KR20120046248A - 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리미딘 유도체의 위치선택적 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 III의 피리미딘의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물을 화학식 II[HN(R1)R2]의 아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성함을 포함한다.
화학식 III
Figure pct00012

화학식 I
Figure pct00013

상기 화학식들에서,
X2는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시, 및 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이고,
R1 및 R2는 수소, 방향족 그룹 및 지방족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이거나, -N(R1)R2가 함께 4원 내지 11원의 방향족 또는 지방족 환을 형성하고,
X1은 이탈 그룹이다.

Description

2-아미노-5-트리플루오로메틸피리미딘 유도체의 위치선택적 제조{Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives}
발명의 적용 분야
본 발명은, 2,4-구별된(differentiated) 5-트리플루오로메틸피리미딘 빌딩 블럭 뿐만 아니라 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리미딘 유도체(이는 약리학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다)의 선택적 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다.
공지된 기술적 배경 / 발명의 목적
피리미딘 화학에서, 2,4-관능화된 피리미딘과 아민을 포함하는 친핵성 치환 반응들 대다수에 대해, 제1 아민 부가는 반응성이 더 큰 피리미딘 4-위치에서 우선적으로(또는 전적으로) 일어나는 것으로 공지되어 있다.
화학식 I'의 피리미딘(특히, 여기서, X 및 X'는 동일하고 각각 이탈 그룹; 가장 통상적으로는 할로겐, 특히 염소이다)과 화학식 II의 아민의 반응은, 일반적으로 화학식 III'의 위치이성질체(2-아미노 피리미딘 유도체)와 화학식 IV'의 위치이성질체(4-아미노 피리미딘 유도체)의 혼합물을 제공한다(하기 반응식 1 참조). 이러한 비선택적 반응들에 대한 예들이 당해 기술분야에서 발견될 수 있는데, 여러 가지 중에서도 특히, 전자 결핍성 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘의 경우가 그러하다.
반응식 1:
Figure pct00001
따라서, 2,4-디클로로피리미딘 유도체와 아민의 반응은, 일반적으로 2-클로로-4-아미노-피리미딘 및 이성질체성 2-아미노-4-클로로피리미딘의 비선택적 혼합물을 제공하는데, 이들 반응들은 선택성이 결여되어 있을 뿐 아니라(이는 전체 수율에도 영향을 미친다) 수득되는 이성질체들의 분리가 일반적으로 매우 어렵고, 공정 순서에서 종종 바람직하지 않는 제조용 크로마토그래피를 필요로 할 수 있기 때문에, 이들 반응들은 유용성이 제한된다.
이에 반해, 아민이 2,4-디클로로피리미딘에 선택적 방식으로 부가되어 2-아미노-4-클로로피리미딘을 우선적으로 제공하는 예는 단지 소수만 존재한다. 이 타입의 반응의 가장 주목할 만한 예가 국제 출원 WO 제2005/023780호에서 발견될 수 있는데, 상기 출원문헌에는, 루이스 산(즉, 금속 이온의 염) 및 비친핵성 염기의 존재하에 CF3-치환된 피리미딘 환의 C-2 위치에 아민 관능기를 선택적으로 부가하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 루이스 산(예: ZnCl2)의 사용이 항상 편리한 것은 아니거나, 몇몇 경우에는, 목적하는 반응에 심지어 실행 불가능하다.
따라서, 화학식 III'의 화합물을 효율적으로 제공하는 방법이 당해 기술분야에서 여전히 요구되고 있다. 또한, C-5 위치에서 예를 들면 CF3에 의해 치환되어 있는 피리미딘의 C-2 위치와 C-4 위치를 위치-구별(regio-differentiation)하여, 일반적으로 덜 반응성인 C-2 위치에 아민을 선택적으로 부가하는 것에 대한 요구가 당해 기술분야에서 여전히 존재한다.
본 발명의 기타 목적들은 상기 및 하기 논의로부터 당해 숙련자에게 명백해질 것이다.
발명의 설명
본 발명에 이르러, 놀랍게도,
화학식 I'의 피리미딘에서 X'로서 페놀레이트 이탈 그룹(유리하게는, 상기 페놀레이트는 전자 결핍성 페놀레이트이며, 예를 들면, 상기 페놀레이트는 페닐 환에 하나 이상의 전자-구인 관능 그룹을 함유한다), 예를 들면 특히 4-니트로페닐옥시 이탈 그룹을 사용하고;
화학식 I'의 피리미딘에서 X로서 할라이드 이탈 그룹(유리하게는, 염소)을 사용함으로써,
X'보다 X를 선택적으로 대체할 수 있고, 이에 의해, 임의의 루이스 산 금속 이온의 존재를 필요로 하지 않으면서, 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 피리미딘 환의 C-2 위치에 아민 관능기를 부가할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
추가로, 화학식 I'(여기서, X'는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹(특히, 4-니트로페닐옥시)이고, X는 할라이드로부터 선택되는 이탈 그룹(특히, 염소)이다)의 피리미딘 화합물을, 적절한 반응 온도에서 적합한 반응 용매(예를 들면, NMP와 같은 비양성자성 용매, 또는 2-프로판올과 같은 비친핵성 알코올) 중에서 또는 반응 용매들의 혼합물(예를 들면, NMP/2-프로판올) 중에서, 임의로 적합한 무기 보조 산 또는 염기 또는 유기 보조 산 또는 염기의 존재하에, 화학식 II의 아민(이는 유리 형태 또는 양성자화 형태로 사용될 수 있다)과 반응시킴으로써, 화학식 III'의 상응하는 화합물을 선택적으로 수득할 수 있다.
더욱이, 적절한 반응 온도에서 적절한 반응 용매(예를 들면, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 저급 지방족 알코올, 또는 물) 또는 반응 용매들의 혼합물 중에서, 2,4-디할로-5-트리플루오로메틸피리미딘(특히, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘)을, 적합한 보조 염기(이는, 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들면, 무기 강염기 또는 유기 강염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 칼륨 3급-부틸레이트, 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물일 수 있다)의 존재하에 화학식 X'-H(여기서, X'는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시로부터 선택되는 그룹(특히, 4-니트로페닐옥시)이다)의 적절한 하이드록시 화합물과 반응시키거나, 바람직하게는, 2,4-디할로-5-트리플루오로메틸피리미딘(특히, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘)을, 탈양성자화된 (음이온) 형태의 상기 하이드록시 화합물(예를 들면, 동일 반응계 내에서 생성될 수 있는, 상기 음이온의 상응하는 염 형태, 예를 들면, 금속 페놀레이트, 특히 칼륨 4-니트로페놀레이트)과 반응시킴으로써, 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 상기 피리미딘 환의 C-4 위치에 하이드록실 관능기 X'-H를 선택적으로 도입할 수 있으며, 이에 의해, 앞서 정의된 바와 같이, X가 상기 할라이드(특히, 염소) 이탈 그룹이고 X'가 상기 페놀레이트 이탈 그룹인 화학식 I'의 상응하는 화합물을 선택적으로 수득할 수 있다.
더욱이, 이에 반해, 적절한 반응 온도에서 적절한 반응 용매(예를 들면, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 저급 지방족 알코올) 또는 반응 용매들의 혼합물 중에서, 적합한 보조 염기(예를 들면, 무기 염기, 또는 바람직하게는, 유기 염기, 예를 들면, N-메틸-모르폴린과 같은 3급 메틸아민)의 존재하에, 2,4-디할로-5-트리플루오로메틸피리미딘(특히, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘)을 화학식 X-H(여기서, X는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시로부터 선택되는 그룹(특히, 4-니트로페닐옥시 또는 4-클로로페닐옥시)이다)의 적절한 하이드록시 화합물과 반응시킴으로써, 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 상기 피리미딘 환의 C-2 위치에 하이드록실 관능기 X-H를 선택적으로 도입할 수 있으며, 이에 의해, 앞서 정의된 바와 같이, X'가 상기 할라이드(특히, 염소) 이탈 그룹이고 X가 상기 페놀레이트 이탈 그룹인 화학식 I'의 상응하는 화합물을 선택적으로 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조방법을 포함하는 공정에 관한 것으로, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물을 화학식 II[HN(R1)R2]의 아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성함을 포함한다.
화학식 III
Figure pct00002
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I 및 III에서,
X2는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시, 및 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이고,
R1 및 R2는 수소, 방향족 그룹 및 지방족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체들이거나, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 11원의 방향족 또는 지방족 환을 형성하고,
X1은 할라이드(특히, 염소)와 같은 이탈 그룹이다.
