KR20120034679A - Ｉｌ-13 결합 단백질 - Google Patents

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조나단 헨리 엘리스
파울 앤드류 함블린
알란 피터 레위스
마르틴 아니발 오렉치아
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Abstract

본 발명은 항-IL-13 항체 및 항-IL-3/항-IL-4 mAbdAb를 포함하는 인간 IL-13에 대한 항원 결합 단백질, 이들을 포함하는 약학 포뮬레이션 및 천식 또는 IPF와 같은 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 항원 결합 단백질의 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-13 결합 단백질 {IL-13 BINDING PROTEIN}
본 발명은 항원 결합 단백질, 특히 인터루킨 13(interleukin 13, IL-13)에 결합하여 이들의 활성을 중화시키는 항체, 이러한 항원 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 약학적 포뮬레이션 및 천식과 같은 염증 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 항원 결합 단백질의 용도에 관한 것이다. 다른 측면에서 본 발명의 목적 및 장점은 하기 설명에 의해 분명해질 것이다.
인터루킨-13 ( IL -13)
IL-13은 본래 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 T 세포-유래 사이토카인으로 설명되는 12kDa의 분비된 사이토카인이다. 구조적인 연구들은 IL-13이 두 개의 이황화 결합에 의해 붙들린 4-나선형 다발 배열을 가짐을 보여준다. 비록 IL-13이 네 개의 잠재적인 글리코실화 부위를 갖지만, 래트의 폐로부터 유래된 천연 IL-13의 분석은 그것이 비글리코실화된 분자로서 생성됨을 보여주었다. NSO 및 COS-7 세포로부터 유래된 인간 IL-13의 발현은 이러한 발견을 확인해준다 (Eisenmesser et al, J. MoI. Biol. 2001 310(1):231-241 ; Moy et al, J. MoI. Biol 2001 310(1):219-230; Cannon-Carlson et al, Protein Expression and Purification 1998 12(2):239-248).
IL-13은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 아토피 피부염 및 알레르기성 비염을 포함하는 알레르기성 질환, 식도 호산구증가증(Esophagal eosinophilia), 예를 들어 B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL) 및 호지킨병(Hodgkin's disease)과 같은 종양학적 징후, 예를 들어 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease) 및 불확정 대장염(indeterminate colitis)과 같은 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), 건선 및 건선성 관절염, 이식편대숙주질환(Acute graft-versus-host disease), 당뇨병성 신장질환(Diabetic nephropathy), 예를 들어 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)과 같은 폐섬유증(Pulmonary fibrosis)과 같은 섬유증 증상(Fibrotic Conditions)과 관련 있는 것으로 여겨져 왔다.
발명의 요약
본 발명은 IL-13에 결합하는 항원 결합 단백질, 예를 들어 IL-13 항체, 그리고 이러한 IL-13 항체와 IL-4 안타고니스트 및/또는 IL-5 안타고니스트와의 조합을 제공한다. 본 발명의 IL-13 항체는 CDRH3가 돌연변이된 뮤린(murine)의 mAb 6A1에 관련된 것이거나 이로부터 유래된 것이다. 6A1 뮤린의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열번호 58로 제공된다. 6A1 뮤린의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열번호 59로 제공된다.
본 발명의 중쇄 가변 영역(VH)은 다음의 CDR들을 포함한다 (카밧의 정의에 따름 (Kabat et al ; Sequences of proteins of Immunological Interest NIH, 1987)):
본 발명의 중쇄 가변 영역의 CDR은 다음의 CDR들을 포함할 수 있다:
Figure pct00001
본 발명의 경쇄 가변 영역은 다음의 CDR들을 포함한다 (카밧의 정의에 따름):
Figure pct00002
항체의 CDR 서열은 상기 표에 나타낸 바와 같이 카밧 번호 시스템에 의해 결정할 수 있으며 (Kabat et al ; Sequences of proteins of Immunological Interest NIH, 1987), 그 대신에 코티아(Chothia) 번호 시스템 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948), 접촉 정의법 (MacCallum R. M., and Martin A.C.R. and Thornton J. M, (1996), Journal of Molecular Biology, 262 (5), 732-745) 또는 당업자에게 공지된 항체 잔기의 넘버링 및 CDR 결정을 위한 임의의 다른 정립된 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 본 발명의 CDR은 이러한 방법들 중 하나에 의해 또는 코티아 및 카밧 넘버링의 조합을 이용하여 정의될 수 있으며, 예컨대 CDRH1은 FYIKDTYMH (서열번호 60) 또는 GFYI KDTYMH (서열번호 61)를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 예를 들어 IL-4에 결합할 수 있는 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 IL-5에 결합할 수 있는 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 IL-4에 결합할 수 있는 제1 에피토프-결합 도메인 및 IL-5에 결합할 수 있는 제2 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 잔기 89 (카밧 번호)의 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌), 'A' (알라닌), 'T' (트레오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택된 잔기로의 돌연변이에 의해, 예를 들어 인간 dAb, 예를 들어 인간 VK 도메인 항체와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집 성향을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 잔기 89 (카밧 번호)의 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택된 잔기로의 돌연변이와 관련 있다. 추가의 구체예에서, 상기 방법은 잔기 89 (카밧 번호)의 'Q' (글루타민)으로의 돌연변이와 관련 있다.
한 구체예에서, 본 방법은 서열번호 80의 항-IL-4 도메인 항체에 적용되어 그 결과로 돌연변이 된 dAb 서열, 예를 들어 서열번호 94를 생성할 수 있다. 이러한 돌연변이 된 dAb는 단독으로 또는 보다 큰 서열의 일부, 예를 들어 mAbdAb 서열의 일부로서, 예를 들어 서열번호 117-134로부터 선택된 서열을 포함하는 dAb를 생성할 수 있다.
본 발명은 또한 개선된 응집 프로파일을 갖는 인간 VK dAb, 예를 들어 IGKV1-17, IGKV1D-17, IGKV1/OR2-108, IGKV1-6, IGKV5-2, IGKV1D-42, IGKV2-24, IGKV2-28, IGKV2-30, IGKV2-40, IGKV2D-29, IGKV2D-30, IGKV2D-24 및 IGKV6-21로부터 선택된 생식선 골격에서 유래되고 VK dAb의 잔기 89 (카밧 번호)가 'Q' (글루타민)인 인간 VK dAb를 제공한다. 이러한 한 구체예에서, 상기 VK dAb는 IGKV1-17, IGKV1D-17, IGKV1/OR2-108, IGKV1-6, IGKV5-2, IGKV1D-42, IGKV2-24, IGKV2-28, IGKV2-30, IGKV2-40, IGKV2D-29, IGKV2D-30, IGKV2D-24 및 IGKV6-21의 생식선 골격으로부터 선택된 생식선 골격 영역을 포함하며, VK dAb의 잔기 89 (카밧 번호)가 'Q' (글루타민)이다.
한 구체예에서, 본 발명은 위치 89 (카밧 번호)에서 돌연변이를 포함하고 상기 돌연변이 된 위치 89는 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌), 'A' (알라닌), T' (트레오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택되는, 서열번호 80의 서열을 포함하는 인간 dAb를 제공한다. 예를 들어 본 발명은 위치 89 (카밧 번호)가 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택된 잔기로 돌연변이 된, 서열번호 80의 서열을 포함하는 인간 dab를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 서열번호 94의 서열을 포함하는 인간 dAb를 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 본 명세서에서 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 등가의 폴리펩티드 서열에 상응하는 코딩 서열을 나타내지만, 이러한 폴리뉴클레오티드 서열은 개시 코돈, 적절한 신호 서열 및 종결 코돈과 함께 발현 벡터로 클로닝될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합체 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 제공한다.
본 발명은 적합한 배양 배지, 예를 들어 무혈청 배양 배지에서 제1 및 제2 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 상기 제1 벡터는 본 명세서에 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 상기 제2 벡터는 본 명세서에 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인, 본 명세서에서 설명된 임의의 항원-결합 단백질의 생산 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항원-결합 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항원 결합 단백질의 투여에 의해 아토피성 질환/장애 및 만성 염증성 질환/장애와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특별히 관심 있는 것은 알레르기성 천식, 특히 중증(severe) 천식 (즉 전신적으로 투여된 코르티코스테로이드를 포함하는, 현재의 치료방법에 반응하지 않는 천식; Busse WW et al, J Allergy Clin. Immunol 2000, 106: 1033-1042 참고), "어려운(difficult)" 천식 (처방된 흡입용 스테로이드의 최대한으로 권장된 투여량에도 불구하고 조절을 이루는데 실패함으로써 특징지어지는 천식의 표현형으로 정의됨, Barnes PJ (1998), Eur Respir J 12:1208-1218 참고), "불안정한(brittle)" 천식 (흡입용 스테로이드의 높은 투여량에도 불구하고 넓은 최대호기유속(PEF) 가변성을 유지하는, 중증의 불안한(unstable) 천식 환자의 하위군을 정의, Ayres JG et al (1998) Thorax 58:315-321 참고), 야행성 천식, 월경전 천식, 스테로이드 저항성 천식 (Woodcock AJ (1993) Eur Respir J 6:743-747 참고), 스테로이드 의존성 천식 (오직 구강 스테로이드의 높은 투여량으로만 조절 가능한 천식으로 정의됨), 아스피린유발 천식, 성인발병 천식, 소아 천식과 같은 천식의 치료를 위한 이들의 용도이다. 본 발명의 항체는 급성의 천식 에피소드(천식 지속상태)를 예방하거나, 그 빈도를 감소시키거나 또는 그 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 천식의 치료에 사용되는 다른 약제의 필요한 복용량(투여량 또는 복용 빈도의 면에서)을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 코르티코스테로이드 치료(steroid sparing)와 같은 천식의 스테로이드 치료에 필요한 복용량을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애들은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 호산구 식도염(eosinophilic esophagitis), 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증 (scleroderma), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간육아종(hepatic granulomas), 주혈흡충증(schistosomiasis), 리슈마니아증(leishmaniasis) 및 세포 주기 조절 질환, 예를 들어 호지킨병, B 세포 만성 림프구성 백혈병을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 아토피성 질환/장애 및 만성 염증성 질환/장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 항원 결합 단백질의 용도를 제공한다. 특별히 관심 있는 것은 알레르기성 천식, 특히 중증 천식 (즉 전신적으로 투여된 코르티코스테로이드를 포함하는, 현재의 치료방법에 반응하지 않는 천식; Busse WW et al, J Allergy Clin. Immunol 2000, 106: 1033-1042 참고), "어려운" 천식 (처방된 흡입용 스테로이드의 최대한으로 권장된 투여량에도 불구하고 조절을 이루는데 실패함으로써 특징 지어지는 천식의 표현형으로 정의됨, Barnes PJ (1998), Eur Respir J 12:1208-1218 참고), "불안정한" 천식 (흡입용 스테로이드의 높은 투여량에도 불구하고 넓은 최대호기유속(PEF) 가변성을 유지하는, 중증의 불안한(unstable) 천식 환자의 하위군을 정의, Ayres JG et al (1998) Thorax 58:315-321 참고), 야행성 천식, 월경전 천식, 스테로이드 저항성 천식 (Woodcock AJ (1993) Eur Respir J 6:743-747 참고), 스테로이드 의존성 천식 (오직 구강 스테로이드의 높은 투여량으로만 조절 가능한 천식으로 정의됨), 아스피린유발 천식, 성인발병 천식, 소아 천식과 같은 천식의 치료를 위한 이들의 용도이다. 본 발명의 항체는 급성의 천식 에피소드(천식 지속상태)를 예방하거나, 그 빈도를 감소시키거나 또는 그 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 천식의 치료에 사용되는 다른 약제의 필요한 복용량(투여량 또는 복용 빈도의 면에서)을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 코르티코스테로이드 치료(steroid sparing)와 같은 천식의 스테로이드 치료에 필요한 복용량을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애들은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 호산구 식도염, 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증 (scleroderma), 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 및 세포 주기 조절 질환, 예를 들어 호지킨병, B 세포 만성 림프구성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 다른 측면 및 장점들은 발명의 상세한 설명 및 이의 구체예들에서 추가로 설명된다.
정의
본 명세서 전반에 걸쳐 본 발명의 항원 결합 단백질에 관하여 사용된 용어 "인간 IL-13에 결합한다"는, 항원 결합 단백질이 IL-4와 같은 다른 인간 단백질에는 전혀 결합하지 않거나 무의미하게 결합하면서 인간 IL-13(이하, hlL-13이라 함)에 결합하는 것을 의미한다. 특히 본 발명의 항원 결합 단백질은 Biacore 분석법에서 (예를 들어 실시예 3에서 기술한 Biacore 분석법) 인간 IL-13에 결합하는 것이 보여질 수 있도록 인간 IL-13에 결합한다. 그러나 상기 용어는 또한 본 발명의 특정 항원 결합 단백질이, 예를 들어 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus)의 IL-13과 같은 다른 종 유래의 IL-13과 교차반응 할 수 있다는 사실을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 항체, 항체 단편 및 인간 IL-13에 결합할 수 있고 인간 IL-13을 중화할 수 있는 다른 단백질 구조체를 말한다.
용어 Fv, Fc, Fd, Fab, 또는 F(ab)2 는 이들의 표준 의미로 사용된다 (예를 들어, Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988) 참고).
"키메라 항체"는 수용체 항체로부터 유래한 경쇄 및 중쇄 불변 영역과 함께 공여체 항체로부터 유래한 자연발생적 가변 영역(경쇄 및 중쇄)을 포함하는 조작된 항체의 유형을 말한다.
"인간화 항체"는 비인간 공여체 면역글로불린에서 유래한 CDR을 갖는 조작된 항체의 유형을 말하는 것으로서, 상기 분자의 나머지 면역글로불린-유래 부분은 하나의(이상의) 인간 면역글로불린(들)에서 유래하는 것이다. 또한, 골격 지지체 잔기는 결합 친화성을 보존하도록 변형될 수 있다(Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991) 참고). 적합한 인간 수용체 항체는 공여체 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열과의 상동성에 의해 통상적인 데이터베이스, 예를 들어, KABAT？ 데이터베이스, Los Alamos 데이터베이스 및 Swiss Protein 데이터베이스로부터 선택된 것일 수 있다. 공여체 항체의 골격 영역과의 상동성에 의해 특징 지어지는 인간 항체는 (아미노산 기준) 공여체 CDR의 삽입을 위한 중쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 가변 골격 영역을 제공하기에 적합할 수 있다. 경쇄 불변 또는 가변 골격 영역을 공여할 수 있는 적합한 수용체 항체는 유사한 방식으로 선택할 수 있다. 수용체 항체의 중쇄 및 경쇄는 동일한 수용체 항체로부터 유래할 필요가 없다는 점에 유념하여야 한다. 종래 기술은 이러한 인간화 항체를 생산하는 몇 가지 방법을 설명하고 있다 - 예를 들어 EP-A-0239400 및 EP-A-054951 참고.
용어 "공여체 항체(donor antibody)"는 그의 가변 영역, CDR, 또는 다른 기능적 단편 또는 이의 유사체의 아미노산 서열을 제1 면역글로불린 짝에 제공하는 항체(단일클론 및/또는 재조합체)를 말하며, 따라서 공여체 항체의 항원 특이성 및 중화 활성의 특징을 갖는 변형된 면역글로불린 코딩 영역 및 이에 따른 발현된 변형된 항체를 제공한다.
용어 "수용체 항체(acceptor antibody)"는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 골격 영역 및/또는 그의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 아미노산 서열의 전부 (또는 임의의 일부, 하지만 몇몇 구체예에서는 전부)를 제1 면역글로불린 짝에 제공하는, 공여체 항체에 대하여 이종인 항체(단일클론 및/또는 재조합체)를 말한다. 특정 구체예에서, 인간 항체는 수용체 항체이다.
"CDR"은 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 고가변(hypervariable) 영역인 항체의 상보성 결정 영역의 아미노산 서열로 정의된다. 예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)를 참조하라. 면역글로불린의 가변 부위에는 세 개의 중쇄 및 세 개의 경쇄 CDR(또는 CDR 영역)이 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 "CDR"은 세 개의 중쇄 CDR 전부 또는 세 개의 경쇄 CDR 전부 (또는 만약 적절하다면, 중쇄 및 경쇄 모두의 CDR 전부)를 의미한다. 항체의 구조 및 단백질 폴딩은 다른 잔기들이 항원 결합 영역의 일부로 간주되고 당업자에게 그렇게 이해될 수 있음을 의미할 수 있다. 예를 들어, Chothia et al., (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p877-883을 참조하라.
