KR20120056584A

KR20120056584A - （±）?페로테티넨의 합성방법

Info

Publication number: KR20120056584A
Application number: KR1020100118197A
Authority: KR
Inventors: 이용록
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2010-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-06-04

Abstract

본 발명은 (±)-페로테티넨의 새로운 합성방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 향정신 활성 등을 포함한 다양한 생리활성을 나타내는 (±)-페로테티넨을 보다 손쉽고 간단한 공정으로 합성할 수 있는 합성방법에 관한 것이다.

Description

（±）?페로테티넨의 합성방법{Synthesis method of （±）?perrottetiene}

본 발명은 다양한 생리활성을 나타내는(±)-페로테티넨의 효율좋고 간편한 새로운 합성방법에 관한 것이다.

카나비노이드류는 자연에서 폭넓게 분포되며, 인도 삼 Cannabis sativa로부터 분리되어 고대부터 약제 및 환각제로서 사용되어 왔다. 이러한 카나비노이드류 화합물은 진통, 구토방지, 향정신 및 항염증 특성을 지닌다. 또한, 천식 및 녹내장의 치료에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 카나비노이드류 화합물 중에서, △⁸-테트라하이드로카나비놀(△⁸-THC)과 △⁹-테트라하이드로카나비놀(△⁹-THC)이 마리화나의 가장 주요한 정신약물학적 활성 성분으로 알려져 있다. 또한, 헥사하이드로카나비놀도 △⁸-테트라하이드로카나비놀(△⁸-THC)과 유사한 향정신성 활성으로 인하여 주목을 받고 있다.

그리고, 바이벤질 카나비노이드 모핵을 갖는 페로테티넨과 페로테티넨산은 카나비노이드류와 구조적으로 유사하며, 뉴질랜드 우산이끼류 Radula marginata로부터 분리되었다.

흥미롭게도, 테트라하이드로카나비놀 화합물들은 사이클로헥센(또는 사이클로헥산)과 피라닐 고리 간에 트랜스-융합 고리 결합을 갖는 반면, 페로테티넨과 페로테티넨산은 시스-입체화학성을 나타내었다.

한편, 페로테티넨의 합성과 관련하여 이미 9-단계 공정을 통한 합성방법이 보고된 바 있을지라도, 보다 간단하고 간결한 합성방법의 개발이 여전이 요구되고 있다.

이에, 본 발명자는 종래 복잡한 공정으로 합성되던 페로테티넨의 간단하고 간결한 합성방법에 관하여 연구 노력한 결과, 출발물질로서 디하이드로피노실빈을 이용하여 3단계의 간결한 공정으로 (±)-페로테티넨을 효율좋고 간편하게 합성할 수 있다는 점을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 효율 좋으면서도 간단하고 간결한 (±)-페로테티넨의 새로운 합성방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 디하이드로피노실빈에 존재하는 2개 페놀성 하이드록시기를 보호기로 보호하는 단계(제1단계); 제1단계의 화합물에 n-BuLi를 첨가시켜 교반한 후, 시트랄을 첨가시켜 반응시키는 단계(제2단계); 및 제2단계의 화합물에 염산을 첨가하여 환화시키는 단계(제3단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 (±)-페로테티넨의 합성방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

제1단계는 화학식 1로 표시되는 디하이드로피노실빈에 존재하는 2개 페놀성 하이드록시기를 메톡시메틸 에테르(MOM), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), p-메톡시벤질 에테르(PMB) 및 메틸티오메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 보호기로 보호할 수 있다.

제2단계는 제1단계의 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 하에서 n-BuLi를 0℃에서 첨가시켜 교반하는 단계; 및 상기 반응혼합물에 시트랄을 0℃에서 첨가시키고, 실온에서 교반하는 단계를 포함할 수 있다.

제3단계는 제2단계의 화합물에 메탄올 용매 하에서 염산을 실온에서 첨가하는 단계; 상기 반응혼합물을 가열하는 단계; 및 가열된 반응혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다.

이하, 일실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

하기 반응식 1은 (±)-페로테티넨 (4)의 역합성 분석공정을 나타낸 것으로, (±)-페로테티넨 (4)은 퀴닌 메타이드 중간체 (9)의 디엘스-알더 반응(Diels-Alder reaction)을 통해 화합물 8로부터 합성될 수 있다. 화합물 8은 손쉽게 유용하게 사용될 수 있는 디하이드로피노실빈 (6)으로부터 합성될 수 있다.

[반응식 1]

하기 반응식 2는 (±)-페로테티넨 (4)의 합성 일실시예로서, 디하이드로피노실빈 (6)의 2개 페놀성 하이드록시기를 메톡시메틸(MOM) 에테르로 먼저 보호하여 화합물 7을 제조한다. 상기 화합물 7을 테트라하이드로퓨란(THF) 존재 하에서 n-BuLi로 처리한 후, 시트랄을 첨가하여 50:50의 E:Z 이성질체 비를 지닌 화합물 8을 제조한다. 상기 화합물 8을 메탄올 용매 하에서 3N HCl과 환화 반응시켜 화합물 4를 제조한다. 이때, 어떠한 트랜스-융합 산물은 생성되지 않으며, 시스-융합 고리산물만이 생성된다.

[반응식 2]

따라서, 본 발명에 따르면 향정신 활성 등 다양한 생리활성을 나타내는 (±)-페로테티넨을 보다 손쉽고 간단한 공정으로 합성할 수 있다.

