KR20120058371A - 금속단백분해효소 억제제를 포함하는 화장품 또는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반식(I): R₁AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂의 펩티드, 그의 입체이성체,그의 혼합물, 또는 그의 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수득 방법, 이를 함유하는 화장품 또는 약학적 조성물 및 기질 금속단백분해효소(MMP) 과다발현 또는 MMP 활성 증가로 발생하는 피부, 점막 및/또는 두피의 상태, 이상 및/또는 병볍의 치료 및/또는 관리에의 그 용도에 관한 것이다.

Description

금속단백분해효소 억제제를 포함하는 화장품 또는 약학적 조성물{COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING METALLOPROTEINASE INHIBITORS}

본 발명은 기질 금속단백분해효소(Matrix Metalloproteinases: MMP)의 활성을 억제할 수 있는 펩티드(peptides) 및 피부, 점막 및/또는 두피의 치료 및/또는 관리, 바람직하게는 MMP의 과다발현 또는 MMP의 활성 증가로 인한 피부, 점막 및/또는 두피의 이상 및/또는 병변과 같은 상태의 치료 및/또는 관리에 사용될 수 있는 동 펩티드들을 함유하는 화장품 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

피부는 표피와 진피의 두 층으로 구성된다. 바깥 층이 표피인데, 이 층은 주로 케라틴세포, 멜라닌 세포 및 랑게르한스 세포(Langerhans cells)로 형성되며 이들의 기본 기능은 체수분을 유지하고, 유해한 화학 물질 뿐 아니라 병원체에 대해 장벽이 되며 세포 레노베이션(renovation) 과정을 수행하는 것이다. 안쪽 층은 진피인데 섬유아세포, 지방세포, 대식세포들로 형성되어 있으며 기저막을 통해 표피층과 단단히 결합되어 있는데 촉감과 온도를 감지하는 수많은 신경 말단을 포함한다. 또한, 진피는 모낭, 땀샘, 피지샘, 아포크린 샘(Apocrine Glands) 및 혈관을 담고 있으며 진피의 주요 기능 중 하나는 피부의 탄력과 외관을 유지하는 것이다.

또한, 진피는 세포외기질(extracellular matrix) 포함하는데 이는 세포외단백질 (섬유상 단백질, 당단백질 및 프로테오글리칸(proteoglycan))의 그룹으로 형성되며 그 주된 가능은 피부 구조를 유지하는 것이다. 조직의 올바른 기능과 발달은 세포외기질의 올바른 형성과 그 구성분들의 대한 올바른 조절에 의존한다. [Wilberg C., Klatt A.R., Wagnener R., Paulson M., Bateman J. F., Heinegard D. and Morgelin M. (2003) " Complexes of Matrilin -1 and biglycan or decorin connect collagen Ⅳ microfibrils to both collagen Ⅱ and aggrecan " J. Biol.Chem. 278:37698-37704]. 세포외기질에 존재하는 가장 중요한 두 섬유상 단백질은 콜라겐과 엘라스틴인데, 이들은 장력, 압축, 신장성 및 뒤틀림 등에 저항하는 능력과 같은 조직의 기계적 특성을 담당한다. 프로테오글리칸은 구조적, 대사적 기능을 갖는데 반해, 당단백질은 프로테오글리칸과 함께 기질 구성분과 세포를 연결하는 가교 역할을 한다. [ Aumailley M. and Gayraud B. (1998) " Structure and biological activity of the extracellular matrix " J. Moi . Med . 76:253-265; Culav E. M., Clark C. H. and Merrilees M. J. (1999) " Connective tissues : matrix composition and its relevance to physical therapy " Phys . Ther . 79:308-319; Scott J. E. (2003) " Elasticity in extracellular matrix ' shape modules' of tendon , cartilage , etc . A sliding proteoglycan - filament model " J. Phisiol. 553:335-343].

콜라겐은 포유류에 있어 총 단백질량의 25%를 구성하는 세포외기질의 섬유상 단백질의 일종이다. 콜라겐은 20여 종으로 분류되며, 이들 모두는 각기 다른 조직에서 특이적인 기능을 충족하는 개별적인 특징을 갖는다.

콜라겐은 글리신과 프롤린이 풍부한 세 개의 폴리펩티드 체인이 연결되어 형성된 나선형 구조를 주요 특징으로 한다. 콜라겐의 아미노산 조성이 바뀌면 기능 장애를 초래하고 그 기계적 특성이 상실된다. [ Culav E. M., Clark C. H. and Mrrrilees M. J. (1999) " Connective tissues : matrix composition and its relevance to physical therapy " Phys . Ther . 79:308-319]. 이들 폴리펩티드 체인은 서로 연결되어 원섬유(fibril)들을 형성하는데 이들은 성숙된 조직에서 10-300 nm의 직경과 수백 마이크로미터에 달하는 길이를 갖는다. 원섬유들은 종종 케이블 번칭(cable bunching) 등의 주요 구조에 첨가되는데 그 구조는 전자 현미경으로 보면 직경이 수 마이크로미터에 달하는 콜라겐 섬유로 보인다. 이 과정은 원섬유발생(fibrillogenesis)으로 알려 져 있다 [Aumailley M. and Gayraud B. (1998) " Structure and biological activity of the extracellular matrix " J. Moi. Med . 76:253-265]. 모든 콜라겐이 원섬유를 형성하는 능력을 갖는 것은 아니다; 원섬유 콜라겐(fibrillar collagen)으로 알려진 콜라겐 타입 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅴ 및 Ⅵ 만 가능하다.

성숙한 진피는 기본적으로 원섬유 콜라겐 타입 I, Ⅲ 및 Ⅴ로 형성되어 있다. 타입 I 콜라겐은 진피 전체 콜라겐의 80-90%를 차지한다. 일반적으로, 타입 I 콜라겐 섬유는 직경이 더 큰 특성이 있고 이는 기계적 하중을 더 견디는 능력과 상관한다. 콜라겐 타입 Ⅲ은 조직의 신장성에 관여하는데, 세월이 지나면서 타입 I 콜라겐 분자로 대체되는데, 이 과정은 성숙한 피부가 젊은 피부에 비해 신장성이 떨어 지게 되는 한 원인이 된다. 타입 Ⅴ 콜라겐은 타입 I 및 타입 Ⅲ과 연결되어 원섬유의 직경을 조절한다 [" The Biology of the Skin ", Freinkel R. K. and Woodley D. T., eds The Parthenon Publishing Group , 2001; Culav E. M., Clark C. H. and Merrilees M. J. (1999) " Connective tissues : matrix composition and its relevance to physical therapy " Phys . Ther . 79:308-319].

콜라겐 섬유는 끊임없는 재생 과정에 있으나 이 재생은 나이가 들면서 감소하는데 이는 진피가 얇아지는 원인이 된다. 또한, 콜라겐 섬유 조직화로 강한 저항을 갖는 콜라겐 네트웍이 된다고 해도 콜라겐 섬유는 기질 금속단백분해효소 (MMP)라고 알려진 특정 효소에는 민감하다. MMP는 단백질분해효소들 (엔도프로테아제: endoproteases)의 일종인데, 동 효소들은 활성 센터에서 세 개의 시스테인 잔기들과 하나의 메티오닌 잔류기와 배위된(coordinated) 아연 원자를 함유하며 집합적으로 거대분자 성분들을 세포외기질 및 기저판(basal lamina)로부터 분해하여 중성 pH(콜라겐, 엘라스틴 등)로 되도록 한다.

기질 금속단백분해효소 군(family)은 이들의 구조적 유사성과 기질적 특이성에 의해 분류된다. [ Woessner J. F. (1991) " Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling " Fasib J. 5:2145-2154; Miyazaki K. and Higashi S. (1996) " Matrix metalloproteinases : their structures and functions , with special reference to their roles in tumor invasion and metastasis " Seikagaku 68:1791-1807]. MMP 군에는 원섬유 콜라겐을 분해하는 콜라겐 분해효소(MMP-1 또는 간질 (interstitial) 콜라겐분해효소, MMP-8 또는 뉴트로필 콜라겐 분해효소, MMP-3 또는 콜라겐 분해효소 3), 타입 Ⅳ 콜라겐 또는 여타 형태의 변성 콜라겐을 분해하는 젤라틴분해효소(MMP-2 또는 젤라틴분해효소 A 72kDa 및 MMP-9 또는 젤라틴분해효소 B 92kDa), 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin) 등의 당단백질과 프로테오글리칸 등의 세포외기질 단백질에 활성 범위가 광범위하게 향하는 스트로멜리신(stromelysins)(MMP-3 또는 스트로멜리신 1, MMP-10 또는 스트로멜리신 2 및 MMP-11 또는 스트로멜리신 3), 매트릴신(MMP-7) 금속엘라스틴분해효소(MMP-12) 또는 막 금속단백분해효소(MMP-15, MMP-16 및 MMP-17)가 있다.

MMP은 세포외단백질이 분해되고 파괴된 다른 피부, 점막, 및/또는 두피 상태 및 이상에서 중요한 역할을 수행한다. [ Kahari V. M. and Saarialho-Kere U. (1997) " Matrix metalloproteinases in skin " Exp . Dermatol 6:199-213]. 결합조직 세포에서의 MMP의 과다발현, 또는 MMP 활성 증가에 대해 기술한 다른 병변에는 만성 궤양 [ Miyoshi H., Kanekura T., Aoki T. and Kanzaki T. (2005) " Beneficial effects of tissue inhibitor of metalloproteinase -2 ( TIMP -2) on chronic dermatitis " J. Dermatol . 32:346-353], 건선 [ Filisiac I., Mysliwiec H. and Chodynicka B. (2005) " Effect of psoriasis treatment on plasma concentrations of metalloproteinase -1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1" J. Eur . Acad . Dermatol . Venereol . 9:418-421; Suomela S., Kariniemi A. L., Impola U., Karvonen S. L., Snellman E., Uurasmaa T., Peltonen J., Saarialho - Kere U. (2003) " Matrix metalloproteinase -19 is expressed by keratinocytes in psoriasis " Acta Derm . Venereol . 83:108-114], 치은염과 치주염 등의 구강 질환 [ Reynolds J. J. and Meikle M. C. (1997) " The functional balance of metalloproteinase and inhibitors in tissue degradation : relevance to oral pathologies" J. R. Coll . Surg . Edinburb . 42:154-160], 피부암 [ Ntayi C., Homebeck W. and Bernard P. (2004) " Involvement of matrix metalloproteinases ( MMPS ) in cutaneous melanoma progression " Pathol . Biol . (Paris) 52:154-159; Kerkela E. and Saarialho - Kere U. (2003) " Matrix metalloproteinases in tumor progression : focus on basal and squamous cell skin cencer " Exp . Dermatol . 12:109-125], 종양 침투 및 전이 [ Sato H. Takino T. and Miyamori H. (2005) " Roles of membrane - type matrix metalloproteinase -1 in tumor invasion and metastasis " Cancer sci . 96:212-217] 등을 발견할 수 있다.

또한, MMP는 세포외기질이 분해, 또는 재건되는 여러 생리 현상, 예컨대 발생 과정 중 조직 형태 발생, 조직 재생 및 혈관 형성(angiogenesis)을 포함하는 세포외기질의 단백질 분해 리모델링에서 중요한 역할을 담당한다 [ Kahari V. M. and Saarialho-Kere U. (1997) " Matrix metalloproteinases in skin " Exp . Dermatol 6:199-213]. 특정한 방식으로, MMP가 결합조직 리모델링에서 결정적인 역할을 하는데[ Abraham D., Ponticos M. and Nagase H. (2005) " Connective tissue remodeling: cross - talk between endothelins and matrix metalloproteinases " Curr. Vasc . Pharmacol . 3:369-379], 예를 들어 MMP가 콜라겐을 분해하면 피부가 주름지고 쳐져 보이게 된다.

상기와 같이, MMP는 피부 노화 과정에 관여한다. 자외선(UV) 복사에의 노출을 포함한 다양한 인자들이 특히 얼굴, 귀, 목, 두피, 팔, 손 등 햇빛에 노출된 피부 부위와 같은 피부 구조 및/또는 견고성에 변화를 수반하며 콜라겐 분해를 일으킨다. 자외선 A 및/또는 자외선 B에 장기간 노출(반복적 조사)되거나 고도로 노출(강한 조사)되었을 때 피부 손상에 대해 지금까지 연구되어 온 바, 특히 다음 사항들이 알려져 있다

- 자외선 B(290-300 nm; 전체 자외선의 5%)는 더 많은 에너지 파장을 가지며, 특히 표피세포(케라틴 세포)에 영향을 주어 DNA에 대해 작용한다.

- 자외선 A (320-400 nm; 는 전체 자외선의 95%)는 침투력이 더 강하며 섬유아세포 등의 진피 세포에 작용하며 간접적으로 자유 라디칼의 발생에 작용한다.

또한, 자외선 복사, 특히 자외선 A 및/또는 자외선 B에 오래 노출되면 MMP 발현, 특히 기질 금속엘라스틴분해효소 타입 1 (MMP-1) 의 발현을 자극하게 된다 [ Fisher G. J., Datta S. C., Talwar H. S., Wang Z. Q., Varani J., Kang S. and Voorhees J. J. (1996) " Modular basis of sun - induced premature skin ageing and retinoid antagonism " Nature 379:335-339; Fisher G. J., Wang Z. Q., Varani J., Kang S. and Voorhees J. J. (1996) " Pathophysiology of Premature Skin Aging Induced by Ultraviolet Light " New Eng . J. Med . 337:1419-1429; Fisher G. J., Choi H. C., Bata - Csorgo Z., Shao Y., Datta S., Wang Z. Q., Kang S. and Voorhees J. J. (2001) " Ultraviolet irradiation increases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo " J. Invest . Dermatol ., 117: 219-226]. 이것은 광유도 피부 노화(또는 광노화)의 한 요소이다[ Rittie L. and Fisher G. J. (2002) " UV - light - induced signal cascades and skin aging " Ageing Res . Rev . 1:705-720]. 또한, MMP-1, MMP-2 및 MMP-9 활성은 나이가 들어 가면서 증가하는데 이는 세포 성장의 둔화와 맞물려 만성적인 피부 노화에 기여하는 것으로 알려져 있다[ EP 1 005 333 B1]. 이와 유사하게, 흡연자들의 피부도 MMP들이 과다발현되는 조로 태양을 보인다[ Lehmann C., Bergemann J., Harrison G. and Young A. R. (2001) " Matrix metalloproteinase -1 and skin aging in smokers" lancet 357:935-936].

결합조직에서의 MMP 과다발현 또는 MMP활성 증가와 연관된 피부 및/또는 두피의 다른 병변 또는 이상은 여드름이다[ Papaconstantinou E., Aletras A. J., Glass E., Tsogas P., Dionyssopoulos A., Adjave J., Fimmel S., Gouvousis P., Herwig R., Lehrach H., Zouboulis C. C. and Karakjulakis G. (2005) " Matrix metalloproteinase of epithelial origin in facial sebum of patients with acne and their regulation by isotrentinoin " J. Invest . Dermatol . 125:673-684]. 여드름이 난 피부는 MMP-1 수준이 높다고 기술되어 있다.