본 명세서에서 사용된 용어 "도메인"은 단백질의 잔여 부분과는 무관한 3차 구조를 갖는 접힌 단백질 구조를 말한다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 개별적인 기능적 특성에 책임이 있고, 많은 경우 단백질 및/또는 도메인의 잔여 부분의 기능의 손실 없이 다른 단백질에 부가, 제거 또는 전달될 수 있다. "항체 단일 가변 도메인"은 항체 가변 도메인의 특징적 서열을 포함하는 접힌 폴리펩티드 도메인이다. 따라서, 이는 완전한 항체의 가변 도메인 및 변형된 가변 도메인을 포함하는데, 예를 들어 이러한 변형된 가변 도메인의 하나 이상의 루프는 항체 가변 도메인의 특징이 없는 서열로 치환되어 있다. 또는 상기 항체 단일 가변 도메인은 끝이 절단되었거나 N- 또는 C-말단 연장부를 포함하는 항체 가변 도메인뿐만 아니라, 적어도 전장 도메인의 결합 활성 및 특이성을 유지하는 가변 도메인의 접힌 단편을 포함한다.
어구 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 상이한 V 영역 또는 도메인과는 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인(VH, VHH, VL)을 말한다. 면역글로불린 단일 가변 도메인은 다른 상이한 가변 영역, 또는 단일 면역글로불린 가변 도메인(즉, 추가의 가변 도메인과 무관하게 면역글로불린 단일 가변 도메인이 항원에 결합하는 도메인)에 의한 항원 결합에 나머지 영역 또는 도메인이 필요하지 않은 가변 도메인을 갖는 포맷(예를 들어, 호모- 또는 헤테로-멀티머)으로 존재할 수 있다. "도메인 항체" 또는 "dAb"는, 본 명세서에서 사용된 용어인 항원에 결합할 수 있는 "면역글로불린 단일 가변 도메인"과 동일하다. 면역글로불린 단일 가변 도메인은 인간 항체 가변 도메인일 수 있으나, 또한 설치류(예를 들어, WO 00/29004에 기술된 것처럼), 수염 상어 및 카멜리드 ( Camelid ) VHH dAb (나노바디, nanobodies)와 같은 다른 종들로부터 유래된 단일 항체 가변 도메인을 포함한다. 카멜리드 VHH는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코를 포함하는 종들에서 유래한 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드로서, 선천적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생산한다. 이러한 VHH 도메인들은 당업계에서 이용 가능한 표준 기술에 따라 인간화될 수 있으며, 이러한 도메인들은 여전히 본 발명에 따른 "도메인 항체"로 간주된다. 본 명세서에서 사용된 "VH는 카멜리드 VHH 도메인을 포함한다. NARV는 수염 상어를 포함하는 연골 어류에서 확인된 또 다른 유형의 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 이러한 도메인은 또한 신규 항원 수용체 가변 영역(Novel Antiggen Receptor variable region)으로도 알려졌다(보통 축약되어 V(NAR) 또는 NARV). 보다 자세한 사항은 MoI. Immunol. 44, 656-665 (2006) 및 US 20050043519A를 참조하라.
용어 "에피토프-결합 도메인"은 상이한 V 영역 또는 도메인과 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 도메인을 의미한다. 이는 예를 들어 인간, 카멜리드 또는 상어 면역글로불린 단일 가변 도메인과 같은 도메인 항체 (dAb)일 수 있고, 또는 비면역글로불린 스캐폴드의 유도체인 도메인, 예를 들어 CTLA-4 (에비바디, Evibody); 리포칼린; 단백질 A의 Z-도메인 (애피바디, Affibody, SpA), A-도메인 (아비머, Avimer/맥시바디, Maxibody)과 같은 단백질 A 유래 분자; GroEI 및 GroES와 같은 열충격 단백질(heat shock protein); 트랜스페린 (트랜스-바디, trans-body); 안키린 반복 단백질 (다르핀, DARPin); 펩타이드 앱타머; C-유형 렉틴 도메인 (테트라넥틴, Tetranectin); 인간 γ-크리스탈린 및 인간 유비퀴틴 (애피린스, affilins); PDZ 도메인; 인간 프로테아제 억제제의 스콜피온 톡신쿠니츠(Scorpion toxikunitz) 유형 도메인; 및 피브로넥틴 (애드넥신, adnectin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비면역글로불린 스캐폴드로서, 천연 리간드가 아닌 리간드에의 결합을 획득하기 위하여 단백질 조작을 받은 것일 수 있다.
CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4)는 주로 CD4+ T-세포에서 발현되는 CD28-패밀리 수용체이다. 이의 세포외 도메인은 가변 도메인-성 Ig 폴드(fold)를 갖는다. 항체의 CDR에 상응하는 루프는 상이한 결합 특성을 부여하는 이종 서열로 치환될 수 있다. 상이한 결합 특이성을 갖도록 조작된 CTLA-4 분자는 또한 에비바디(Evibody)로도 알려졌다. 보다 자세한 사항은 Journal of Immunological Methods 248 (1-2), 31-45 (2001)을 참조하라.
리포칼린은 스테로이드, 빌린(bilin), 레티노이드(retinoid) 및 지질과 같은 작은 소수성 분자를 수송하는 세포외 단백질 패밀리이다. 이들은 상이한 타겟 항원에 결합하도록 조작될 수 있는 원뿔형 구조의 개방된 말단에 다수의 루프를 갖는 단단한 β-시트 2차 구조를 갖는다. 안티칼린(anticalin)은 160-180 아미노산 사이의 크기이며 리포칼린에서 유래한 것이다. 보다 자세한 사항은 Biochim Biophys Acta 1482: 337-350 (2000), US 7250297B1 및 US 20070224633을 참조하라.
애피바디(affibody)는 항원에 결합하도록 조작될 수 있는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 단백질 A에서 유래한 스캐폴드이다. 상기 도메인은 대략 58 아미노산의 3-나선형 다발로 구성된다. 라이브러리는 표면 잔기의 랜덤화에 의해 제작되었다. 보다 자세한 사항은 Protein Eng. Des. SeI. 17, 455-462 (2004) 및 EP 1641818A1을 참조하라.
아비머(Avimer)는 A-도메인 스캐폴드 패밀리에서 유래한 멀티도메인 단백질이다. 대략 35 아미노산의 천연 도메인(native domain)은 정의된 이황화 결합 구조를 채택한다. 다양성은 A-도메인 패밀리에 의해 보여진 자연 변이(natural variation)의 셔플링에 의해 생성되었다. 보다 자세한 사항은 Nature Biotechnology 23(12), 1556 - 1561 (2005) 및 Expert Opinion on Investigational Drugs 16(6), 909-917 (June 2007)을 참조하라.
트랜스페린은 단량체 혈청 수송 글리코단백질이다. 트랜스페린은 펩타이드 서열의 허용적인(permissive) 표면 루프로의 삽입에 의해 상이한 타겟 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 조작된 트랜스페린 스캐폴드의 예는 트랜스-바디를 포함한다. 보다 자세한 사항은 J. Biol. Chem 274, 24066-24073 (1999)를 참조하라.
제작된 안키린 반복 단백질(다르핀)은 막관통 단백질(integral membrane protein)의 세포골격으로의 부착을 매개하는 단백질 패밀리인 안키린에서 유래한다. 단일 안키린 반복은 2개의 α-나선 및 하나의 β-회전으로 이루어진 33 잔기 모티프이다. 이들은 각 반복의 제1 α-나선 및 β-회전에서 잔기의 랜덤화에 의해 상이한 타겟 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 이들의 결합 접점은 모듈의 수를 증가시킴으로써 증가될 수 있다(친화력 성숙(affinity maturation) 방법). 보다 자세한 사항은 J. MoI. Biol. 332, 489-503 (2003), PNAS 100(4), 1700-1705 (2003) 및 J. MoI. Biol. 369, 1015-1028 (2007) 및 US 20040132028A1을 참조하라.
피브로넥틴은 항원에 결합하도록 조작될 수 있는 스캐폴드이다. 애드넥신은 인간 피브로넥틴 유형 III (FN3)의 15 반복 단위의 10번째 도메인의 천연 아미노산 서열의 백본으로 구성된다. β-샌드위치의 한 말단에서 3개의 루프는 애드넥신이 관심 있는 치료적 타겟을 특이적으로 인식하도록 조작될 수 있다. 보다 자세한 사항은 단백질 Eng. Des. SeI. 18, 435-444 (2005), US 20080139791 , WO 2005056764 및 US 6818418B1을 참조하라.
펩타이드 앱타머는 불변 스캐폴드 단백질, 전형적으로 활성 위치에 삽입된 강요된(constrained) 가변 펩타이드 루프를 함유하는 티오레독신 (TrxA)으로 이루어진 조합 인식 분자이다. 보다 자세한 사항은 Expert Opin. Biol. Ther. 5, 783-797 (2005)를 참조하라.
미소체(microbody)는 3-4 시스테인 브릿지를 함유하는 25-50 아미노산 길이의 자연발생적 미소단백질에서 유래한다 - 미소단백질의 예들은 칼라타B1(KalataBI) 및 코노톡신(conotoxin) 및 크노틴(knottin)을 포함한다. 미소단백질은 미소단백질의 전체적인 폴드(overall fold)에 영향을 주지 않으면서 25 아미노산까지 포함하도록 조작될 수 있는 루프를 갖는다. 조작된 크노틴 도메인의 보다 자세한 사항은 WO 2008098796을 참조하라.
다른 에피토프 결합 도메인은 인간 γ-크리스탈린을 포함하는 상이한 타겟 항원 결합 특성을 조작하기 위한 스캐폴드로 사용되어 온 단백질을 포함하며, 인간 유비퀴틴 (애피린스), 인간 프로테아제 억제제의 쿠니츠(kunitz) 유형 도메인, Ras-결합 단백질 AF-6의 PDZ-도메인, 스콜피온 톡신 (샤리브도톡신, charybdotoxin), C-유형 렉틴 도메인 (테트라넥틴)은 Chapter 7 - Non-Antibody Scaffolds from Handbook of Therapeutic Antibodies (2007, edited by Stefan Dubel) 및 Protein Science 15:14-27 (2006)에서 검토된다. 본 발명의 에피토프 결합 도메인은 이러한 임의의 대체 단백질 도메인들로부터 유래할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "항원-결합 위치"는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 상의 위치를 의미하며, 이는 단일 도메인, 예를 들어 에피토프-결합 도메인일 수 있고, 또는 표준 항체에서 발견될 수 있듯이 짝지어진 VH/VL 도메인일 수 있다. 본 발명의 몇몇 측면에서 단일-사슬 Fv (ScFv) 도메인은 항원-결합 위치를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "mAbdAb" 및 dAbmAb"는 본 발명의 항원-결합 단백질을 의미한다. 상기 두 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 사용된 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 항체, 항체 단편, 예를 들어 도메인 항체 (dAb), ScFv, FAb, FAb2 및 IL-13에 결합할 수 있는 다른 단백질 구조체를 의미한다. 항원 결합 분자는 하나 이상의 Ig 가변 도메인, 예를 들어 항체, 도메인 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, ScFv, 디아바디(diabody), mAbdAb, 애피바디, 이중접합(heteroconjugate) 항체 또는 이중특이성 항체를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 항원 결합 분자는 항체이다. 다른 구체예에서, 상기 항원 결합 분자는 dAb, 즉 상이한 V 영역 또는 도메인과 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 VH, VHH 또는 VL와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 항원 결합 분자는 2개의 타겟에 결합할 수 있다. 즉, 이들은 이중 타겟팅(dual targeting) 단백질일 수 있다. 항원 결합 분자는 항체와, 예를 들어 하나 이상의 도메인 항체 및/또는 단일클론 항체에 연결된 하나 이상의 ScFvs와 같은, 항원 결합 단편의 조합일 수 있다. 항원 결합 분자는 또한 비(non)-lg 도메인, 예를 들어 CTLA-4 (에비바디); 리포칼린; 단백질 A의 Z-도메인 (애피바디, SpA), A-도메인 (아비머/맥시바디)과 같은 단백질 A 유래 분자; GroEI 및 GroES와 같은 열충격 단백질; 트랜스페린 (트랜스-바디); 안키린 반복 단백질 (다르핀); 펩타이드 앱타머; C-유형 렉틴 도메인 (테트라넥틴); 인간 γ-크리스탈린 및 인간 유비퀴틴 (애피린스); PDZ 도메인; 인간 프로테아제 억제제의 스콜피온 톡신쿠니츠 유형 도메인; 및 피브로넥틴 (애드넥신)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스캐폴드의 유도체로서, IL-13에의 결합을 획득하기 위하여 단백질 조작을 받은 도메인을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "항원 결합 단백질"은 인간 IL-13을 길항(antagonising)시키거나 및/또는 중화(neutralising)시킬 수 있을 것이다. 또한, 항원 결합 단백질은 IL-13에 결합하며, 천연 리간드가 결합하는 것을 막고/거나 수용체를 활성화시킴으로써 IL-13 활성을 차단할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "IL-13 안타고니스트"는 IL-13의 하나 이상의 활성을 감소시키고/거나 제거할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 이의 예로서, IL-13 안타고니스트는 IL-13에 결합할 수 있으며, 상기 결합은 IL-13 활성을 직접적으로 감소시키거나 제거할 수 있고, 또는 하나 이상의 리간드의 수용체와의 결합을 차단함으로써 간접적으로 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "IL-4 안타고니스트"는 IL-4의 하나 이상의 활성을 감소시키고/거나 제거할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 이의 예로서, IL-4 안타고니스트 IL-4에 결합할 수 있으며, 상기 결합은 IL-4 활성을 직접적으로 감소시키거나 제거할 수 있고, 또는 하나 이상의 리간드의 수용체와의 결합을 차단함으로써 간접적으로 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "IL-5 안타고니스트"는 IL-5의 하나 이상의 활성을 감소시키고/거나 제거할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 이의 예로서, IL-5 안타고니스트는 IL-5에 결합할 수 있으며, 상기 결합은 IL-4 활성을 직접적으로 감소시키거나 제거할 수 있고, 또는 하나 이상의 리간드의 수용체와의 결합을 차단함으로써 간접적으로 작용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서 본 발명의 항원 결합 단백질은, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8 및 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18로 이루어진 항목으로부터 선택된 CDRH3 및 적합한 CDRH1 및 CDRH2을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 인간 IL-13에 결합하는 항원 결합 Fv 단위를 형성하기 위하여 적합한 CDRL1 , CDRL2 및 CDRL3을 함유하는 경쇄 가변 영역과 짝을 이룬다. 한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 인간 IL-13의 활성을 중화시킨다.
본 구체예의 한 측면에서, 서열번호 1 또는 서열번호 60 또는 서열번호 61에 나타낸 CDRH1 및 서열번호 2에 나타낸 CDRH2는 또한 중쇄 가변 영역에 존재한다. 본 구체예의 추가적인 측면에서, 서열번호 19에 나타낸 CDRHL1, 서열번호 20에 나타낸 CDRHL2 및 서열번호 21에 나타낸 CDRL3은 또한 경쇄 가변 영역에 존재한다.
다른 측면에서 항원 결합 단백질은, Biacore에 의해 1OnM 이하로 측정된 높은 친화성, 보다 바람직하게는 2nM 이하, 예를 들어 약 0.8nM 내지 2nM, 1 nM 이하, 또는 10OpM 이하, 예를 들어 약 2OpM 내지 약 10OpM, 또는 약 2OpM 내지 약 8OpM, 또는 약 2OpM 내지 약 6OpM의 높은 친화력을 가지고 인간 IL-13에 결합한다. 이러한 한 구체예에서, 친화력은 예를 들어 실시예 3에 나타낸 바이오센서 칩에 포획된 항원 결합 단백질을 이용하여 Biacore에 의해 측정된다.