본 발명에 따른 상기 방법의 한 양태에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용하기 위한, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시는, 당해 페닐 환에서 1개 내지 5개의 전자-구인 치환체, 예를 들면, 할로(특히, 플루오로 또는 클로로), 니트로, 시아노 등으로 독립적으로 치환되어 있는 페닐옥시를 나타낼 수 있다.
상기 양태의 맥락에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용될 수 있는, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시의 구체적 예로는, 2- 또는 4-니트로페닐옥시와 같은 니트로페닐옥시 및 펜타플루오로페닐옥시가 비제한적으로 포함되며, 이에 따라 4-니트로페닐옥시가 강조되어야 한다.
본 발명에 따른 상기 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용하기 위한, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시는, 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 N-옥시 이미드 유도체를 나타낼 수 있다.
상기 양태의 맥락에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용될 수 있는, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시의 구체적 예로는, N-석신이미드옥시 및 N-프탈이미드옥시가 비제한적으로 포함된다.
본 발명에 따른 상기 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용하기 위한, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시는, 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 N-옥시-아졸 유도체, 또는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 N-옥시-아지논 유도체를 나타낼 수 있다.
상기 양태의 맥락에서, 본 발명의 의미에서 이탈 그룹으로서 사용될 수 있는, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시의 구체적 예로는, 벤조트리아졸-1-옥시, 7-아자-벤조트리아졸-1-옥시 및 1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온-3-옥시가 비제한적으로 포함된다.
X2로서 사용하기 위한 N-옥사이드 이탈 그룹(예를 들면, 헤테로사이클릴 N-옥사이드 또는 헤테로아릴 N-옥사이드 이탈 그룹)은 유리하게는 전자 결핍성일 수 있는데, 예를 들면, 상기 헤테로사이클릴 환 또는 상기 헤테로아릴 환에서 하나 이상의 전자-구인 관능 그룹으로 치환됨으로써, 및/또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 환 질소 원자를 함유함으로써 전자 결핍성이 될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, X1 및 X2는 상이한 이탈 그룹들이다.
본 발명의 더욱 특정한 양태에서, X1은 할라이드 이탈 그룹, 특히 클로라이드이다.
예를 들면, X1은 염소이고, X2는, 페닐 환에서 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시(예를 들면, 2- 또는 4-니트로페닐옥시와 같은 니트로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시 또는 4-클로로페닐옥시), 헤테로사이클릴 환에서 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시(예를 들면, N-석신이미드옥시 또는 N-프탈이미드옥시), 및 헤테로아릴 환에서 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시(예를 들면, 벤조트리아졸-1-옥시, 7-아자-벤조트리아졸-1-옥시 또는 1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온-3-옥시)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, X1은 염소이고, X2는 4-니트로페닐옥시이다. 상기 4-니트로페닐옥시 라디칼은 본 발명의 의미에서 하기 화학식의 라디칼인 것으로 이해된다:
Figure pct00004
본 발명의 특정 측면은, 앞서 언급된 방법에 있어서, 상기 반응이 친핵성 방향족 치환 반응으로서 수행됨을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은, 앞서 언급된 방법에 있어서, 상기 반응이 루이스 산 금속 이온의 존재 없이 수행됨을 특징으로 하는 방법이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 언급된 화합물들을 설명하기 위해 상기 및 하기에서 사용된 몇몇 용어들은 더욱 엄밀하게는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "방향족", 및 구체적으로는, "방향족 그룹"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
또한, "방향족 아민" 또는 "방향족 아민 라디칼"은, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 일부인 적어도 하나의 sp2 탄소 원자에 결합된 임의의 아민 또는 아민 라디칼을 나타낸다. 아민 또는 아민 라디칼은, 아민 질소가, 상기 하나의 sp2 탄소 원자 이외에, 수소 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 경우라도, 방향족 아민 또는 라디칼로서 나타내어질 것이다. 따라서, 예를 들면, -HN(C6-C10)아릴 및 -N((C1-C6)알킬)((C6-C10)아릴)은, 각각의 아민 질소가 비-방향족 치환체에 부착되어 있음에도, 각각 본원에 정의된 바와 같은 방향족 아민 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴"은, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 등과 같은 방향족 라디칼을 나타낸다. 달리 언급이 없다면, "아릴" 그룹은 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "아릴"은 또한, 비-방향족 헤테로사이클에 융합된 페닐 라디칼을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1개 내지 3개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 2-옥소-인돌리닐, 크로마닐, 인돌리닐 및 2-옥소-3,4-디하이드로퀴놀리닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 일반적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 환 내에 갖는 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서 - 달리 언급이 없다면 - 상기 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 본원에 정의된 바와 같은 3개 이하의 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 상기 하나의 헤테로원자 이외에도, 상기 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 환 내에 4개 이하의 N 원자를 임의로 가질 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1개 내지 3개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예: 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예: 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예: 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 포함된다. 달리, 앞서 언급된 헤테로아릴 그룹의 임의의 환 탄소 -CH-는 -C=O 또는 -SO2로부터 선택되는 그룹에 의해 대체될 수 있다.
"헤테로아릴"은 또한, 상기 언급된 헤테로아릴 그룹들 중 하나가 비-방향족 헤테로사이클에 융합된 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온, 3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온, 1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘 및 3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘이 포함된다.
"지방족", 및 구체적으로는, "지방족 그룹"은, 본원에 정의된 바와 같은, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타낸다. 지방족 그룹은 본원에 정의된 바와 같은 3개 이하의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "지방족 아민" 또는 "지방족 아미노 라디칼"은, 아민 또는 아민 라디칼 질소 원자가, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹의 일부인 sp3 탄소에 결합되어 있는 임의의 아민 또는 아민 라디칼을 나타낸다. 지방족 아민 그룹들은 본원에 정의된 바와 같은 3개 이하의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는, C1-C10 선형 또는 분지형 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등), 특히, C1-C4 알킬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클릴"은, 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는, C3-C12 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 환(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 바이사이클로[5.2.0]노난 등)을 나타낸다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 종들은 융합될 수 있거나 브릿지(bridged)될 수 있거나 스피로사이클릭일 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은, "사이클로알킬" 또는 "사이클릴" 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 바이사이클로[3.1.0]헥실 및 스피로[2.4]헵틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은, 3개 내지 9개의 탄소 원자와, -N, -NR, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹을 나타내고, 여기서 - 달리 언급하지 않는 경우 - 상기 사이클릭 라디칼은 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 종들은 융합될 수 있거나 브릿지될 수 있거나 스피로사이클릭일 수 있다. 이러한 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐, 5-아자-스피로[2.4]헵틸 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"에는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드가 포함된다.
본원에서 사용된, (알킬카보닐, 알킬-(C=O)- 또는 알콕시카보닐과 같은 어구에서 사용된 바와 같은) 용어 "카보닐" 또는 "(C=O)"는, 알킬 또는 아미노 그룹(즉, 아미도 그룹)과 같은 제2 잔기에 대한 상기 >C=O 잔기의 연결기(joinder)를 나타낸다.
[-N(R1)R2 또는 -N(R3)R4 또는 -N(R5)R6에서와 같이] 질소 원자에 부착된 2개의 치환체가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 사이클릭 아민을 형성하는 경우, 상기 아민은, 3개 내지 9개의 탄소 원자와, -N-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 추가의 헤테로원자(상기 두 치환체가 부착되어 있는 질소 원자는 제외됨)를 함유하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환일 수 있다.
상기 사이클릭 아민은 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 종들은 융합될 수 있거나 브릿지될 수 있거나 스피로사이클릭일 수 있다. 이러한 사이클릭 아민의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 모르폴린, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 인돌린 및 티오모르폴린이 포함된다.