이와 같이, 딸기코(rosacea)도 MMP가 관여된 피부 및/또는 두피 병변 또는 이상이다. 딸기코는 혈관 형성과 염증의 증가로 특징지어 진다. 혈관 형성이란 신생 혈관의 형성 과정을 말하는데 여기에는 딸기코와 같은 양성 증상과 암과 같은 악성 과정을 포함한다. 조직 세포외기질에 분포하는 기질 분해 효소들은 혈관 형성을 촉진하는데 그 이유는 그 효소들이 신생 혈관이 기질 속으로 통과하도록 하기 때문이다. MMP는 그러한 과정에 관여하는 효소들을 대표한다[ Sapadin A. N. Fleischmajer R. (2006) " Tetracyclines : Nonantibiotic properties and their clinical implications " J. Am . Acad . Derm . 54:258-265].

또한, 접촉성 피부염과 아토피성 피부염을 포함한 피부염을 앓는 사람들도 MMP의 수준이 높다 [ Herouy Y., Mellios P., Bandemir E., Dichmann S., Nockowski P., Schoepf E. and Norgauer J. (2001) " Inflammation in stasis dermatitis upregulates MMP -1, MMP -2 and MMP -13 expression " J. dermatol . Sci . 25:198-205; Devillers A. C. van Toorenenbergen A. W., Klein Heerenbrink G. J., Muldert P. G. and Oranje A. P. (2007) " Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with atopic dermatitis : a pilot study " Clin . Exp. Dermatol . 32:311-313; Miyoshi H., Kanekura T., Aoki T. and Kanzaki T. (2005) " Beneficial effects of tissue inhibitor of metalloproteinase -2 (TIMP-2) on chronic dermatitis " J. Dermatol . 32:346-353]. "피부염"은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 민감성 피부 그리고 습진(eczema) 등의 염증을 유발하는 피부 상태, 이상 또는 병변이라고 정의된다. 또한, MMP가 모낭주위 기질 분해에 관여하므로 탈모와도 관계가 있다고 알려져 있다. 구체적으로, 사이토카인(cytokines)과 표피 성장 인자가 모근의 하부 상피세포 공간에서 MMP-9 생성을 자극하는데, 이런 메커니즘은 대머리(alopecia) 증상에서 관찰된 미세 모낭의 퇴화를 컨트롤한다[ Jarrousse F., Boisnic S., Branchet M. C., Beranger J. Y., Godeau G., Breton L., Bernard B. A. and Mahe Y. F. (2001) " Identification of clustered cells in human hair follicles for MMP -9 gelatinolytic activity : consequences for the regulation of hair growth " Int . J. Dermatol . 40:385-392]. 그러므로, 대머리가 진행 중에 과다발현된 MMP를 억제하면 탈모 지연 및 심지어 탈모 방지에 효과적일 수 있다[ EP 1 076 549 B1].

또한, MMP 활성은 콜라겐을 함유한 조직의 반흔 형성에도 관여한다. 반흔 형성은 이전의 상처 또는 피부의 콜라겐을 함유하는 조직의 치유 과정으로 인하여 비 정상적인 형태학적 콜라겐 구조의 형성이라고 정의된다.

치유 과정은 세 단계로 구성된다: (1) 염증, (2) 조직 형성 및 (3) 조직 리모델링. 상기 치유 과정에서 필요한 단계는 세포외기질의 분해이다: 상처 부위에서 세포들이 증식하고 이를 재생하기 위해 세포외기질이 분해되는 과정이 필요하다. 이런 분해 과정이 MMP에 의해 이루어진다. 치유 과정의 단계들은 각기 다른 MMP사이에서의 균형에 의해 조절되고 MMP 활성이 과다하면 만성 궤양을 초래한다고 기술되어 있다. 예를 들어, MMP-8의 과다발현은 다리의 만성 궤양 발병과 연관이 있을 수 있다. 이와 같이, 당뇨병성 궤양은 만성적 염증, 콜라겐 합성 저하 및 높은 MMP 수준으로 특징된다.

대부분의 반흔은 과다한 콜라겐과 함께 불규칙적으로 조직된 콜라겐 섬유로 구성되어 있다. 반흔은 다른 원인(대체로 사고, 수술, 피부병, 화상, 여드름, 감염 및 사고)들을 갖고 있지만 모든 반흔이 다 같은 것은 아니다. 여러 가지 반흔들이 다음과 같이 그룹될 수 있다.

- 납작하고 창백한 반흔: 신체의 자연적인 치유 과정의 결과로 형성된다.

-함몰된 반흔: 근육 등의 더 깊은 구조에 붙어 있는 피부, 또는 내부 조직의 지방 소실로 인하여 형성됨. 이들 반흔은 피부 안으로 움푹 들어 가며 보통 부상의 결과로 발생한다.

- 비후성(hypertrophic) 반흔: 치유 과정 중 인체가 콜라겐을 과다하게 생성하는 경우 나타난다. 이들 반흔은 피부 표면에서 융기하며 불규칙하게 조직된 콜라겐을 함유한다.

-켈로이드 반흔: 치유 과정 중 콜라겐 생산의 불균형의 결과로 형성된다. 이들 반흔은 피부 표면에 융기할 뿐 아니라, 원래 상처 부위의 경계를 넘어 무한정 성장을 계속할 수 있다.

- 여드름 반흔: 여드름에 걸린 피부에 형성된다. 반흔은 함몰될 수도 있고 켈로이드로 될 수도 있다. 수두를 앓았던 사람도 이와 유사한 반흔을 가질 수 있다.

- 신장된(stretched) 반흔: 치유 과정 중 상처 주위의 피부가 팽팽히 긴장되는 경우 발생한다. 초기에, 상기 반흔은 정상인 것처럼 보이나 수 주 또는 수 개월에 걸쳐 넓어지고 얇아질 수 있다. 이것은 상처가 관절 가까이 있어 운동 중 신장되는 경우 발생할 수 있거나 전반적인 건강 악화나 영양 실조로 인해 치유가 미흡함으로 인할 수 있다.

- 튼살 자국: 피부가 급속하게 신장되는 경우 발달한다. 예를 들어, 임신 중 또는 사춘기 때의 급성장 등이 원인이다.

그러므로, 피부 반흔을 감소시키는 것은, 섬유증 과정 중의 치유로서 병리학적 관점에서 뿐 아니라 여드름이나 튼살 자국으로 인한 반흔의 양상을 물러지게 하는 경우의 미용의 관점에서도 바람직하다.

또한, 지방세포의 증식과 분화 과정에서도 MMP가 과다발현되는 것으로 기술되어 있다 [ Traurig M. T., Permana P. A., Nair S., Kobes S., Bogardus C. and Baier L. J. (2006) " Differential expression of matrix metalloproteinase 3 (MMP3) in preadipocytes / stromal vascular cells from nonobese nondiabetic versus obese nondiabetic Pima Indians " Diabetes 55:3160-3165]. 몇몇 특이적인 억제제에 의한 MMP 활성 억제가 지방 세포의 분화를 방지한다. 특히 흥미로운 것은 MMP 억제제가 지방 세포 배양 시 지방생성 마커 (트라이글리세라이드)의 축적을 감소시킬 수 있다는 사실이다 [ Demeulemeester D., Collen D. and Lijnen H. R. (2005) " Effect of matrix metalloproteinase inhibition on adipose tissue development" Biochem . Biophys . Res . Commun . 329:105-110]. 따라서, MMP 억제제는 반(anti) 셀룰라이트 제제로 개발되어 오렌지 껍질 피부 현상을 감소시킬 수 있다.

또한, MMP 활성은 임파관 및 혈관 부근에서 세포외기질의 해체의 원인이 된다. 혈관 주위에서 기질이 악화되면 수동적 혈관확장이 가능해 지고 이는 모세혈관의 가시화, 다시 말해 모세혈관 확장증(telangiectasis), 또는 쿠페로시스(couperosis)를 유발한다. 또한, 이러한 미세 모세혈관의 수동적 확장은 국소 혈관의 파열로 인해 눈 아래 처진살 또는 안와 주변부에 다크 서클(dark circle)을 발생시킬 수 있다. 나아가, MMP는 정맥 벽의 기계적 특성에도 영향을 미치는데, 정맥을 연약하게 함으로써 결과적으로 정맥류가 형성될 수도 있다.

조직 기질 분해와의 관계 뿐 아니라, MMP는 관절염(류마티스성 관절염, 골관절염 등) 골 질환(골다공증 등), 전위 혈관생성(ectopic angiogenesis), 다발성 경화증, 종양 전이 및 조직 궤양(각막, 위장, 진피 등) 등의 결합조직 또는 기저막 기질의 비정상적 대사증과 병발하는 다양한 병변에 관여한다고 제안되었다 [ EP 0 927 161 B1]. 그러므로, MMP 억제제는 조직 기질의 비정상적 대사증으로 인한 병변의 치료 및 예방에 효과가 있을 수 있다.

그래서, MMP 활성 조절은 노화 증상을 예방하고 개선시키는데 뿐 아니라 기저막과 세포외 기질의 보호에 대단히 중요하다는 것이 광범위하게 인식되었다. 본 발명의 맥락에서, "노화"라는 용어는 세월이 지나면서(만성노화) 피부가 겪게 되거나 햇빛에의 노출(광노화)로 인하거나, 흡연, 극도로 춥거나 바람이 많은 기후와 같은 환경 요인, 화학 오염 물질, 또는 오염으로 인한 변화를 가리키며, 노화는 모든 시각적으로 인지되는 외부의 변화 뿐 아니라 촉각에 의해 인지되는, 예를 들어 주름살, 얇아진 얼굴 윤곽, 피부 갈라짐, 불규칙하거나 거칠어진 피부, 기공 크기 증가, 탄력 상실, 탱탱함 상실, 매끈함 상실, 변형 후 복원력 상실, 및 볼 처짐, 눈 밑의 불룩한 주머니, 이중 턱 등의 피부가 늘어지는 현상을 포함하며, 자국, 홍조, 눈 밑의 피부 처짐 등의 피부 색 변화, 또는 노인성 반점, 주근깨 등 피부 색소가 과다하게 형성된 부분이 발생할 수 있으며, 변칙적인 분화, 과다한 케라틴화, 탄력섬유증(elastosis), 각화증(keratosis), 오렌지 껍질 피부, 콜라겐 구조 상실 및 각질층, 진피, 표피, 혈관계(예를 들어 거미줄형 정맥 또는 모세혈관 확장증의 발생) 또는 피부 주위의 조직 등의 조직학적 변형을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다.

화장품과 제약 분야에서 그 동안 MMP 억제제로서 효과가 있다고 하는 수많은 화합물과 식물 추출물을 확인해 왔고 MMP와 과다발현 또는 활성 증가로 인한 병변들 및 이들을 억제하는데 유용한 각종 화합물과 식물 추출물에 대해 여러 문헌에서 거듭 논의해 왔다. 업계에서는, 소분자(small molecule) [ Levy D. E., Lapierre E., Liang W., Ye W., Lange C. W., Li X., Grobelny D., Casabonne M., Tyrrell D., Holme K., Nadzan A. and Galaardy R. E. (1998) " Matrix metalloproteinase inhibitors: A structure activity study " J. Med . Chem . 41:199-223; Wojtowicz-Oraga S. M., Dickson R. B. and Hawkins M. J. (1997) " Matrix metalloproteinase inhibitors " Investigational new Drugs 15:61-75; Duivenvuurden W. C. M., Hirte H. W. and Singh G. (1997) " Use of tetracycline as an inhibitor of matrix metalloproteinase activity secreted by human bone metastasizing cancer cells " Invasion and Metas . 17:312-322], 펩티드 억제제 [Odake S., Monta Y. and Morikawa T. (1994) " Inhibition of matrix metalloproteinase by peptidyl hydroxamic acids " Biochem . Biophys . Res Comm . 199:1442-1446] 또는 MMP에 대항하는 항체 [ Su J-L, Becherer D., Edwards C., Bukhart W., Mcmgeehan G. M. and Champion B. R. (1995) " Monoclonal against human collagenase and stromelysin " Hybridoma 14:383-390]를 포함하여, MMP 활성을 조절하는 다양한 접근법이 기술되어 있다. 화장품 업계는 그 동안 MMP의 활성과, MMP에 의해 야기되는 세포외기질 요소들의 노화관련 기능 상실을 상쇄하기 위해 중요한 노력을 해 왔다. 콜라겐 등 피부 필수 생체분자의 생성과 분해 간 균형은 나이가 들어 가면서 분해 과정을 향해 진행되고 결과적으로 예를 들어 피부는 점진적으로 얇아지며, 진피의 해체로 진피가 약해지며 그 결과로 주름살을 만들게 되는 것이다. 그러므로, 세포외기질의 분해를 지연시키거나 방지할 수 있는 방법은 성숙한 피부 또는 노화된 피부 및/또는 광노화된 피부에, 나이가 들어가면서 또는 햇빛에의 노출에 의하고/의하거나 환경오염원에 의해서 상실한 기계적 특성(탄력성, 유연성 및 단단함)을 부분적으로 회복시켜 주름살을 줄이고 더 매끈한 피부를 가진 더 나은 외모를 갖게 함으로써, 잠재적인 도움을 줄 수 있다. 이와 같이, MMP억제는 노화 및/또는 광노화를 늦추는 응용 외에 발모 조절[ EP 1 076 549 B1] 또는 상처 치료 [US 2004/0127420 A1; US 2003/0166567 A1]와 같은 미용부문에서 중요한 태양이다.

기존의 수많은 화합물 및/또는 추출물에도 불구하고, 더 효과적이고 선택적인 MMP 억제제가 필요하다.

본 발명에서, 내생적 MMP 억제제(TIMP, 기질 금속단백분해효소 조직 억제제)의 기능을 모방한 MMP 억제에 효과적인 펩티드가 기술되어 있다. 본 발명의 펩티드 서열은 US 2004/0127420 A1 및 US 2003/0166567 A1에서 기술된 펩티드 서열 등의 효소전구체 MMP 서열에 포함되어 있지 않다. 본 발명의 펩티드와 유사한 서열들은 카르복시 말단(C-말단)에 시트룰린(citrulline) 잔기가 없는데, 다른 효소들의 서열에서 발견되거나 효소 활성을 갖는다[ WO 2004/033668 A2; WO 99/00489 A1]; 업계에서는 본 발명의 펩티드가 MMP억제제로서 효과가 있다는 어떠한 단서도 없기에 당업자는 펩티드가 MMP를 억제하는 성질을 추론할 수 없었다.

본 발명은 상기에서 언급한 문제점에 대한 해결책을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 출원인인 아미노산 서열이 자연 산물에서 유래하지 않은 특정 펩티드들이 MMP, 주로 인간 MMP-1, MMP-2, MMP-3 및/또는 MMP-9을 억제하는 능력이 있음을 알게 되었다.

그러므로, 본 발명의 펩티드들은 아래 기술한 일반식 (Ⅰ)의 펩티드를 포유류의 피부, 점막 및/또는 두피에 도포 또는 경구 또는 비경구 투여를 포함하는 피부, 점막 및/또는 두피의 치료 및/또는 관리에 있어 간단하고 효과적이며 리스크 없는 해결책을 제공한다.

제 1 태양에서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)에 따른 펩티드,

R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂

(Ⅰ)

그 입체이성체(streoisomers), 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염(salts)을 가리키며 , 하기를 특징으로 한다:

AA₁은 -Arg-이다;

AA₂는 -His- 및 -Asn-으로 이루어진 그룹에서 선택된다;

AA₃ AA₂는 -His-와 -Arg-로 이루어진 그룹에서 선택된다;

AA₄는 -Cit-이다;

R₁은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴(alicyclyl), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴(heterocyclyl), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬(aralkyl), 및 R₅-CO-로 이루어진 그룹에서 선택되고 ; R₂는 -NR₃R₄,_, -OR₃ 및 -SR₃으로 이루어진 그룹에서 선택되고; R₃ 및 R₄는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다;

여기서, R₅는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다.