본 발명의 중쇄 가변 영역은 인간 IL-13에의 결합을 허용할 수 있도록, 통상적인 면역글로불린 방식(예를 들어, 인간 IgG, IgA, IgM 등) 또는 인간 IL-13에 결합하는 임의의 다른 "항체-성" 포맷[예를 들어, 단일 사슬 Fv, 디아바디(diabody), Tandabs™ 등 (대체 가능한 "항체" 포멧의 요약에 대하여는 Holliger 및 Hudson, Nature Biotechnology, 2005, VoI 23, No. 9, 1126-1 136을 참조하라)]으로 경쇄 가변 영역과 함께 포맷을 갖출 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 서열번호 58 및 서열번호 59로 설명되는 가변 영역을 갖는 뮤린(murine) 항체, 또는 이에 등가인 래트, 인간, 이들의 키메라 또는 인간화된 변이체와 같은 비-뮤린(non-murine)의 항체로부터 유래되며, 예를 들어 이들은 서열번호 22 및 서열번호 24로 설명되는 중쇄 및 경쇄를 갖는 인간화 항체에서 유래한다.
본 발명의 한 측면에서는, 항원 결합 단백질, 예컨대 인간 IL-13에 결합하고, CDRH3 SIYDDYHYDDYYAMDY (서열번호 3)의 변이를 포함하는 항체가 제공되며, 여기서 상기 CDRH3은 하나 이상의 다음의 위치에서(카밧 번호 사용) 하기에 나타낸 대체 아미노산에 의해 치환된다:
a) 위치 1에서 S95가 트립토판(W)으로 치환
b) 위치 2에서 I96이 발린(V)으로 치환
c) 위치 3에서 Y97이 페닐알라닌(F)으로 치환
d) 위치 4에서 D98이 글루타민(E)으로 치환
e) 위치 7에서 H100A가 알라닌(A), 글루탐산(E), 글루타민(Q), 아르기닌(R), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 발린(V)으로 치환, 및
f) 위치 8에서 Y100B가 알라닌(A), 이소루신, (I), 트립토판(W) 또는 발린(V)으로 치환.
본 발명의 다른 측면에서, 항원 결합 단백질, 예를 들어 인간 IL-13에 결합하고, 서열번호 3에 나타낸 CDRH3을 포함하는 항체가 제공되며, 여기서 상기 CDRH3은 하나 이상의 다음의 치환을 포함한다: S95W, 196V, Y97F, D98E, H100A_A, H100A_E, H100A_Q, H100A_R, H100A_S, H100A_T, H100A_V, Y100B_A, Y100BJ, Y100B_W, 및 Y100B_V.
한 측면에서, 본 발명의 항원 결합 단백질, 예를 들어 본 발명의 항체는, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8 및 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18에 나타낸 것으로부터 선택된 CDRH3 서열을 포함한다. 이러한 항원 결합 단백질은 다음의 CDR 서열들을 추가로 포함할 수 있다:
CDRH1: 서열번호 1, 60 및 61에서 선택,
CDRH2: 서열번호 2;
CDRL1: 서열번호 19;
CDRL2: 서열번호 20; 및
CDRL3: 서열번호 21.
한 구체예에서, 항원 결합 단백질은 다음의 CDR들을 포함한다:
CDRH1: 서열번호 1,
CDRH2: 서열번호 2;
CDRH3: 서열번호 18
CDRL1: 서열번호 19;
CDRL2: 서열번호 20; 및
CDRL3: 서열번호 21.
다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 다음의 CDR들을 포함한다:
CDRH1: 서열번호 1,
CDRH2: 서열번호 2;
CDRH3: 서열번호 17
CDRL1: 서열번호 19;
CDRL2: 서열번호 20; 및
CDRL3: 서열번호 21.
다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 다음의 CDR들을 포함한다:
CDRH1 : 서열번호 1,
CDRH2: 서열번호 2;
CDRH3: 서열번호 16
CDRL1: 서열번호 19;
CDRL2: 서열번호 20; 및
CDRL3: 서열번호 21.
다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 다음의 CDR들을 포함한다:
CDRH1 : 서열번호 1 ,
CDRH2: 서열번호 2;
CDRH3: 서열번호 15
CDRL1: 서열번호 19;
CDRL2: 서열번호 20; 및
CDRL3: 서열번호 21.
본 명세서의 전반에서, 항체 서열 내 아미노산 잔기는 카밧 체계에 따라 번호를 매겼다. 유사하게, 용어 "CDR", "CDRL1 ", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3"은, 달리 나타내지 않는 한 (예를 들어, 서열번호 60 및 61에 나타낸 CDRH3), Kabat et al; "Sequences of proteinss of Immunological Interest" NIH, 1987에 나타낸 카밧 번호 시스템에 따른다.
본 발명의 다른 측면에서, 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90 및 서열번호 91로부터 선택된 서열을 갖는 중쇄; 및 서열번호 24의 경쇄를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명은 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90로부터 선택된 중쇄를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 항원 결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 서열번호 108, 서열번호 110, 서열번호 112 및 서열번호 114로부터 선택된 경쇄를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 항원 결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 추가로 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90 및 서열번호 91로부터 선택된 서열을 갖는 중쇄 ; 및 서열번호 108, 서열번호 110, 서열번호 112 및 서열번호 114의 경쇄를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 항원 결합 단백질을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90 및 서열번호 91로부터 선택된 중쇄 및 서열번호 24, 서열번호 108, 서열번호 110, 서열번호 112 및 서열번호 114로부터 선택된 경쇄를 포함하는 항체를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52 및 서열번호 54로부터 선택된 중쇄; 및 서열번호 24, 서열번호 108, 서열번호 110, 서열번호 112 및 서열번호 114로부터 선택된 경쇄를 포함한다. 예를 들어 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 48의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 50의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 52의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 88의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄 또는 서열번호 89의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 90의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 91의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 48의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 50의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 52의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 88의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄 또는 서열번호 89의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 90의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 91의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 48의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 50의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 52의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 88의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄 또는 서열번호 89의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 90의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 91의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함한다.
이러한 한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52 및 서열번호 54로부터 선택된 중쇄; 및 서열번호 108 및 서열번호 110으로부터 선택된 경쇄를 포함한다. 예를 들어 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 48의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 48의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 50의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 50의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 52의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 52의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄를 포함하거나, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함한다.
본 발명의 IL-13 항체는 IL-4 및/또는 IL-5 안타고니스트, 예를 들어 IL-4 항체 또는 에피토프 결합 도메인 및/또는 IL-5 항체 또는 에피토프 결합 도메인과 조합될 수 있다. 이들은 동시에 투여, 즉 병용 투여(co-administered)되거나, 서로 24시간 이내에, 예를 들어 20시간 이내에, 또는 15시간 이내에, 또는 12시간 이내에, 또는 10시간 이내에, 또는 8시간 이내에, 또는 6시간 이내에, 또는 4시간 이내에, 또는 2시간 이내에, 또는 1시간 이내에, 또는 30분 이내에, 독립된 분자의 혼합물로서 투여될 수 있다
추가적인 구체예에서, 안타고니스트는 2 이상의 항원에 결합할 수 있는 하나의 분자로서 존재한다. 예를 들어 본 발명은, IL-13에 결합할 수 있고, IL-4에도 결합할 수 있으며, 또는 IL-5에도 결합할 수 있고, 또는 IL-4 및 IL-5에도 결합할 수 있는 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 적어도 CDRH3 및 선택적으로 본 발명의 하나 이상의 CDRH1, CDRH2, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 다중특이성(multi-specific) 항체일 수 있으며, 이는 IL-13에 결합할 수 있고 또한 하나 이상의 IL-4 또는 IL-5에도 결합할 수 있다. 이러한 한 구체예에서, CDRH3 또는 본 명세서에서 정의된 항원 결합 단백질을 포함하고, IL-4 또는 IL-5에 결합할 수 있는 추가의 항원 결합 위치를 포함하는 다중특이성 항체가 제공된다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 한 예는, 본 명세서에서 정의된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는, IL-4 또는 IL-5에 대해 특이성을 갖는 하나 이상의 에피토프-결합 도메인, 예를 들어 IL-13 및 IL-4 또는 IL-13 및 IL-5에 결합할 수 있는 이중특이성(bispecific) 항원 결합 단백질, 또는 IL-13, IL-4 및 IL-5에 결합할 수 있는 삼중특이성(trispecific) 항원 결합 단백질에 연결된, IL-13에 특이적인 항체이다.
본 명세서에서 설명된 임의의 항원-결합 단백질은, 예를 들어 실시예 8에서 설명된 것과 같은 적합한 분석을 사용하여 화학량론(stochiometry) 분석에 의해 밝힌 바와 같이, 2 이상의 항원에 동시에 결합할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 하나 이상의 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 예를 들어 IL-4에 결합할 수 있는 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 IL-5에 결합할 수 있는 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 IL-4에 결합할 수 있는 제1 에피토프-결합 도메인 및 IL-5에 결합할 수 있는 제2 에피토프-결합 도메인에 연결된 본 발명의 IL-13 항체를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
에피토프-결합 도메인은 IL-13 항체의 중쇄의 c-말단 또는 n-말단 또는 IL-13 항체의 경쇄의 c-말단 또는 n-말단에 부착될 수 있다.
본 발명의 항체는 링커의 사용에 의해 에피토프 결합 도메인에 연결될 수 있다. 적합한 링커의 예는, 길이가 1 아미노산 내지 150개의 아미노산, 또는 1 아미노산 내지 140개의 아미노산, 예를 들어, 1 아미노산 내지 130개의 아미노산, 또는 1 내지 120개의 아미노산, 또는 1 내지 80개의 아미노산, 또는 1 내지 50개의 아미노산, 또는 1 내지 20개의 아미노산, 또는 1 내지 10개의 아미노산, 또는 5 내지 18개의 아미노산일 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 서열들은 그들의 고유한 3차 구조를 가질 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 링커는 단일 가변 도메인을 포함할 수 있다. 한 구체예에서 링커의 크기는 단일 가변 도메인에 등가이다. 적합한 링커는 1 내지 20 옹스트롬(angstrom), 예를 들어 15 옹스트롬 미만, 또는 10 옹스트롬 미만, 또는 5 옹스트롬 미만의 크기일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 하나 이상의 에피토프 결합 도메인은 1 내지 150개의 아미노산, 예를 들어 1 내지 20개의 아미노산, 예를 들어 1 내지 10개의 아미노산을 포함하는 링커로 직접적으로 IL-13 항체에 부착된다..
이러한 링커는 서열번호 82-87, 92 내지 93에 나타낸 것들 또는 다수의 이러한 링커들 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 항원-결합 단백질에 사용되는 링커는 단독 또는 다른 링커에 더하여, 하나 이상의 GS 잔기 세트, 예를 들어 'GSTVAAPS' (서열번호 92) 또는 'TVAAPSGS' (서열번호 87) 또는 'GSTVAAPSGS' (서열번호 93)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 링커는 서열번호 83을 포함한다.
한 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(PAS)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(GGGGS)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(TVAAPS)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(GS)m(TVAAPSGS)n'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(PAVPPP)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(TVSDVP)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 '(TGLDSP)n(GS)m'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 이러한 모든 구체예에서, n = 1-10, 그리고 m = 0-4이다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (PAS)n(GS)m, n=2 및 m=1인 (PAS)n(GS)m, n=3 및 m=1인 (PAS)n(GS)m, n=4 및 m=1인 (PAS)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (PAS)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (PAS)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (PAS)n(GS)m을 포함한다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (GGGGS)n(GS)m, n=2 및 m=1인 (GGGGS)n(GS)m, n=3 및 m=1인 (GGGGS)n(GS)m, n=4 및 m=1인 (GGGGS)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (GGGGS)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (GGGGS)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (GGGGS)n(GS)m을 포함한다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (TVAAPS)n(GS)m (서열번호 87), n=2 및 m=1인 (TVAAPS)n(GS)m (서열번호 145), n=3 및 m=1인 (TVAAPS)n(GS)m (서열번호 146), n=4 및 m=1인 (TVAAPS)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (TVAAPS)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (TVAAPS)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (TVAAPS)n(GS)m을 포함한다.
이러한 링커의 예는 n=1 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 139), n=2 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 140), n=3 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 141 ), 또는 n=4 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 142), n=5 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 143), n=6 및 m=1인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 144), n=1 및 m=0인 (GS)m(TVAAPSGS)n (서열번호 87), n=2 및 m=10인 (GS)m(TVAAPSGS)n, n=3 및 m=0인 (GS)m(TVAAPSGS)n, 또는 n=0인 (GS)m(TVAAPSGS)n을 포함한다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (PAVPPP)n(GS)m, n=2 및 m=1인 (PAVPPP)n(GS)m (서열번호 65), n=3 및 m=1인 (PAVPPP)n(GS)m, n=4 및 m=1인 (PAVPPP)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (PAVPPP)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (PAVPPP)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (PAVPPP)n(GS)m을 포함한다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (TVSDVP)n(GS)m (서열번호 67), n=2 및 m=1인 (TVSDVP)n(GS)m, n=3 및 m=1인 (TVSDVP)n(GS)m, n=4 및 m=1인 (TVSDVP)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (TVSDVP)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (TVSDVP)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (TVSDVP)n(GS)m을 포함한다.
이러한 링커의 예는, n=1 및 m=1인 (TGLDSP)n(GS)m, n=2 및 m=1인 (TGLDSP)n(GS)m, n=3 및 m=1인 (TGLDSP)n(GS)m, n=4 및 m=1인 (TGLDSP)n(GS)m, n=2 및 m=0인 (TGLDSP)n(GS)m, n=3 및 m=0인 (TGLDSP)n(GS)m, n=4 및 m=0인 (TGLDSP)n(GS)m을 포함한다.
다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인 및 IL-13 항체 사이에는 링커가 없다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 'TVAAPS' (서열번호 83)에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 'TVAAPSGS' (서열번호 87)에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 'GS'에 의해 IL-13 항체에 연결된다. 다른 구체예에서, 에피토프 결합 도메인은 링커 'ASTKGPT' (서열번호 84)에 의해 IL-13 항체에 연결된다.
본 발명에서 사용된 에피토프-결합 도메인은 상이한 V 영역 또는 도메인과 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 도메인이다. 이는 도메인 항체일 수 있고, 또는 비면역글로불린 도메인, 예를 들어 CTLA-4 (에비바디); 리포칼린; 단백질 A의 Z-도메인 (애피바디, SpA), A-도메인 (아비머/맥시바디)과 같은 단백질 A 유래 분자; GroEI 및 GroES와 같은 열충격 단백질; 트랜스페린 (트랜스-바디); 안키린 반복 단백질 (다르핀); 펩타이드 앱타머; C-유형 렉틴 도메인 (테트라넥틴); 인간 γ-크리스탈린 및 인간 유비퀴틴 (애피린스); PDZ 도메인; 인간 프로테아제 억제제의 스콜피온 톡신쿠니츠 유형 도메인; 및 피브로넥틴 (애드넥신)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스캐폴드의 유도체인 도메인으로서 천연 리간드가 아닌 리간드에의 결합을 획득하기 위하여 단백질 조작을 받은 것인 도메인일 수 있다. 한 구체예에서, 에피토프-결합 도메인은 도메인 항체, 또는 CTLA-4, 리포칼린, SpA, 애피바디, 아비머, GroEI, 트랜스페린, GroES 및 피브로넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 도메인과 같은 다른 적합한 도메인일 수 있다. 한 구체예에서, 에피토프-결합 도메인은 면역글로불린 단일 가변 도메인, 애피바디, 안키린 반복 단백질 (다르핀) 및 애드넥신으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 에피토프-결합 도메인은 애피바디, 안키린 반복 단백질 (다르핀) 및 애드넥신으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 에피토프-결합 도메인은 도메인 항체, 예를 들어 인간, 카멜리드 (nanobody), 또는 상어 (NARV) 도메인 항체로부터 선택된 도메인 항체일 수 있다.
이러한 항원-결합 단백질의 예는, 중쇄의 c-말단 또는 n-말단, 또는 c-말단에 부착되는 IL-4 안타고니스트인 에피토프 결합 도메인을 갖는 본 발명의 IL-13 항체를 포함한다. 실시예들은, 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54, 서열번호 98, 서열번호 100, 서열번호 102, 서열번호 104, 서열번호 106 또는 서열번호 117-138에 나타낸 중쇄 서열 및 서열번호 24, 서열번호 108, 서열번호 110, 서열번호 112 또는 서열번호 114에 나타낸 경쇄 서열을 포함하며, 상기 중쇄 및 경쇄 중 하나 또는 둘 모두가, 예를 들어 IL-4에 결합할 수 있는 단일 가변 도메인과 같이, IL-4를 길항시킬 수 있는 하나 이상의 에피토프-결합 도메인을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 이러한 에피토프-결합 도메인은 서열번호 78-81 및 94에 나타낸 것들로부터 선택될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 구조체는 서열번호 62의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 64의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 66의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 68의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 70의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 72의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 74의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 76의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 구조체는 서열번호 94의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 96의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 98의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 100의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 102의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 104의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열, 또는 서열번호 106의 중쇄 서열 및 서열번호 24의 경쇄 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 구조체는 서열번호 62의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 64의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 66의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 68의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 70의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 72의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 74의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 76의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 62의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 64의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 66의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 68의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 70의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 72의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 74의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 76의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 구조체는 서열번호 96의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 98의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 100의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 102의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 104의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 106의 중쇄 서열 및 서열번호 108의 경쇄 서열, 또는 서열번호 96의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 98의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 100의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 102의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 104의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열, 또는 서열번호 106의 중쇄 서열 및 서열번호 110의 경쇄 서열을 포함한다.