본 발명에 따르면, 향정신 활성 등 다양한 생리활성을 나타내는 (±)-페로테티넨을 보다 손쉽고 간단한 공정으로 합성할 수 있다.

이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

이하 모든 실험은 질소 분위기 하에서 수행되었다. 분석용 TLC를 측정하기 위하여 머크사의 형광지시약을 지닌 pre-coated silica gel plates (Art. 5554)를 사용하였다. 실리카겔 9385 (Merck)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그리고, ¹H NMR 및 ¹³C NMR 분석은 화학적 시프트용 용매로서 CDCl₃에서 Bruker Model ARX (300 및 75 MHz) 분광분석기를 통해 기록하였다. IR 분석은 Jasco FTIR 5300 분광분석기를 이용하여 측정하였다.

<실시예 1> 화합물 7의 합성

디하이드로피노실빈 (0.514 g, 2.4 mmol)과 NaH (0.288 g, 12.0 mmol)를 디메틸포름아마이드 (DMF; 20 mL)에 용해시킨 용액에 메톡시메틸 클로라이드 (0.51 g, 6.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (40 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하여 얻어진 유기 추출물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL), 물 (30 mL)로 세정하고, MgSO₄로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 헥산/EtOAc (20:1)을 이용한 실리카겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 오일상의 화합물 7 (0.689 g, 95%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.24 (2H, m), 7.20-7.05 (3H, m), 6.58 (1H, d, J=2.1 Hz ), 6.60 (2H, d, J= 2.1 Hz), 5.18 (4H, s), 3.48 (6H, s), 2.85 (4H, br s);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 158.1, 144.3, 141.6, 128.3, 125.8, 109.8, 102.4, 94.3, 56.0, 38.1, 37.6;

IR (neat) 2951, 1597, 1456, 1400, 1282, 1215, 1147, 1084, 1037, 923, 848 cm^-1.

<실시예 2> 화합물 8의 합성

앞서 제조된 화합물 7 (0.514 g, 1.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 20 mL)에 용해시킨 용액에 n-BuLi (0.8 mL, 2.5 M in hexane, 2.0 mmol)을 0℃에서 첨가하여 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에 시트랄 (0.259 g, 1.7 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하여 얻어진 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세정하고, MgSO₄로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 헥산/EtOAc (4:1)을 이용한 실리카겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 50:50의 E:Z 이성체 비로서 화합물 8 (0.564 g, 73%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.16 (2H, m), 7.19-7.15 (3H, m), 6.60 (2H, s), 5.92-5.86 (1H, m), 5.70 (0.5 H, d, J=7.8Hz), 5.67 (0.5H,d,J= 8.7 Hz), 5.19-5.17 (4H, m), 5.05 (1H, t, J=6.6Hz), 3.47 (6H,s), 2.86 (4H,brs), 2.10-1.93 (4H, m), 1.79 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.62 (3H, m);

IR (neat) 3566, 2928, 1608, 1583, 1452, 1388, 1155, 1105, 1045, 923, 823, 750, 700 cm^-1.

<실시예 3> (±)-페로테티넨 (4) 합성

앞서 제조된 화합물 8 (0.501 g, 1.0 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시킨 용액에 수용성 3N HCl (1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하여 얻어진 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세정하고, MgSO₄로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 헥산/EtOAc (4:1)을 이용한 실리카겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 오일상의 화합물 4 (0.227 g, 65%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.19 (2H, m), 7.14-7.11 (3H, m), 6.26 (1H, s), 6.16 (1H, br s), 6.11 (1H, s), 4.98 (1H, br s), 3.51 (1H, br s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.71-2.65 (2H, m), 1.96-1.82 (3H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.50-1.38 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.22 (3H, s);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154.9, 153.9, 142.0, 141.2, 134.9, 128.3, 125.8, 121.9, 109.9, 109.8, 107.9, 76.3, 40.0, 37.4, 37.3, 31.5, 29.7, 25.9, 25.2, 23.6, 20.7;

IR (neat) 3388, 2928, 1622, 1577, 1496, 1427, 1367, 1265, 1157, 1055, 891, 821, 737, 700 cm^-1.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

화학식 1로 표시되는 디하이드로피노실빈에 존재하는 2개 페놀성 하이드록시기를 보호기로 보호하는 단계(제1단계);
제1단계의 화합물에 n-BuLi를 첨가시켜 교반한 후, 시트랄을 첨가시켜 반응시키는 단계(제2단계); 및
제2단계의 화합물에 염산을 첨가하여 환화시키는 단계(제3단계)
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 (±)-페로테티넨의 합성방법:
[화학식 1]

[화학식 2]
청구항 1에 있어서, 제1단계는 화학식 1로 표시되는 디하이드로피노실빈에 존재하는 2개 페놀성 하이드록시기를 메톡시메틸 에테르(MOM), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), p-메톡시벤질 에테르(PMB) 및 메틸티오메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 어느 보호기로 보호하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 (±)-페로테티넨의 합성방법.
청구항 1에 있어서, 제2단계는 제1단계의 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 하에서 n-BuLi를 0℃에서 첨가시켜 교반하는 단계; 및 상기 반응혼합물에 시트랄을 0℃에서 첨가시키고, 실온에서 교반하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 (±)-페로테티넨의 합성방법.
청구항 1에 있어서, 제3단계는 제2단계의 화합물에 메탄올 용매 하에서 염산을 실온에서 첨가하는 단계; 상기 반응혼합물을 가열하는 단계; 및 가열된 반응혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 (±)-페로테티넨의 합성방법.