본 발명의 다른 태양은 일반식 (Ⅰ)의 이들 펩티드를 수득하기 위한 공정에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 일반식 (Ⅰ)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나의 화장품 또는 약학적 유효량 및 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 적어도 하나의 부형제 또는 보조제를 포함하는 화장품 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 피부, 점막 및/또는 두피의 치료 및/또는 관리용 화장품 또는 약학적 조성물의 제조에 사용되는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 펩티드는 자연물에서 유래한 것이 아니며, MMP를 억제하는 중요한 활성을 갖고 있는 펩티드로서, MMP 과다발현 또는 MMP 활성 증가로 인한 피부, 점막 및/또는 두피의 상태, 이상 및/또는 병변을 치료하거나/고 관리하는 데 유용하다.

정의

본 발명에 대한 이해를 돕기 위해, 본 발명의 맥락에서 쓰이는 용어와 표현의 의미를 여기에 포함시켰다.

본 설명에서, 아미노산에 사용된 약어들은 Eur . J. Biochem . (1984) 138:9-37 및 J. Biol . Chem . (1989) 264:633-673 에 명시된 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature의 지침을 따른다.

예를 들어, Gly는 NH₂-CH₂-COOH를 뜻하고, Gly-는 NH₂-CH₂-CO-를, -Gly는 -NH-CH₂-COOH 를, -Gly-는 -NH-CH₂-CO-를 뜻한다. 그러므로, 펩티드 결합을 뜻하는 대시(dash)는 이것이 기호의 오른쪽에 위치할 때 아미노산(여기서는 종래 비이온화 형태로 나타내었다)의 1-카르복실기에서 OH를 제거하며, 이것이 기호의 왼쪽에 위치할 때 아미노산의 2-아미노기에서 H를 제거한다; 양쪽의 수정사항은 동일 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).

본 설명에서, 약어 "Ac-"는 아세틸기(CH₃-CO-)을 지정하는데 사용되고 약어 "Palm-"은 팔미토일기(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)을 지정하는데 사용된다.

"비 고리형 지방족 기"라는 용어는 본 발명에서 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 통칭하기 위해 사용되나 이에 한정되는 것은 아니다.

"알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화기를 지칭하는데, 이 기는 1 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 1 내지 16, 더 바람직하게는 1 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 터트(tert)-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실(decyl), 도데실(dodecyl), 라우릴(lauryl), 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합된다.

"알케닐기"라는 용어는 2 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 2 내지 16, 더 바람직하게는 2 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 공역 또는 비-공역 탄소-탄소 이중결합으로 구성되며, 예를 들어, 비닐, 올레일(oleyl), 리노레일(linoleyl) 기 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합된 기를 지칭한다.

"알키닐기"라는 용어는 2 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 2 내지 16, 더 바람직하게는 2 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 공역 또는 비-공역 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 공역 또는 비-공역 탄소-탄소 으로 구성되며, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐 등의 펜티닐기를 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합된 기를 지칭한다.

"지환족기"라는 용어는 본 발명에서 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐기를 지칭하나 이에 한정되지는 않는다.

"시클로알킬"이라는 용어는 포화 모노- 또는 다환(polycyclic) 지방족기로서, 3 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 3 내지 16, 더 바람직하게는 3 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸 시클로헥실, 디메틸 시클로헥실, 옥타하이드로인딘(octahydroindene), 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날린 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합된 포화 모노- 또는 다환 지방족기를 지칭한다.

"시클로알케닐기"라는 용어는 비 방향족 모노- 또는 다환 지방족 기로서, 5 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 5 내지 16, 더 바람직하게는 5 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 공역 또는 비-공역 탄소-탄소 이중 결합으로 구성되며, 예를 들어, 시클로펜트-1-엔-1-일(cyclopent-1-en-1-yl)기 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합된 비 방향족 모노 또는 다환 지방족 기를 지칭한다.

"시클로알키닐기"라는 용어는 비 방향족 모노- 또는 다환 지방족 기로서, 5 내지 24개 사이의 탄소, 바람직하게는 5 내지 16, 더 바람직하게는 5 내지 14, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 12, 이보다 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 공역 또는 비-공역 삼중결합 탄소-탄소로 구성되며, 예를 들어, 시클로헥스-1-인-1-일(cyclohex-1-yn-1-yl)기 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 단일 결합에 의해 분자의 나머지와 결합되는 비 방향족 모노- 또는 다환 지방족 기를 지칭한다.

"아릴기"라는 용어는 방향족 기로서 6 내지 30개 사이의 탄소, 바람직하게는 6 내지 18, 더 바람직하게는 6 내지 10, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 가지고, 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 핵을 포함하며, 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐(indenyl), 페난트릴(phenanthryl) 또는 안트라닐(anthranil)등; 또는 과 아르알킬 그룹을 포함하나 이에 한정되지는 않는 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 접합(fused)된 방향족기를 지칭한다.

"아르알킬기"라는 용어는 방향족 기로 치환된 알킬기로서, 7 내지 24개 사이의 탄소 원자를 가지며, -(CH₂)_1-6-페닐, -(CH₂)_1-6-(1-나프틸), -(CH₂)_1-6-(2-나프틸), -(CH₂)_1-6-CH(페닐)₂ 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 알킬기를 지칭한다.

"헤테로시크릴기"라는 용어는 3 내지 10 원 탄화수소 고리로서, 고리의 1개 이상의 원자, 바람직하게는 고리의 1, 2 또는 3개의 원자가 탄소가 아닌 원소로서 예를 들면 질소, 산소 또는 황인데 이 고리는 포화 또는 비포화 고리를 지칭한다. 본 발명의 목적 상 헤테로사이클은 단일사이클, 이중사이클 또는 삼중사이클 시스템 될 수 있으며, 접합된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시크릴 라디칼(radical)에서 질소, 산소 또는 황 원자가 선택적으로 산화될 수 있는데; 질소 원자는 선택적으로 사원화되고(quaternized), 헤테로시크릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체가 포화되거나 방향족이 될 수 있다. 헤테로시크릴이라는 용어는 더 바람직하게는 5 또는 6 원 고리를 지칭한다.

"헤테로아릴알킬기"라는 용어는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 헤테로시크릴기로 치환된 알킬 그룹으로서, 상기 알킬 그룹은 1 내지 6 탄소 원자를 가지며, 상기 방향족 헤테로시크릴기는 2 내지 24 탄소 원자를 가지는데, 1 내지 3 원자는 탄소가 아니며 -(CH₂)_1-6-이미다졸릴, -(CH₂)_1-6-(트리아졸릴), -(CH₂)_1-6-(티에닐), -(CH₂)_1-6-퓨릴, -(CH₂)_1-6-(피롤리디닐) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 알킬기를 지칭한다.

당업계에 공지된 바와 같이, 상기 정의된 라디칼들에 있어 어느 정도의 치환은 가능하다. 따라서, 본 발명의 임의의 그룹에서도 치환이 가능하다. 본 발명의 기들에 있어 치환된 기들에 관한 본 문서의 참조들은 특정 라디칼이 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 치환체(sustituents)에 의해 치환될 수 있으며, 바람직하게는 1, 2 또는 3 위치에서, 더 바람직하게는 1 또는 2 위치에서, 더더욱 바람직하게는 1 위치에서 치환될 수 있음을 보여 준다. 상기 치환체는 다음을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다; C₁-C₄ 알킬; 하이드록실; C₁-C₄ 알콕실(alkoxyl); 아미노; C₁-C₄ 아미노알킬; C₁-C₄ 카르보닐옥실; C₁-C₄ 옥시카르보닐; 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐; 시아노(cyano); 니트로; 아지도(azido); C₁-C₄ 알킬설포닐(alkylsulfonyl); 티올(thiol); C₁-C₄ 알킬티오; 펜옥실 등의 아릴옥실(aryloxyl); -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c ; R_b 및 R_c 는 수소, C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₃-C₁₀ 시아노알킬; C₆-C₁₈ 아릴, C₇-C₁₇ ^아르알킬, 3-10 원 헤테로시크릴 또는 아미노기의 보호기로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화합물은 일반식 (I)에 의해 정의된다

R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂

(Ⅰ)

여기서 R_{1 ,}, AA₁, AA_{2 ,} AA_{3 ,} AA₄ 및 R₂는 그 의미가 앞에서 정의된 바 있다.

여기서 R_{1 ,}, AA₁, AA_{2 ,} AA_{3 ,} AA₄ 및 R₂는 그 의미가 앞에서 정의된 바 있다.

상기 R_{1 ,} 및 R₂기들은 펩티드 서열의 아미노 말단 (N -말단)과 카르복시 말단 (C -말단)에 결합된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, R_{1 ,}은 수소 또는 R₅-CO-로 이루어진 그룹에서 선택되는데, R₅는 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₂₄ 알킬 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알키닐, 치환된되거나 치환되지 않은 C₃-C₂₄ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₆-C₃₀ 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C₇-C₂₄ ^아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 10 원 헤테로시크릴, 2 내지 24 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3 원자와 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 체인을 가지는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다. 더 바람직하게는 R_{1 ,}은 수소, 아세틸, 테르크-부타노일, 헥사노일(hexanoyl), 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리노레오일에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R_{1 ,}은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 이보다 더 바람직한 실시예에서, R_{1 ,} 라디칼은 수소, 아세틸, 또는 팔미토일이다.

다른 바람직한 실시예에 따르면, R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, 또는 -SR₃ 인데, R₃ 및 R₄는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₂₄ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₂₄ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₆-C₃₀ 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C₇-C₂₄ ^아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 10 원 헤테로시크릴 및 2 내지 24 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3 원자와 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 체인으로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다. 선택적으로, R₃ 및 R₄는 포화되거나 포화되지 않은 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어 질소 원자와 함께 사이클(환)을 형성한다. 더 바람직하게는 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃인데, R₃ 및 R₄는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₂₄ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₆-C₁₅ 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 10 원 헤테로시크릴, 및 3 내지 10 멤버 고리와 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 체인으로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 이루어진 그룹에서 선택된다. 더 바람직하게는, R₃는 수소이고, R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 이루어진 그룹에서 선택된다.

이보다 더 바람직한 일 실시예에 따르면, R₂는 -OH 및 -NH₂에서 선택된다.

이보다 더 바람직하게는 R₁은 아세틸이고 R₂는 -OH이다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, AA₁은 -Arg-, AA₂는 -His-, AA₃는 -His- 및 AA₄는 -Cit-이다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, AA₁은 -Arg-, AA₂는 -Asn-, AA₃는 -Arg- 및 AA₄는 -Cit-이다.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, R₁ 은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일로 이루어진 그룹에서 선택되며, AA₁ 은 -L-Arg-, AA₂는 -L-His-, AA₃는 -L-His-, AA₄는 -L-Cit-, 및 R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃ 인데, R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 R₂는 -OH 또는 -NH₂ 이다. 더 바람직하게는 R₁ 은 아세틸이고 R₂ 는 -OH이다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, R₁ 은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일로 이루어진 그룹에서 선택되며, AA₁은 -L-Arg-, AA₂는 -L-Asn-, AA₃는 -L-Arg-, AA₄는 -L-Cit- 이며, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃ 인데 R₃ 와 R₄ 는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 구성된 그룹에서 선택되며, 바람직하게는 R₂ 는 -OH 또는 -NH₂ 이다. 더 바람직하게는 R₁ 은 아세틸이고 R₂ 는 -OH이다.

바람직한 방법으로서, 일반식 (I) 화합물은 다음의

Ac-Arg-His-His-Cit-OH,

Ac-Arg-Asn-Arg-Cit-OH,

Ac-Arg-Asn-His-Cit-OH,

Ac-Arg-His-Arg-Cit-OH,

Palm-Arg-His-His-Cit-OH,

Palm-Arg-Asn-Arg-Cit-OH,

Palm-Arg-Asn-His-Cit-OH,

Palm-Arg-His-Arg-Cit-OH,

Ac-Arg-His-His-Cit-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Arg-Asn-Arg-Cit-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

H-Arg-His-His-Cit-NH₂,

및 H-Arg-Asn-Arg-Cit-NH₂,

으로 이루어진 그룹, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.

본 발명의 펩티드는 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물; 예를 들어 그들을 형성하는 아미노산은 L-, D-형태를 가질 수 있으며, 서로 독립적으로 라세미체(racemic)일 수 있다. 그러므로, 비대칭 탄소의 수 및 어떤 이성체 또는 이성체 혼합물이 존재하냐에 따라 이성체 혼합물 뿐만 아니라 라세미체 또는 부분입체 이성체(diastereomer) 혼합물 또는 순수 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체(enantiomer)도 수득할 수 있다. 본 발명의 바람직한 펩티드 구조는 순수 이성체, 다시 말해 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체이다.

예를 들어, AA₁ 이 -Arg-이 될 수 있다면, 이는 AA₁이 -L-Arg-, -D-Arg- 또는 라세미체 또는 이 둘 모두의 비 라세미체 혼합물에서 선택된다는 것을 알아야 한다. 이와 같이, AA₂가 -His-가 될 수 있다면 이는 -L-His-, -D-His- 또는 라세미체 또는 이 둘 모두의 비 라세미체 혼합물일 수 있다는 것을 알아야 한다. 본 발명의 명세서에 개시된 방법은 당업자가 적절한 형태를 가진 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 펩티드의 각각의 입체 이성체를 수득할 수 있도록 한다.

본 발명의 범위 안에서, 본 발명에 의해 제공된 펩티드의 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염도 포함된다. "화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 동물에 사용되는 일반적으로 알려진 염을 말하며, 더 특정하게는 인간에게 있어 염기 첨가 염을 형성하기 위해 사용되는 염으로서, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 무기염, 또는 예를 들어, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 또는 피페라진(piperazine) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 유기염, 또는 예를 들어, 산 첨가 염을 형성하기 위해 사용되는 염으로서, 아세테이트, 시트레이트(citrate), 락테이트(lactate), 말로네이트(malonate), 말리에이트(maleate), 타트레이트(tartrate), 푸마레이트(fumarate), 벤조에이트(benzoate), 아스파르테이트(aspartate), 글루타메이트(glutamate), 수시네이트(succinate), 올리에이트(oleate), 트리플로로아세테이트(trifluoroacetate), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(pamoate) 또는 글루코네이트(bluconate) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 유기염, 또는 예를 들어, 염화물, 황산염, 붕산염 또는 탄산염 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 무기염을 포함한다. 염의 성질은 그것이 화장품 또는 약학적으로 허용가능하기만 한다면 그렇게 중요하지 않다. 본 발명의 펩티드의 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지된 종래 방법에 의하여 수득될 수 있다. [ Berge S. M., Bighley L. D. and Monkhouse D. C. (1977) " Pharmaceutical salts " J. Pharm. Sci . 66:1-19].

제조방법

본 발명의 펩티드 합성, 그 입체이성체 또는 화장품로 또는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 바와 같이, 고체상 펩티드 합성법[ Stewart J. M. and Young J. D. (1984) " Solid Phase Synthesis , 2 nd edition " Pierce Chemical company, Rokford , Illinois ; Bodanzski M. and Bodanzski A (1984) " The practice of Peptide synthesis " Springer Verlag , New Cork ; Lloyd - Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) " Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Protins " CRC , Boca Raton , FL , USA ], 용액 합성, 고체상 방법과 용액합성의 조합 합성 또는 효소 합성 [ Kullmann W. (1980) " Proteases as catalysts for enzymic synthesis of opioid peptides " J. Biol . Chem . 255:8234-8238] 등의 종래 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 펩티드는 박테리아 균주의 개질 발효 또는 개질하지 않은 발효에 의해, 원하는 서열을 얻기 위한 유전공학적 방법에 의해, 바람직하게는 적어도 원하는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 방출하는 동물 또는 식물, 바람직하게는 식물성인 단백질 조절 가수분해에 의하여 수득할 수 있다.

