해의 "윈도우 (window)"가 존재한다. 따라서 생체내에서 향상된 약물동력학적 프로필을 나타내는 SAMe 제제를 확인하기 위한 신규한 시험관내 방법이 제시된다.

실시예 4

SAMe 약물동력학적 파라미터에 대한 코팅 두께, 온도 및 상대 습도의 효과

상이한 부형제 및/또는 제형 특징을 포함하는 본 발명의 복합 SAMe 제제의 생체내 프로필이 비교되었다. 하기 표 2에서 확인되는 바와 같이, “얇은-코팅된' 제제는 높은 C_max 및 AUC 값을 산출하였다. "얇은" 코팅은 대략 6% 이하이지만 더욱 바람직하게는, 대략 4%로 목표되는 것들을 포함하는 것으로 의도된다. 표에서 확인되는 바와 같이, 상대 습도는 30% 미만으로 유지되었다. 작업가능 “얇은” 코팅된 제제를 산출하기 위하여 이러한 낮은 습도를 유지하는 것이 필요하였다. 온도는 35℃ 이하로 유지되었다.

** T_max는 C_max*가 측정된 시점이다.

^^^ AUC는 곡선 아래 면적이다.

기능성 (또는 장용) 코팅 두께가 대략 4%로 감소될 때, 본 발명의 향상된 PK SAMe 제제는 습도 수준이 35% 정도로 높은 조건 하에 산출된다. 하지만, 놀랍게도, 본 발명자들은 또한, 매우 낮은 습도 조건 (10% 이하) 하에 산출된 본 발명의 향상된 PK SAMe 제제가 외부 코팅의 두께에 덜 민감하고, 그리고 본 발명의 향상된 PK SAMe 제제가 9-10% 두께의 기능성 코팅으로 산출될 수 있다는 것을 발견하였다. 이런 이유로, 본 발명은 또한, 향상된 PK 파라미터를 갖는 SAMe 제제를 만드는 방법에 관계하고, 상기 방법은 상대 습도가 대략 10% 이하인 조건 하에 이들 제제를 제조하는 단계를 포함한다.

도 4에서 그래프는 SAMe의 유리 전이 온도 (glass transition temperature, Tg)에 대한 상대 습도 및 온도의 효과를 보여준다. 그래프에서 확인되는 바와 같이, 실온보다 높은 Tg를 산출하기 위하여, 본 발명의 SAMe 제제를 제조할 때 이들 공정 파라미터의 바람직한 작업 범위가 존재한다. 코팅 두께가 대략 4% 초과로 유지되는 제제의 경우에 최저 습도 (10% 미만)가 더욱 바람직하다.

실시예 5

본 발명의 SAMe 제제는 감소된 효과량을 유발한다.

상이한 부형제 및/또는 제형 특징을 포함하는 본 발명의 SAMe 제제는 비교 복용량 및 절반 복용량 둘 모두에서 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제와 비교되었다. 본 실시예에서, 앞서 언급된 동일한 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제는 대조 SAMe 제형으로서 이용되었다.

나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG), 콜로이드성 이산화실리콘 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 본 발명의 첫 번째 SAMe 제제 ("MSI-72")는 실시예 1에서 기술된 바와 유사한 부형제 및 절차를 이용하여 산출되었다. 특정한 MSI-72 제제는 아래와 같다:

성분 %(w/w)

SAMe 디설페이트 토실레이트 76.8

미세결정성 셀룰로오스 113 7.6

미세결정성 셀룰로오스 112 9.1

나트륨 전분 글리콜레이트 5

콜로이드성 이산화실리콘 0.5

마그네슘 스테아레이트 1.0

실시예 1에서 상술된 바와 같이, 동일한 밀봉 코팅, 그 이후에 pH 5.5에서 용해되도록 설계된 장용 코팅이 정제에 적용되었다.