"적합한 치환체"란, 의도된 기능에 적합한 관능 그룹을 의미한다. 따라서, 상기 "적합한 치환체"는, 화학적으로, 및 바람직한 경우, 약제학적으로 허용되는 관능 그룹일 수 있다. 상기 언급된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 이러한 적합한 치환체는 당해 기술분야의 숙련자들에 의해 통상적으로 설명될 수 있다. 이러한 적합한 치환체의 구체적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소, 할로 그룹, 퍼플루오로알킬 그룹, 퍼플루오로알콕시 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 하이드록시 그룹, 옥소 그룹, 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 헤테로아릴설포닐 그룹, 알킬설포네이트 그룹, 아릴설포네이트 그룹, 퍼플루오로알킬설포네이트 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 그룹, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시 그룹, HO-(C=O)- 그룹, 아미노 그룹, 알킬- 및 디알킬아미노 그룹, 카바모일 그룹, 알킬카보닐 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 알킬아미노카보닐 그룹, 디알킬아미노카보닐 그룹, 설폰아미도 그룹, 알킬설폰아미도 그룹, 디알킬설폰아미도 그룹, 아미도 그룹, N-아실 그룹, 아릴카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹 등, 뿐만 아니라, 의도된 기능에 따라, 니트로, 시아노 등이 포함된다. 메틸렌 그룹이 또한 카보닐(C=O) 그룹으로 대체될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자들은, 다수의 치환체들이 추가의 치환체들을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일반적으로, 하나의 화합물에서 잔기들, 치환체들 또는 그룹들이 수회 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물들 및 염들은 수개의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물들 및 염들의 모든 이성질체 형태(예를 들면, 키랄 형태, 에난티오머 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태, 아트로프이성질체(atropisomer) 형태, 호변이성체 형태 및 모든 기하이성질체 형태)는, 특정한 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 예를 들면, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물들 및 염들은, 케토 형태와 에놀 형태, 및 이민 형태와 엔아민 형태를 포함하는 수개의 호변이성체 형태뿐 아니라 기하이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태의 제조가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변이성체들은 용액 중의 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 일반적으로 하나의 호변이성체가 우세하다. 하나의 호변이성체의 제조에 대해 기술된다 하더라도, 본 발명은 본 발명의 화합물들의 모든 호변이성체의 제조를 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 화합물들의 아트로프이성질체의 제조도 포함한다. 아트로프이성질체란, 회전적으로 제한된 이성질체들로 분리될 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물들은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합들이 존재하는 경우, 상기 화합물들은 시스 및 트랜스 배열 또는 E- 및 Z-이성질체로서 및 이들의 혼합물로서 존재하며, 본 발명은 기술된 화합물들의 이러한 모든 이성질체들의 제조를 고려한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 III의 화합물들은, 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 화학식 I의 피리미딘과 화학식 II의 1급 또는 2급 아민 친핵체(이는 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 사용될 수 있다)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 피리미딘에서 X1 및 X2의 의미는 상기 설명된 것들을 포함한다. 우선적으로, X1과 X2는 상이하다. 상기 반응에 특히 적합한 화학식 I의 피리미딘에서의 이탈 그룹 X1 및 X2로는, X1의 경우 클로라이드가, X2의 경우 4-니트로페닐옥시가 포함되며, 이에 따라, 바람직하게는 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘이 반응물로서 사용된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 피리미딘 화합물과 화학식 II의 아민의 상기 반응은, 적합한 무기 또는 유기 보조 산, 예를 들면, 메탄설폰산 또는 HCl(이는 알코올의 존재하에 적합한 클로로실란으로부터, 예를 들면, 트리메틸실릴클로라이드/2-프로판올로부터 동일 반응계 내에서 생성될 수 있거나, 예를 들면 디옥산 중의 HCl이다)의 존재하에 수행된다. 또 다른 대안적 양태에서, 화학식 I의 피리미딘 화합물과 화학식 II의 아민의 상기 반응은, 적합한 무기 또는 유기 보조 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 이들 양태들 중, 특히 상기 화학식 II의 아민 화합물 내에 하나 이상의 추가의 염기성 관능기가 존재하는 경우에는 특히 산 매개된 변형이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 언급된 반응에 유용한 화학식 II의 1급 또는 2급 아민 친핵체로는 상기 설명된 것들이 포함된다. 화학식 I의 화합물과의 상기 반응에 특히 적합한 화학식 II의 아민 친핵체는 본원에 기재된 바와 같은 1급 방향족 아민 (예를 들면, 아닐린 유도체)이다. 이들 화학식 II의 아민 친핵체는 유리 형태로 사용될 수 있거나, 상기 반응에서, 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나 단리된 형태로 적용될 수 있는 이들의 산 부가염(예를 들면, 하이드로클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 염)의 형태로 사용될 수 있다.
상기 반응을 위한 적절한 유기 용매는 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 용매들이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비-양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란 또는 N-메틸-2-피롤리디논(NMP) 또는 N-에틸-2-피롤리디논(NEP), 및/또는 비친핵성 알코올, 예를 들면, 2급 알코올(예: 2-프로판올 등) 또는 3급 알코올(예: 3급-부탄올, 3급-펜탄올 등) 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
상기 반응을 위한 반응 온도는, 대략 실온으로부터, 사용된 용매(들)의 대략적인 비점까지의 범위일 수 있다. 특히, 상기 반응은 승온에서 실행된다. 하나의 양태에서, 반응 용매로는 NMP, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물이 사용되고, 반응 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃, 더욱 우세하게는 약 60℃ 내지 약 70℃ 범위일 수 있다.
화학식 I의 피리미딘과 화학식 II의 아민의 상기 언급된 반응에서는, 반응 용매(들)를 이들의 비점을 고려하여 적절하게 선택함으로써, 사용된 용매(들)의 비점 온도에서 달성가능한 최대 반응 온도를 당해 반응에서 필요에 따라 조절할 수 있다.
바람직하게는, 몇몇 양태에서, 상기된 반응은 실질적으로 무수(water-free) 조건(무수 반응물 및 용매의 사용을 포함한다)하에 수행된다.
임의로, 트리메틸실릴클로라이드와 같은 추가의 보조제가 상기 반응에서 수분 제거제(water scavenger)로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 반응에서, 화학식 II의 아닐린이 1급, 2급 또는 3급 아미노 그룹과 같은 하나 이상의 추가의 염기성 관능 그룹을 함유하는 경우, 이들 추가의 아미노 그룹(들)은, 예를 들면, 약 1당량의 강산(예: 무수 용매 중의 염화수소(예: 디옥산 중 HCl), 톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산)을 사용하여 각각의 산 부가염을 제공함(이는 상기된 반응에 사용하기에 특히 적합하다) 등에 의해서, 양성자화를 통해 차폐되어야 한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, III 및/또는 III'의 화합물들을 제조하고/하거나 반응시키는 방법을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 중간체들(본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, III 또는 III'의 화합물들을 포함한다) 및 이들의 염, 이성질체 및 이들 이성질체들의 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 공정은 단일 단계 또는 수개의 순차적 단계들로 수행될 수 있다. 상기 중간체들은, 정제를 하거나 하지 않고서, 단리될 수 있거나 동일 반응계 내에서 합성될 수 있다.
단리 및 정제 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 용매(들)의 제거, 침전(예: 보조-용매 이용), 결정화, 적합한 지지 재료 상에서의 크로마토그래피(예: 정상 또는 역상), 추출, 연화 등이 포함된다.
또한, 수득된 화합물들은 유리 형태로 또는 이들의 염 형태로 단리될 수 있거나 이러한 형태로 전환될 수 있다. 또한, 사용되는 반응물들은 유리 형태로 또는 이들의 염(이는 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나 단리된 형태로 적용될 수 있다) 형태로 반응될 수 있다. 상응하는 공정들은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
(최종) 반응 단계들 중의 하나 또는 정제가 무기 산 또는 유기 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에 또는 형성하에 수행되는 경우, 생성물들은 - 이들의 개개의 화학적 성질에 따라, 및, 사용되거나 형성된 산의 개개의 성질에 따라 - 유리 화합물로서 또는 상기 산을 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 함유하는 화합물로서(예를 들면, 산 부가염으로서) 수득될 수 있다. 함유된 산은, 예를 들면, 적정 또는 NMR에 의해, 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 분석될 수 있으며, 임의로, 당해 숙련자에게 숙지된 방법에 따라 제거될 수 있다.
임의로, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 III'의 유리 화합물은, 예를 들면 정제를 위해, 이의 산 부가염으로 전환될 수 있고; 상응하는 방법, 예를 들면, 산성화를 통한 공정이 당해 숙련자에게 공지되어 있다. 마찬가지로, 임의로, 화학식 III 또는 III'의 화합물의 산 부가염은 유리 화합물로 전환될 수 있고; 상응하는 방법, 예를 들면, 중성화를 통한 공정이 또한 당해 숙련자에게 공지되어 있다.
산 부가염을 형성하기에 적합한 산으로는, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 메탄설폰산 등이 포함된다.