예를 들어, 식 (I) 을 갖는 본 발명 의 펩티드의 수득방법은 다음의 단계를 포함한다:

- 보호된 N-말단과 유리된 C-말단을 갖는 아미노산과 유리된 N-말단과 보호된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링, 또는 고체 지지체 (solid support)로의 결합 단계;

- N-말단 에서 그룹이 제거되지 않도록 보호하는 단계;

- 원하는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 서열(sequence) 반복 및 N-말단 제거 단계;

- C-말단에서 그룹이 제거되지 않도록 보호 또는 고체 지지체 절제(excision) 단계.

바람직하게는 C-말단은 고체지지체에 결합되고 고체상에서의 과정이 발생하며, 따라서, 그 과정은 아미노산 상에서 보호된 N-말단과 유리된 C-말단의 아미노산을 유리된 N-말단과와 C-말단이 중합체 지지체(polymeric support)에 결합된 아미노상에서 커플링하는 단계; N-말단에서 그룹이 제거되지 않도록 보호하는 단계; 및 테트라펩티드가 수득되고, 최종적으로 원래의 중합체 지지체 합성 펩티드는 절제를 통해 제거될 때까지 필요한 횟수만큼 본 서열을 반복하는 단계를 포함한다.

아미노산 사이드 체인에 있는 기능기들(functional groups)은 합성 과정 내내 일시적 혹은 영구적 보호기에 의해 용이하게 보호되며, 동시에 또는 직교적(orthogonally)으로 중합체 지지체 펩티드 절제에 비보호될 수 있다.

본 발명의 공정은 상기 말단들의 기능기들이 개질될 수 있게 된 후 당업계에 공지된 표준 공정과 조건을 이용하여 N-말단과 C-말단 비보호 및/또는 무작위순 중합체 지지체 펩티드 절제 등과 같은 추가적인 단계를 포함할 수 있다. N-말단과 C-말단의 선택적 개질은 중합체 지지체에 고정된 식 (I) 펩티드와 함께 또는 상기 펩티드가 중합체 지지체에서 제거된 뒤 실시할 수 있다.

선택적 및/또는 추가적으로, R₂ 라디칼은 HR₂ 화합물 반응에 의해 도입될 수 있는데 R₂는 식 (I) 펩티드에 해당하는 상보적(complementary) 단편을 갖는 -OR₃, -NR₃R₄ 또는 -SR₃ 이고 R₂ 는 N, N 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 트리에틸아민(triethylamine) 등의 적당한 염기와 용매, 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, HOBt) 또는 하이드록시벤조트리아졸(HOAt) 등의 첨가제 및 카보디이미드(carbodiimide), 우라늄 염, 포스포니움(phosphonium) 염 또는 아미디니움(amidinium) 염 등의 탈수제 하의 -OH, 또는 이전에 아실 할라이드(acyl halide)를 예를 들어, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)로 형성에 의한 것으로서, 본 발명에 따른 일반식 (I) 의 펩티드를 수득하며, 상기 단편들은 일시적 또는 영구적 보호기들에 의해 용이하게 보호되는 N-C 결합 형성에 관여하지 않는 기능기들을 제공하거나, 다른 R₂ 라디칼은 중합체 지지체 펩티드 절제 과정으로 동시에 편입됨으로써 도입될 수 있다.

당업자는 C-말단과 N-말단 비보호/절제 단계와 이의 추후 파생이 업계에 공지된 공정에 따라 임의의 순서로도 발생할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다[ Smith , M. B. and March , J. (1999) " March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure ", 5 th Edition , John Wiley & Sons , 2001].

"보호기"라는 용어는 유기 기능기를 차단하는 기를 지칭하며, 통제된 조건 하에서 제거될 수 있다. 보호기, 이들의 상대적 반응성 및 그들이 비활성 상태로 머무는 조건들은 당업자에게 공지되어 있다.

아미노기에 대한 대표적인 보호기의 예들은 아미드 아세테이트, 벤조에이트 아미드, 피발레이트 아미드 등의 아미드, 벤실옥시카르보닐(bencycloxycarbonyl), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(para-nitrobenzyloxycarbonil: pNZ), 테르크-부틸옥시카르보닐(terc-butyloxycarbonyl), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(trichloroethoxycarbonyl: Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐((trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Teoc), 9-플루오르에닐메틸옥시카르보닐(fluorenylmethyloxycabonyl, Fmoc), 알릴옥시카르보닐(alyloxycarbonyl) 등의 카르바메이트 (carbamate); 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc이다.

카르복실기에 대한 대표적인 기들의 예들은 테르크-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(트리틸 에스테르, Trt), 시클로헥실 에스테르(cHex), 벤질 에스테르(Bzl), o-니트로벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴 에스테르, 그 외; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tRu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르들이다.

삼작용(trifunctional) 아미노산은 합성 과정 중 일시적 또는 영구적 직교 보호기과 함께 N-말단과 C-말단으로 보호될 수 있다. 아르기닌 기니딘(arginine guanidine)기는 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만(pentamethylcroman)-6-설포닐(sulfonyl, Pmc)기, 2,2,4,6,7-펜타메틸하이드로벤조푸란(pentamethylhydrobenzofuran)-5-설포닐(Pbf), 파라-톨루엔설포닐(tosyl, Tos) 또는 4-메톡시(metoxi)-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐(Mtr)과 함께 보호될 수 있고; 히스티딘 이미다졸(histidine imidazole)기는 토실(tosyl)기(Tos), 테르크-부틸옥시카르보닐기(Boc), 트리틸(trityl)기(Trt), 메틸트리틸기(Mtt) 또는 2,4-디니트로페닐기(Dnp)과 함께 보호될 수 있고,; 아스파라긴(asparagine) 아미드기는 트리틸기(Trt) 또는 잔틸(xantyl)기(Xan)와 함께 보호되거나 아미드기에서의 보호 없이 사용된다.

바람직한 일 실시예에서, 사용된 작용기 보호 전략은, 아미노기가 Boc를 통해 보호되고, 카르복실기는 Bzl, cHex 또는 All을 통해 보호되고, 아르기닌 사이드 체인은 Mtr 또는 Tos와 함께 보호되고, 아스파라긴 체인은 보호 없이 사용되고 히스티딘 체인은 Tos 또는 Dnp와 함께 보호되는 전략이다.

다른 일 실시예에서, 사용된 작용기 보호 전략은, 아미노기는 Fmoc를 통해 보호되고, 카르복실기는 tBu, All 또는 Trt를 통해 보호되고, 아르기닌 사이드 체인은 Pmc 또는 Pbf 와 함께 보호되고, 아스파라긴 체인은 Trt와 함께 보호되고, 히스티딘 체인은 Trt 또는 Mtt와 함께 보호된다.

상기의 예들과 다른 보호기들의 예, 그 도입과 제거는 [ Greene T. W. and Wuts P. G. M., (1999) " Protective groups in organic synthesis " John Wiley & Sons, New York ; Atherton B. and Sheppard R. C. (1989) " Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach " IRL Oxford University Press ] 에서 기술된 것에서 찾을 수 있다. 또한, "보호기"란 용어는 고체상 합성에서 채용되는 중합체 지지체도 포함한다.

고체상에서 합성이 전체적으로 또는 부분적으로 이루어 질 때, 본 발명이 개시하는 방법에 사용되는 일부 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체(polystyrene support), 폴리스티렌에 접목된 폴리에틸렌글리콜과 이와 유사한 예를 들어, p-메틸벤즈하이드릴아민(methylbenzhydrylamine) 수지 (MBHA) [ Matsueda G. R. and stewart J. M. (1981) " A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides " Peptides 2;45-50], 2-클로로트리틸(chlorotrityl) 수지[ Barlos K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. and Schafer W. (1989) " Darstellung gesch ? tzter Peptid-fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl - harze " Tetrahedron Lett . 30:3943-3946; Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. and Wenqing Y. (1989) " Veresterung von partiell gesch ? tzten Peptid-fragmenten mit Harzen . Einsatz von 2- Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu 15 - gastrin I" Tetrahedron Lett . 30:3947-3951], Tentagel

수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix

수지 (Matrix Innovation, Inc), 및 유사한 것으로서 5-(4-아미노메틸(aminomethyl)-3,5-디메톡시(dimethoxy)-페녹시(phenoxy)) 길초산(PAL) [ Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L, Masada R.I., Hudson D. and Barany G. (1990) " Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric acid ( PAL ) handle for the solid - phase synthesis of C- terminal peptide amides under mild conditions " J. Org . Chem . 55:3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산 (AM) [ Rink H. (1987) " Solid - phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy - diphenyl - methylester resin " Tetrahedron Lett . 28:3787-3790], Wang [ Wang S.S. (1973) " p- Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p- Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments " J. Am . Chem . Soc . 95:1328-1333] 그리고 동시 비보호와 중합체 지지체 펩티드의 절제를 가능케 하는 유사한 것 등의 불안정한 스페이서(spacer)를 포함하거나 포함하지 않는 유사한 것들 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

화장품 또는 약학적 조성물

본 발명의 펩티드는 MMP를 억제하기 위하여 펩티드를 그 작용 부위와 접촉시키는 임의의 방법으로든, 그리고 펩티드를 함유하는 조성물의 형태로 포유류, 바람직하게는 인간의 신체에 투여될 수 있다.

상기의 의미에서, 본 발명의 다른 태양은 일반식 (Ⅰ)의 적어도 하나의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 적어도 하나의 보조제를 갖는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 및 화장품 또는 약학적 조성물이다. 이들 조성물들은 당업자에게 공지된 종래 방법에 의하여 제조될 수 있다. [" Harry's Cosmeticology ", Eight edition (2000) Rieger MM., ed ., New York Chemical Pub ., NY , US ; " Remington : The Science and Practice of Pharmacy ", Twentieth edition (2003) Genaro A.R., ed ., Lippincott Williams & Wilkins , Philadelphia , US ].

본 발명의 펩티드는 그들의 서열 상의 성질 또는 N-말단 및/또는 C-말단에서 이들이 갖는 가능한 개질에 따라 다양한 수용성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 펩티드는 수용액 및 그리고 비 수용성인 것은 종래식의 화장품 또는 약학적으로 허용가능한, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 임의의 조합 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 용매 속에서 용해되어 조성물 속으로 포함될 수 있다.

환자의 상태, 이상 및/또는 병변을 치료하기 위해 투여되는 본 발명의 펩티드의 화장품 또는 약학적 유효량뿐만 아니라 그 용량은 환자의 연령, 상태, 이상 또는 병변의 심각성, 투여 경로 및 횟수를 포함하는 다양한 인자 및 사용될 펩티드의 특정한 성질에 따라 달라진다.

"화장품 또는 약학적 유효량"은 펩티드의 원하는 효과를 제공하기에 충분한 비 독성량을 의미한다. 본 발명의 펩티드는 원하는 효과를 얻기 위한 화장품 또는 약학적으로 유효한 농도로 본 발명의 화장품 또는 약학적 조성물에 사용되는데; 그 농도는 바람직하게는 조성물 전체 중량 대비 0.00000001%(중량비) 내지 20%(중량비), 바람직하게는 0.000001%(중량비) 내지 20%(중량비), 더 바람직하게는 0.0001% (중량비) 내지 10% (중량비), 그리고 더욱 더 바람직하게는 0.0001%(중량비) 내지 5%(중량비)이다.

또한, 본 발명의 펩티드는 화장품 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 서방출(sustained release) 시스템에 도입될 수 있다.

"전달 시스템"이란 용어는 본 발명의 펩티드가 투여될 때 이용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 운반체를 말한다. 상기 화장품 또는 약학적 전달 시스템은 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름, 캐스터 오일, 폴리소르베이트(polysorbate), 소비탄 에스테르(sorbitan ester), 황산에테르, 황산염, 베테인(betaines), 글루코시드(glucoside), 말토시드(maltoside), 지방 알코올, 노녹시놀(nonoxynol), 폴록사머(poloxamers), 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로즈(dextrose), 글리세롤, 디지토닌(digitonin) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 석유 함유물, 동물, 식물 또는 합성물을 포함하여 물, 오일 또는 계면활성제 등의 액체가 될 수 있다.

E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서는 용매, 보조제 또는 부형제가 적절한 운반체로서 기술되어 있다.

"서방출"이란 용어는 기존의 의미로는 일정 기간 동안 화합물의 점진적 방출을 제공하는 운반 시스템을 말하는데, 바람직하게는 일정 기간을 통하여 일정한 수준으로 방출하나 꼭 그래야만 하는 것은 아니다.

운반 시스템 또는 서방출 시스템은 활성 성분이 더 많이 침투하게 하기 위해서 그리고/또는 이의 약동학 및 약역학적 속성을 개선하기 위해 첨가될 수 있는 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼 뿐 아니라 리포좀, 혼합 리포좀, 미립자(milliparticles), 극미립자(microparticles), 나노입자, 고체 지질(solid lipidic) 나노입자, 스폰지, 시클로덱스트린(cyclodextrins), 소포(vesicles), 마이셀(micelles), 계면활성제 혼합 마이셀, 인지질-계면활성제 혼합 마이셀, 미세구(millispheres), 극미세구, 나노미세구, 지방구(lipospheres), 미세캡슐(millicapsules), 극미세캡슐, 나노캡슐 등이다.

서방출 제형(formulation)은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이를 함유하는 조성물들은 접착 패치와 비 접착 패치 및 마이크로 일렉트릭 패치를 포함하는 국소 투여, 예를 들어, 구강, 비강, 직장 경로, 피하 매몰 또는 주사, 또는 신체 특정 부위에의 직접 매몰 또는 주사 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 전신 투여에 의하여 투여될 수 있으며, 바람직하게는 그 조성물들이 본 발명의 펩티드를 상대적으로 일정한 양으로 방출해야 한다. 상기 서방출 제형에 함유되는 펩티드의 양은 치료하거나 예방하고자 하는 상태, 이상 및/또는 병변의 성질뿐만 아니라 투여 부위, 약동과 본 발명의 펩티드의 방출 기간 등에 따라 달라진다.

본 발명의 펩티드는 고체 유기 중합체 또는 활석 분말, 벤토나이트(bentonite), 실리카(silica), 녹말 및 말토덱스트린 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 고체 미네랄 지지체 등에도 흡수될 수 있다.

또한, 본 발명의 펩티드는 직물, 부직포 또는 피부, 점막 및/또는 두피에 직접 접촉하는 의료 장치 등에도 도입될 수 있는 바, 본 발명의 펩티드는 직물, 부직포 또는 의료 장치에 대한 앵커리지(anchorqage) 시스템의 생분해에 의해, 또는 이들의 신체와의 마찰, 신체의 습기, 피부의 pH 또는 체온에 의해 방출된다. 이와 같이, 직물과 부직포는 신체와 직접 접촉하는 의류를 제작하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드를 함유하는 직물, 부직포 및 의료 장치는 피부, 점막 및/또는 두피의 MMP 과다발현 또는 MMP활성 증가로 인한 상태, 이상 및/또는 병변의 치료 및/또는 관리에 사용된다.