한 구체예에서, IL-13 항체의 중쇄는 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52 및 서열번호 54에 나타낸 것들로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 중쇄는 서열번호 88-91 , 서열번호 96-106 및 서열번호 117-138에 나타낸 것들로부터 선택된다. 이러한 한 구체예에서, 중쇄는 서열번호 96, 서열번호 98, 서열번호 100, 서열번호 102, 서열번호 104 및 서열번호 106으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 항원-결합 단백질은 IL-5 안타고니스트인 에피토프 결합 도메인에 연결된 항-IL-13 항체를 포함할 것이며, 여기서 상기 항-IL-13 항체는 서열번호 3-18, 예를 들어 서열번호 15-18에 나타낸 것들로부터 선택되는 CDRH3 및 서열번호 24의 경쇄 서열을 포함한다.
실시예들은, 서열번호 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 또는 54에 나타낸 중쇄 서열 및 서열번호 24에 나타낸 경쇄 서열을 포함하며, 상기 중쇄 및 경쇄 중 하나 또는 둘 모두가, 예를 들어 IL-5에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인과 같이, IL-5를 길항시킬 수 있는 하나 이상의 에피토프-결합 도메인을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 또는 54에 나타낸 중쇄 서열 및 서열번호 24에 나타낸 경쇄 서열을 포함하며, 여기서 상기 중쇄 및 경쇄 중 하나 또는 둘 모두가, 예를 들어 IL-4에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인과 같이, IL-4를 길항시킬 수 있는 하나 이상의 에피토프-결합 도메인 및 예를 들어 IL-5에 결합할 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인과 같이, IL-5를 길항시킬 수 있는 하나 이상의 에피토프-결합 도메인을 추가로 포함할 것이다.
한 구체예에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 하나 이상의 에피토프 결합 도메인을 포함하며, 이는 인간 혈청 알부민에 결합할 수 있다.
한 구체예에서, 항원 결합 단백질에는 적어도 3개의 항원-결합 위치, 예를 들어 4개, 또는 5개 또는 6개 또는 8개 또는 10개의 항원-결합 위치가 있으며, 항원-결합 단백질은 적어도 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 8개 또는 10개의 항원에 결합할 수 있고, 예를 들어 결합 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 8개 또는 10개의 항원에 동시에 결합할 수 있다.
한 구체예에서, 제1 에피토프 결합 도메인은 단백질 스캐폴드에 연결되고, 제2 에피토프 결합 도메인은 상기 제1 에피토프 결합 도메인에 연결된다. 예를 들어 단백질 스캐폴드가 IgG 스캐폴드인 경우, 제1 에피토프 결합 도메인은 IgG 스캐폴드의 중쇄의 c-말단에 연결될 수 있으며 상기 에피토프 결합 도메인은 그 c-말단에서 제2 에피토프 결합 도메인에 연결될 수 있거나, 예를 들어 제1 에피토프 결합 도메인은 IgG 스캐폴드의 경쇄의 c-말단에 연결될 수 있으며 상기 제1 에피토프 결합 도메인은 그 c-말단에서 추가로 제2 에피토프 결합 도메인에 연결될 수 있거나, 예를 들어 제1 에피토프 결합 도메인은 IgG 스캐폴드의 경쇄의 n-말단에 연결될 수 있으며 상기 제1 에피토프 결합 도메인은 그 n-말단에서 추가로 제2 에피토프 결합 도메인에 연결될 수 있거나, 예를 들어 제1 에피토프 결합 도메인은 IgG 스캐폴드의 중쇄의 n-말단에 연결될 수 있으며 상기 제1 에피토프 결합 도메인은 그 n-말단에서 추가로 제2 에피토프 결합 도메인에 연결될 수 있다.
에피토프-결합 도메인이 도메인 항체일 때, 몇몇의 도메인 항체는 스캐폴드 내에서 특정한 위치에 적합할 수 있다.
본 발명에 유용한 면역글로불린 단일 가변 도메인은 IL-13 mAb의 중쇄 및/또는 경쇄의 c-말단에서 연결될 수 있다. 또한 몇몇의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 통상적인 항체의 중쇄 및 경쇄 모두의 C-말단에 연결될 수 있다.
면역글로불린 단일 가변 도메인의 N-말단이 항체 불변 도메인(CH3 또는 CL)에 융합된 구조체에서, 펩타이드 링커는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 항원에 결합하는 것을 도울 수 있다. 실제로 dAb의 N-말단은 항원-결합 활성과 관련 있는 CDR에 가까이 위치한다. 따라서 짧은 펩타이드 링커는 항체의 에피토프-결합 도메인 및 불변 도메인 사이에서 스페이서(spacer)로서 활동하며, 이는 dAb CDR이 항원에 보다 쉽게 도달하도록 허용하고, 따라서 높은 친화성을 가지고 결합할 수 있다.
면역글로불린 단일 가변 도메인이 IgG에 연결되어 있는 환경은 어떤 항체 사슬에 융합되는지에 따라 다를 것이다:
항체 경쇄의 C-말단에서 융합될 때, 각각의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 항체 힌지 및 Fc 부분의 부근에 위치하는 것으로 예상된다. 이러한 면역글로불린 단일 가변 도메인들은 서로 멀리 떨어져 위치할 가능성이 크다. 통상적인 항체에서, Fab 단편들 사이의 각도 및 각각의 Fab 단편 및 Fc 부분 사이의 각도는 매우 상당히 달라질 수 있다. 각각의 Fab 단편 및 Fc 부분 사이의 각도에서 일부 각도의 제약이 관찰될 수 있는 반면, Fab 단편들 사이의 각도는 - mAbdAb를 써서- 크게 달라지지 않을 가능성이 크다.
항체 중쇄의 C-말단에서 융합될 때, 각각의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 Fc 부분의 CH3 도메인의 부근에 위치하는 것으로 예상된다. 이는 수용체(예를 들어 FcγRI, II, III 및 FcRn)에 대한 Fc 결합 특성에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는데, 이러한 수용체들은 CH2 도메인 (수용체의 FcγRI, Il 및 III 클래스에 대한) 또는 CH2와 CH3 도메인 (예를 들어 FcRn 수용체) 사이의 힌지와 관계를 맺기 때문이다. 이러한 항원-결합 단백질의 또 다른 특성은 면역글로불린 단일 가변 도메인들이 모두 서로 공간적으로 가까울 것으로 예상된다는 것이며, 적절한 링커의 공급에 의해 유연성(flexibility)이 제공된다면 이러한 면역글로불린 단일 가변 도메인들은 동종이합종(homodimeric species)도 형성할 수 있어서, Fc 부분의 '지퍼화된(zipped)' 4차 구조를 전파하여 구조체의 안정성을 향상시킬 수 있다.
이러한 구조적인 고려는 에피토프-결합 도메인, 예를 들어 면역글로불린 단일 가변 도메인을 항체에 연결하는데 가장 적합한 위치의 선택을 도울 수 있다.
항원의 크기, 이의 편재화 (혈액 내 또는 세포 표면상의), 이의 4차 구조 (단량체 또는 다량체)는 달라질 수 있다. 통상적인 항체는 선천적으로 힌지 영역의 존재로 인해 어댑터 구조체로서 기능하도록 설계되며, 이때 Fab 단편의 끝부분(tip)에서 2개의 항원-결합 위치의 방향은 폭넓게 달라질 수 있고, 이로 인해 항체는 항원의 분자적 특성과 그 환경에 적응한다. 그에 반해서, 힌지 영역 없이 항체에 연결된 면역글로불린 단일 가변 도메인은 직접적으로든 또는 간접적으로든 보다 적은 구조적 유연성을 갖는다.
면역글로불린 단일 가변 도메인에서, 용액 상태 및 결합 모드를 이해하는 것이 또한 도움이 된다. 시험관 내(in vitro) 인간 dAb가 용액 내에 단량체, 호모-이량체 또는 다량체 형태로 지배적으로 존재할 수 있다는 증거가 축적되어 왔다 (Reiter et al. (1999) J MoI Biol 290 p685-698; Ewert et al (2003) J MoI Biol 325, p531-553, Jespers et al (2004) J MoI Biol 337 p893-903; Jespers et al (2004) Nat Biotechnol 22 p1 161-1165; Martin et al (1997) Protein Eng. 10 p607-614; Sepulvada et al (2003) J MoI Biol 333 p355-365). 이는 벤스-존스(Bence-Jones) 단백질 (면역글로불린 경쇄의 이량체 (Epp et al (1975) Biochemistry 14 p4943-4952; Huan et al (1994) Biochemistry 33 p14848-14857; Huang et al (1997) MoI immunol 34 p1291-1301) 및 아밀로이드 섬유 (James et al. (2007) J MoI Biol. 367:603-8)와 같은 Ig 도메인에 대해 in vivo에서 관찰되는 다량체화(multimerisation) 이벤트를 충분히 연상시킨다.
예를 들어, 용액에서 이량체화 하려는 경향이 있는 dAb는 경쇄의 C-말단보다는 우선적으로 Fc 부분의 C-말단에 연결하는 것이 바람직할 것이다. Fc의 C-말단으로의 연결은 이러한 dAb가 본 발명의 항원-결합 단백질의 맥락에서 이량체화 하는 것을 허용할 것이기 때문이다.
본 발명의 항원-결합 단백질은 단일 항원에 특이적인 항원-결합 위치를 포함할 수 있으며, 또는 2 이상의 항원 또는 단일 항원에 존재하는 2 이상의 에피토프에 특이적인 항원-결합 위치를 가질 수 있고, 또는 각각의 항원-결합 위치가 동일 또는 상이한 항원에 존재하는 상이한 에피토프에 특이적인 항원-결합 위치가 있을 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 천연 항체 또는 기능적 단편 또는 이들의 등가물의 구조로 포맷화될 수 있는 본 발명의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 그러므로 본 발명의 항원 결합 단백질은 적절한 경쇄와 짝을 이루어 전장(full length) 항체, (Fab)2 단편, Fab 단편, 또는 이들의 등가물(scFV, 이중- 삼중- 또는 사중-바디, Tandab 등과 같은)로 포맷화된 본 발명의 VH 영역을 포함할 수 있다. 상기 항체는 IgGI , lgG2, lgG3 또는 lgG4; 또는 IgM; IgA, IgE 또는 IgD 또는 이들의 변형된 변이체일 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 카파(kappa) 또는 람다(lambda) 불변 도메인일 수 있다. 더욱이 항원 결합 단백질은, 예를 들어 IgG 이량체, 더 이상 Fc 수용체에 결합하거나 C1q 결합을 매개하지 않는 Fc 돌연변이체와 같은, 모든 종류의 변형을 포함할 수 있다. 또한 항원 결합 단백질은 항원 결합 영역 및 비면역글로불린 영역을 포함하는, WO86/01533에 설명된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
불변 영역은 필요한 임의의 기능에 따라 선택된다. IgGI는 보체 결합을 통해 용해(lytic) 능력을 발휘할 수 있고/있거나 ADCC (항체 의존성 세포 세포독성)를 매개할 것이다. 만약 비세포독성 차단 항체가 필요하다면 lgG4가 사용될 수 있다. 하지만 lgG4 항체는 생산에 불안정성을 보일 수 있으므로, 이를 바꾸기 위한 대안으로 일반적으로 보다 안정한 IgG1이 있다. 제안된 변형(예를 들어, 위치 235 및 237에서의 돌연변이)은 EP0307434에 설명되어 있다. 따라서 본 발명은 항원 결합 단백질의 용해 또는 비용해 형태를 제공하며, 예를 들어 본 발명에 따른 항체를 제공한다.
특정 형태에서 본 발명의 항체는, 본 명세서에서 설명된 임의의 중쇄 가변 영역을 갖는 전장(예를 들어 H2L2 사량체) 용해성 또는 비용해성 IgG1 항체이다. 추가적인 측면에서 본 발명은, 본 명세서에서 설명된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서 항원-결합 위치는, Biacore™에 의해 측정된 것처럼, 각각의 항원에 약 1 mM 이상의 Kd, 예를 들어 약 1OnM 이상의 Kd, 약 1 nM 이상, 약 50OpM 이상, 약 20OpM 이상, 약 10OpM 이상 또는 약 5OpM 이상으로 항원에 결합한다.
본 발명의 한 구체예에서 항원-결합 위치는, Biacore™에 의해 측정된 것처럼, 각각의 항원에 약 1 mM 이상의 Kd, 예를 들어 약 1OnM 이상의 Kd, 약 1 nM 이상, 약 50OpM 이상, 약 20OpM 이상, 약 10OpM 이상 또는 약 5OpM 이상으로 항원에 결합한다.
한 구체예에서 본 발명은, Biacore에 의해 측정된 것처럼, 중쇄 서열 서열번호 22에 나타낸 중쇄 서열 및 서열번호 24에 나타낸 경쇄 서열을 포함하는 항-IL=13 항체보다, 인간 IL-13에 대해 2배 이상 더 높은 친화성, 또는 4배 이상 더 높은 친화성, 또는 6배 이상 더 높은 친화성, 또는 8배 이상 더 높은 친화성, 또는 10배 이상 더 높은 친화성을 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다.
본 발명의 항원 결합 단백질에 관하여 본 명세서 전반에 사용된 용어 "중화시킨다" 및 이의 문법적인 변형은, 본 발명의 항원 결합 단백질의 존재 하에서의 IL-13의 생물학적 활성이, 이러한 항원 결합 단백질의 부재 하에서의 IL-13의 활성에 비해 전체적으로 또는 부분적으로 감소되는 것을 의미한다. 중화는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리간드 결합의 차단, 리간드가 수용체를 활성화시키는 것을 방지, IL-13 수용체의 하향 조절 또는 작용 기능성(effector functionality)에 영향을 미치는 것 중 하나 이상에 기인할 수 있다. 중화 수준은 몇 가지 방법으로 측정될 수 있는데, 예를 들어 하기 실시예들에 나타낸 분석법의 사용에 의해, 예를 들어 실시예 4에 설명된 바와 같이 수행될 수 있는 TF1 분석법에 의해 측정될 수 있다. 상기 분석법에서 IL-13, IL-4 또는 이들 두 사이토카인 모두의 중화는, 중화 항원 결합 단백질의 존재 하에서 TF1 세포 증식의 억제를 평가함으로써 측정되었다.
다른 중화 평가 방법, 예컨대 중화 항원 결합 단백질의 존재 하에서 IL-13과 이의 수용체 사이의 감소된 결합을 평가함에 의한 방법은, 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 Biacore 분석법을 포함한다.