염은 유리 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시켜서 수득할 수 있는데, 예를 들면, 유리 화합물을, 목적하는 산 또는 염기를 함유한 적합한 용매(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 저분자량 지방족 알코올, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르)에 용해시키거나, 유리 화합물을 상기 적합한 용매에 용해시킨 후 목적하는 산 또는 염기를 첨가함으로써 수득할 수 있다. 상기 염은, 여과, 재침전, 상기 부가염에 대한 역용매(anti-solvent)를 이용하는 침전에 의해, 또는 상기 용매의 증발에 의해 수득될 수 있다. 수득된 염은, 예를 들면, 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 적합한 이온 교환기를 이용함으로써 또 다른 염으로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고, 상기 유리 화합물은 알칼리화에 의해 또는 산성화에 의해 염으로 다시 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 허용되지 않는 염이 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
각 경우 가장 적절한 절차적 접근의 선택은 당해 기술분야의 숙련자가 자신의 전문 지식을 기반으로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 반응에 사용될 수 있는 화학식 II[HN(R1)R2]의 예시적 아민으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루이딘(예: 2- 또는 4-메틸아닐린), 5-아미노-1,3-디하이드로-인돌-2-온, 클로로아닐린(예: 3- 또는 4-클로로아닐린), 메톡시아닐린(예: 4-메톡시아닐린 또는 2-메톡시아닐린), (임의로 치환되는 아미노)-아닐린(예: N-(4-아미노페닐)-아민), (임의로 치환되는 아미노카보닐)-아닐린 또는 (임의로 치환되는 아미노카보닐)-메톡시아닐린(예: N-{4-[R6(R5)N-C(=O)]-페닐}-아민 또는 N-{2-메톡시-4-[R6(R5)N-C(=O)]-페닐}-아민 또는 이의 불소-치환된 유도체(예: N-{2-메톡시-4-[R6(R5)N-C(=O)]-5-플루오로-페닐}-아민), 여기서 R5 및 R6은 각각 본원에 정의된 바와 같다), 벤질아민, N-(4-메틸벤질)-아민, N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민, 사이클로헥실아민, N-(사이클로헥실메틸)-아민, 카복시아닐린(예: 4-카복시아닐린), 카복시아니시딘(예: 2-메톡시-4-카복시-아닐린), 카복시(플루오로)아니시딘(예: 2-메톡시-4-카복시-5-플루오로-아닐린), 피페리딘, N-메틸-톨루이딘(예: N-메틸-p-톨루이딘) 등이 포함될 수 있다.
또한, 출발 화합물 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재하는 경우, 목적하는 반응 중심에서 특정하게 반응이 진행되도록 하기 위해, 하나 이상의 반응 중심을 보호 그룹에 의해 일시적으로 차폐시킬 필요가 있을 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 입증된 다수의 보호 그룹의 사용에 관한 상세한 설명이, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4th Ed.) 또는 "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2004)]에서 발견된다.
본원에 기재된 반응에서, 카복시-, 카보닐-, 하이드록시-, 아미노-, 알킬아미노- 또는 이미노-그룹과 같은, 존재하는 임의의 반응성 그룹들은 반응 동안 통상의 보호 그룹들에 의해 보호될 수 있으며, 상기 보호 그룹들은 반응 후 다시 개열된다.
예를 들어, 카복시 그룹을 위한 보호 그룹은, 메틸-, 에틸-, 3급-부틸- 또는 벤질-그룹, 특히 3급-부틸- 또는 벤질-그룹일 수 있다.
예를 들어, 카보닐 그룹을 위한 보호 그룹은, 1,3-디옥솔란- 또는 1,3-디옥산-그룹과 같은 아세탈 또는 케탈일 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹은, 트리메틸실릴-, 3급-부틸디메틸실릴-, 아세틸-, 트리틸-, 벤질- 또는 테트라하이드로피라닐-그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 위한 보호 그룹은, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있으며, 추가로, 아미노 그룹을 위한 보호 그룹은 프탈릴 그룹이 있을 수 있다.
따라서, 본 발명의 의미에서, 예컨대 적합하게 보호된 카복시아닐린 또는 카복시아니시딘은, 예를 들면, 4-아미노-벤조산 3급-부틸 에스테르 또는 4-아미노-벤조산 벤질 에스테르, 또는 각각, 4-아미노-3-메톡시-벤조산 벤질일 수 있다.
따라서, 본 발명의 의미에서, 예컨대 적합하게 보호된 아미노아닐린은, 예를 들면, (4-N-Boc-아미노페닐)-아민일 수 있다.
산성 또는 염기성 조건하에 실행되는 반응에 대해서는 선택된 조건하에 실질적으로 안정한 보호 그룹을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
카복시메틸- 또는 카복시에틸-그룹의 개열은, 예를 들면, 물, 메탄올/물, 2-프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물과 같은 수성 용매 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리 염기의 존재하에, 또는 비양성자성에서는 예를 들면 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도에서, 가수분해적으로 수행될 수 있다.
아세탈 또는 케탈은, -20℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃의 온도에서, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트를, 물과의 혼합물로서 사용하거나, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 유기 용매 중에서 사용하여 개열될 수 있다.
벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 유리하게는, 예를 들면, 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 빙초산과 같은 적합한 용매 중에서, 임의로 염산과 같은 산을 첨가하여, 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 주위 온도 및 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5 bar의 수소압에서 수소를 이용하여 가수소분해적으로 개열된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 중에서 아니솔의 존재하에 개열된다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는, 임의로 디클로로메탄, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르와 같은 용매를 사용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 요오도트리메틸실란으로 처리함으로써 개열된다.
트리메틸실릴- 또는 3급-부틸디메틸실릴-그룹은, -50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃의 온도에서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 세슘 플루오라이드와 같은 플루오라이드 시약을 이용하거나 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산을 이용하여 개열된다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 하이드라진 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 또는 n-부틸아민과 같은 1급 아민의 존재하에, 20 내지 50℃의 온도에서 개열된다.
화학식 II 또는 V의 아민은 본원에 기재된 바와 같이 제공될 수 있거나, 이들은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 동일하게 또는 유사하게 수득될 수 있다. 예컨대, 화학식 V의 아민, 예를 들면 시스펜타신-이소프로필아미드는 WO 제2007/135036호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 II 및 V의 아민은 둘 다 1급 아민이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함하는 공정에 관한 것으로, 상기 방법은, 화학식 I'의 화합물, 특히 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을,
적합한 보조 염기(예: 무기 또는 유기 강염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 칼륨 3급-부틸레이트, 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물)의 존재하에 화학식 X2-H의 하이드록시 화합물(특히, 4-니트로페놀)과 반응시키거나,
바람직하게는,
적절한 반응 용매(예: 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 저급 지방족 알코올 또는 물) 또는 반응 용매들의 혼합물 중에서 적절한 반응 온도에서 화학식 X2-M(여기서, M은 금속이다)의 탈양성자화된 화합물과 반응시킴을 포함한다.
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
X2는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시 및 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹, 특히 4-니트로-페닐옥시이고,
X1은 할라이드(특히, 염소)와 같은 이탈 그룹이다.
화학식 I'
Figure pct00006
상기 화학식 I'에서,
X 및 X'는 동일하거나 상이하고(우선적으로 동일함),
X는 X1이고,
X'는 할라이드(특히, 염소)와 같은 이탈 그룹이다.
본 발명은 또한 추가로, 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 포함하는 공정에 관한 것으로, 상기 방법은, 화학식 I'의 화합물, 특히 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을, 적절한 반응 용매(예: 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 저급 지방족 알코올) 또는 반응 용매들의 혼합물 중에서, 적합한 보조 염기(예: 무기 염기 또는 바람직하게는 유기 염기, 예를 들면, N-메틸-모르폴린과 같은 3급 메틸아민)의 존재하에, 적절한 반응 온도에서 화학식 X2-H의 하이드록시 화합물(특히, 4-니트로페놀 또는 4-클로로페놀)과 반응시킴을 포함한다.
화학식 Ia
Figure pct00007
상기 화학식 Ia에서,
X2는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시(특히, 4-니트로페닐옥시 또는 4-클로로페닐옥시), 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시 및 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이고,
X1은 할라이드(특히, 염소)와 같은 이탈 그룹이다.
화학식 I'
Figure pct00008
상기 화학식 I'에서,
X 및 X'는 동일하거나 상이하고(우선적으로 동일함),
X'는 X1이고,
X는 할라이드(특히, 염소)와 같은 이탈 그룹이다.
본 발명 내에서 바람직하게는, X1 및 X2가 본 발명에 따른 동일하거나 상이한(우선적으로 상이한) 이탈 그룹인 화학식 I의 화합물들의 제조에는 당해 숙련자에게 공지된 산성 하이드록시 화합물들이 사용된다. 이들 하이드록시 화합물들의 하이드록실 그룹은 특히 질소 원자 또는 페닐 환에 결합될 수 있다. 공지된 산성 하이드록시 화합물로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페놀(예: 4-니트로페놀(HOPnp) 또는 펜타플루오로페놀(HOPfp) 또는 4-클로로페놀), N-하이드록시-이미드(예: N-하이드록시석신이미드(HOSu) 또는 N-하이드록시프탈이미드(HOPh)), N-하이드록시-아졸(예: 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)), N-하이드록시-아지논(사이클릭 N-하이드록시-아미드)(예: 3-하이드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(HOOBt, HODhbt)) 등, 뿐만 아니라 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세트산 에틸 에스테르가 포함될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 화학식 X2-H의 적절한 특정 하이드록시 화합물은 4-니트로페놀(HOPnp)이다.