본 발명의 MSI-72 SAMe 제제와 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제의 비교를 위하여, 단일 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제 또는 MSI-72 SAMe 제제가 2 군의 건강한 금식의 남성 지원자들 (각 군에서 7명)에 제공되었다. 단일 복용량의 800 mg의 특허된 SAMe 제제 역시 세 번째 연구 군에서 동일한 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 SAMe에 비교되었다. 결과의 약물동력학적 프로필은 투여후 다양한 시점에서 혈장 내에 SAMe의 존재를 측정함으로써 조사되었다.

도 5a에서 그래프는 단일 복용량으로서 제공된 1600 mg의 본 발명의 SAMe 제제 (MSI-72)를 복용한 7명의 개체에 대한 평균 혈장 SAMe 농도 곡선과 비교하여, 단일 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제를 복용한 7명 개체에 대한 평균 혈장 SAMe 농도 곡선을 보여준다. 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이, 특허된 SAMe 제제에 대한 평균 C_max는 전통적인 SAMe 요법에 비하여 현저하게 증가된다.

게다가, 도 5b에 제공된 데이터는 상기 상술된 바와 동일한 1600 mg 복용량의 전통적인, 상업적으로 구입가능한 SAMe 요법을 표시한다; 하지만, MSI-72 SAMe 제제는 상기 복용량의 절반만 투약되었다. 800 mg의 MSI-72는 건강한 금식의 7명 남성 지원자들에 단일 복용량으로서 투여되고, 그리고 혈장 내에서 SAMe의 존재는 투여후 지정된 시점에서 측정되었다. 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이, 단지 절반의 복용량만을 이용하는 본 발명의 제제의 평균 C_max는 전체 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제에 필적할 수 있다.

미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 콜로이드성 이산화실리콘 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 본 발명의 다른 SAMe 제제 ("MSI-69") 역시 실시예 1에서 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 산출되었다. 이러한 제제는 절반의 복용량 (800 mg)에서, 앞서 언급된 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 S-아데노실 메티오닌 토실레이트 디설페이트 제제에 직접 비교되었다. 건강한 금식의 7명 남성 지원자들은 단일 800 mg 복용량의 MSI-69가 투여되고, 그리고 혈장 내에서 SAMe의 존재는 투여후 지정된 시점에서 측정되었다.

도 5c에서 그래프에서 확인되는 바와 같이, 단지 절반의 복용량만을 이용하는 본 발명의 두 번째 제제 (MSI-69)의 평균 C_max 역시 전체 1600 mg 복용량의 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제에 필적할 수 있다.

이들 결과는 본 발명의 SAMe 제제가 본 발명에서 이용된 대략 2배 복용량의 상업적으로 구입가능한 SAMe 제형에 비하여 현저하게 감소된 효과량을 제공하고, 따라서 향상된 약물동력학적 프로필을 제공한다는 것을 명백하게 증명한다.

앞서 기술된 바와 같은 MSI-69 또는 MSI-72, 그리고 2가지 상이한 MSI 제제 (MSI-90과 MSI-105)를 이용하여 SAMe를 800 mg 투약함으로써 획득된 AUC와 C_max 값의 요약은 2가지 상업적으로 구입가능한 SAMe 산물과 비교하여 하기 표 3에 제시된다.

본 발명의 조성물은 800 mg 복용량에서 C_max 및 특히, AUC에 의한 측정에서, 2가지 상업적으로 구입가능한 SAMe 산물에 비하여 훨씬 높은 노출을 제공한다.

1: C_max 값은 각 시점에서 모든 개체의 농도를 평균함으로써 도출된다.

2: 상업적 SAMe 산물 #1에 대한 AUC 측정은 12시간 및 24시간 시점에 대한 SAMe 혈장 농도를 투약전 기준선 수준 (pre-dose baseline level)에서 관찰된 농도에 조정함으로써 계산되었다. 이러한 조정은 8시간 시점에 투여된 2차 복용량의 효과를 제거하고, 따라서 t=0에서 단일 SAMe 복용량만 제공된 다른 기간에 대한 AUC 비교를 가능하게 하기 위하여 필요하다.