본 발명의 대안적인 측면에서, 본 명세서에서 예시된 항체들에 대하여 실질적으로 적어도 등가의 중화 활성을 갖는 항원 결합 단백질, 예를 들어 실시예 4에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있는 TF1 세포 증식 분석법에서 A1Y100BAIaL1, A1Y100BlleL1, A1 Y100BTrpL1 또는 A1Y100BValL1의 중화 활성을 유지하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
항원 결합 단백질, 예를 들어 본 발명의 항체는, 본 발명의 항원 결합 단백질을 코딩하는 서열을 포함하는 발현 벡터로 숙주 세포를 형질감염시킴으로써 생산될 수 있다. 발현 벡터 또는 재조합 플라스미드는 이러한 항원 결합 단백질의 코딩 서열을, 숙주 세포에서 복제와 발현을 제어하고/거나 숙주 세포로부터의 분비를 제어할 수 있는 통상적인 조절 제어 서열과 가동적인(operative) 관계에 둠으로써 생산된다. 조절 서열은 프로모터 서열(예를 들어, CMV 프로모터) 및 다른 알려진 항체에서 유래할 수 있는 신호 서열을 포함한다. 유사하게, 제2 발현 벡터는 상보적인 항원 결합 단백질의 경쇄 또는 중쇄를 인코딩하는 DNA 서열을 갖도록 생산될 수 있다. 특정 구체예에서 상기 제2 발현 벡터는, 각각의 폴리펩티드 사슬이 기능적으로 발현되는 것이 가능함을 확신할 수 있는 한 코딩 서열 및 선택 마커에 관련된 것을 제외하고는, 제1 벡터와 동일하다. 택일적으로, 항원 결합 단백질을 코딩하는 중쇄 및 경쇄 코딩 서열은 단일 벡터에 존재할 수 있다. 상기 재조합 또는 합성 경쇄 및 중쇄 모두를 포함하는 본 발명의 형질감염된 숙주 세포를 만들기 위하여, 선별된 숙주 세포를 통상적인 기술에 의해 제1 및 제2 벡터 모두로 공형질감염(co-transfected) 시켰다(또는 단일 벡터에 의해 단순 형질감염됨). 본 발명의 조작된 항원 결합 단백질을 생산하기 위하여, 상기 형질감염된 세포를 이후 통상적인 기술에 의해 배양하였다. 재조합 중쇄 및/또는 경쇄 모두의 연계(association)를 포함하는 상기 항원 결합 단백질을 ELISA 또는 RIA와 같은 적절한 분석법에 의해 배양물로부터 스크린 하였다. 유사한 통상적인 기술이 구조체 다른 항원 결합 단백질 구조체에 사용될 수 있다.
상기 방법에 사용된 클로닝과 서브클로닝 단계를 위한 적합한 벡터 및 본 발명의 조성물의 구성은 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 클로닝 벡터의 통상적인 pUC 시리즈가 사용될 수 있다. 한 벡터, pUC19는 Amersham (Buckinghamshire, United Kingdom) 또는 Pharmacia (Uppsala, Sweden) 같은 공급점으로부터 상업적으로 이용가능하다. 추가적으로, 용이하게 복제 가능하고, 과다(abundance) 클로닝 위치 및 선택유전자(예를 들어, 항생물질 내성)를 가지며, 쉽게 조작되는 임의의 벡터가 클로닝을 위해 사용될 수 있다. 따라서 클로닝 벡터의 선택은 본 발명에 있어서 한정요인이 아니다.
상기 발현 벡터는 또한 이종 DNA 서열(예를 들어, DHFR (포유류 dihydrofolate reductase gene))의 발현을 증폭하는데 적합한 유전자에 의해 특징지어질 수 있다. 다른 벡터 서열들은 소 성장 호르몬(BGH) 및 베타글로빈 프로모터 서열(betaglopro) 유래와 같은 폴리 A 신호 서열을 포함한다. 본 발명에서 유용한 발현 벡터는 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해 합성될 수 있다.
이러한 벡터의 구성요소(예를 들어, 리플리콘, 선택유전자, 인핸서, 프로모터, 신호 서열 등)는 선별된 숙주에서 재조합 DNA 생성물의 발현 및/또는 분비를 조절하는데 사용하기 위하여 상업적 또는 천연 소스로부터 얻을 수 있거나 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 포유류, 박테리아, 곤충, 이스트 및 곰팡이에 대한 많은 유형들이 당업계에 알려져 있는 다른 적절한 발현 벡터들이 또한 이러한 목적을 위하여 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항원 결합 단백질의 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드로 형질감염된 세포주를 포함한다. 이러한 클로닝 벡터들의 클로닝 및 기타 조작에 유용한 숙주 세포는 또한 통상적인 것들이다. 하지만 본 발명의 항원 결합 단백질의 구성에 있어서 다양한 E. coli 균주 유래의 세포들이 클로닝 벡터의 복제 및 다른 단계들에 사용될 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 발현을 위한 적합한 숙주 세포 또는 세포주는 NSO, Sp2/0, CHO(예를 들어, DG44), COS, HEK, 섬유아세포(예를 들어, 3T3) 및 골수종 세포(예를 들어, CHO 또는 골수종 세포에서 발현될 수 있는)와 같은 포유류 세포를 포함한다. 인간 세포가 사용될 수 있으며, 따라서 분자가 인간 글리코실화 패턴으로 변형될 수 있게 한다. 택일적으로, 다른 진핵생물 세포주가 사용될 수 있다. 적합한 포유류 숙주 세포의 선택 및 형질전환, 배양, 증폭, 스크리닝 및 생성물의 생성 및 정제 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 앞서 인용된 Sambrook et al.을 참조하라.
박테리아 세포는 재조합 Fab의 발현 또는 본 발명의 다른 구체예들에 적합한 숙주 세포로서 유용함을 보여줄 수 있다(예를 들어, Pluckthun, A., Immunol. Rev., 130:151-188 (1992)를 참조하라). 하지만 박테리아 세포에서 발현된 단백질의 접히지 않거나(unfolded) 부적절하게 접힌 형태 또는 비글리코실화된 형태로 존재하려는 경향 때문에, 박테리아 세포에서 생산된 임의의 재조합 Fab는 항원 결합 능력의 보유 여부가 스크린 될 것이다. 만약 박테리아 세포에 의해 발현된 분자가 적절하게 접힌 형태로 생산되었다면, 그러한 박테리아 세포는 바람직한 숙주일 것이고, 또는 대체 가능한 구체예에서 상기 분자는 박테리아 숙주에서 발현한 후 나중에 재접힘(refolded) 될 것이다. 예를 들어, 발현에 사용되는 다양한 E. coli 균주들이 생명공학 분야에서 숙주 세포로서 잘 알려져 있다. 바실러스 섭틸리스(B. subtilis), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 다른 바실러스(bacilli) 등의 다양한 균주들이 또한 본 방법에 사용될 수 있다.
원하는 곳에서는, 곤충 세포(예를 들어, 초파리(Drosophila) 및 나비(Lepidoptera)) 및 바이러스 발현 시스템뿐만 아니라 당업자에게 알려진 이스트 세포 균주들이 또한 숙주 세포로서 이용 가능하다. 예를 들어, Miller et al., Genetic Engineering, 8:277-298, Plenum Press (1986) 및 여기에 인용된 참고문헌들을 참조하라.
상기 벡터가 제작될 수 있는 일반적인 방법, 본 발명의 숙주 세포를 생산하는데 필요한 형질감염 방법 및 이러한 숙주 세포로부터 본 발명의 항원 결합 단백질을 생산하는데 필수적인 배양 방법은 모두 통상적인 기술일 수 있다. 전형적으로 본 발명의 배양 방법은, 보통 세포를 현탁액에서 혈청 없이 배양하는 것에 의한 무혈청 배양 방법이다. 마찬가지로, 일단 생산되면, 본 발명의 항원 결합 단백질은 암모늄 설페이트 침전법, 친화성 컬럼, 컬럼 크로마토그래피, 겔 전기영동 등을 포함하는 해당 분야의 표준 방법에 따라 세포 배양 내용물로부터 정제될 수 있다. 이러한 기술은 해당 분야의 기량 내의 것이며 본 발명을 한정하지 않는다. 예를 들어, 변형된 항체의 제조는 WO 99/58679 및 WO 96/16990에서 설명된다.
또 다른 항원 결합 단백질의 발현 방법은 미국 특허 4,873,316호에 설명된 것과 같이 트랜스제닉 동물에서의 발현을 활용할 수 있다. 이는 유전자이식에 의해(transgenically) 포유동물로 편입되었을 때 암컷이 원하는 재조합 단백질을 젖으로 생산하도록 허용하는 동물의 카제인 프로모터를 이용한 발현 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명의 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 인코딩하는 벡터로 형질전환된 또는 형질감염된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 그렇게 하여 생산된 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항체를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 결합하여 인간 IL-13의 활성을 중화시키는 본 발명의 항-IL-13 항체를 생산하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다;
(a) 항체의 중쇄를 인코딩하는 제1 벡터를 제공하는 단계;
(b) 항체의 경쇄를 인코딩하는 제2 벡터를 제공하는 단계;
(c) 상기 제1 및 제2 벡터로 포유류 숙주 세포(예를 들어, CHO)를 형질전환하는 단계;
(d) 상기 숙주 세포로부터 상기 배양 배지로 항체의 분비를 촉진하는 조건 하에서, 단계 (c)의 숙주 세포를 배양하는 단계;
(e) 단계 (d)의 분비된 항체를 회수하는 단계.
원하는 방법에 의해 일단 발현되면, 상기 항체는 적절한 분석법의 사용에 의해 시험관 내 활성에 대한 검사를 받는다. 현재 통상적인 ELISA 분석법 포맷이 항체의 IL-13에의 정성적이고 정량적인 결합을 평가하는데 채택된다. 또한 추가적으로 다른 시험관 내 분석법들이 보통의 제거 메커니즘에도 불구하고 체내에서 항체의 지속성을 평가하기 위해 수행되는 이후의 인간 임상 연구에 앞서 중화 효능을 검증하는데 사용될 수 있다.
치료의 용량 및 지속시간은 인간 순환에 있어서 본 발명의 분자의 상대적인 지속시간과 관련되며, 치료 조건 및 환자의 일반적인 건강상태에 따라 당업자에 의해 조절될 수 있다. 최대한의 치료적 효능을 달성하기 위하여 장기간 동안의(예를 들어 4개월 내지 6개월) 반복 투여가(예를 들어 일주일에 한번 또는 2주일에 한번) 필요할 수 있다고 예상된다.
본 발명의 치료제의 투여 방식은 상기 제제를 숙주에 전달하는 임의의 적합한 루트일 수 있다. 본 발명의 항원 결합 단백질 및 약학 조성물은 특히 비경구 투여, 즉, 피하(s.c), 경막내, 복강내, 근육내(i.m.), 정맥내(i.v.) 또는 비강내 투여에 유용하다.
본 발명의 치료제는 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 유효성분으로서 본 발명의 항원 결합 단백질의 유효량을 함유하는 약학 조성물로 조제될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 예방제는 상기 항원 결합 단백질을 함유하는 주사 가능한 형태의 수용성 현탁액 또는 용액이다. 한 구체예에서, 상기 현탁액 또는 용액은 생리학적인 pH에서 완충되며, 한 구체예에서, 상기 비경구 투여용 조성물은 본 발명의 항원 결합 단백질 용액 또는 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해된 이들의 혼합제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 담체는 수용성 담체이다. 다양한 수용성 담체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 0.9% 식염수, 0.3% 글리신 등일 수 있다. 이러한 용액들은 멸균상태(sterile)이며 일반적으로 입자상 물질이 없도록 만들어질 수 있다. 이러한 용액들은 통상적인, 잘 알려진 멸균 기술 (예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 상기 조성물은 생리적 조건에 접근하기 위해 필요한 pH 조절제 및 완충제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유할 수 있다. 이러한 약학 포뮬레이션에서 본 발명의 항원 결합 단백질의 농도는 폭넓게, 즉, 약 0.5중량% 미만으로부터 보통은 약 1중량% 또는 약 1중량% 이상에서 약 15 또는 20중량%까지 달라질 수 있으며, 선택된 특정한 투여 방식에 따라 일차적으로 유체 부피(fluid volumes), 점도 등에 기초하여 선택될 것이다.
따라서 근육내 주사를 위한 본 발명의 약학 조성물은 약 1 ml의 멸균 완충수, 및 약 1 ng 내지 약 100 mg 사이, 예를 들어 약 50 ng 내지 약 30 mg 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 항원 결합 단백질(예를 들어, 본 발명의 항체)를 함유하도록 조제될 수 있다. 유사하게, 정맥내 주입을 위한 본 발명의 약학 조성물은 최대 약 250 ml의 멸균 링거 용액, 및 링거 용액 ml당 약 1 내지 약 30 또는 5 mg 내지 약 25 mg의 본 발명의 항원 결합 단백질을 함유하도록 제조될 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 조성물의 실제 조제 방법은 잘 알려져 있거나 당업자에게 명백할 것이며, 보다 자세한 사항은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에서 설명된다.
정맥내 투여가능한 본 발명의 항원 결합 단백질 제제의 제조를 위해 Lasmar U 및 Parkins D "The formulation of Biopharmaceutical products", Pharma. Sci.Tech.today, page 129-137, Vol.3 (3rd April 2000); Wang, W "Instability, stabilisation and formulation of liquid protein pharmaceuticals", Int. J. Pharm 185 (1999) 129-188; Stability of Protein Pharmaceuticals Part A and B ed Ahern T.J., Manning M. C, New York, NY: Plenum Press (1992); Akers,M.J. "Excipient-Drug interactions in Parenteral Formulations", J. Pharm Sci 91 (2002) 2283-2300; Imamura, K et al "Effects of types of sugar on stabilization of Protein in the dried state", J Pharm Sci 92 (2003) 266-274; Izutsu, Kkojima, S. "Excipient crystalinity and its protein-structure-stabilizing effect during freeze-drying", J Pharm. Pharmacol, 54 (2002) 1033-1039; Johnson, R, "Mannitol-sucrose mixtures-versatile formulations for protein lyophilization", J. Pharm. Sci, 91 (2002) 914-922; 및 Ha, E Wang W, Wang Y.j. "Peroxide formation in polysorbate 80 and protein stability", J. Pharm Sci, 91, 2252-2264,(2002)를 참조하며, 이들의 전체 내용은 독자에 의해 구체적으로 참조될 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명의 치료제는, 약학 제조에 있어서, 단위 용량 형태로 존재한다. 적절한 치료적으로 유효한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 적합한 투여량은 환자의 체중에 따라 환자를 위해 산출될 수 있으며, 예를 들어 상기 적합한 투여량은 약 0.1 내지 약 20mg/kg, 예를 들어 약 1 내지 약 20mg/kg, 예를 들어 약 10 내지 약 20mg/kg 또는 예를 들어 약 1 내지 약 15mg/kg, 예를 들어 약 10 내지 약 15mg/kg의 범위일 수 있다. 인간에서 천식 또는 IPF와 같은 증상을 효과적으로 치료하기 위해서 본 발명의 항원 결합 단백질의 적합한 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 500mg, 예를 들어 약 500mg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 100mg, 또는 약 0.1 내지 약 80mg, 또는 약 0.1 내지 약 60mg, 또는 약 0.1 내지 약 40mg, 또는 예를 들어 약 1 내지 약 100mg, 또는 약 1 내지 약 50mg의 범위 이내일 수 있고, 이는 비경구적으로, 예를 들어 피하, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 상기 투여량은, 필요한 경우, 의사에 의해 적절하게 선택된 적절한 시간 간격으로 반복될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 항원 결합 단백질은 보관을 위해 동결건조될 수 있고, 사용에 앞서 적합한 담체에서 복원될 수 있다. 이 기술은 통상적인 면역글로불린에 유효한 것으로 보여져 왔으며, 당업계에 알려진 동결건조 및 복원 기술이 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 아토피성 질환/장애 및 만성 염증성 질환/장애(예를 들어, 알레르기성 천식, 특히 중증 천식 (즉 전신적으로 투여된 코르티코스테로이드를 포함하는, 현재의 치료방법에 반응하지 않는 천식; Busse WW et al, J Allergy Clin. Immunol 2000, 106: 1033-1042 참고), "어려운" 천식 (처방된 흡입용 스테로이드의 최대한으로 권장된 투여량에도 불구하고 조절을 이루는데 실패함으로써 특징 지어지는 천식의 표현형으로 정의됨, Barnes PJ (1998), Eur Respir J 12:1208-1218 참고), "불안정한" 천식 (흡입용 스테로이드의 높은 투여량에도 불구하고 넓은 최대호기유속(PEF) 가변성을 유지하는, 중증의 불안한(unstable) 천식 환자의 하위군을 정의, Ayres JG et al (1998) Thorax 58:315-321 참고), 야행성 천식, 월경전 천식, 스테로이드 저항성 천식 (Woodcock AJ (1993) Eur Respir J 6:743-747 참고), 스테로이드 의존성 천식 (오직 구강 스테로이드의 높은 투여량으로만 조절 가능한 천식으로 정의됨), 아스피린유발 천식, 성인발병 천식, 소아 천식과 같은 천식)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 항체는 급성의 천식 에피소드(천식 지속상태)를 예방하거나, 그 빈도를 감소시키거나 또는 그 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 천식의 치료에 사용되는 다른 약제의 필요한 복용량(투여량 또는 복용 빈도의 면에서)을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 코르티코스테로이드 치료("steroid sparing")와 같은 천식의 스테로이드 치료에 필요한 복용량을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애들은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 호산구 식도염, 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증 (scleroderma), 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 및 세포 주기 조절 질환, 예를 들어 호지킨병, B 세포 만성 림프구성 백혈병을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 장애는 중증 천식이다. 추가적인 구체예에서 상기 장애는 IPF와 같은 섬유성 장애이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항원 결합 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 아토피성 질환/장애 및 만성 염증성 질환/장애(예를 들어, 알레르기성 천식, 특히 중증 천식 (즉 전신적으로 투여된 코르티코스테로이드를 포함하는, 현재의 치료방법에 반응하지 않는 천식; Busse WW et al, J Allergy Clin. Immunol 2000, 106: 1033-1042 참고), "어려운" 천식 (처방된 흡입용 스테로이드의 최대한으로 권장된 투여량에도 불구하고 조절을 이루는데 실패함으로써 특징 지어지는 천식의 표현형으로 정의됨, Barnes PJ (1998), Eur Respir J 12:1208-1218 참고), "불안정한" 천식 (흡입용 스테로이드의 높은 투여량에도 불구하고 넓은 최대호기유속(PEF) 가변성을 유지하는, 중증의 불안한(unstable) 천식 환자의 하위군을 정의, Ayres JG et al (1998) Thorax 58:315-321 참고), 야행성 천식, 월경전 천식, 스테로이드 저항성 천식 (Woodcock AJ (1993) Eur Respir J 6:743-747 참고), 스테로이드 의존성 천식 (오직 구강 스테로이드의 높은 투여량으로만 조절 가능한 천식으로 정의됨), 아스피린유발 천식, 성인발병 천식, 소아 천식과 같은 천식)의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 항체는 급성의 천식 에피소드(천식 지속상태)를 예방하거나, 그 빈도를 감소시키거나 또는 그 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 천식의 치료에 사용되는 다른 약제의 필요한 복용량(투여량 또는 복용 빈도의 면에서)을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 코르티코스테로이드 치료("steroid sparing")와 같은 천식의 스테로이드 치료에 필요한 복용량을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애들은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 호산구 식도염, 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증 (scleroderma), 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 및 세포 주기 조절 질환, 예를 들어 호지킨병, B 세포 만성 림프구성 백혈병을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 장애는 중증 천식이다. 추가적인 구체예에서 상기 장애는 IPF와 같은 섬유성 장애이다.