본 발명의 의미에서, 화학식 X2-H의 또 다른 적절한 하이드록시 화합물은 4-클로로페놀(HOPcp)이다.
X1 및 X2가 본 발명에 따른 동일하거나 상이한(우선적으로 상이한) 이탈 그룹인 화학식 I의 화합물들의 제조에 사용될 수 있는 피리미딘 화합물은, X 및 X'가 할라이드, 아릴설포네이트, 알킬설포네이트, 퍼플루오로알킬설포네이트, 아릴설피네이트 및 알킬설피네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 동일하거나 상이한(우선적으로 동일한) 이탈 그룹인 화학식 I'의 화합물, 예를 들면, 2,4-디할로-5-트리플루오로메틸피리미딘, 특히 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘이다.
더욱 상세한 예에서, X1이 염소이고 X2가 4-니트로페닐옥시인 화학식 I의 화합물은, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(통상적으로 약 1.0당량의 양) 및 HOPnp(예를 들면, 약 1.0당량의 양)(바람직하게는 탈양성자화된 형태의 것)로부터, 하기 실시예에 기재된 바와 동일하게 또는 유사하게 수득될 수 있는데, 예를 들면, 저급 지방족 알코올, 특히 에탄올 또는 2-프로판올, 또는 물과 같은 적합한 극성 반응 용매 또는 이들의 혼합물 중에서, 적합한 무기 보조 강염기(예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물) 또는 특히 적합한 유기 비친핵성 보조 강염기(예를 들면, 칼륨 3급-부틸레이트, N,N-디이소프로필에틸아민 등; 통상적으로 약 1.0당량의 양)의 존재하에 HOPnp를 탈양성자화한 후, 동일 반응계 내에서 형성된 4-니트로페놀레이트(특히, 반응 용매 중의 칼륨 4-니트로페놀레이트의 용액/현탁액으로서의 4-니트로페놀레이트)를, 적합한 반응 온도(바람직하게는, 약 -20℃로부터, 사용된 반응 용매(들)의 환류 온도, 예를 들면 약 70℃까지의 범위)에서, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 유익한 경우, 상기 반응은 더 낮은 온도에서 출발하여 목적하는 더 높은 온도로 상승시키면서 실행한다.
X 및 X'가 할라이드, 아릴설포네이트, 알킬설포네이트, 퍼플루오로알킬설포네이트, 아릴설피네이트 및 알킬설피네이트로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 이탈 그룹인 화학식 I'의 화합물들은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 동일하게 또는 유사하게 수득될 수 있다(예를 들면, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘의 제조는 WO 제2005/0123780호에 기재되어 있다).
임의로, 추가의 반응에 앞서, 상기된 반응을 통해 수득될 수 있는 화학식 III의 화합물이 적합한 보호 그룹에 의해(예를 들면, 벤질옥시카보닐로서의 벤질 보호 그룹에 의해 또는 3급-부틸옥시카보닐로서의 3급-부틸 보호 그룹에 의해) 일시적으로 보호될 수 있는 관능 그룹(예: -COOH)을 함유하는 경우, 상기 보호 그룹은, 존재하는 경우, 후속적으로 제거될 수 있고, 상기 유리 관능 그룹은 또 다른 관능 그룹으로 변형될 수 있는데, 예를 들면, 카복실 그룹은, 아미드 결합 형성을 위한 적합한 커플링 시약의 도움으로 또는 각각의 카복실산 클로라이드를 통해, 단리를 행하거나 행하지 않고서, 화학식 VI[HN(R5)R6]의 1급 또는 2급 아민과 반응하여 화학식 -CON(R5)R6의 아미드 그룹을 제공할 수 있다. 또 다른 양태에서, 관능 그룹의 이러한 전환은 추후에 수행될 수 있는데, 예를 들면, 아래에 언급된, X'가 -N(R3)R4 또는 -OR7인 화학식 III'의 화합물의 경우, 이러한 전환은, 예를 들면 본원에서 후술되는 반응 이후에 수행될 수 있다. 유사한 방식으로(예를 들면, 아미드 커플링에 의해), 화학식 II의 각각의 아미드 화합물은, 상응하는 벤조산(또는 이들의 유도체)과 화학식 VI의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 산소, 황 또는 질소 친핵체(예를 들면, X'가 -N(R3)R4인 화학식 III'의 2,4-디아미노 생성물을 제공하기 위한 화학식 V[HN(R3)R4]의 1급 또는 2급 아민, 또는 X'가 -OR7인 화학식 III'의 2-아미노-4-옥소 생성물을 제공하기 위한 화학식 VII[HO-R7]의 알코올)와 반응되었을 때, 약물학적 활성 화합물, 예를 들면, 포유동물에서 암과 같은 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 유용할 수 있는 단백질 키나제 억제제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. 이들과 같은 화합물들은, 예를 들면, WO 제03/030909호, WO 제03/032997호, WO 제03/078404호, WO 제2004/046118호, WO 제2004/048343호, WO 제2004/056807호, WO 제2004/056786호, WO 제2005/026130호, WO 제2005/049033호, WO 제2005/111023호, WO 제2005/113515호, WO 제2006/021544호, US 제2006/025433호, WO 제2006/074057호, WO 제2006/091737호, WO 제2006/099974호, WO 제2006/117560호, WO 제2007/003596호, WO 제2007/049041호, WO 제2007/063384호, WO 제2007/072158호, WO 제2007/096351호, WO 제2007/115999호, US 제2007/203161호, WO 제2007/132010호, WO 제2007/140957호, WO 제2008/003766호, WO 제2008/129380호, WO 제2008/025556호, WO 제2008/045978호, WO 제2008/051547호, WO 제2008/074515호, WO 제2008/079907호, WO 제2008/077885호, WO 제2008/092049호, WO 제2008/118822호, WO 제2008/129380호, WO 제2009/012421호, WO 제2009/017838호, WO 제2009/032668호, WO 제2009/063240호, WO 제2009/071535호, WO 제2009/158431호, WO 제2009/158571호, WO 제2010/002655호, WO 제2010/046034호, WO 제2010/046035호, WO 제2010/058030호, WO 제2010/058032호 및 WO 제2010/055117호에 기재되어 있다.
화학식 V 또는 VI의 아민은 1급 또는 2급 아민이고, 여기서, R3 및 R4, 또는 각각, R5 및 R6은, 수소, 방향족 그룹 및 지방족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이거나; R3 및 R4, 또는 각각, R5 및 R6은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 11원의 방향족 또는 지방족 환을 형성한다. 화학식 V 또는 VI의 아민으로는, 제한 없이, 사이클릭 아민 또는 1급 또는 2급 지방족 아민, 예를 들면, 본원에서 언급된 것들(예를 들면, R3 및 R4 중의 어느 하나 또는 R5 및 R6 중의 어느 하나는 각각 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환되는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 것들), 예를 들면, N-알킬-아민, N-사이클로알킬-아민, N-헤테로사이클로알킬-아민, N-벤질-아민, N-알킬-N-메틸-아민, N-사이클로알킬-N-메틸-아민 또는 N-헤테로사이클로알킬-N-메틸-아민이 포함되고, 상기 알킬, 벤질, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 화학식 V의 아민의 예로는, 제한 없이, 사이클로프로필아민, 사이클로부틸아민, 사이클로펜틸아민, 사이클로헥실아민, N-(2-아미노메틸-5-메틸-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드, (1S,2R)-2-아미노-1-사이클로펜탄 카복실산 또는 이의 아미드 또는 이소프로필아미드, (1S,2R)-2-아미노-사이클로헥실-카밤산 벤질 에스테르 또는 -카밤산 3급-부틸 에스테르 등이 포함된다. 화학식 VI의 아민의 예로는, 제한 없이, (1-메틸-피페리딘-4-일)-아민, (1-Boc-피페리딘-4-일)-아민, (1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸-아민, (1-Boc-피페리딘-4-일)-메틸-아민, 피페리딘, 모르폴린, N-Boc-피페라진, N-메틸-피페라진, 호모피페리딘, N-메틸-호모피페라진, N-Boc-호모피페라진 등이 포함된다. 상기 Boc 또는 Cbz 보호 그룹은 반응 후에 제거되어 유리 아민을 제공할 수 있다.