실시예 6

본 발명의 SAMe 제제는 감소된 음식물 효과 프로필을 유발한다.

본 발명에서 제공된 제제를 이용한 하루 1회 투약 및 일과적으로 이용된 상업적으로 구입가능한 SAMe 산물의 시뮬레이션된 하루 2회 투약의 비교가 제공된다. 앞서 언급된 바와 같이, 전통적인 SAMe 제제는 전형적으로, 하루 2회 (BID) 투약된다; 그리고 늦은 오후에 제공된 이차 복용량은 "음식물 효과"로 인하여 불면증 및/또는 기타 수면-관련된 부작용 (가령, 안절부절)의 원인이 될 수 있는데, 그 이유는 이러한 이차 복용량이 금식 위 (fasted stomach)에 투여되지 않기 때문이다.

개체의 위 또는 위장관 내에 존재하는 음식물의 양 및/또는 유형은 혈류 내로 용해되고 흡수되는 정제 (또는 기타 제형) 내에서 API에 소요되는 시간에서 지연을 유발할 수 있다. SAMe의 BID 투약에서, 급식 개체에 투여되는 이차 복용량은 이차 SAMe C_max가 달성되는 시간의 양에서 지연 (즉, 이차 T_max에서 지연)을 유발하는 것으로 생각된다. 이런 이유로, 이차 복용량의 C_max (및 이와 관련된 잠재적 자극 효과)는 정상적인 수면 시간 동안 일어날 것이고, 이는 불면증 및 기타 수면-관련된 부작용이 전통적인 SAMe 치료에서 흔히 발생하는 이유를 설명할 수 있을 지도 모른다. 전통적인 하루 2회 투약에서와 동등한 일일 총량의 SAMe를 전달하는 본 발명의 SAMe 제제를 이용한 하루 1회 투약은 특히, 이른 아침에 금식 개체에 투여될 때, 이런 부작용을 완화시키는 것으로 생각되는데, 그 이유는 하루에, 그리고 정상적인 각성 시간 (waking hour) 동안 단지 1회 C_max만 발생할 것이기 때문이다.

도 6에서는 800 mg으로 하루 2회 투약된 상업적으로 구입가능한 SAMe 토실레이트 디설페이트 제제의 급식 대(對) 금식 투여와 연관된 "음식물 효과"를 보여준다. 강한 음식물 효과는 단일 800 mg 복용량의 투여후 8시간 이후에 "급식" 투약의 T_max의 지연에서 관찰된다. 이는 금식 조건 하에 관찰된 대략 4시간의 평균 T_max와 대조적이다. 명백하게, “급식” 개체에서 섭취된 음식물의 존재는 C_max에 도달하는데 소요되는 시간에서 현저한 지연을 유발한다.

도 7에서는 0시 금식 시점 (8:00 am) 및 8시간 비-금식 또는 "급식" 시점 (4:00 pm)에서 제공된 상업적으로 구입가능한 산물의 1600 mg 하루 2회 (BID) 투약의 시뮬레이션을 도시한다. 그래프에서 확인되는 바와 같이, 일차 T_max는 개체가 금식일 때 제공된 일차 투약의 대략 3-4시간 이내에 달성된다. 하지만, "급식" 개체에 제공된 이차 투약으로부터 이차 T_max는 발생까지 대략 8시간이 소요된다. 비-금식 조건 하에 이차 투약에서 경험되는 T_max에서 연장된 지연은 C_max가 일차 투약후 15 내지 18시간 시점에 도달되도록 초래하고 11:00 pm 내지 2:00 am에 상관된다. 이는 이차 투약이 정상적인 수면 시간 동안 SAMe C_max를 발생시킨다는 것을 암시하고, 따라서 SAMe의 현재 BID 투약 섭생과 연관된 불면증 및 기타 수면-관련된 부작용의 존재를 설명할 수 있을 지도 모른다.