본 명세서에서 설명된 서열(서열번호 26 내지 서열번호 55 및 서열번호 62 내지 서열번호 146)은 실질적으로 동일한 서열, 예를 들어 90% 이상 동일한 서열, 예를 들어 91% 이상, 또는 92% 이상, 또는 93% 이상, 또는 94% 이상 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상 또는 98% 이상, 또는 99% 이상 본 명세서에서 설명된 서열에 동일한 서열을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
핵산에 대하여, 용어 "실질적 동일"은 2개의 핵산, 또는 이의 지정된 서열들을 최적으로 정렬하여 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실과 비교하였을 때, 약 80% 이상의 뉴클레오티드, 약 90% 내지 약 95% 이상, 또는 약 98% 내지 약 99.5% 이상의 뉴클레오티드 동일성을 갖는 것을 가리킨다. 택일적으로, 실질적 동일은 세그먼트가 선택적인 혼성화 조건 하에서 혼성화 할 때, 상기 세그먼트 가닥(strand)의 상보체(complement)에 대하여 존재한다.
뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 대하여, 용어 "동일한"은 최적으로 정렬하여 적절한 삽입 또는 결실과 비교하였을 때 2개의 핵산 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 정도를 가리킨다. 택일적으로, 실질적 동일은 DNA 세그먼트가 선택적인 혼성화 조건 하에서 혼성화 할 때, 상기 세그먼트 가닥의 상보체에 대하여 존재한다.
2개의 서열 사이의 동일성 퍼센트는, 서열들이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이며(즉, 동일성% = 동일한 위치들의 수/ 위치들의 총수 × 100), 갭(gap)들의 수 및 각각의 갭의 길이가 고려되고, 이러한 고려사항은 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있다. 서열들의 비교 및 2개의 서열 사이의 동일성 퍼센트의 측정은 하기의 비제한적인 실시예에서 설명되는 바와 같이 수학적 알고리즘을 이용하여 달성할 수 있다.
2개의 뉴클레오티드 서열들 사이의 동일성 퍼센트는 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치(gap weight) 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치(length weight)를 이용하여 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램을 이용하여 측정할 수 있다. 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 또한 PAM120 가중치 잔기 테이블(weight residue table), 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티를 이용하면서, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller(Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))의 알고리즘을 이용하여 측정할 수도 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 이용하면서, GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램에 통합된 Needleman 및 Wunsch (J. MoI. Biol. 48:444-453 (1970))의 알고리즘을 이용하여 측정할 수 있다.
이의 예로서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 100% 동일한 서열번호 25의 참조 서열과 동일할 수 있거나, 또는 참조 서열과 비교하여 특정 수 까지의 뉴클레오티드 변형들을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 전이 및 교차(transversion)를 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 변형은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서 발생할 수 있거나, 또는 참조 서열의 뉴클레오티드들 사이에 개별적으로 산재하거나 또는 참조 서열 내의 하나 이상의 인접 그룹에 산재한 것으로 상기 말단 위치들 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 뉴클레오티드 변형의 수는 서열번호 25에서 뉴클레오티드의 총수에 각각의 동일성 퍼센트의 수치(100으로 나눈)를 곱하고, 서열번호 23에서 뉴클레오티드의 상기 총수로부터 상기 곱한 값을 뺌으로써 산정하거나, 또는 다음의 식으로 산정한다:
Figure pct00003
상기 식에서, nn은 뉴클레오티드 변형의 수이고, xn은 서열번호 25에서 뉴클레오티드의 총수이며, y는 0.50 (50%의 경우), 0.60 (60%), 0.70 (70%), 0.80 (80%), 0.85 (85%), 0.90 (90%), 0.95 (95%), 0.97 (97%) 또는 1.00 (100%)이고, xn과 y의 임의의 정수가 아닌 곱셈 값은 xn에서 이를 빼기에 앞서 가장 근접한 정수로 내림(round down)한다. 서열번호 25의 폴리뉴클레오티드 서열의 변형은 상기 코딩 서열에서 넌센스, 미스센스 또는 프레임시프트 돌연변이를 일으킬 수 있고, 이로인해 그러한 변형 이후의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 변형할 수 있다.
유사하게, 다른 실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드 서열은 서열번호 24에 의해 인코딩되는 참조 서열과 동일할 수 있거나, 즉 100% 동일, 또는 참조 서열과 비교하여 그러한 동일성%가 100%이도록 특정 정수까지의 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 하나 이상의 아미노산 결실, 보존적 및 비보존적 치환을 포함하는 치환 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 상기 변형은 참조 폴리펩티드 서열의 아미노 또는 카르복시 말단 위치에서 발생할 수 있거나, 참조 서열의 아미노산들 사이에 개별적으로 산재하거나 참조 서열 내의 하나 이상의 인접기 내에 산재한 것으로 상기 말단 위치들 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 소정의 동일성%에 대한 아미노산 변형의 수는 서열번호 24에 의해 인코딩된 폴리펩티드 서열에서 아미노산의 총수에 각각의 동일성 퍼센트 수치(100으로 나눈)를 곱하고, 상기 서열번호 24에 의해 인코딩된 폴리펩티드 서열에서 아미노산의 총수에서 상기 곱한 값을 뺌으로써 산정하거나, 또는 다음의 식으로 산정한다:
Figure pct00004
상기 식에서, na는 아미노산 변형의 수이고, xa는 서열번호 24에 의해 인코딩된 폴리펩티드 서열에서 아미노산의 총수이며, y는 예를 들어 0.70 (70%의 경우), 0.80 (80%), 0.85 (85%) 등이고, xa과 y의 임의의 정수가 아닌 곱셈 값은 xa에서 이를 빼기에 앞서 가장 근접한 정수로 내림(round down)한다.
도 1은 TF-1 세포 증식 분석법에서 Y10OB 변이를 포함하는 mAbdAb의 인간 IL-13을 중화시키는 능력을 보여주는 그래프이다.
도 2는 TF-1 세포 증식 분석법에서 Y100B 변이를 포함하는 mAbdAb의 인간 IL-13을 중화시키는 능력을 보여주는 그래프이다.
도 3은 BPC2222의 SEC 기록이다.
도 4는 BPC2223의 SEC 기록이다.
도 5는 BPC2230의 SEC 기록이다.
도 6은 BPC2231의 SEC 기록이다.
도 7은 BPC1085의 SEC 기록이다.
도 8은 BPC1086의 SEC 기록이다.
도 9는 BPC1087의 SEC 기록이다.
도 10은 정제된 mAbdAb(BPC1085, BPC1086 및 BPC1087)와 인간 IL-4의 결합을 보여주는 ELISA로 측정된 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
도 11은 TF-1 세포 생물분석법에서 정제된 mAbdAb(BPC1085, BPC1086 및 BPC1087)의 인간 IL-4에 대한 중화를 보여주는 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
도 12는 TF-1 세포 생물분석법에서 정제된 mAbdAb(BPC1085, BPC1086 및 BPC1087)의 인간 IL-13에 대한 중화를 보여주는 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
도 13은 BPC3214의 SEC 프로파일이다.
도 14는 BPC3215의 SEC 프로파일이다.
도 15는 정제된 mAbdAb BPC3214, BPC3215, BPC1085 및 대조군 mAb A1Y100BVAL1 및 항-IL-4 mAb와 인간 IL-13의 결합을 보여주는 ELISA로 측정된 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
도 16은 정제된 mAbdAb BPC3214, BPC3215, BPC1085 및 대조군 mAb A1Y100BVAL1 및 항-IL-4 mAb와 인간 IL-4의 결합을 보여주는 ELISA로 측정된 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
도 17은 일시적으로 발현된 mAbdAb와 재조합 E.coli-발현된 인간 IL-4의 결합을 보여주는 ELISA로 측정된 그래프이다. IL-4 대조군 mAb는 'pascolizumab'로 표지되었다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하지만 본 발명을 한정하지 않는다 .
실시예
실시예 1 - 재조합 항- IL -13 항체의 구조
재조합 인간 IL-13으로 마우스를 면역화하여 오리지날 뮤린 mAb를 생산하였다. 반응자 동물 유래의 비장을 채취하여 골수종 세포로 융합시켜 하이브리도마를 만들었다. 상기 하이브리도마 상등 물질을 결합에 대하여 스크린하였다. 관심 있는 하이브리도마를 표준 기술을 이용해 단일클론 하였다. 수득한 뮤린 항체(6A1)는 서열번호 58 및 서열번호 59에 나타난 가변 영역을 포함한다. 상기 뮤린 항체 및 상기 항체 A1L1(서열번호 22 및 24)의 인간화 버전의 보다 세부적인 사항은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된 WO2006/003407에서 설명된다. 항-IL-13 mAb 항체 A1L1은 비교 항체로서 후술하는 몇몇 실시예들에 사용되었다.
서열번호 22에 나타낸 중쇄를 포함하는 인간화 항체의 다수의 변이가 생산되었다. 이들 모두는 항체의 CDRH3 영역(서열번호 3)이 달랐다.
본 발명의 항체에 대한 기본 DNA 발현 구조체, 서열번호 23(중쇄) 및 서열번호 25(경쇄)는 RId 및 RIn 포유류 발현 벡터로의 클로닝을 위한 제한부위(제한 site) 및 인간 신호 서열을 포함하는 중복되는(overlapping) 올리고뉴클레오티드의 구축에 의해 de novo로 조제하였다. 인간 γ1 불변 영역을 함유하는 RId로 클로닝 하기 위한 신호 서열(서열번호 56)을 함유하는 VH 도메인을 만들기 위해, Hind III 및 Spe I 제한부위를 도입하였다. 인간 카파(kappa) 불변 영역을 함유하는 RIn으로 클로닝 하기 위한 신호 서열(서열번호 56)를 함유하는 VL 도메인을 만들기 위해, Hind III 및 BsiWI 제한부위를 도입하였다. 인간 불변 영역을 또한 포함하는 pTT 벡터를 이용해 대체 구조체들을 생산하였다. 적절한 곳에서, 상이한 인간화된 구조체를 만들기 위해 위치선택적 돌연변이(SDM)를 이용하였다.
실시예 2 - HEK 293 6E 세포에서의 항체 발현
항체를 생산하기 위하여 중쇄 및 경쇄를 각각 인코딩하는 pTT 플라스미드를 HEK 293 6E 세포로 공형질감염시켜 적은 규모로 발현시켰다. 조직 배양 상등액으로부터 직접 항체를 평가하였다. 다른 항체들은 고정화 단백질 A 컬럼을 사용해 정제하였고, 280nm에서의 흡광도를 읽어 정량하였으며, 명시된 곳에서는 정제된 항체 물질을 하기에 나타낸 실시예에 기술된 분석법들로 평가하였다.
항체를 코드로 언급할 때(즉, A1Y1OOBTrpL.1), 이는 알려진 제1 및 제2 플라스미드의 공형질감염 및 발현에 의해 제조된 mAb를 의미하며, 예를 들어 'A1Y100BTrpl_1'은 A1Y100BTrp 서열을 함유하는 플라스미드 및 L1 서열을 함유하는 플라스미드의 적합한 세포주에서의 공형질감염에 의해 제조된 mAb와 관련 있다.
실시예 3 - 항 IL -13 인간화된 mAb 의 Biacore 분석
운동 분석
CDRH3 돌연변이체의 최초 스크린을 ProteOn XPR36 (Biorad) 상에서 수행하였다. 방법은 다음과 같다. 일차 아민 커플링에 의해 항인간 IgG (Biacore BR-1008-39)를 GLM 칩 상에 고정화하였고, CDRH3 돌연변이체 항체를 이 표면상에 포획시켰으며, IL13은 이중 참조로 사용된 OnM 주사(즉 버퍼 단독)와 함께 256, 64, 16, 4, 1 nM로 통과하였다. 3M MgCI2를 사용하여 포획 표면을 재생성하였으며, 결합된 CDRH3 돌연변이체 항체를 제거하여 또 다른 포획 주기 및 분석대상물 주사에 사용될 수 있게 하였다. 데이터는 상기 기계에 고유한 소프트웨어를 사용하여 1:1 방식으로 맞추었다. 모든 작업은 정제된 물질인 모항체를 제외하고는 직접적으로 조직 배양 상등액으로부터 얻은 항체를 이용해 수행하였다.
상기 스크린은 모분자 보다 나은 운동 프로파일을 것처럼 보이는 몇몇 항체들을 확인하였다. 이러한 결과를 확증하기 위해 이러한 동일한 샘플들을 이후 Biacore T100 상에서 유사한 방법을 이용하여 분석하였는데, 그 방법은 동일한 항인간 IgG 포획 항체를 아민 커플링에 의해 CM5 칩 상에 고정화시키고, IL13은 이중 참조에 사용된 OnM를 포함하여 256, 64, 16, 4, 1 및 0.25nM로 표면을 통과하였으며, 3M MgCI2로 재생성하고, 데이터는 T100에 고유한 1:1 방식으로 맞추었다. 표 1은 ProteOn 스크린 및 T100 실행으로부터 선택된 구조체들에 대한 전체적인 친화성(평형해리상수 KD)을 상세히 보여준다.
[표 1]
Figure pct00005
상기 데이터는 Y100B 잔기에서의 몇몇 돌연변이가 전체적인 친화성을 향상시키는 것처럼 나타났음을 강조해 주었다. 이를 고려하여, 초기 스크린에서는 존재하지 않았던 이 잔기에서의 돌연변이를, 전술한 동일한 방법에 따른 ProteOn 및 조직 배양 상등액으로부터 직접 얻은 항체를 다시 사용하여 테스트하였다. 테스트된 A1Y100B VaIL1의 돌연변이는 모분자값인 0.390-0.46OnM과 비교하여 0.166nM의 값을 얻어 전체적인 친화성(평형해리상수 KD)을 향상시키는 것으로 나타났다. 전술한 것과 동일한 방법으로 Biacore T100 상에서 Y100B Val을 테스트했을 때 평형해리상수 KD는, 모분자값인 0.346nM과 비교하여 0.025nM으로 측정되었다.