R7이 지방족 그룹 또는 방향족 그룹인 화학식 VII의 알코올은, 1급 또는 2급 지방족 알코올 또는 방향족 알코올(예: 페놀 유도체와 같은 HO-아릴)과 같은, 1급, 2급 또는 3급 알코올이다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 III 또는 III'의 특정 화합물들은, 예를 들면 아래에 언급된 방법 a) 내지 h) 중의 하나 이상을 포함하는 것과 같은, 당해 숙련자에게 관례적인 합성 전략 및 반응을 통해, 각각 화학식 III 또는 III'의 또 다른 화합물들로 전환될 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 임의로, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같이,
a) 카복실 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, 에스테르화 반응을 통해 상응하는 에스테르 화합물들을, 및/또는 아미드화 반응을 통해 상응하는 아미드 화합물들을 수득할 수 있고/있거나,
b) 에스테르 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, 탈에스테르화 반응(예: 비누화)을 통해 상응하는 유리 산 화합물들을 수득할 수 있고/있거나,
c) 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, 아실화 반응을 통해 상응하는 아미드를, 및/또는 설포닐화 반응을 통해 상응하는 설폰아미드를 수득할 수 있고/있거나,
d) 하이드록실 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, 아실화 반응을 통해 상응하는 에스테르를 수득할 수 있고/있거나,
e) 아실화 하이드록실 그룹 및/또는 아실화 아미노 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, 탈아실화 반응을 통해 상응하는 유리 알코올 및/또는 유리 아민을 수득할 수 있고/있거나,
f) 1급 또는 2급 아미노 그룹 및/또는 하이드록실 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, N-알킬화 반응 및/또는 O-알킬화 반응을 통해 각각 상응하는 N-알킬화 화합물 및/또는 O-알킬화 화합물을 수득할 수 있고/있거나,
g) 대체가능한 이탈 그룹을 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들로부터는, N, O 또는 S 친핵체를 이용하는 친핵성 치환 반응을 통해 상기 이탈 그룹을 대체함으로써 상응하는 치환 화합물들을 수득할 수 있고/있거나,
h) 산화가능한 질소 또는 황 원자를 함유하는 화학식 III 또는 III'의 화합물들(예를 들면, 아미노- 또는 이미노-타입의 환 질소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 또는 지방족 헤테로사이클)로부터는, N-산화 반응 및/또는 S-산화 반응에 의해 각각 상응하는 N-옥사이드 및/또는 S-옥사이드(모노옥사이드 및 디옥사이드 포함)를 수득할 수 있다.
상기 a) 내지 h)에서 언급된 방법들은, 편의상 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법과 유사하게, 또는 본원에서 실시예를 통해 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.
마지막으로, 임의로, X'가 본원에 정의된 바와 같은 -N(R3)R4인 화학식 III'의 2,4-디아미노 피리미딘 유도체 또는 X'가 본원에 정의된 바와 같은 -OR7인 화학식 III'의 2-아미노-4-옥소 피리미딘 유도체의 트리플루오로메틸 그룹은 가수분해되어 상응하는 산을 형성할 수 있고, 임의로, 이렇게 형성된 산은 후속적으로 탈카복실화되어 상응하는 데스-트리플루오로메틸 유도체를 형성할 수 있다. 상응하는 방법들은 당해 숙련자에게 공지되어 있다.
수득된 화합물들 또는 중간체들은, 단리 없이 또는 동일 반응계 내에서 추가로 반응될 수 있거나, 이들은, 예를 들면 본원에 기재된 바와 같은 자체 공지된 방식으로 단리되거나 정제될 수 있는데, 예를 들면, 감압하에 용매를 제거 또는 증류시키거나, 하나 또는 둘 이상의 적합한 유기 용매 또는 수성 용매(예를 들면, 본원에서 언급된 용매들로부터 선택된 용매)로부터 수득된 잔류물을 침전(예를 들면, 용액을 농축시키고/시키거나 냉각시키고/시키거나 역용매를 첨가한다)시키고, 수집하고, 임의로 재결정화하거나, 예를 들면 적합한 지지 재료 상에서 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법들 중 하나를 수행함으로써 단리되거나 정제될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 양태들에 의해 범위가 제한되어서는 안된다. 본원에 기재된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형이 본 기재 내용으로부터 당해 기술분야의 숙련자들에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형들은 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 언급된 모든 특허출원들은 그의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 추가의 양태들, 특징들 및 이점들은 하기 실시예로부터 명백해질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 원리를 제한하지 않으면서 예의 방법으로 이를 설명하기 위한 것이다.
실시예
2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
a.) 칼륨 3급-부틸레이트 12.9g을 2-프로판올 200㎖ 중의 4-니트로페놀 16.8g의 용액에 첨가한다(발열 반응). 상기 현탁액을 주위 온도에서 40분간 교반한 후, -15℃ 내지 -10℃로 냉각시킨다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 25.0g을 -15℃ 내지 -10℃에서 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 30분간 교반한다. 냉각 욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다(위치선택성 [HPLC] 1:2 내지 87:13). 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 정제수 50㎖를 첨가한다. 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 2일간 교반한다. 침전물을 여과하고, 정제수/2-프로판올(1:1)로 세척한다. 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 위치이성질체적으로 순수한 무색의 표제 생성물 27.7g(이론치의 75%)이 수득된다(이는 임의로 에탄올/물로부터 재결정화될 수 있다).
HPLC: Rt = 6.4분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 5㎛; 치수: 4.0×150㎜; 온도: 20℃; 이동상: A: 물/0.2% KH2PO4 pH 3.0, B: 아세토니트릴; 등용매 A/B(45:55); 10분 후 정지; 유속: 1.5㎖/분; 검출 UV 205㎚]
달리, 4-니트로페놀 33.7g을 2-프로판올 250㎖에 용해시킨다. 정제수 42㎖에 희석된 수산화나트륨 수용액(50%) 18.3g을 첨가한다. 정제수 50㎖를 추가로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한 후, -15℃로 냉각시킨다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 50g을 -15℃에서 격렬한 교반하에 첨가한다. 냉각된(-15℃) 2-프로판올의 추가량 50㎖를 첨가한다. 상기 현탁액을 -15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 20℃로 승온시킨다. 에탄올 100㎖를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류하에 가열한다. 상기 용액은, 약 60℃에서 표제 생성물로 접종되는 동안 20℃로 냉각된다. 상기 현탁액을 20℃에서 30분간 교반한 후, 침전물을 여과하고, 2-프로판올 150㎖와 정제수 75㎖의 혼합물로 세척한 후, 정제수 150㎖로 세척한다. 상기 생성물을 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨다. 위치이성질체적으로 순수한 무색의 표제 생성물 54.3g(이론치의 74%)이 수득된다.
달리, 4-니트로페놀 0.67g을 에탄올 5㎖에 용해시킨다. 1M 수산화나트륨 수용액 4.6㎖를 첨가한다. 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 에탄올 2㎖ 중의 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 1.0g의 용액을 -15℃에서 분획으로 첨가한다. 상기 현탁액을 -15℃ 내지 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 20℃로 승온시킨다. 상기 현탁액을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 메탄올과 정제수의 1:1 혼합물로 세척한다. 상기 생성물을 진공 건조 오븐에서 건조시킨다. 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘:2-(4-니트로페닐옥시)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 88:12의 위치이성질체 순도를 갖는 표제 생성물 1.3g(이론치의 88%)이 수득된다.
2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘:2-(4-니트로페닐옥시)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 94:6의 위치이성질체 순도를 갖는 조악한 표제 생성물 2.0g을 아세톤 4㎖에 용해시킨다. 에탄올 10㎖를 첨가한다. 정제수 2㎖를 용액에 서서히 첨가한다. 침전이 시작된다. 30분 후, 정제수 8㎖를 추가로 첨가한다. 상기 현탁액을 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 에탄올/정제수의 혼합물로 세척한 후 정제수로 세척한다. 40℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 위치이성질체적으로 순수한 표제 생성물 1.7g이 수득된다.
친핵체에 의한 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘에서의 염소 원자의 치환
b-1.) 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 50.0g을 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 200㎖에 용해시킨다. 4-아미노-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 모노-4-톨루엔설폰산 염 65.6g, (수분 제거제로서의) 트리메틸실릴클로라이드 9.44㎖ 및 메탄설폰산 1.50g을 첨가한다. 상기 현탁액을 60℃에서 39시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 500㎖ 및 정제수 100㎖를 첨가한다. 유기 상을 분리시키고, 정제수, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 상응하는 2-아미노 피리미딘 유도체 조 생성물, 즉, N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 84g을 오일로서 수득한다. 상기 오일을 에탄올 500㎖에 용해시킨다. 3급-부틸메틸에테르(TBME) 500㎖ 및 메탄설폰산 15g을 첨가한다. 결정화가 시작되고, 현탁액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 에탄올/3급-부틸메틸 에테르(1:1) 및 3급-부틸메틸 에테르로 세척하고, 40℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨다. 생성물 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 61g(이론치의 62%)이 모노 메탄설폰산 염으로서 수득된다.