본 발명에서 구현된 제제를 통해, 하루 1회 투약은 정상적인 야간 수면 시간 동안 감소된 T_max 변이성 및 높은 SAMe 수준의 부재로, 동등한 또는 더욱 높은 SAMe AUC를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 하루 1회 투약으로 이들 제제의 향상된 약물동력학적 프로필은 SAMe 투여와 연관된 부작용 프로필의 감소를 유발할 것이다.

시뮬레이션된, 전통적인 하루 2회 투약 섭생의 본 발명에서 구현된 제제에 대한 비교는 하기 표 4에서 제시된다:

1600mg 복용량은 하룻밤 금식후 8am에서 1회 투약으로 개체에 제공되었다.

*평균 C_max는 개체의 C_max 값을 평균함으로써 계산되었다 (제외자 없음)

**T_max는 *C_max가 측정된 시점이다.

***AUC는 곡선 아래 면적이다 (급식 및 금식 투약 프로필을 함께 더함으로써, 시뮬레이션된 복용량에 대하여 계산된 AUC)

Claims

생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌 (SAMe)을 포함하는 조성물에 있어서, 선택된 개체 군에 상기 조성물의 비주사형 (non-parenteral) 투여는 선택된 개체 군에서
a. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max);
b. 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC);
c. 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC);
d. 400 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 400 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 1800 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC);
e. 200 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 200 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 900 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC); 또는
f. 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 최대 SAMe 혈액 혈장 농도 (평균 C_max) 및/또는 적어도 대략 450 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC)
중에서 적어도 한 가지를 포함하는 효과를 산출하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 경구 투여용으로 조제되고, 그리고 상기 조성물은 적절한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 조성물은 식이 보충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 조성물은 의료 식품 (medical food)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 평균 SAMe C_max 및 평균 SAMe AUC 중에서 한 가지를 조절하는 물리적 또는 화학적 제형 특징을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 5에 있어서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 5에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 7에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 단위 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 단위 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 5에 있어서, 제형 특징은 경도, 두께, 견고성도, 붕괴 속도, 용해 속도, 형상, 크기, 밀도, 코팅 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 5에 있어서, 제형 특징은 조성물의 생산 또는 제조 동안, 물리적 혼합 명세, 건조 시간, 압박 조건, 환경 파라미터 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 제어가능하게 조작함으로써 조절되는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 5에 있어서, 제형 특징은 pH 6.0에서 표적화된 용해 프로필을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 용량은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 투약 단위로 분할되는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 선택된 개체 군은 선택된 인간 개체 군인 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 T_max의 감소된 편차 및 하루 2회 투약에 동등한 AUC를 통한 향상된 약물동력학적 프로필 및/또는 하루 1회 투약을 통한 감소된 부작용을 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 100 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 400 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 개체에 투여될 때, 개체에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max 또는 C_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 개체에 투여될 때, 개체에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 부작용 프로필을 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 경구 전달 시스템, 또는 경점막 전달 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 19에 있어서, 조성물은 정제, 페이스트, 캡슐, 과립, 캐플릿, 마름모꼴정제, 페이스트, 그리고 좌약 중에서 한 가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 19에 있어서, 조성물은 경구 전달 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 19에 있어서, 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 대략 6의 최초 pH를 갖는 수성 완충액 내에 존재하는 SAMe의 대략 25-80% 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 22에 있어서, USP II 용해 장치 내에서 대략 6.0의 최초 pH를 갖는 수성 완충액에서 경구 전달 시스템 또는 제형의 용해는 60분후 완충액 상 내에 존재하는 SAMe의 대략 30-70% 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 조성물.
질환 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 또는 2의 조성물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 24에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 매트릭스 물질; 접합제; 윤활제; 활택제; 코팅; 붕괴제, 슈퍼붕괴제; 다당류, 저당류; 폴리펩티드, 단백질 합성 소중합체, 합성 중합체, 단량체 유기 분자, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자, 양쪽성 유기 분자, 무기 염, 무기 금속, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지인 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