조직 배양 상등액으로부터 직접 얻은 항체 돌연변이체를 사용하여 수행한 지금까지의 작업을 고려하여, A1Y100BL1 돌연변이체 Ala, Ne 및 Trp에 대한 정제된 항체를 생산하였다. 이전과 같은 방법으로 이 단계에서 정제되지 않은 A1Y100B VaIL1 돌연변이체를 포함하여 Biacore T100에서 수행하였다. 표 2는 본 실험으로부터 얻은 데이터를 보여준다.
[표 2]
Figure pct00006
정제된 A1Y100BL1 돌연변이체가 조직 배양 상등액으로부터 수득한 것들에 비해 더 나은 결합 친화성을 제공하였음을 고려하여, A1Y100B VaIL1을 정제하고 친화성이 향상된 다른 정제된 A1Y100BL1 돌연변이체들과 함께 앞서 설명된 방법으로 Biacore T100 기계를 이용하여 분석하였다. 표 3은 본 실험으로부터 수득한 데이터를 보여준다. 본 실험은 표 2의 데이터와도 잘 일치하며, Y100B 돌연변이에 대한 친화성의 향상을 확증해주었다.
[표 3]
Figure pct00007

실시예 4 - TF -1 세포 증식 생물분석법에서 E. Coli -발현된 재조합 인간 IL -13의 중화
TF- 1 세포는 인간 IL-13을 포함한 다수의 상이한 사이토카인에 반응하여 증식한다. 따라서 이러한 세포의 IL-13에 대한 증식성 반응은 IL-13의 생물활성을 측정하는 데에 사용될 수 있으며, 이후에 mAb의 IL-13 중화 효능(IL-13 생물활성의 억제)을 측정하도록 분석법이 개발되었다.
상기 분석법은 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트에서 멸균 조건 하에서 수행하였으며, 모든 테스트 웰은 3회 수행하였다. 14ng/ml의 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13을 mAb의 다양한 희석 조건에서(보통 93.4nM부터 3배 희석으로 적정하여 0.014nM까지) 1시간 동안 37℃에서 사전 배양하였다. 특이성과 무관한 항체를 음성 대조군으로서 유사하게 적정하였다. 그 후 상기 샘플들을 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트 내의 50μl의 TF-1 세포(2x105 세포/ml의 농도)에 첨가하였다. 따라서 최종 100μl 분석 부피는 mAb의 다양한 희석물 (최종 농도 46.7nM에서 3배 희석으로 적정하여 0.007nM까지), 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13 (최종 농도 7ng/ml) 및 TF- 1 세포 (최종 농도 1x105 세포/ml)를 함유한다. 상기 분석 플레이트를 가습 CO2 배양기에서 37℃로 대략 3일간 배양하였다. 그 후 세포 증식의 양은 Promega의 'CellTitre 96？ 비방사성 세포 증식 분석법'(카탈로그 번호 G4100)을 제작자의 지시에 설명된 대로 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트 내 샘플들의 흡광도는 570nm에서 플레이트 리더(plate leader)로 확인하였다.
재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13의 생물활성을 중화시키는 mAb의 능력(capacity)은 소정 양의 인간 IL-13(7ng/ml)의 생물활성을 50%(= ND50)까지 중화시키는데 필요한 mAb의 농도로 표현된다. 필요한 mAb의 농도가 낮을수록, 중화 능력은 더욱 우수하다. 여기에 제공된 ND50 데이터(표 4)는 마이크로소프트 엑셀에서 Robosage를 이용해 계산하였다. 상기 데이터의 그래픽 묘사는 도 1에서 볼 수 있다.
[표 4]
Figure pct00008

실시예 5 - CDRH3 변이 항- IL -13 mAb 를 포함하는 mAb - dAb 의 구성 및 발현
표준 분자생물학 기술을 이용하여, A1 항체의 CDRH3 변이의 가변 중쇄 영역들에 대한 각각의 서열을 인코딩하는 유전자를, 기존의 구조체에서 hlgG1 불변 영역의 c-말단에서 TVAAPS 또는 ASTKGPS 링커를 통해 항-인간 IL-4 도메인 항체 (D0M9-1 12-210)에 융합된 hlgG1 불변 영역을 함유하는 발현 벡터로 옮겼다. 상기 중쇄 구조체의 세부 사항은 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure pct00009

BPC1624, BPC1625, BPC1626 및 BPC1627은 HEK293 세포에서 발현된다. 간략하게, 1.5x106 세포/ml에서 250 ml의 HEK293 세포를 미리 293펙틴 시약(Invitrogen # 51-0031)과 함께 배양된 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드로 공형질감염시켰다. 상기 세포들을 37℃, CO2 5% 및 상대습도 95%의 진탕배양기에 두었다. 24시간 후 트립톤(Tryptone) 공급 배지를 첨가하였고, 상기 세포들을 추가로 5일간 성장시켰다. 원심분리 및 멸균필터로 상등액을 채취하였다. 발현된 분자들을 고정화 단백질 A 컬럼을 이용한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 280nm에서 흡광도를 측정함으로써 농도를 측정하였다. 정제된 샘플에서 응집된 단백질의 수준은 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 정제된 단백질의 수율 및 응집 수준은 표 5b에 나타난다.
[표 5b]
Figure pct00010

실시예 6 - CDRH3 변이 항- IL -13 mAb 를 포함하는 mAb - dAb 의 중화 활성 데이터
E.Coli-발현된 재조합 인간 IL-13의 중화와 관련하여, CDRH3 변이 항-IL-13 mAb를 포함하는 mAb-dAb를 TF-1 세포 증식 생물분석법으로 테스트하였다.
상기 분석법은 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트에서 멸균 조건 하에서 수행하였으며, 모든 테스트 웰은 3회 수행하였다. 대략 20ng/ml의 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13은 mAbdAb의 다양한 희석물들(보통 5OnM부터 3배 희석으로 적정하여 0.02nM까지)과 함께 50μl의 총 부피로 37℃에서 1시간 사전 배양하였다(상기 mAbdAb는 HEK 세포에서 만들어져 실시예 5에 기술된 것처럼 정제됨). 특이성과 무관한 항체를 음성 대조군으로서 유사하게 적정하였다(데이터 미도시). 그 후 상기 샘플들을 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트 내의 50μl의 TF-1 세포(2x105 세포/ml의 농도)에 첨가하였다. 따라서 최종 100μl 분석 부피는 mAbdAb의 다양한 희석물 (최종 농도 25nM에서 3배 희석으로 적정하여 0.01 nM까지), 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13 (최종 농도 10ng/ml) 및 TF- 1 세포 (최종 농도 1x105 세포/ml)를 함유한다. 상기 분석 플레이트를 가습 CO2 배양기에서 37℃로 대략 3일간 배양하였다. 그 후 세포 증식의 양은 Promega의 'CellTitre 96 비방사성 세포 증식 분석법'(카탈로그 번호 G4100)을 제작자의 지시에 설명된 대로 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트 내 샘플들의 흡광도는 570nm에서 플레이트 리더(plate leader)로 확인하였다.
인간 IL-13의 생물활성을 중화시키는 mAbdAb의 능력은 소정 양의 인간 IL-13(10ng/ml)의 생물활성을 50%(= ND50)까지 중화시키는데 필요한 mAb-dAb의 농도로 표현된다. 필요한 mAbdAb의 농도가 낮을수록, 중화 능력은 더욱 우수하다. 여기에 제공된 ND50 데이터(표 6)는 GraphPad Prism을 이용해 계산하였다. 상기 데이터는 그래프로 도 2에 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00011

실시예 7 - CHOE1a 발현 시스템에서 CDRH3 변이 항 - IL -13 mAb 를 포함하는 mAb - dAb 의 발현
표 5에 나타낸 분자 BPC 1624 내지 1631은 또한 CHOE1a 세포에서도 발현된다. 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 DNA 벡터를 현탁액 CHO 세포 내로 공형질감염 시켰다. 세포를 진탕 플라스크의 MR1 기초 선택 배지에서 37℃, 5% CO2, 130rpm으로 세포 생존력 및 세포수가 향상될 때까지 계대접종(passage) 하였다. 그 후 CHO 세포를 MR1 기초 x2 선택 배지로 접종하고 8 내지 12일 동안 34℃, 5% CO2, 130 rpm에서 배양하였다. 상기 세포를 원심분리에 의해 펠렛화(pellet) 하였고 상등액은 멸균 여과하였다.
발현된 물질들을 고정화 단백질 A 컬럼을 이용한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 280nm에서 흡광도를 측정함으로써 수율을 측정하였다. 응집 수준은 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 예비의 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 응집체를 제거하였고 수율을 재평가하였다. 상기 발현 시스템으로부터 수득한 단백질의 수율 및 응집 수준은 표 7에 나타난다.
[표 7]
Figure pct00012

실시예 8 - 항원 결합 단백질의 화학양론 평가 ( Biacore ™ 이용)
본 실시예는 예비적(prophetic)이다. 본 발명의 항원 결합 단백질을 테스트할 수 있는 추가적인 분석법의 실행에 대한 안내를 제공한다.
일차 아민 커플링에 의해 항-인간 IgG를 CM5 바이오센서 칩 상에 고정화하였다. IL-13 또는 IL-14 또는 IL-15의 단일 농도를 제외시킨 후 항원 결합 단백질을 이 표면 상에 포획시킨다. 상기 농도는 결합 표면을 포화시키기에 충분하고 관찰된 결합 신호는 최대 R-max에 도달한다. 화학양론(Stoichiometries)은 다음 식을 이용해 계산한다:
Stoich=Rmax * Mw(리간드) / Mw(분석대상물)* R(리간드 고정화 또는 포획된)
화학양론이 하나 이상의 분석대상물 결합에 대하여 동시에 계산되는 경우, 상이한 항원들은 포화 항원 농도에서 연속적으로 제외되며 화학양론은 전술한 바와 같이 계산된다. 작업은 HBS-EP 러닝 버퍼를 이용하여 25℃에서 Biacore 3000에서 수행될 수 있다.
실시예 9 - 개선된 인간화 변이 mAb 의 투여량 예측
결합 친화성 및 인간에서 예상되는 잠재적인 치료상의 투여량에 근거하여 상이한 단일클론 항체(mAb) 후보들을 평가하기 위하여 항체-리간드 결합 PK-PD 모델을 개발하였다.
이러한 목적에서, 인간에서 예상되는 잠재적인 치료상의 투여량은 한 달에 한번 1 시간 동안의 mAb의 정맥내 투여 후에 정상 상태에서 폐의 타겟 IL-13(작용점)의 90% 억제를 제공하는 투여량으로 정의되었다. 각각의 분자의 분자량은 동일하고 mAb의 표준 분자량, 즉 150 kDa에 동등한 것으로 추정되었다. 또한 상이한 후보들에 대한 동물 또는 인간 약물동력학 데이터의 부재 하에서, A1L1 항체의 인간 약물동력학은 모든 후보들에게 추론되었다.
동일한 항체-리간드 결합 PK-PD 모델이 각각의 mAb에 대하여 뿐만 아니라 타겟 농도, 타겟 전환(turnover), 타겟 조직에 관한 동일한 추정에도 사용되었다: 플라즈마 비율 및 mAb 조직 침투. 따라서 상기 모델에 의해 제공된 랭킹은 단지 분자의 결합 친화성(유일하게 상이한 파라미터)에 근거한다. 이러한 조건에서, 4개의 후보 A1Y1OOBIIeL1, A1Y1OOBVaIL1, A1Y1OOBAlaL1 및 A1Y100BTrpL1에 대한 인간에서 잠재적인 치료상의 투여량은, A1L1에 대한 인간에서 예상되는 잠재적인 치료상의 투여량을 넘어서는 실질적 향상을 제공하는 것으로 예상된다.
실시예 10 - 변이 IL -4 dAb 를 갖는 항- IL13 / IL4 mAbdAb
10.1 구성 및 발현
응집 예측 알고리즘을 이용하여 항 IL-4 dAb(DOM9-155-154, 서열번호 80)의 응집하기 쉬운 잔기(aggregate-prone residue)를 조사하였다. 카밧 위치 89의 루신 잔기가 응집 촉진의 핵심 잔기로 확인되었다.
상기 dAb를 함유하는 mAbdAb의 응집 잠재성을 감소시키기 위하여, 다수의 mAb-dAb 변이를 생성하도록 상기 아미노산 잔기를 다른 아미노산으로 치환하였다. 기존의 mAbdAb 구조체의 중쇄를 코딩하는 DNA 발현 벡터를 이용한 위치선택적 돌연변이에 의해 발현 구조체를 제조하였다. 돌연변이된 dAb 서열을 포함하는 새롭게 제조된 mAbdAb 중쇄에 대한 단백질 서열은 서열번호 117-134로 주어졌다.
위치 89에서 또 다른 돌연변이를 포함하는 다른 중쇄 서열들은 서열번호 96-106이다. 이들은 실시예 11에서 보다 상세히 설명된다.
표 8은 발현된 상기 분자들의 항목을 제공한다.
[표 8]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015

10.2 HEK 293 6E 세포에서의 분자 발현
항체 분자를 생산하기 위하여 중쇄 및 경쇄 각각을 인코딩하는 플라스미드를 일시적으로 HEK 293 6E 세포로 공형질감염시켜 적은 규모로 발현시켰다. 형질감염 후 24시간 까지 각각의 세포 배양에 트립톤 먹이를 첨가하였으며, 세포를 3일 후에 채취하였다.
조직 배양 상등액으로부터 항체 분자를 직접적으로 평가하였고, Gyrolab 워크스테이션(workstation)을 이용하여 정량화하였다.
세포 상등액에서 항체 분자의 정량화를 위한 Gyrolab 워크스테이션 방법
적은 규모로부터 생산된 항체의 일시적인 HEK 2936E 형질감염(0.75-2.Oml)은 조직 배양 상등액으로부터 Gyrolab Bioaffy 워크스테이션(Gyros)을 이용한 정량적인 면역분석법에 의해 정량화하였다. 컴팩트 디스크(CD) 마이크로실험실(Gyros) 상에 스트렙트아비딘-코팅된 입자들에 고정화된 비오틴화된(biotinylated) 항-lgG 애피바디 분자(Abeam)를 이용하여, Fc 영역을 통하여 항체를 포획하였다. 애피바디 시약은 간단히 볼텍스하고 최종 작용 농도 0.1 mg/ml로 PBS-트윈 20(0.01% v/v)으로 희석하였다. 그 후 레이저-유발 형광을 이용하여 ALEXA 647 표지된 Fab2 항-인간 IgG 카파 경쇄 분자에 의해 항체를 검출하였다. ALEXA 647 표지된 검출 시약은 간단한 볼텍싱 및 13000 rpm에서 4분간의 원심분리에 의해 조제하였다. Rexcip F 검출 시약 희석제(Gyros)를 이용하여 최종 농도 75nM 및 1.5μM로 각각 희석한 표지된 Fab2 검출 시약을 비표지된 Fab2에 첨가하였다. 항-CD23 단일클론 항체 표준 곡선에 관한 항체 정량화 범위는 0.244-250μg/ml 사이였다. 항-CD23(1 mg/ml) 표준 곡선은 조직 배양 배지(Freestyle 293 Expression Media, Pluronic F68 및 Geneticin, Invitrogen)로 항체를 연속 희석하여 생성하였다.
몇몇 경우에 있어서, 항체 분자는 고정화 단백질 A 컬럼을 사용해 정제하였고, 명시된 곳에서는 280nm에서의 흡광도를 읽어 정량하였으며, 정제된 항체 분자를 하기에 나타낸 실시예에 기술된 분석법들로 평가하였다.
10.3 IL -4 결합 ELISA
이러한 mAbdAb는 다음의 방법을 이용하여 직접 결합 ELISA로 IL-4에 대한 결합을 테스트하였다.