상기 언급한 전달 시스템 및/또는 서방출 시스템을 포함하여 직물, 부직포, 의류, 의료 장치 및 펩티드를 이들에 고정시키는 수단의 예들은 참고문헌에 기술되어 있으며 업계에 공지되어 있다[ Schaab CK . (1986) " Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) " Application of microencapsulation in textiles " Int . J. Pharm . 242:55-62; " Biofunctional Textiles and the Skin " (2006) Curr . Probl . Dermatol , v.33, Hipler U.C. and Eisner P., eds . S. Karger AG , Basel , Switzerland ; Malcom R. K., McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D. S. and Cuddy J. (2004) " Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial " J. Cont . Release 97:313-320]. 바람직한 직물, 부직포, 의류, 의료 장치는 붕대, 거즈, 티셔츠, 양말, 팬티호스, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대 커버, 와이프스(wipes), 하이드로겔(hydrogels), 접착 패치, 비 접착 패치, 마이크로일렉트릭 패치 및/또는 얼굴 마스크 등이다.

본 발명의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염를 함유하는 화장품 또는 약학적 제제는 원하는 제형(dosage form)으로 만들기 위해 필요한 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함하는, 국소 또는 경피성(transdermal) 도포의 여러 다른 타입의 제형에 사용될 수 있다[ Fauli i ThIIo C. (1993) in " Tratado de Farmacia Galenica ", Luzan 5, S. A. Ediciones , Madrid ].

국소 또는 경피성 도포 제형은 크림, 수중 오일 및/또는 실리콘 에멀션, 오일 및/또는 실리콘 중 수(water) 에멀션, 물/오일/물 에멀션, 물/실리콘/물 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 타입의 에멀션 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 복합 에멀션, 리브온(leave-on) 제형 및 린스-오프(rinse-off) 제형을 포함하는 무수 조성물, 수용성 분산물(dispersions), 오일, 우유, 방향 수지, 포옴(foam), 로션, 겔, 크림 겔, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜릭 용액, 리니멘트(liniment), 식염수, 비누, 샴푸, 컨디셔너, 혈청, 폴리사카라이드 필름, 연고(unguent), 무스, 연고(ointment), 분말, 바(bar), 연필, 및 에어로졸 또는 스프레이 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 고체, 액체 또는 반 고체 등 임의의 제형으로도 제공될 수 있다. 상기 국소 또는 경피성 제형은 당업자에게 공지되어 있는 기술에 의해 와이프스, 하이드로겔, 접착 패치, 비 접착 패치, 마이크로일렉트릭 패치 또는 얼굴 마스크 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 타입의 고체 액세서리에 도입될 수 있으며; 또는 액체 또는 고체 메이크 업 파운데이션, 메이크 업 제거 로션, 메이크 업 제거 밀크, 언더 아이 컨실러, 아이 새도우, 립스틱, 립 프로텍터, 립 글로스 및 분말 등의 메이크 업 등 다양한 메이크 업 라인 제품에 도입될 수 있다.

본 발명의 화장품 또는 약학적 조성물은 본 발명의 펩티드의 경피성 흡수를 증가시키는 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide), 디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide), 디메틸포르마이드 (dimethylformamide), 계면활성제, 아존 (azone) (1-도데실아자시클로헵탄-2-온(1-dodecylazacycloheptan-2-one)), 알콜, 요소, 에톡시디글리콜 (ethoxydiglycol), 아세톤, 프로필렌글리콜 (propylenglycol) 또는 폴리에틸렌글리콜 ( polyethylenglycol) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 작용제(agents)를 포함할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화장품 또는 약학적 조성물품은 이온 도입법(iontophoresis), 초음파도입법(sonophoresis), 전기 천공법(electroporation), 마이크로일레트릭 패치, 기계적 압력, 삼투압 경사도, 폐색치료(occlusive treatment), 마이크로주사(microinjections), 또는 산소압 주사(oxygen pressure injections) 또는 임의의 그 조합 등의 압력을 이용한 프레셔 니들-프리 주사(pressure needle-free injections) 등의 방법으로 치료 시 본 발명에 의한 펩티드를 더 잘 침투시키기 위해 국소 부위에 도포된다. 국소 부위는 예방 또는 치료하고자 하는 상태, 이상 및/또는 병변의 성격에 따라 결정된다.

이와 같이, 본 발명의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장품 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 다른 형태 뿐 아니라, 이들을 구강 투여하기 위해, 바람직하게는 젤라틴 캡슐 등의 캡슐, 당의정 등의 정제(tablet), 분말, 과립형, 츄잉껌, 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 폴리사카라이드 필름, 젤리 또는 젤라틴 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 구강 화장품의 형태로 투여하기 위해 다양한 제형으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 펩티드는 다이어트 바(bar) 또는 콤팩트 파우더 또는 비 콤팩트 파우더 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 임의의 형태의 기능성 또는 강화 식품에 도입될 수 있다. 상기 분말은 물, 소다, 유제품, 콩 유래 식품에 용해될 수 있거나 다이어트 바에 도입될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 식품 업계에서 흔히 쓰이는 지방 성분, 수용성 성분, 습윤제, 보존제, 텍스츄어라이징 에이전트(texturizing agent), 조미료, 방향제, 항산화제 및 착색제 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 구강 조성물 또는 보조 식품용으로 부형제 및 보조제와 함께 제형될 수 있다.

본 발명의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물, 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장품 또는 약학적 조성물은 경피성 또는 국소 경로뿐만 아니라, 원하는 제형의 제조를 위해 필요한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 경구 또는 비경구 경로 등의 임의의 다른 적당한 경로를 통해서도 투여 될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "비경구"라는 용어는 비(nasal) 경로; 직장 경로; 피하, 피내 또는 정맥 내, 근육 내, 초자체 내(intravitreal), 척추, 두개골 내, 관절 내, 척수강 내 및 복막 내 주사 등의 혈관 내 주사; 및 임의의 다른 유사한 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 활성 성분의 다양한 약학적 제형과 상기 제형을 수득하기 위해 필요한 부형제의 개정(revision)은 " Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo , 1993, Luzan 5, S. A. Ediciones , Madrid . 에서 찾을 수 있다.

본 발명에서 기술된 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 보조제 중에는, MMP를 억제하는 다른 작용제, 멜라닌 합성을 자극하거나 억제하는 작용제, 미백 또는 탈색제, 프로착색제(propigmenting agent), 셀프-탄닝제(self-tanning agent), 안티-에이징제(anti-age agent), NO-신타제(synthase) 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 포획제(scavenger) 및/또는 대기오염 방지제, 안티 글리케이션(anti-glycation) 제, 에멀션화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 보습제 등의 피부 컨디셔너, 습기 보존 물질, 알파하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 모이스쳐라이저, 표피 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 착색제, 염료, 겔화(gelling) 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 주름제거제, 눈밑 불룩한 부위 제거 또는 치료제, 박락제(exfoliating agent), 항미생물제, 살진균제, 진균억제제, 박테리아 살균제, 박테리아 억제제, 진피 또는 표피 거대분자 합성 촉진제 및/또는 그 분해를 방지 또는 억제할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성 자극제, 엘라스틴 합성 자극제, 데코린(decorine) 합성 자극제, 라미닌(laminin) 합성 자극제, 디펜신(defensin) 합성 자극제, 샤페론(chaperone) 합성 자극제, 아쿠아포린(aquaporin) 합성 자극제, 히알루론산(hyaluronic acid) 합성 자극제, 지질과 각질층 구성물의 합성 자극제(세라미드(ceramides), 지방산 등), 기타 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 섬유모세포 증식 자극제, 각질세포 증식 자극제, 지방세포 증식 자극제, 멜라닌 세포 증식 자극제, 각질세포 분화 자극제, 지방세포 분화 자극제, 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제, 피부 리랙싱(dermorelaxing)제, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 합성자극제, DNA복구( repairing)제, DNA 보호제, 가려움증 방지제,민감 피부 치료 및/또는 관리제, 피부연화방지제(firming agent), 튼살 없애는 제제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 지방 분해 자극제, 셀룰로즈 제거제, 치유 자극제, 치유 보조제, 재상피화(reepithelizing) 자극제, 사이토카인(cytokine) 성장 인자, 안정화(calming) 제, 항염증제, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환 작용제, 혈관 생성 자극제, 혈관 투과성 억제제, 세포 대사 작용제, 표피-진피 접합 개선제, 모발 성장 유도제, 모발 성장 억제 또는 지연제, 보존제, 향수, 킬레이트(chelating) 제, 식물 추출물, 에센셜 오일, 해산물 추출물, 생 발효 과정 유래 작용제, 세포 추출물 및 선 스크린(자외선 A 및/또는 B에 대해 활성을 가지는 유기 또는 미네랄 광 보호제(photoprotecting agent), 그 외, 조성물의 나머지 구성성분과 물리 화학적으로 융합할 수 있는, 특히 본 발명의 조성물에 함유된 일반식 (Ⅰ)의 펩티드와 융합할 수 있는 기타 제제 등의 부가 성분들이 포함되는데 이에 한정되지는 않는다. 이와 같이, 상기 다른 성분들의 성질이 본 발명의 펩티드의 효용을 허용할 수 없을 정도로 변경시켜서는 안된다. 상기 성분들은 합성된 것이거나 식물 추출물, 생 발효 과정 유래제 등의 자연물이 될 수 있다. 다른 예들은 CTFA Cosmetic Ingredient Handbook , Eleventh Edition (2006)에서 찾을 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 화장품 또는 약학적 유효량을 갖는 본 발명의 적어도 하나의 펩티드, 그 입체 이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 화장품 또는 약학적 유효량을 갖는 적어도 하나의 합성 조성물, 생 발효 과정에서 유래하여 MMP를 억제하는 활성을 갖는 자연 추출물 또는 제품들에 관한 것으로, 예를 들어 우르솔산(ursolic acid)을 함유하는 자연 추출물, , 게니스타인(genistein)과 같은 이소플라본, 케르세틴(quercetin),카르티노이드(carotenoid),라이코펜(lycophene), 콩 추출물, 블루베리 추출물,로즈마리 추출물, 트리폴리움 프라텐스(Trifolium pratense (red clover)) 추출물,포르미움 테낙스(Phormium tenax (formio)) 추출물,케콘투(kakkon-to) 추출물,살비아(salvia)추출물, 레니톨(retinol)과 그 유도체, 레티노산(retinoic acid) 과 그 유도체, 디오스제닌(diosgenin), 헤코제닌(hecogenin), 스밀라제닌(smilagenin), 사르사포제닌(sarsapogenin), 티고제닌(tigogenin), 야모제닌(yamogenin) 그리고 유카제닌( yucagenin) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 사포제닌(sapogenins) , 그 외, Coletica/Engelhard 사 제품인 Collalift

[INCI: 가수분해 된 몰트(Malt) 추출물], 주버네스(Juvenesce) [INCI:에톡시디글리콜( Ethoxydiglicol) and 카프릴릭(Caprylic) 트라이글리세라이드,레티놀, 우르솔산, 파이토나디온(Phytonadione), 로마스타트(llomastat)] 또는 , Coletica/Engelhard 제품인 에키스타트(EquiStat) [INCI 피루스 말루스(Pyrus Malus) 과일 추출물, Pentapharm 사 제품인Pepha

-Timp [INCI: 인간 올리고펩티드-20], Regu-Age [INCI: Hydrolyzed Rice Bran Protein, Glycine Soja Protein, Oxido Reductases] or Colhibin [INCI: 가수분해된 쌀 단백질], Lipotec 사 제품인 Lipeptide [INCI: 가수분해된 채소 단백질], Laboratories Serobiologiques/Cognis 사 제품인 Litchiderm™ [INCI: 여지(Litchi Chinensis) 과피 추출물] 또는 Arganyl™ [INCI: 아가니아 스피노자(Argania Spinosa) 잎 추출물], Atrium Innovations 사 제품인MDI Complex

[INCI: 글리코사미노글리(glycosaminoglycans)] 또는 ECM-Protect

[INCI:물, 덱스트란(Dextran), 트리펩티드-2] , Soliance 사 제품인 Dakaline [INCI: 프루누스 아미기루스 둘시스(Prunus amygdalus dulcis),아노게이수스 레오이카르푸스(Anogeissus leiocarpus) 껍질 추출물], Provital 사 제품인Homeostatine [INCI: 엔테로모르파 콤프레사(Enteromorpha compressa), 세잘피니아 스피노자(Caesalpinia Spinosa)], lnfinitec Activos 사 제품인 Timp-Peptide [proposed INCI: 아세틸 헥사펩티드] 또는 ECM Moduline [proposed INCI: 팔미토일트리펩티드] , lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire 사 제품인 IP2000 [INCI: 덱스트린, 트리플루로아세틸(Trifluoroacetyl) 트리펩티드-2], Expanscience Laboratories 사 제품인 Actimp 1.9.3

[INCI: 가수분해 된 루핀(Lupine) 단백질], Rahn 사 제품인Vitaderm

[INCI: 알콜, 물, 글리세린, 가수분해 된 쌀 단백질, 일렉스 아키폴리움(Ilex Aquifolium) 추출물, 소디움 우르솔레이트(Sodium Ursolate), 소디움 올레노레이트(Sodium Oleanolate)], 아다팔린(adapalene), 테트라사이클린(tetracycline) 과 이들의 유도체인 미노사이클린(minocycline), 로리테라사이클린(rolitetracycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 메타사이클린(metacycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 데메클로사이클린(demeclocycline)과 그 염, 바티마스타트(Batimastat) [BB94; [4-(N/-하이드록시아민)-2R-이소부틸-3S-(티오펜(thiophen) -2-일티오메틸(ylthiomethyl))수시닐(succinyl)]-L- 페닐알라닌(phenylalanine)-N/-메틸아미드(methylamide)], 마리마스타트(Marimastat) [BB2516; [2S-[N/4(R*),2R,3S]]-N/4[2,2-디메틸-1 -[메틸아미노카르보닐]프로필] -N/1 ,2- 디하이드록시-3-(2-메틸프로필) 부탄에디아민] 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

이와 같이, 본 발명의 화장품 또는 약학적 조성물은, 화장품 또는 약학적 유효량을 갖는, MMP 과다 발현과/또는 과다 활성이 있는 곳에서의 염증 반응과 관련하여 발생하는 부어 오름과 과민증을 감소시키기 위한, 적어도 한 진통제 그리고/또는 항염증 화합물을 추가적으로 함유할 수 있다. 이들 합성 화합물에는 하이드로코티손(hydrocortisone), 클로베타솔(clobetasol), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 파라세타몰(paracetamol),아세틸살리실산, 아목시프린(amoxiprin), 베노리레이트(benorilate), 콜린살리실레이트(choline salicylate), 디플루니살(diflunisal), 파이슬라민(faislamine), 메틸살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트(magnesium salicylate), 살살레이트(salsalate), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 브롬페낙(bromfenac),에토돌락( etodolac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin),이부프로펜( ibuprofen), 카르프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플러비프로펜(flurbiprofen),켑토프로펜(ketoprofen), 켑토롤락(ketorolac), 록소프로펜(loxoprofen), 나프로펜(naproxen), 옥사프로진(oxaprozine), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 수프로펜(suprofen), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 톨페나믹산(tolfenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 페닐부타존(phenylbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 메타미졸(metamizole), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 피록시캄(piroxicam), 로목시캄(lomoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 셀레콕십(celecoxib), 에토리콕십(etoricoxib),루미라콕십( lumiracoxib), 파레콕십(parecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 니메술리드(nimesulide), 리코펠론(licofelone), 오메가-3 지방산 그리고 그 생대사산물, 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 디아모르핀(diamorphine), 페티딘(pethidine), 트라마돌(tramadol), 브루페노르핀(brupenorphine), 벤조카인(benzocaine), 리도카인(lidocaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 트리시클릭(tricyclic) 항우울제, 아미트립틸린(amitriptyline), 카르바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 사볼롤(sabolol), 판테놀(panthenol), 바이오틴(biotin), 토코페릴 로리미노디프로피오네이트 포스페이트(tocopheryl lauriminodipropionate phosphate), 디소디움(disodium), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid), Atrium Innovations 사 제품인 Neutrazen™ [INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 테트라펩티드-8], lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire 사 제품인 Meliprene

[INCI: 덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], 마데카소사이드(madecassoside), 에티나신(echinacine), 아마란스 종자유(amaranth seed oil), 산달우드(sandalwood)유, 태반 추출물, 복숭아 나뭇잎 추출물, 알로에 베라, 이르니카 몬타나(Arnica Montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 막시뭄(Asarum maximum), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 캅시쿰(Capsicum), 센티피다 쿠닝가미(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 하마멜리스 비르지아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피툼 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 멜라레우카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 살릭스 알바(Salix alba), 실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium) 또는 운카리아 구이아넨시스(Uncaria guianensis)등을 포함하나 이에 한정되지는 않는진통 및/또는 항염증 활성을 갖는 코엔자임 Q10 또는 알킬글리세롤 에더(alkylglycerol ethers), 또는 자연추출물 또는 에센셜 오일등이 있다.