개체에 투여된 외인성 SAMe의 약물동력학적 파라미터를 향상시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 개체에서 상기 SAMe의 약물동력학적 파라미터를 향상시키기 위하여 선택된 적어도 하나의 부형제와 공동으로 적어도 하나의 생리학적 효과량의 SAMe를 포함하는 비주사형 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물동력학적 파라미터는 선택된 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 C_max, AUC, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지에 의해 개체에서 측정될 수 있는 것을 특징으로 방법.
청구항 27에 있어서, 적어도 하나의 부형제는 매트릭스 물질; 접합제; 윤활제; 활택제; 코팅; 붕괴제, 슈퍼붕괴제; 다당류, 저당류; 폴리펩티드, 단백질 합성 소중합체, 합성 중합체, 단량체 유기 분자, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자, 양쪽성 유기 분자, 무기 염, 무기 금속, 그리고 이들의 조합 중에서 한 가지인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, SAMe의 약물동력학적 파라미터의 향상은 조성물의 물리적 또는 화학적 제형 특징의 기능인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 1800 ng/㎖의 평균 C_max를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 850 ng/㎖의 평균 C_max 및 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 곡선 아래 평균 SAMe 혈장 면적 (평균 AUC)을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 생리학적 효과량에서 100 mg의 SAMe 이온마다 적어도 대략 100 ng/㎖의 평균 C_max를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 생리학적 효과량에서 100 mg의 SAMe 이온마다 대략 100 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 범위 내에 평균 C_max를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 편차를 갖는 평균 T_max, 또는 감소된 효과량 중에서 한 가지를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 SAMe 참고 데이터 세트에 비하여 감소된 부작용 프로필을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 1600 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 7500 ngㆍh/㎖의 평균 AUC를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 800 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 적어도 대략 4000 ngㆍh/㎖의 평균 AUC를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 31에 있어서, 조성물은 선택된 개체 군에 투여될 때, 선택된 개체 군에서 100 mg 용량의 SAMe 이온에 대한 대략 500 ngㆍh/㎖ 내지 대략 800 ngㆍh/㎖의 범위 내에 평균 AUC를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
SAMe를 포함하는 제제에 있어서, 상기 제제는 SAMe 및 적어도 하나의 부형제의 혼합물을 포함하고, 그리고 상기 혼합물은 대략 10% 이하의 상대 습도에서 상기 SAMe 및 상기 부형제를 합동시킴으로써 생산되는 것을 특징으로 하는 제제.
SAMe를 포함하는 제제에 있어서, 상기 제제는 SAMe 및 적어도 하나의 부형제의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 혼합물은 근위 장 (proximal intestine)에 표적 전달에 적합한 pH 6.0에서 용해 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 제제.
SAMe 제제의 약물동력학적 프로필을 향상시키는 공정에 있어서, 대략 10% 이하의 상대 습도에서 SAMe 제제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
SAMe 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물에 있어서, 상기 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 20% 이상 및 90% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 30 내지 90분의 항온처리 동안 용해되는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 44에 있어서, 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 25% 이상 및 80% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 45 내지 75분의 항온처리 동안 용해되는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 44에 있어서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 46에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
SAMe의 흡수를 향상시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 pH 6.0에서 시험관내 용해 프로필을 나타내는 제제에 담긴 SAMe를 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 전체 SAMe 중에서 20% 이상 및 90% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 30 내지 90분의 항온처리 동안 용해되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 48에 있어서, 제제는 pH 6.0 수성 용액에서 시험관내 용해 프로필을 나타내고, 따라서 조성물 내에 전체 SAMe 중에서 25% 이상 및 80% 이하가 상기 pH 6.0 수성 용액에서 45 내지 75분의 항온처리 동안 용해되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 48에 있어서, 조성물은 10% 이하의 상대 습도에서 제조된 단위 제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 48에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 단위 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 단위 제형의 전체 중량의 5% 이하를 구성하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 48에 있어서, 조성물은 기능성 코팅을 포함하는 단위 제형으로 존재하고, 그리고 상기 기능성 코팅은 단위 제형의 전체 중량의 1 내지 5%를 구성하는 것을 특징으로 하는 방법.