HPLC: Rt = 10.8분
[칼럼: Cadenza CD-C18, 3㎛; 치수: 4.6×150㎜; 온도: 20℃; 이동상: A: 물/0.1% KH2PO4 pH 1.7 (HClO4로 조절됨), B: 아세토니트릴; 구배: A/B(95:5) 5분간 유지, 10분 이내에 A/B(95:5)로부터 A/B(20:80)까지, 정지 시간: 15분; 유속: 1㎖/분; 검출 UV 200㎚]
달리, 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 1.0g을 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 5㎖에 용해시킨다. 4-아미노-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 모노-4-톨루엔설폰산 염 1.44g, (수분 제거제로서의) 트리메틸실릴클로라이드 76㎕ 및 메탄설폰산 60㎎을 첨가한다. 상기 현탁액을 55℃에서 18시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 15㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 10㎖를 첨가한다. 유기 상을 분리시키고, 농축 용액 5g이 잔류하도록 용매를 감소시킨다. 상기 용액에 2-프로판올 20㎖ 및 메탄설폰산 0.32g을 첨가한다. 결정화가 일어난다. 상기 현탁액을 여과하고, 세척하고, 건조시켜, 생성물 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 1.5g(이론치의 77%)을 메탄설폰산 염으로서 수득한다.
b-2.) 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 21.4g을 75℃에서 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 35㎖에 현탁시킨다. 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl) 11.8㎖ 및 2-프로판올 5.9g을 첨가한다(발열 반응). 상기 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 현탁액을 생성시켰다. 이후, 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 26g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반한다. 이 온도에서 아세톤 300㎖를 첨가한다. 상기 현탁액을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 5시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척한다. 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 상응하는 2-아미노 피리미딘 유도체 생성물, 즉, 3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 47g(이론치의 99%)이 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득된다.
HPLC: Rt = 7.5분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 5㎛; 치수: 4.0×150㎜; 온도: 30℃; 이동상: A: 물/0,2% KH2PO4 pH 3.0, B: 아세토니트릴; 구배: 12분 이내에 A/B(90:10)로부터 A/B(20:80)까지, A/B(20:80)에서 3분간 유지; 유속: 1.5㎖/분; 검출 UV 220㎚]
b-3.) 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 1.0g 및 4-아미노-3-메톡시-벤조산 벤질 에스테르 0.77g을 2-프로판올 15㎖에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 50℃로 가열하고, 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl) 0.08㎖를 첨가한다. 상기 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척한다. 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 상응하는 2-아미노 피리미딘 유도체 생성물, 즉, 3-메톡시-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 벤질 에스테르 1.38g(이론치의 85%)이 수득된다.
HPLC: Rt = 5.9분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 3㎛; 치수: 2.1×50㎜; 온도: 40℃; 이동상: A: 물/0.1% 아세트산, B: 아세토니트릴/0.1% 아세트산; 구배: 6분 이내에 A/B(80:20)로부터 A/B(10:90)까지, A/B(10:90)에서 1.5분간 유지; 유속: 1.0㎖/분; 검출 UV 254㎚]
b-4.) 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 3.50g 및 4-아미노-3-메톡시-벤조산 2.03g을 2-프로판올 90㎖에 현탁시킨다. 진한 염산 0.18㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분간 교반한다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올 18㎖ 및 메탄올 10㎖로 세척한다. 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 상응하는 2-아미노 피리미딘 유도체 생성물, 즉, 3-메톡시-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 4.69g(이론치의 88%)이 하이드로클로라이드 염으로서 수득된다.
HPLC: Rt = 14.1분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 5㎛; 치수: 150×4.0㎜; 온도: 30℃; 이동상: A: 물/0.3% KH2PO4 pH = 3, B: 아세토니트릴; 구배: A/B(85:15) 1분, 5분 이내에 A/B(85:15)로부터 A/B(60:40)까지, 5분 이내에 A/B(60:40)로부터 A/B(40:60)까지, 3분 이내에 A/B(40:60)로부터 A/B(30:70)까지, A/B(30:70)에서 3분간 유지; 유속: 2.0㎖/분; 검출 UV 210㎚]
b-5.) 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 20㎖ 중의 4-아미노-5-메톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(참조예: WO 제2008/040951호) 5.0g의 현탁액에 디옥산 중의 4M 염화수소 용액 5.33㎖를 첨가한다. 상기 현탁액을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 2-클로로-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 5.68g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 73℃에서 17시간 동안 교반한다. 이 온도에서 아세톤 40㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열한다. 상기 현탁액을 주위 온도로 서서히 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척한다. 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 상응하는 2-아미노 피리미딘 유도체 생성물, 즉, 5-메톡시-2-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-니트로-페녹시)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 7.93g(이론치의 74%)이 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득된다. 달리, 4-아미노-3-메톡시-5-플루오로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 하이드로클로라이드 염이 사용될 수도 있다.
HPLC: Rt = 9.3분
[칼럼: Zorbax SB-C18; 1.8㎛; 치수: 3.0×50㎜; 온도: 10℃; 이동상: A: 물/0.1% KH2PO4 pH 1.7 (HCLO4), B: 아세토니트릴; 구배: 7분 이내에 A/B(85:15)로부터 A/B(50:50)까지, A/B(50:50)에서 3분간 유지, 2분 이내에 A/B(50:50)로부터 A/B(30:70)까지, 5분간 유지; 유속: 0.5㎖/분; 검출 UV 205㎚].
친핵체에 의한 2-아미노-4-(4-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘 유도체에서의 4-니트로페닐옥시 그룹의 치환
c-1.) 상기 단계 b-1.)의 메탄설폰산 염(예를 들면, 1.0당량), 화학식 V의 적절한 아민 또는 이의 적절한 염(예를 들면, 1.1당량) 및 적합한 무기 또는 유기 보조 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 예를 들면, 5당량)을, 적합한 용매, 예를 들면, 본원에서 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 것으로 기재된 용매(예: 1-메틸-2-피롤리디논[NMP])에 현탁 또는 용해시키고, 임의로 승온, 예를 들면, 70℃ 내지 85℃에서 16 내지 24시간 동안 교반한다. 생성물은 당해 숙련자가 숙지하고 있는 방법에 따라서 단리될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 염수 또는 물 및 유기 추출제(예: 2-프로필아세테이트 또는 메틸테트라하이드로푸란)를 첨가한다. 유기 상을 희석된 염수 및/또는 물로 수회 세척한다. 상기 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 상응하는 조악한 2,4-디아미노 피리미딘 유도체를 생성물로서 수득한다. 임의로, 조 생성물을, 예를 들면, 실리카 겔 상에서 적합한 용리액(예: 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
c-2.) 상기 단계 b-2.)에서 수득된 2-아미노 피리미딘 유도체(예를 들면, 1.0당량), 화학식 V의 적절한 아민 또는 이의 적절한 염(예를 들면, 1.1당량) 및 적합한 무기 또는 유기 보조 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 예를 들면, 5당량)을, 적합한 용매, 예를 들면, 본원에서 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 것으로 기재된 용매(예: 1-메틸-2-피롤리디논[NMP])에 현탁 또는 용해시키고, 임의로 승온, 예를 들면, 80℃에서 21시간 동안 교반한다. 생성물은 당해 숙련자가 숙지하고 있는 방법에 따라서 단리될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 희석된 염수에 붓는다. 적절한 유기 추출제, 예를 들면, 2-프로필아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리시킨다. 상기 유기 상을 희석된 염수로 수회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 상응하는 조악한 2,4-디아미노 피리미딘 유도체를 생성물로서 수득한다. 임의로, 조 생성물을, 예를 들면, 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물(예: 에탄올/물)로부터 재결정화함으로써 정제한다.
c-3.) 상기 단계 b-2.) 또는 b-5.)에서 수득된 2-아미노 피리미딘 유도체(예를 들면, 1.0당량), 1급 또는 2급 알코올 또는 방향족 알코올(예: 페놀 유도체) 및 적합한 무기 또는 유기 보조 염기, 예를 들면, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 예를 들면, 3 내지 5당량)을, 적합한 용매, 예를 들면, 본원에서 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 것으로 기재된 용매(예: 1-메틸-2-피롤리디논[NMP] 또는 아세토니트릴)에 현탁 또는 용해시키고, 임의로 승온, 예를 들면, 60℃ 내지 80℃에서 10 내지 30시간 동안 교반한다. 생성물은 당해 숙련자가 숙지하고 있는 방법에 따라서 단리될 수 있다. 약간 상승된 온도에서 반응 혼합물에 물이 첨가될 수 있고, 생성물이 결정화될 수 있다. 달리, 상기 반응 혼합물을 희석된 염수에 붓는다. 적절한 유기 추출제, 예를 들면, 2-프로필아세테이트 또는 2-메틸-테트라하이드로푸란을 첨가하고, 유기 상을 분리시킨다. 상기 유기 상을 희석된 염수로 수회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 상응하는 조악한 2-아미노-4-옥소-피리미딘 유도체를 생성물로서 수득한다. 달리, 조 생성물을 크로마토그래피를 통해 정제할 수 있다. 임의로, 조 생성물을, 예를 들면, 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물(예: 에탄올/물 또는 아세톤/물)로부터 결정화함으로써 정제한다.