본 발명의 다른 태양은 일반식 (I), 그 입체이성체, 그 혼합물, 그 화장품 또는 약학적 염의 화장품 또는 약학적 유효량으로 구성된 적어도 하나의 펩티드, 및 화장품 또는 약학적 유효량으로 구성된 주름살 제거 및/또는 항노화 활성을 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 아이리스 팔리다(Iris pallid), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 깅코 빌로바(Ginkgo biloba), or Dunaliella salina 등의 추출물 및/또는주름살 방지, 항노화 활성을 갖는 생발효 과정에서 유래한 적어도 한 화합물, 추출물 또는 제품으로서 Sederma 사 제품인 Matrixyl

[INCI: 팔미토일 펜타펩티드-3] 또는 Matrixyl 3000

[INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3, 팔미토일 올리고 펩티드] , Pentapharm 사 제품인Vialox

[INCI: 펜타펩티드-3] 또는 Syn-ake

[INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트( Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate)] , Laboratoires Serobiologiques/Cognis 사 제품인Myoxinol™ [INCI: 가수분해 된 히비스쿠스 에스쿨렌투스 추출물], Exsymol 사 제품인 Algisum C

[INCI: 메틸실라놀(Methyl silanol) 마누로나테(Mannuronate)] 또는 Hydroxyprolisilane CN

[INCI: 메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파테이트(Hydroxyproline Aspartate)], Lipotec 사 제품인Argireline

[INCI: 아세틸 헥사펩티드-8] (아세틸 헥사펩티드-8), Leuphasyl

[INCI: 펜타헵티드-18] (펜타헵티드-18), Aldenine

[INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Trylagen™ [INCI: 슈도알테로모나스 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1]; Eyeseryl

[INCI: 아세틸 테트라펩티드 -5] 또는 리포크로만(Lipochroman)-6 [INCI:디메틸메톡시 크로마놀(Dimethylmethoxy Chromanol)], lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire 사 제품인 Kollaren

[INCI: 트리펩티드-1 , 덱스트란], Vincience 사 제품인Collaxyl

[INCI: 헥사펩티드-9] 또는 Quintescine

[INCI: 물, 부틸렌 글리콜, 디펩티드-4], lnfinitec Activos 사 제품인BONT-L-펩티드 [제안된 INCI: 팔미토일 헥사펩티드], Ca^{2 +} 채널 길항제인 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 몇몇 2차 및 3차 아민(amines),레티놀과 그 유도체, 이데베논(idebenone)과 그 유도체, 코엔자임(coenzyme) Q10 그리고 그 유도체,보스웰산(boswellic acid)과 그 유도체또는 염화물 채널 작용제(agonist), 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 적어도 한 추출물 또는 추출물의 조합으로 구성된 화장품 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 일반식 (I), 그 입체이성체, 그 혼합물, 화장품 또는 약학적 그 염의 화장품 또는 약으로서 유효한 양으로 구성된 적어도 한 펩티드, 그리고 화장품 또는 약으로서 유효한 양으로 구성된 피부를 리퍼밍(refirming) 하고 재 증점(rethicking)하고 재구성(restructuring)하는 활성을 가진 말피기아 푸니시톨리아(Malpighia punicitolia), 시나라 스콜리무스(Cynara scolymus), 글로시피움 허르바시움(Gossypium herbaceum), 알로에 바르바덴시스(Aloe Barbadensis), 파니쿰 밀리아시움(Panicum miliaceum), 모루스 니그라(Morus nigra), 세사뭄 이디쿰(Sesamum ihdicum), 글리신콩(Glycine soy), 트리티쿰 불가레(Triticum vulgare), Provital 사 제품인 Pronalen

Refirming HSC [INCI: 트리티쿰 불가레, 실리붐 마리아눔(Silybum Marianum), 글리신콩, 에키세툼 아르벤스(Equisetum Arvense),알케밀라 불가리스( Alchemilla Vulgaris), 메디카고 사티바(Medicago Sativa), 라파누스 사티부스(Raphanus Sativus)] 또는 Polyplant

Refirming [INCI: Coneflower, Asiatic Centella, Fucus, Fenugreek], Atrium Innovations 사 제품인Lanablue

[INCI: Sorbitol, Algae Extract], Pentapharm 사 제품인 Pepha

-Nutrix [INCI: Natural Nutrition Factor], 또는 이소플라본을 함유하는 식물 추출물 또는 적어도 하나의 합성 화합물, 생발효 과정에서 유래한 재견고화, 재 시크닝및/또는 재건활성을 갖는 추출물 또는 제품으로서 Sederma 사 제품인Sederma Biopeptide EL™ [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Biopeptide CL™ [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Vexel

[INCI:물, 프로필렌 글리콜, 레시틴, 카페인, 팔미토일 카르니틴(Carnitine)], Matrixyl

[INCI: 팔미토일 펜타펩티드-3], Matrixyl 3000

[INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3, 팔미토일 올리고펩티드] or Bio-Bustyl™ [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트(Glyceryl Polymethacrylate), 라넬라 (Rahnella) 콩단백질 발효물, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린, PEG-8, 팔미토일 올리고펩티드], Laboratoires Serobiologiques/Cognis 사 제품인 Dermosaccharides

HC [INCI: 글리세린,물, 글리코사미노글리칸, 글리코겐], Aglycal

[INCI: 마니톨(Mannitol), 시클로덱스트린(Cyclodextrin), 글리코겐, 아라토스타필로스 우바 우르지 (Aratostaphylos Uva Ursi) 잎 추출물], Cytokinol

LS [INCI: 가수분해된 카세인(Casein), 가수분해된 이스트 단백질, 라이신HCL] 또는 Firmiderm

LS9120 [INCI: 테르미날리아 카타파(Terminalia Catappa) 잎 추출물, 삼부쿠스 네그라(Sambucus Negra) 꽃 추출물, PVP, 탄닌산], Silab 사 제품인 Liftline

[INCI: 가수분해 된 밀 단백질], Raffermine

[INCI: 가수분해 된 콩 분말] 또는 Ridulisse C

[가수분해 된 콩 단백질], Lipotec 사 제품인 Serilesine

[INCI: 헥사펩티드-10] 또는 Decorinyl™ [INCI: 트리펩티드-10 시트룰린], Colestica /Engelhard사 제품인 Ursolisome

[INCI: 레시틴, 우르솔산, 아텔로콜라겐(Atelocollagen), 산탄 껌(Xanthan Gum), 소디움 콘드로이틴 설페이트(Sodium Chondroitin Sulfate)] 또는 Collalift^？ [INCI: 가수분해 된 몰트(Malt) 추출물], Pentapharm 사 제품인 Syn

-Coll [INCI: 팔미토일 트리펩티드-5], Atrium Innovations 사 제품인 Hydriame

[INCI: 물, 글리코사미노글리칸, 스클레로티움 껌(Sclerotium Gum)] 또는 lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire사 제품인 IP2000 [INCI: 덱스트란, 트리플로로아세틸(Trifluoroacetyl) 트리펩티드(tripeptide)-2] 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 적어도 한 추출물 또는 추출물의 조합으로 구성된 화장품 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

응용예

본 발명의 다른 태양은 포유류의 피부, 점막 및/또는 두피의 상태, 이상 및/또는 병변을 치료 및/또는 관리하는 화장품 또는 약의 사용 방법에 관한 것인데, 바람직하게는 MMP 억제의 혜택을 받을 수 있는 인간에게 있어 일반식 (I), 그 입체이성체, 그 혼합물, 그 화장품 또는 약학적 염의 화장품 또는 약학적 유효량으로 구성된 적어도 하나의 펩티드의 투여로 구성된, 바람직하게는 그들을 함유하는 화장품 또는 약의 조성에 있어서 그 사용에 관한 것이다. 본 발명은 MMP, 바람직하게는 피부, 점막 및/또는 두피MMP를 억제하는 화장품 또는 약의 용도도 제공한다.

이와 같이, 본 발명은, MMP과다발현 또는 MMP활성 증가로 인한 피부, 점막 및/또는 두피의 상태, 이상, 병변에 대한 피부, 점막 및/또는 두피 또는 구강에 대한 또는 주사 등을 통한 본 발명의 적어도 하나의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 화장품 또는 약으로 쓰일 수 있는 그 염을 함유하는 화장품 또는 약학적 조성물 투여로 구성된 화장품 또는 약의 치료 및/또는 관리방법을 제공한다.

바람직하게는, MMP 과다발현 또는 MMP활성 증가로 인한 피부, 점막과/또는 두피의 상기 조건, 병증, 질환에는 여드름, 딸기코, 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 습진, 민감성 피부, 치은염, 치주염, 피부암, 종양 침투, 노화되는 피부, 광노화 피부, 주름살, 표정 주름살, 튼살 자국, 켈로이드, 과대 반흔 세포염, 오렌지 껍질 피부, 종양 전이, 궤양, 당뇨병성 궤양, 모세혈관 확장증, 쿠페로시스(cuperosis), 정맥류, 눈 주위 다크 서클, 대머리 그리고 탈모 등이 있다.

본 발명의 적어도 하나의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 상태, 이상 및/또는 병변을 치료하고/거나 관리하기 위해 피부, 점막 및/또는 두피에 도포하거나 구강을 통해 또는 주사로 투여할 수 있다.

바르거나 투여하는 횟수는 개인별 필요에 따라 광범위하게 달라 지나 월 1회 내지 1일 10회까지 제시하며, 바람직하게는 주 1회에서 하루 4회까지, 더 바람직하게는 주 3회 내지 1일 3회까지, 더욱 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회이다.

본 발명의 다른 태양은 피부, 점막 및/또는 두피의 치료 및/또는 관리를 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식 (Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 MMP, 바람직하게는 피부, 점막 및/또는 두피의 MMP 억제를 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식 (Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다.

이와 같이, 본 발명의 다른 측면은 MMP과다발현 또는 MMP활성 증가로 인한 피부, 점막과/또는 두피의 상태, 병증과/또는 질환을 치료하고/하거나 관리하기 위한 화장품 또는 약의 조성물을 제조하는데 있어서 일반식 (Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 화장품 또는 약으로 쓰이는 그 염의 적어도 한 펩티드의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화장품 또는 약학적 조성물은 여드름, 딸기코, 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 습진, 민감성 피부, 치은염, 치주염, 피부암, 종양 침투, 노화되는 피부, 광노화 피부, 주름살, 표정 주름살, 튼살 자국, 켈로이드, 과대 반흔 세포염, 오렌지 껍질 피부, 종양 전이, 궤양, 당뇨병성 궤양, 모세혈관 확장증, 쿠페로시스, 정맥류, 눈 주위 다크 서클, 대머리 그리고 탈모 등을 치료하고/하거나 관리하기 위해 만들어진다.

다른 중요한 태양에 의하면, 본 발명은 노화 및 광노화 증세를 감소, 지연, 및/또는 방지하기 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식 (Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 구강 치료 또는 위생을 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식(Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화장품 또는 약의 조성물은 치은염, 치주염의 치료 및 예방을 위해 사용된다. 치위생 화장품 또는 약학적 조성물의 예는 구강 세척을 위한 치솔, 엘릭서(elixir) 또는 츄잉껌을 포함한다.

본 발명의 다른 태양은, 모발 치료 또는 위생을 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식(Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화장품 또는 약학적 조성물은 대머리와 탈모의 치료 및 예방을 위해 사용된다. 모발 위생 화장품 또는 약 조성물의 예는 샴푸, 헤어 컨디셔너, 헤어 로션, 헤어 토닉 또는 두피 마스크를 포함한다.

본 발명의 다른 태양은 신체 치료 또는 위생을 위한 화장품 또는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서 일반식 (Ⅰ), 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다.

다음의 구체적 예들은 본 발명의 성질을 예시하는데 유용하다. 동 예들은 예시의 목적으로만 포함되었으며, 본 명세서 상의 청구 범위에 제한이 되도록 이해되어서는 안 된다.

실시예

일반적인 방법론

모든 시약과 용매는 합성된 것이며 임의의 다른 처리를 하지 않고 사용된다.

약어

아미노산에 사용된 약어들은 Eur . J. Biochem . (1984) 138:9-37 and en J. Biol. Chem . (1989) 264:633-673.에 명시된 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature를 따른다.

Ac, 아세틸; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카르보닐; AM, 2-[4-아미노에틸(2,4 디메톡시페닐)]산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Boc, 테르크-부틸옥시카르보닐; BzI, 벤질; Cbz, 벤질옥시카르보닐; cHex, 시클로헥실; Cit, 시트룰린; CITrt-？, 2-클로로트리틸 수지; cps, centipoise; C-말단, 카르복시-말단; DCM, 디클로로메탄; DIEA, N,N/-디이소프로필아민; DIPCDI, Λ/,Λ/'-디이소프로필카르보디이미드; DMF, Λ/,Λ/-디메틸포름아미드; Dnp, 2,4-디니트로페닐; DPPC, 디팔미토일포스파티딜콜; equiv, 당량; ESI-MS, 전자분사 이온화 질량 스펙트로미터 분광계; Fmoc, 9-플루오르에닐메틸옥시카르보닐; His, 히스티딘; HOAt, 1-히드록시벤조트리아졸; HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; INCI, 화장품 성분 국제 명명법; MBHA, 수지 p-금속벤즈히드릴아민 수지; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; mLV, 다추성 소포; MMP, 기질 금속단백분해효소; Mtr, 4-메톡시-2,3,6 트리메틸벤젠설포닐; Mtt, 메틸트리틸; Λ/-말단, 아미노-말단; PAL, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 길초산; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐(2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonil); Pmc, 2,2,5,7,8-펜타메틸-크로만-6-설포닉(2,2,5,7,8-pentamethyl-croman-6-sulfonic); pNZ, p-니트로벤질옥시카르보닐(p-nitrobenzyloxycarbonyl); ？, 수지; tBu, 테르크-부틸(terc-butyl); Teoc, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl); TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로퓨란; TIMP, 금속단백분해효소 기질의 조직 억제제; TIS, 트리이소프로필실란; Tos, 파라-톨루엔설포닐 또는 토실; Troc, 2,2,2-트리클로로에틸-옥시카르보닐; Trt, 트리페닐메틸 또는 트리틸; ULV, 단일추성 소포; UV, 자외선; Xan, 잔틸.