2-(4-니트로페닐옥시)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
N-메틸모르폴린 11.6g을 2-프로판올 200㎖ 중의 4-니트로페놀 16.3g의 용액에 첨가한다. 상기 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 25g을, 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도로 승온시키면서 교반한다(위치선택성 [HPLC] 1:2 내지 7:93). 정제수 400㎖를 첨가하고, 현탁액을 1.5시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 정제수/2-프로판올(2:1)로 세척한다. 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 조악한 표제 생성물 35g(이론치의 96%)이 무색 고체로서 수득된다(위치이성질체 순도 [HPLC] 1:2 내지 3:97).
순도를 개선시키기 위해, 상기 조 생성물 36g을 2-프로판올 300㎖/정제수 200㎖로부터 재결정화시킨다. 표제 생성물 31.6g(이론치의 90%)이 수득된다(위치이성질체 순도 [HPLC] 1:2 < 1:99).
HPLC: Rt = 6.4분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 5㎛; 치수: 4.0×150㎜; 온도: 20℃; 이동상: A: 물/0.2% KH2PO4 pH 3.0, B: 아세토니트릴; 등용매 A/B(45:55); 10분 후 정지; 유속: 1.5㎖/분; 검출 UV 205㎚]
2-(4-클로로페닐옥시)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
N-메틸모르폴린 0.25㎖를 2-프로판올 5㎖ 중의 4-클로로페놀 0.23㎖의 용액에 첨가한다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 0.5g을, 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키면서 추가로 1시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 증발시킨다. 정치시 결정화되는 오일 0.68g이 수득된다. 조 생성물을, 실리카 겔 상에서 사이클로헥산/에틸아세테이트(40:1)를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피를 통해 정제한다. 2-(4-클로로페닐옥시)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 0.52g(이론치의 73%)이 무색 고체로서 수득된다.
HPLC: Rt = 4.7분
[칼럼: Inertsil ODS-3, 3㎛; 치수: 2.1×50㎜; 온도: 40℃; 이동상: A: 물/0.1% 아세트산, B: 아세토니트릴/0.1% 아세트산; 구배: 6분 이내에 A/B(80:20)로부터 A/B(10:90)까지, A/B(10:90)에서 1.5분간 유지; 유속: 1.0㎖/분; 검출 UV 254㎚]

Claims (16)

  1. 화학식 III의 화합물의 제조방법을 포함하는 공정으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물을 화학식 II[HN(R1)R2]의 아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성함을 포함하는, 공정.
    화학식 III
    Figure pct00009

    화학식 I
    Figure pct00010

    상기 화학식 I 및 III에서,
    X2는 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐옥시, 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 N-옥시, 및 1개 내지 5개의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 N-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이고,
    R1 및 R2는 수소, 방향족 그룹 및 지방족 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체이거나, -N(R1)R2가 함께 4원 내지 11원의 방향족 또는 지방족 환을 형성하고,
    X1은 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, X1 및 X2가 상이한 이탈 그룹인, 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 염소인, 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 어느 하나가 수소이고 다른 하나가 방향족 그룹인, 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 염소이고, X2가 4-니트로페닐옥시인, 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 무기 또는 유기 보조 산, 예를 들면, 메탄설폰산 또는 염화수소의 존재하에 수행되는, 공정.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 무기 또는 유기 보조 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행되는, 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 비-양성자성 용매 중에서 또는 비친핵성 알코올 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 수행되는, 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 1-에틸-2-피롤리디논(NEP) 및 이소프로판올로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 반응 용매 중에서 수행되는, 공정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이, 대략 실온으로부터, 사용된 용매(들)의 대략적인 비점까지의 반응 온도에서 수행되는, 공정.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 어떠한 루이스 산 금속 양이온도 없이 수행되는, 공정.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 단계를 추가로 포함하는 공정으로서, 상기 제조 단계는, 화학식 I'의 화합물을, 바람직하게는 적합한 무기 또는 유기 보조 염기의 존재하에, 화학식 X2-H의 하이드록시 화합물 또는 이의 탈양성자화된 형태와 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 형성함을 포함하는, 공정.
    화학식 I'
    Figure pct00011

    상기 화학식 I'에서,
    X 및 X'는 동일하거나 상이하고,
    X는 X1이고,
    X'는 이탈 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, X 및 X'가 동일하며 염소이고/이거나, 상기 보조 염기로서, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 3급-부틸레이트 또는 수산화나트륨이 존재하는, 공정.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 반응이 극성 반응 용매, 예를 들면, 저급 지방족 알코올 또는 물 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되는, 공정.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물을 산소, 황 또는 질소 친핵체와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
  16. 2-클로로-4-(p-니트로페닐옥시)-5-트리플루오로메틸피리미딘인 화학식 I의 화합물.
KR1020127003436A 2009-08-14 2010-08-13 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리미딘 유도체의 위치선택적 제조 KR20120046248A (ko)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY31714A (es) * 2008-03-20 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas
JP2011515372A (ja) * 2008-03-20 2011-05-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリミジン類の位置選択的製造法
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
CN102887860B (zh) * 2012-09-29 2015-07-01 上海泰坦科技有限公司 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
JP6391985B2 (ja) * 2014-05-16 2018-09-19 東ソー・ファインケム株式会社 ２−置換−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6391988B2 (ja) * 2014-05-21 2018-09-19 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法及び新規５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体
JP6262079B2 (ja) * 2014-06-02 2018-01-17 東ソー・ファインケム株式会社 ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6431294B2 (ja) * 2014-06-16 2018-11-28 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造法
JP6479486B2 (ja) * 2015-01-16 2019-03-06 東ソー・ファインケム株式会社 ４−アルコキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262A (ja) 1986-03-05 1987-01-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
ES2314106T3 (es) 2001-10-17 2009-03-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Derivados de pirimidina, agentes farmaceuticos que contiene dichos compuestos, uso y metodo para su obtencion.
DE10161763A1 (de) 2001-12-15 2003-07-17 Bayer Cropsience Ltd Neues herbizides Verfahren
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
WO2004048343A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DK1663991T3 (da) 2003-09-05 2007-04-10 Pfizer Prod Inc Selektiv syntese af CF3-substituerede pyrimidiner
AU2004272288B2 (en) 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EA200601796A1 (ru) 2004-05-14 2007-04-27 Пфайзер Продактс, Инк. Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
JP2008505910A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
JP2008540391A (ja) 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
NZ567584A (en) 2005-10-28 2011-08-26 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1966192B1 (en) 2005-12-01 2012-10-17 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0620324A2 (pt) 2005-12-21 2011-11-08 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina, composição farmaceutica e uso dos mesmos
US7569561B2 (en) 2006-02-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-diaminopyrimidines useful for treating cell proliferation diseases
CA2648170A1 (en) 2006-04-10 2007-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2, 4-diaminopyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
PE20080068A1 (es) 2006-05-15 2008-03-17 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
WO2007135036A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh METHOD OF PREPARING CHIRAL CYCLIC ß-AMINOCARBOXAMIDES
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2041132A2 (en) 2006-07-06 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH New compounds
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008040951A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Astrazeneca Ab Compounds
US8097630B2 (en) 2006-10-10 2012-01-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
WO2008046216A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
AU2007312390B2 (en) 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
ES2550152T3 (es) 2006-12-13 2015-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
EP2099771A1 (en) 2006-12-19 2009-09-16 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
CA2673184A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
BRPI0814432A2 (pt) 2007-07-17 2017-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
EA017252B1 (ru) 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
WO2009063240A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Arrow Therapeutics Limited 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of aurora kinase
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
WO2009079412A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
JP2011515372A (ja) 2008-03-20 2011-05-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリミジン類の位置選択的製造法
UY31714A (es) 2008-03-20 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
EP2331526A2 (en) 2008-06-25 2011-06-15 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
MX360970B (es) 2008-06-27 2018-11-23 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines

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BR112012002971A2 (pt) 2015-10-13
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CN102471287A (zh) 2012-05-23
JP2013501759A (ja) 2013-01-17
US20110190499A1 (en) 2011-08-04
MX2012001469A (es) 2012-02-22
EA201200282A1 (ru) 2012-09-28

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