화학적 합성

모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지(syringe) 또는 다공성 판이 장착된 Pyrex

에서 수행된다. 가용성 용매와 시약은 석션에 의해 제거된다. Fmoc기의 제거는 피페리딘(piperidine)-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 분, 1 x 5 분; 5mL/g 수지) [ Lloyd - Williams P., Albericio F. and Giralt , E. (1997) " Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins " CRC, Boca Raton , FL , USA ]로 수행된다.

비보호, 커플링 그리고 다시 비보호 단계 사이의 세척은 매번 10 mL 용매/g 수지를 사용하여 DMF(3 X 1 분)으로 수행되었다. 커플링 반응은 3 mL 용매/g 수지로 수행되다. 커플링 조절은 닌하이드린 테스트(ninhydrin test) [ Kaiser E., Colescott R.L, Bossinger CD . and Cook P.I. (1970) " Color test for detection of free terminal amino groups in the solid - phase synthesis of peptides " Anal . Biochem. 34:595-598]로 수행되었다. 모든 합성 변형과 세척은 실온에서 수행되었다.

실시예 1

Fmoc-AA _rAA₂-AA_rAA₄-O-2-CITrt-

의 수득

3.5 g Fmoc-L-Cit-OH 를 첨가하고(8.8 mmol, 1 당량), 55 mL DCM에서 용해시킨 후 1.3 mL DIEA (7.6 mmol, 0.86 당량)를 건조시킨 2-클로로트리틸 수지(chlorotrityl resin) (5.5 g, 8.8 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 5 분간 교반시키고 2.5 mL DIEA를 첨가하였다(14.6 mmol, 1.66 당량). 그 후, 40 분간 반응시켰다. 남은 염화물기를 4.4 mL MeO로 처리하여 차단시켰다.

Fmoc Λ/-말단기는 일반적인 방법론에서 기술된 바와 같이 비보호되었고, 13.63 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 14.27 g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (22mmol, 2.5 당량)이 DMF를 용매로 하여 1 시간에 걸쳐 펩티딜(peptidyl) 수지에 DIPCDI (3.39ml_, 22 mmol, 2.5 당량)와 HOBt (3.37 g, 22mmol, 2.5 당량) 존재하에 도입되었다. 이후, 상기 수지를 일반적인 방법론에서 기술된 바와 같이 세척하고 Fmoc기 비보호 처리를 반복하여 후속 아미노산을 편입하였다. 기술한 프로토콜에 따라, 13.63 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 13.13 g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (22 mmol, 2.5 당량) 및 14.27 g 의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (22mmol, 2.5 당량) 이 각각 37g HOBt (22 mmol, 2.5 당량) 및 3.39 mL DIPCDI (22 mmol, 2.5 당량) 커플링하에 순차적으로 커플링되었다.

상기 합성이 완료되면, 펩티딜(peptidyl) 수지를 DCM (5 x 3 분)으로 세척하고 질소를 흘려서 건조시켰다.

실시예 2

Fmoc-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AM-MBHA-

의 수득

기술된 프로토콜에 따라 기능화(functionalization) 0.73 mmol/g (5mmol)의 6.85 g Fmoc-AM-MBHA 수지를 피페리딘(piperidine)-DMF로 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 9.9 g 의Fmoc-L-Cit-OH(25 mmol, 5 당량)를 DIPCDI(3.85 mL, 25 mmol, 5 당량) 및 HOBt (3.85 g, 25 mmol, 5 equiv)하에 DMF를 용매로 1시간 동안 사용하여 비보호된 수지에 첨가하였다.

상기 수지는 이후 일반적인 방법론에서 기술된 바와 같이 세척되었고, Fmoc 기 비보호 처리를 반복하여 후속 아미노산을 도입하였다. 기술한 프로토콜에 따라, 15.49 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 16.22 g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(25 mmol, 5 당량), 15.49 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 14.92 g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH(25 mmol, 5 당량) 및 16.22 g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (25 mmol, 5 당량)들을 각각 3.85g HOBt(25mmol, 5 equiv) 및 3.85 mL DIPCDI (25mmol, 5equiv) 커플링하에 순차적으로 커플링하였다.

상기 합성이 완료되면, 펩티딜 수지를 DCM (5 x 3 분)으로 씻고 질소를 흘려서 건조시켰다.

실시예 3

Fmoc N -말단 보호기 일반 절제 과정

Fmoc N -말단기는, 일반적인 방법 (DMF에 용해된20% 피페리딘, 1 x 5 분 + 1 x 20 분) 에서 기술된 바와 같이, 실시예 1 및 2에서 수득된 펩티딜 수지로부터 비보호되었다. 펩티딜 수지를 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 디에틸에테르(Diethyl ether) (4 x 1 분)로 세척하고 진공 건조시켰다.

실시예 4

R₁ 팔미토일기 도입 과정: Palm-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-O-2-ClTrt-

및 PaIm-AA1-AA₂-AA₃-AA₄-AM-MBHA-

의 수득

DMF(1 mL)에 미리 용해된 2.56 g의 팔미트산(10 mmol, 10 당량)을 실시예 3에서 수득한 1 mmol의 펩티딜 수지에 1.53 g HOBt(10 mmol, 10 당량) 및 1.54 mL DIPCDI (10 mmol, 10 당량)하에 첨가하였다. 15시간 동안 반응하도록 방치한 후, 수지를 THF (5 x 1 분), DCM (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), MeOH (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), THF (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 에테르(3 x 1 분)로 세척하고 진공 건조시켰다.

실시예 5

R₁ 아세틸기 도입 과정: AC-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-O-2-CITrt-

및 Ac-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AM-MBHA-

의 수득.

실시예 3에서 수득한 1mmol 의 펩티딜 수지를 5mL DMF를 용매로 사용하여 25 당량 DIEA 하에 25 당량 무수 아세트산으로 처리하였다. 30분간 반응하도록 방치한 후 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 디에틸 에테르(4 x 1 분)으로 세척하고 진공 건조시켰다.

실시예 6

중합체 지지체 절제 과정: H-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-OH, Ac-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-OH, PaIm-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-OH, H-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-NH₂, AC-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-NH₂ 및 PaIm-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-NH₂의 수득

실시예 3, 4및 5에서 수득한 200 mg의 펩티딜 수지를 5 mL의 TFA-TIS-H₂O (90:5:5)로 2 시간 동안 실온에서 교반하며 처리하였다. 50 mL 냉각된 디에틸 에테르를 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지를 통해 여과하고 50 mL 디에틸 에테르로 5회 세척하였다. 최종 침전물은 진공 건조하였다.

H₂O 내 MeCN (+0.07% TFA)(+0.1% TFA)의 경사도에서 수득한 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 순도 85%를 초과하였다. 수득한 펩티드의 아이덴티티(identity)는 ES-MS로 확인하였다.

실시예 7

중합체 지지체 절제 과정 및 대체된 R₂ 아민과의 기능화: Ac-AA₁-A₂-AA₃-AA₄-NH-(CH₂)₁₅-CH₃의 수득.

완전히 보호된 사이드 체인을 갖는 Ac-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-OH 펩티드를 KOH하에서 DCM에 용해된 TFA 3% 용액 3mL로 5분간 실시예 6에서 수득한 150mg 의Ac-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-O-2-CITrt-

펩틸 수지를 처리함으로써 수득하였다. 50 mL 냉각된 디에틸 에테르를 여과하고 처리를 3회 반복하였다. 에테르 용액은 상습상온 환경에서 회전증발시켰고 침전물들은 H₂O 속의 50% MeCN에서 재현탁되였으며, 급속동결시켰다. 수득한 10 mg의 가공되지 않은 펩티드의 중량을 측정하고, 3 당량 헥사데실아민(hexadecylamine) 및 25 mL DMF 무수물을 첨가하였다. 2 당량 DIPCDI 를 첨가하고 47℃에서 마그네틱 교반기에서 반응하도록 방치하였다. 반응은 실험 시작 물질이 안 보일 때까지 24-48 시간 반응시키는 동안 HLPC로 조절하였다. 용매가 건조해질 때까지 증발시키고 DCM과 두 번에 걸쳐 동반증발(coevaporate) 시켰다. 수득한 잔류물[완전히 보호된 사이드 체인을 갖는 AC-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-NH-(CH₂)₁₅-CH₃]은 25mL의 TFA-DCM-아니솔(anisole) (49:49:2) 혼합물 속에서 재현탁시켰고, 실온에서 30분간 반응하도록 방치하였다. 250 mL의 냉각된 디에틸 에테르를 가하고 감소된 압력 하에서 용매를 증발시켰고 에테르와 함께 두 번에 걸쳐 동반증발 시켰다. 잔류물은 H₂O 속의 50% MeCN 혼합물에서 용해시키고 급속동결시켰다.

H₂O (+0.1% TFA) 속의MeCN (+0.07% TFA) 경사도에서 수득한 펩티드의 HPLC 분석 결과 모든 경우에서 순도가 70%를 초과하였다. 수득한 펩티드의 아이덴티티는 ES-MS로 확인하였다.

실시예 8

콜라게나제 억제 시도.

펩티드는 0.5% DMSO 하에서 재현탁시켰다. 펩티드는 0.5% DMSO 하에서 물 속에 떠 있었다. 상기 시도는 96 웰을 갖는 마이크로플레이트 에서 수행되었으며, EnzChek^？ 젤라티나제/콜라게나제 검사 키트(Gelatinase/Collagenase Assay Kit )( Molecular Probes)가 사용되었다. 그 말단으로, 펩티드를 0.1 단위/mL 의 타입 IV 콜라게나제와 실온에서 중간 정도의 교반으로 2 mg/mL에서 1 시간 동안 예비배양 하였고, 상기 시간이 지난 후, 플러레신(fluorescein)이 결합된 기질(DQ™ Gelatin)을 25 μg/mL 최후 농도에 첨가하였고 반응은 실온과 교반, 차광 하에 2 시간 동안 배양되었다. 플러레신이 억제된 상기 기질은 콜라게나제가 방출되는 플러레신 단편들로 지향시켰고 485nm 필터를 써서 여기(excitaztion) 하고 520nm 로 방출하여 FLUO스타 갤럭시 리더(star galaxy reader: BMG LabTechnologies)로 모니터하였다.

표 2는 콜라게나제 억제 값이 25%를 초과하는 펩티드의 상세 사항을 나타낸다. 억제값은 중간 억제기본값(medium inhibition basal value)에 대하여 정규화시켰다. 하기 표 2는 콜라게나제 활성 억제 백분율을 나타낸다.

화합물	억제도 %
Ac-L-Arg-L-His-L-Arg-L-Cit-OH	60.5
Ac-L-Arg-L-His-L-His-L-Cit-OH	60.6
Ac-L-Arg-L-Asn-L-Arg-L-Cit-OH	58.9
Ac-L-Arg-L-His-L-His-L-Cit-CONH-(CH2)15-CH3	55.4
Palm-L-Arg-L-His-L-His-L-Cit-NH2	36.7
Palm-L-Arg-L-Asn-L-Arg-L-Cit-NH2	31.3
H-L-Arg-L-Asn-L-His-L-Cit-OH	26.8
Ac-L-Arg-L-Asn-L-His-L-Cit-CONH-(CH2)15-CH3	26.8

실시예 9

MMP -1, MMP -2, MMP -3 및 MMP -9 억제.

인간 MMP를 7.6 pH 50 mM Tris-HCI, 150 mM NaCI, 5 mM CaCI₂, 0.2 mM NaN₃에서 재건하였고 10 mM 의4-아미노페닐머큐리 아세테이트(aminophenylmercuric acetate) (0.01 M NaOH에 용해되어 있는)와 4-6 시간 동안 10:1, 37℃에서 반응시켜 활성화하였다. 활성화된 프로티아제(0.35 μg/mL)는 펩티드와 함께 0.5 mM의 최종 농도로 96-웰 블랙 마이크로플레이트에 실온에서 1시간 동안 프리인큐베이트시켰다. 예비배양한 후, 25/vg/mL 기질(DQ™ Gelatin)을 웰에 가하고 시료를 실온에서 16 시간 동안 배양하였으며, 차광하였다. 마크된 젤라틴 소화에 의해 방출된 플러레산스(fluorescence)를 자동 멀티플레이트 플러레산스 판독기로 485 nm 필터를 써서 여기하고 520 nm로 방출하여 측정하였다.

상기 결과들을 MMP와 프로덕트 앱센스(product absence)로 표시한 기본 형광(fluorescent) 값으로 보정하고 제어(control) 플러레산스에 대해 정규화시켰다. 표 3은 펩티드를 위한 최고 억제값을 나타낸다. 하기 표 3은 본 발명에 따른 펩티드로 억제되는 인간 MMP를 나타낸다.

화합물	MMP-1	MMP-2	MMP-3	MMP-9
Ac-L-Arg-L-His-L-His-L-Cit-OH	34.7	101.4	39.1	63.1
Ac-L-Arg-L-Asn-L-Arg-L-Cit-OH	-37.0	78.7	21.9	69.5
Ac-L-Arg-L-Asn-L-Arg-L-Cit-OH	-25.2	95.3	88.1	89.6

실시예 10

Palm -L- Arg -L- Asn -L- His -L- Cit - NH ₂ 제제를 함유하는 화장품 조성물.

다음의 제형은 본 발명에서 기술된 바와 같이 제조되었다.

페이스(Phase) A 구성분을 충분히 큰 반응기에서 중량을 측정하고 혼합물들은 80℃에서 가열하여 밀랍을 녹였다. 페이스 B 구성분은 적정 수용체(adequate recipient)에서 전체 내용물의 중량을 측정하고 70℃에서 가열하였다. 페이스 A를 강력한 교반 하에 천천히 페이스 B에 첨가하였고, 페이스 C를 교반 하에 나중에 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가 후 부드럽게 교반하면서 식혔고, 상기 혼합물이 실온에 도달했을 때 Palm-L-Arg-L-Asn-L-His-L-Cit-NH₂ 수용액과 레시틴을 첨가하고, 균질화하고 트리에타노라민(triethanolamine)으로 pH를 보정하였다.

크림으로부터 수득한 pH는 6-7, 점도는 10,000-15,000 cps (6/50)였다.

실시예 11

Ac -L- Arg -L- His -L- His -L- Cit - OH 제제를 함유하는 리포좀

실시예 12

H-L- Arg -L- His -L- Arg -L- Cit - NH ₂ 를 함유하는 페이셜 크림 조성물

제조

- 페이스 A 구성분을 혼합하고 70℃에서 가열한다.

- 페이스 B 구성분을 혼합하고 70℃에서 가열한다.

- 페이스 C 구성분을 페이스 B 구성분에 혼합하고 균질기(Silverson)로 5분간 교반한다

- 페이스 A 구성분을 조금씩 페이스 B와 페이스 C의 혼합물에 첨가하고 균질기로 5분간 계속 균질화한다.

- 부드럽게 교반하면서 30-35℃까지 냉각을 시작한다. 50℃ 시점에 페이스 D를 첨가한다. 교반을 계속한다. 이전에 가용화된 페이스 E 및 F를35-38℃에서 첨가한다.

실시예 13

Ac -L- Arg -L- His -L- His -L- Cit - OH 를 함유하는 리포좀 겔 조성물 제제

Example 11의 리포좀을 물 속에서 보존제(EDTA, 이미다졸리디닐 요소(imidazolidinyl urea) 및 Phenonip_？)와 함께 부드럽게 교반하면서 펼쳤다. Hispagel^？ 200 [INCI: 물, 글리세린, 글리세릴 폴리아크릴레이트(polyacrylate)]을 첨가하고 균질화된 혼합물을 수득할 때까지 부드럽게 교반하였다.

실시예 14

Ac -L- Arg -L- His -L- His -L- Cit - OH 제제를 함유하는 혼합 마이셀 ( micelles ) 조성물

완전한 시료를 위한 적절한 용기 안에서 페이스 A 성분의 중량을 측정하고 보존제의 일부분을 용해시키기 위해 30℃에서 약하게 가열하였다. 그 후, 페이스 B 구성분을 첨가하고 중간 정도로 교반하면서 균질화하였다.

그 후, 교반을 계속하는 중에 페이스 C를 첨가하고, 천천히 교반하면서 페이스 D를 첨가하여 거품이 일지 않게 하였다.

pH를 5.5-6.5에서 조절하였다.

실시예 15

튼살 자국의 치료 및/또는 예방을 위한 Ac -L- Arg -L- His -L- His -L- Cit - OH 를 함유하는 조성물

완전한 시료를 위한 적절한 용기 안에서 페이스 A 성분의 중량을 측정하고 보존제의 일부분을 용해시키기 위해 30⁰C℃에서 약하게 가열하였다. 그 후, 페이스 B 구성분을 가하고 적당히 교반하면서 균질화하였다. 그 후, 페이스 A 구성분 상에 첨가하고 상기 구성분을 중간정도로 교반하면서 균질화하였다.

실시예 16

Ac -L- Arg -L- Asn -L- His -L- Cit - NH ₂ 를 함유하는 헤어 로션 조성물

제조법:

- 페이스 A 구성 성분을 섞는다.

- 페이스 B 구성 성분을 섞는다.

- 페이스 B구성 성분을 페이스 A 구성 성분 위에 천천히 가하여 완전히 균질화 될 때까지 교반한다.

실시예 17

Ac-L-Arg-L-His-L-His-L-Cit-OH를 함유하는 양치제 조성물(collutory composition)

Claims (45)

1. 일반식 (Ⅰ)에 따른 펩티드,
   R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂
   (Ⅰ)
   그 입체이성체(streoisomers), 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염(salts)에 있어서,
   AA₁은 -Arg-이고;
   AA₂는 -His- 및 -Asn-으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
   AA₃ AA₂는 -His-와 -Arg-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
   AA₄는 -Cit-이고;
   R₁은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴(alicyclyl), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴(heterocyclyl), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬(aralkyl), 및 R₅-CO-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
   R₂는 -NR₃R₄,_, -OR₃ 및 -SR₃으로 이루어진 그룹에서 선택되고; R₃ 및 R₄는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고,
   여기서 R₅는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 비 고리형 지방족 기, 치환되거나 치환되지 않은 알리시크릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시크릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염.
2. 제 1 항에 있어서,
   R₁은 H 또는 R₅-CO-기로서, R₅는 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₂₄ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알키닐, 치환된되거나 치환되지 않은 C₃-C₂₄ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₆-C₃₀ 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C₇-C₂₄ 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 10 원 헤테로시크릴 및 2 내지 24 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3 원자와 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 체인을 가지는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
3. 제 2 항에 있어서,
   R₁은 수소, 아세틸, 테르크-부타노일, 헥사노일(hexanoyl), 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리노레오일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
   R₂는 -NR₃R₄,_, -OR₃ 및 -SR₃으로 이루어진 그룹에서 선택되고, R₃ 및 R₄는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₂₄ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₂₄ 알키닐, 치환된되거나 치환되지 않은 C₃-C₂₄ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₅-C₂₄ 시클로알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₆-C₃₀ 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C₇-C₂₄ 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 10 원 헤테로시크릴 및 2 내지 24 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3 원자와 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 체인을 가지는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
5. 제 4 항에 있어서,
   R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
   AA₂는 -His-이며, AA₃는 -His-인 것을 특징으로 하는 펩티드.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   AA₂는 -Asn-이며, AA₃는 -Arg-인 것을 특징으로 하는 펩티드.
8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₁ 은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이고, AA₁ 은 -L-Arg-, AA₂는 -L-His-, AA₃는 -L-His-, AA₄는 -L-Cit-이며, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃ 인데, R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R₁ 은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이고, AA₁ 은 -L-Arg-, AA₂는 -L-Asn-, AA₃는 -L-Arg-, AA₄는 -L-Cit-이며, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃ 인데, R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁ 은 수소, 아세틸 및 팔미토일로 이루어진 그룹에서 선택되고, R₂는 -OH 및 -NH₂로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 펩티드, 그의 입체이성체, 그의 혼합물 또는 그의 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 공정으로서, 상기 공정은 고체상 또는 용액에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
12. 제 11 항에 있어서,
    자유 아미노기는 Boc 또는 Fmoc에 의하여 보호되고, 자유 카르복실기는 tBu, All 또는 Trt로 보호되고, 아르기닌 사이드 체인은 Pmc, Mtr, Tos 또는 Pbf로 보호되고, 히스티딘 사이드 체인은 Trt, Dnp, Boc, Mtt 또는 Tos로 보호되며, 아스파라긴 사이드 체인은 유리되거나 Trt 또는 Xan으로 보호되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나를 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 유효량 및 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 적어도 하나 포함하는 화장품 또는 약학적 조성물.
14. 제 13 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 펩티드는 상기 조성물 전체 중량에 대하여 중량비 0.000001% 내지 20%로 포함된 농도인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
15. 제 14 항에 있어서,
    상기 농도는 상기 조성물 전체 중량에 대하여 중량비 0.0001% 내지 5%로 포함된 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염은 리포좀, 혼합 리포좀, 미세캡슐(millicapsules), 극미세캡슐, 나노캡슐, 스폰지, 시클로덱스트린(cyclodextrins), 소포(vesicles), 마이셀(micelles), 계면활성제 혼합 마이셀, 인지질-계면활성제 혼합 마이셀, 미세구(millispheres), 극미세구, 나노미세구, 지방구(lipospheres), 극미세에멀젼, 나노에멀젼, 미립자(milliparticles), 극미립자(microparticles), 나노입자 및 고체 지질(solid lipidic) 나노입자로 이루어진 그룹에서 선택된, 화장품 또는 약학적 전달 시스템 및/도는 서방출 시스템으로 도입되는 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염은 활석 분말, 벤토나이트(bentonite), 실리카(silica), 녹말 및 말토덱스트린으로 이루어진 그룹에서 선택된 고체 유기 중합체 또는 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 고체 지지체에 흡수되는 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 크림, 복합 에멀션, 무수 조성물, 수용성 분산물(dispersions), 오일, 우유, 방향 수지, 포옴(foam), 로션, 겔, 크림 겔, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜릭 용액, 리니멘트(liniment), 식염수, 비누, 샴푸, 컨디셔너, 혈청, 연고(unguent), 무스, 연고(ointment), 분말, 바(bar), 연필, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 정제, 당의정, 분말, 과립형, 츄잉껌, 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 폴리사카라이드 필름, 젤리 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
19. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 언더 아이 제거제, 메이크 업 파운데이션, 메이크 업 제거 로션, 밀크 메이크 업 제거제, 아이 새도우, 립스틱, 립 글로스 및 분말로 이루어진 그룹에서 선택된 제품인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
20. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염은 직물, 부직포 및 의료 장치에 도입되는 것을 특징으로 화장품 또는 약학적 조성물.
21. 제 20 항에 있어서,
    상기 직물, 부직포 또는 의료 장치는 붕대, 거즈, 티셔츠, 양말, 팬티호스, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대 커버, 와이프스(wipes), 하이드로겔(hydrogels), 접착 패치, 비 접착 패치, 마이크로일렉트릭 패치 및 얼굴 마스크로 이루어진 그룹에서 선택된 제품인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
22. 제 13 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 기질 금속단백분해효소를 억제하는 작용제, 멜라닌 합성을 자극하거나 억제하는 작용제, 미백 또는 탈색제, 프로착색제(propigmenting agent), 셀프-탄닝제(self-tanning agent), 안티-에이징제(anti-age agent), NO-신타제(synthase) 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 포획제(scavenger) 및/또는 대기오염 방지제, 안티 글리케이션(anti-glycation)제, 에멀션화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 보습제 등의 피부 컨디셔너, 습기 보존 물질, 알파하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 모이스쳐라이저, 표피 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 착색제, 염료, 겔화(gelling) 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 주름제거제, 눈밑 불룩한 부위 제거 또는 치료제, 박락제(exfoliating agent), 항미생물제, 살진균제, 진균억제제, 박테리아 살균제, 박테리아 억제제, 진피 또는 표피 거대분자 합성 촉진제 및/또는 그 분해를 방지 또는 억제할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성 자극제, 엘라스틴 합성 자극제, 데코린(decorine) 합성 자극제, 라미닌(laminin) 합성 자극제, 디펜신(defensin) 합성 자극제, 샤페론(chaperone) 합성 자극제, 아쿠아포린(aquaporin) 합성 자극제, 히알루론산(hyaluronic acid) 합성 자극제, 지질과 각질층 구성물의 합성 자극제, 세라미드 합성 자극제, 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 섬유모세포 증식 자극제, 각질세포 증식 자극제, 지방세포 증식 자극제, 멜라닌 세포 증식 자극제, 각질세포 분화 자극제, 지방세포 분화 자극제, 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제, 피부 리랙싱(dermorelaxing)제, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 합성 자극제, DNA복구(repairing)제, DNA 보호제, 가려움증 방지제, 민감 피부 치료 및/또는 관리제, 피부연화방지제(firming agent), 튼살 없애는 제제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 지방 분해 자극제, 셀룰로즈 제거제, 치유 자극제, 치유 보조제, 재상피화(reepithelizing) 자극제, 사이토카인(cytokine) 성장 인자, 안정화(calming) 제, 항염증제, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환 작용제, 혈관 생성 자극제, 혈관 투과성 억제제, 세포 대사 작용제, 표피-진피 접합 개선제, 모발 성장 유도제, 모발 성장 억제 또는 지연제, 보존제, 향수, 킬레이트(chelating) 제, 식물 추출물, 에센셜 오일, 해산물 추출물, 생 발효 과정 유래 작용제, 세포 추출물 및 선 스크린(자외선 A 및/또는 B에 대해 활성을 가지는 유기 또는 미네랄 광 보호제(photoprotecting agent) 또는 그 혼합물로 이루어진 적어도 하나의 선택된 활성제의 화장품 또는 약학적 유효량을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
23. 제 22 항에 있어서,
    상기 활성제는 합성 기원을 가지거나 식물 추출물이거나 생 발효 과정 유래인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
24. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성제는 치유 및/또는 재상피화(reepithelizing) 활성을 갖는 작용제 또는 고유 치유 및/또는 재상피화 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일(essential oil)인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
25. 제 24 항에 있어서,
    치유 및/또는 재상피화 활성을 갖는 작용제는 슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
26. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성제는 주름제거(anti-wrinkle) 및/또는 항-노화 활성을 갖는 작용제 또는 고유 주름제거 및/또는 항-노화 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
27. 제 26 항에 있어서,
    상기 주름제거 및/또는 항-노화 활성을 갖는 활성제는 펜타펩티드(Pentapeptide)-18 및/또는 아세틸 헥사펩티드(Acetyl hexapeptide)-8인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
28. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 주름제거 및/또는 항-노화 활성제 또는 주름제거 및/또는 항-노화 고유 활성의 천연 추출물 또는 에센셜 오일로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 작용제 및 치유 및/또는 재상피화 활성을 갖는 작용제 또는 고유 활성 및/또는 재상피화 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
29. 제 28 항에 있어서,
    상기 주름제거 및/또는 항-노화 활성제는 펜타펩티드-18 및/또는 아세틸 헥사펩티드-8이며 상기 치유 및/또는 재상피화 활성제는 슈도알테로모나스 발효 추출물인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
30. 제 16 항 및 제 29 항에 있어서,
    상기 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 전달 시스템 또는 서방출 시스템은 인지질-계면활성제 혼합 마이셀인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
31. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성제는 리퍼밍(refirming), 재증점(rethickening) 및/또는 재구조(restructuring) 활성을 갖는 작용제 또는 고유 리퍼밍(refirming), 재증점(rethickening) 및/또는 재구성(restructuring) 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
32. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성제는 항-염증 및/또는 진통제 또는 고유 항-염증 및/또는 진통 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
33. 제 22 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성제는 기질 금속단백분해효소 억제제 또는 기질 금속단백분해효소를 억제하는 고유 활성을 갖는 천연 추출물 또는 에센셜 오일인 것을 특징으로 하는 화장품 또는 약학적 조성물.
34. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 펩티드, 그 입체이성체, 그 혼합물 또는 그 화장품 또는 약학적으로 허용가능한 염을 피부, 점막 및/또는 두피의 치료 및/도는 관리용 화장품 또는 약학적 조성물의 제조에 사용하는 용도.
35. 제 34 항에 있어서,
    상기 치료 및/또는 관리는 적어도 하나의 피부, 점막 및/또는 두피 기질 금속단백분해효소를 억제하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 용도.
36. 제 35 항에 있어서,
    상기 기질 금속단백분해효소는 인간 MMP-1, MMP-2, MMP-3 및 MMP-9로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
37. 제 35 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 및/또는 관리는 상기 화장품 또는 약학적 조성물의 국소 또는 경피성 투여에 의하여 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
38. 제 37 항에 있어서,
    상기 국소 또는 경피성 투여는 이온 도입법(iontophoresis), 초음파도입법(sonophoresis), 전기 천공법(electroporation), 기계적 압력, 삼투압 경사도, 폐색치료(occlusive treatment), 마이크로주사(microinjections), 압력을 이용한 프레셔 니들-프리 주사(pressure needle-free injections), 산소압 주사(oxygen pressure injections), 마이크로일레트릭 패치 또는 임의의 그 조합을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
39. 제 35 항 내지 제 36 항에 있어서,
    상기 치료 및/또는 관리는 상기 화장품 또는 약학적 조성물의 경구 투여에 의하여 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
40. 제 34 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기질 금속단백분해효소 과다발현에 의하거나 기질 금속단백분해효소 활성 증가에 의하여 유발된 피부, 점막 및/또는 두피 상태, 이상 및/또는 병변의 치료 및/또는 관리에의 용도.
41. 제 40 항에 있어서,
    상기 상태, 이상 및/또는 병변은 여드름, 딸기코, 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 습진(eczema), 민감성 피부, 치은염, 치주염, 피부암, 종양 침투, 노화 피부, 광노화 피부, 주름, 발현 주름(expression wrinkles), 튼살 자국, 켈로이드, 비후성(hypertrophic) 반흔, 세포염, 오렌지 껍질 피부, 종양 전이, 궤양, 당뇨성 궤양, 모세혈관 확장증(telangiectasis), 쿠페로시스(cuperosis), 정맥류, 안와 다크 서클, 눈 아래 처진살, 대머리(alopecia) 및 탈모로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
42. 제 34 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 치료는 노화 및/또는 광노화 증상의 감소, 지연 및/또는 방지를 위해 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
43. 제 34 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구강 점막의 치료 또는 구강 위생을 위한 것을 특징으로 하는 용도.
44. 제 34 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모발 및/또는 두피의 치료 및/또는 모발 위생을 위한 것을 특징으로 하는 용도.
45. 제 32 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신체 피부 치료 또는 신체 위생을 위한 것을 특징으로 하는 용도.