96-웰 높은 결합 플레이트를 NaHCO3에서 5μg/ml의 인간 IL-4(GSK 제조)로 코팅하였고 4℃에서 밤샘 보관하였다. 상기 플레이트를 트리스-완충 식염수와 0.05%의 트윈-20(TBST)으로 2회 세척하였다. 100μL의 차단 용액(blocking solution)(TBST 버퍼 내 1% BSA)을 각 웰에 첨가하였고 상기 플레이트를 한 시간 이상 상온에서 배양하였다. mAbdAb는 차단 용액 내에서 플레이트 전체에 걸쳐 성공적으로 희석되었다. 한 시간 배양 후, 플레이트를 3회 세척하였다. 염소 항-인간 카파 경쇄 특이적 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 항체(Sigma A7164)를 차단 용액에서 1 μg/mL로 희석하였으며, 50μL를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 1시간 동안 배양하였다. 또 다른 3회 세척 단계 후, 50μl의 OPD (o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드) SigmaFast 기질 용액(substrate solution)을 각 웰에 첨가하였고, 반응은 약 5분 후에 25μL의 3M 황산의 첨가에 의해 멈췄다. 기초 종점 프로토콜을 이용한 VersaMax Tunable Microplate Reader (Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다.
실험은 양성 대조군(항-IL-4 mAb) 및 항-IL13 음성 대조군 mAb를 제외하고는 gyrolab 플랫폼을 이용해 정량화된, 정제된 물질인, 직접적으로 조직 배양 상등액으로부터 얻은 mAbdAb를 이용하여 수행하였다. 이러한 데이터는 도 17에 나타나 있다.
ELISA 결과는 이러한 일시적으로 발현된 항-IL13 mAb-항-IL4 dAb의 대부분이 IL-4에 결합되었음을 보여주었지만, IL-4 결합 활성에 있어서 몇몇 변이가 관찰되었다. 정제된 음성 대조군 mAb가 인간 IL-4에 대하여 비결합을 나타낸 반면, 정제된 양성 대조군 항-IL-4 mAb이 IL-4에 대한 결합을 나타냈다.
10.4 mAbdab 발현에서 결합 수준의 분석
BPC1090, BPC1091 , BPC1092, BPC1093, BPC1094 및 BPC1095의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 pTT 플라스미드를 HEK 293 6E 세포로 일시적으로 공형질감염시키고, 293펙틴(Invitrogen, 12347019)을 이용하여 상기 실시예 10.2에 기술된 mAbdab보다는 다소 큰 규모로(200 내지 600ml 사이) 발현시켰다. 동일한 방법론을 이용하여 HEK293 6E 세포에서 BPC1111 및 BPC1085를 독립적으로 일시적으로 발현시켰다. 전술한 형질감염에 사용된 플라스미드는 EndoFree Plasmid Maxi 키트(Qiagen, 12362)를 사용하여 제조하였다.
24시간 후 각각의 세포 배양에 트립톤 먹이를 첨가하였으며, 세포를 72시간 후에 채취하였다. 단백질 A 컬럼을 이용해 항체를 정제하였고, 280nm에서 흡광도를 측정해 정량화하였으며, 사이즈 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석하였다.
이러한 mAbdAb들을 독립적으로 발현된 BPC2223, 항-IL13 mAb(829) 및 항-ll-13 mAb(586)와 비교하였다.
돌연변이된 dAb(BPC1090, BPC 1091, BPC 1093, BPC1094 및 BPC1095)를 포함하는 mAbdAb에서와 마찬가지로, 두 항체 모두(오리지널 CDRH3에 대한 586 및 돌연변이된 CDRH3에 대한 829) 낮은 응집 수준을 보였다. L89H 돌연변이를 가진 BPC1092와 마찬가지로, 오리지날 dAb, 즉 위치 89가 돌연변이 되지 않은 dAb를 포함한 BPC2223이 더 높은 응집 수준을 가졌다. 대표적인 응집 데이터는 표 8b에 나타나 있다.
[표 8b]
Figure pct00016

10.5 BIAcore 분석
위치 89의 돌연변이가 dAb의 IL-4에 대한 결합에 어떤 효과를 갖는지 알아내기 위하여 정제된 mAb 및 mAbdAb 구조체들을 BIAcore 분석법으로 테스트하였다.
단백질 A를 일차 아민 커플링에 의해 CM5 칩 상에 고정화하였다; 상기 표면을 테스트하고자 하는 항체 분자의 포획 표면으로 사용하였다. 재조합 E.coli- 발현된 인간 IL4를, 이중 참조 결합 곡선에 사용된 OnM(즉 버퍼 단독)을 포함하여 256, 64, 16, 4 및 1, 0.25 및 0.0625에서 분석대상물로 사용하였다. 5OmM NaOH을 사용하여 항-단백질 A 표면의 재생성을 성취하였다. 상기 분석은 HBS-EP를 러닝 버퍼로 사용하여 25℃에서 수행하였다. 데이터는 Biacore T100 분석 소프트웨어에 고유한 1:1 모델에 맞추었다.
[표 8c]
Figure pct00017

실시예 11 - CDRH3 변이 항- IL -13 mAb 및 돌연변이된 dAb( BPC1085 , BPC1086 및 BPC1087 )를 포함하는 항원 결합 단백질의 구성 및 테스트
11.1 구성 및 발현
항-IL-13 mAb 및 항-IL-4 dAb로 이루어진 중쇄를 인코딩하는 플라스미드를 대체 플라스미드 구조체를 생성하기 위한 기본 구조체로 사용하였다. 2단계 클로닝 전략이 필요했다. 단계 1에서는, HindIⅡ 및 SpeI를 이용한 제한 클로닝에 의해 H 사슬의 항-IL13 mAb 구성요소의 VH를 인코딩하는 DNA 서열을 또 다른 인간화 항-IL13 항체(서열번호 54)의 VH를 인코딩하는 DNA 서열로 대체하였다. 단계 2에서는, mAbdAb의 항-IL4 dAb(DOM9-155-154, 서열번호 80) 구성요소의 카밧 위치 89에서 루신을 인코딩하는 코돈을 위치선택적 돌연변이에 의해 글루타민으로 돌연변이 시켰다. 생성된 모든 중쇄 DNA 서열들은 서열번호 96, 98 및 100으로 주어진다. 표 9는 제작되어 발현된 분자들의 항목을 제공한다.
[표 9]
Figure pct00018

BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb를 인코딩하는 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드를 293펙틴(Invitrogen, 12347019)을 이용하여 HEK 2936E 세포로 공형질감염 시켰다. 24시간 후 각각의 세포 배양에 트립톤 먹이를 첨가하였으며, 72시간 후에 세포를 채취하였다. 결합 분석법으로 테스트하기 전에 단백질 A 컬럼을 이용하여 항체를 정제하였다.
단백질 A 친화성을 이용하여 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb를 정제하였다. 1 ml의 단백질 A 컬럼이(GE Healthcare) AKTA Xpress 시스템에 사용되었으며, 컬럼은 PBS(Gibco/lnvitrogen)로 평형화 되었고, 항체는 Pierce IgG elute를 이용해 용출하였다. 용출된 분획은 1 M 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 버퍼(보통 5-10% v/v)를 이용해 중화하였다. 용출된 항체 분획을 모아 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 응집 분석 하였으며, OD280nm에서 분광광도계로 측정하여 정량화하였다.
이들을 표 10에 설명된 등가의 mAbdAb(2222, 2223, 2230 및 2231)와 비교하였다. 이들은 다음을 포함한다:
i) BPC2222, BPC2223, BPC2230 및 BPC2231에서는 'L'이고 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087에서는 ' Q'인 위치 89를 제외하고는, BPC1085, BPC1086 및 BPC1087에서 사용된 것과 동일한 dAb.
ii) 동일한 링커
iii) BPC2222, BPC2223, BPC2230 및 BPC2231에서는 'Y'이고 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087에서는 'V'인 위치 100B를 제외하고는, BPC1085, BPC1086 및 BPC1087에서 사용된 것과 동일한 IL-13 mAb 서열.
[표 10]
Figure pct00019
단백질 A 친화성을 사용하여 BPC2222, 2223, 2230 및 2231 mAbdAb를 정제하였다. 1 ml의 단백질 A 컬럼이(GE Healthcare) AKTA Xpress 시스템에 사용되었으며, 컬럼은 PBS(Gibco/lnvitrogen)로 평형화 되었고, 항체는 Pierce IgG elute를 이용해 용출하였다. 용출된 분획은 1 M 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 버퍼(보통 5-10% v/v)를 이용해 중화하였다. 용출된 항체 분획을 모아 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 응집 분석 하였으며, OD280nm에서 분광광도계로 측정하여 정량화하였다.
BPC2222, 2223, 2230 및 2231은 10분 이전에 용출한 응집된 물질에 대하여 30-40% 사이의 응집을 나타냈다.
사이즈 배제 크로마토그래피로 평가된 바와 같이, BPC2222, 2223, 2230 및 2231에 비하여 구조체 BPC1085, 1086 및 1087은 낮은 응집 수준을 나타냈다. 이러한 분자들에 대한 SEC 프로파일은 도 3-9에 나타나 있다.
11.2 IL -4 결합 ELISA
정제된 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb는 실시예 10.3에 설명된 방법에 따라 직접 결합 ELISA로 IL-4에 대한 결합을 테스트하였다.
이러한 데이터는 도 10에 나타나 있다. ELISA 결과는 이러한 정제된 mAbdAb가 IL-4에 결합되었음을 확인해주었다. 음성 대조군 mAb(항 IL-13 mAb)는 IL-4에 대하여 비결합을 나타낸 반면, 또한 양성 대조군인 항-IL-4 mAb 및 BPC2231은 IL-4에의 결합을 보여주었다. GS(TVAAPSGS)에서 GS(TVAAPSGS)2-4로 링커 길이가 증가되었을 때 dAb 효능이 증가되었음을 상기 ELISA 결과가 보여준다.
11.3 TF -1 세포 증식 생물분석에서 IL -4의 중화
인간 IL-4의 중화와 관련하여 정제된 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb를 TF-1 세포 생물분석법으로 테스트하였다.
TF-1 세포는 인간 IL-4를 포함하여 다수의 상이한 사이토카인들에 반응하여 증식한다. 따라서 이러한 세포들의 IL-4에 대한 증식 반응은 IL-4의 생물활성을 측정하는 데에 사용될 수 있으며, 이후에 mAb의 IL-14 중화 효능(IL-14 생물활성의 억제)을 측정하도록 분석법이 개발되었다.
상기 분석법은 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트에서 멸균 조건 하에서 수행하였으며, 모든 테스트 웰은 2회 수행하였다. 대략 2.2ng/ml의 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-4를 mAbdAb의 다양한 희석물에서(보통 560nM부터 3 배 희석으로 적정하여 0.009nM까지) 총 부피 120μl로 1시간 동안 37℃에서 사전 배양하였다. 특이성과 무관한 항체를 음성 대조군으로서(항-IL13 mAb) 유사하게 적정하였다. 그 후 상기 샘플들을 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트 내의 50μl의 TF-1 세포(2x105 세포/ml의 농도)에 첨가하였다. 따라서 최종 100μl 분석 부피는 mAbdAb의 다양한 희석물 (최종 농도 27OnM에서 3배 희석으로 적정하여 0.005nM까지), 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-14 (최종 농도 1.1 ng/ml) 및 TF- 1 세포 (최종 농도 1x105 세포/ml)를 함유한다. 상기 분석 플레이트 를 가습 CO2 배양기에서 37℃로 대략 3일간 배양하였다. 그 후 세포 증식의 양은 Promega의 'CellTitre 96？ 비방사성 세포 증식 분석법'(카탈로그 번호 G4100)을 제작자의 지시에 설명된 대로 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트 내 샘플들의 흡광도는 570nm에서 플레이트 리더(plate leader)로 확인하였다. 이러한 데이터를 엑셀 스프레드시트에 입력하고, 중복 테스트웰에 대한 값을 평균 내고, 평균 배경값(mAb-dAb 및 IL-4 없는 테스트웰)을 뺐다.
재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-14의 생물활성을 중화시키는 mAbdAb의 능력(capacity)은 소정 양의 인간 IL-14(1.1ng/ml)의 생물활성을 50%(= ND50)까지 중화시키는데 필요한 mAb-dAb의 농도로 표현된다. 필요한 mAbdAb의 농도가 낮을수록, 중화 능력은 더욱 우수하다. 여기에 제공된 ND50 데이터(표 11)는 엑셀의 Robosage 기능을 이용해 계산하였다. 상기 데이터의 그래픽 묘사는 도 11에 나타나 있다.
TF-1 세포 생물분석법에서 항-IL-4 mAb 및 DOM9-155-154(서열번호 80)는 인간 및 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus) IL-4의 중화에 대한 양성 대조군으로서 포함되었다. 추가적으로, 무관한 항원(dummy dAb)에 대한 특이성을 갖는 dAb 또한 TF-1 세포 생물분석법에서 인간 또는 사이노몰거스 원숭이 IL-4의 중화에 대한 음성 대조군으로서 포함되었다.
상기 실험은 몇차례 반복되었으며, 도 11은 이러한 실험들 중 하나에 대한 결과를 보여준다. ND50값은 데이터세트로부터 계산되었다. ND50값은 mAbdAb 또는 mAb 또는 dAb의 농도로서, IL-4의 생물활성을 50%까지 중화시킬 수 있다. 평균 ND50값 및 테스트 횟수(n)는 표 11에 나타나 있다.
[표 11]
Figure pct00020
상기 데이터는 정제된 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb가 인간 및 사이노 IL-4의 생물활성을 중화시켰음을 확인해준다. 음성 dAb(dummy dAb)가 동일한 생물분석법에서 중화를 나타내지 않은 반면, 항-IL-4 mAb 및 DOM9-155-154는 인간 및 사이노몰거스 원숭이 IL-4의 생물활성을 중화시켰다. 3개의 mAbdAb 모두 좋은 효능을 보이며, 더 많은 본래의(crude) ELISA가 효능에 있어서 차이를 나타내지 않음에도 불구하고 상기 중화 분석법으로부터 링커 길이가 증가함에 따라 dAb 효능의 명백한 증가 경향이 있음이 분명해졌다. 음성 대조군 항-IL-4 mAb)는 동일한 생물분석법에서 중화를 나타내지 않았다.
11.4 TF -1 세포 증식 생물분석에서 인간 IL -13의 중화
인간 IL-13의 중화와 관련하여 정제된 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb를 하기에 설명되는 바와 같은 TF-1 세포 생물분석법으로 테스트하였다.
TF-1 세포는 인간 IL-13을 포함하여 다수의 상이한 사이토카인들에 반응하여 증식한다. 따라서 이러한 세포들의 IL-13에 대한 증식 반응은 IL-13의 생물활성을 측정하는 데에 사용될 수 있으며, 이후에 mAb의 IL-13 중화 효능(IL-13 생물활성의 억제)을 측정하도록 분석법이 개발되었다.
상기 분석은 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트에서 멸균 조건 하에서 수행하였으며, 모든 테스트 웰은 2회 수행하였다. 대략 14ng/ml의 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13을 mAbdAb의 다양한 희석물에서(보통 560nM부터 3 배 희석으로 적정하여 0.009nM까지) 총 부피 120μl로 1시간 동안 37℃에서 사전 배양하였다. 특이성과 무관한 항체를 음성 대조군으로서(항-IL-4 mAb 및 DOM9-155-154 각각) 유사하게 적정하였다. 그 후 50μl의 상기 샘플들을 멸균 96-웰 조직 배양 플레이트 내의 50μl의 TF-1 세포(2x105 세포/ml의 농도)에 첨가하였다. 따라서 최종 100μl 분석 부피는 mAbdAb의 다양한 희석물 (최종 농도 27OnM에서 3배 희석으로 적정하여 0.005nM까지), 재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13 (최종 농도 7ng/ml) 및 TF-1 세포 (최종 농도 1x105 세포/ml)를 함유한다. 상기 분석 플레이트를 가습 CO2 배양기에서 37℃로 대략 4일간 배양하였다. 그 후 세포 증식의 양은 Promega의 'CellTitre 96？ 비방사성 세포 증식 분석법'(카탈로그 번호 G410 0)을 제작자의 지시에 설명된 대로 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트 내 샘플들의 흡광도는 570nm에서 플레이트 리더(plate leader)로 확인하였다. 이러한 데이터를 엑셀 스프레드시트에 입력하고, 중복 테스트웰 에 대한 값을 평균 내고, 평균 배경값(mAb-dAb 및 IL-13 없는 테스트웰)을 뺐다.
재조합 E.Coli-발현된 인간 IL-13의 생물활성을 중화시키는 mAbdAb의 능력(capacity)은 소정 양의 인간 IL-13(7ng/ml)의 생물활성을 50%(= ND50)까지 중화시키는데 필요한 mAb-dAb의 농도로 표현된다. 필요한 mAbdAb의 농도가 낮을수록, 중화 능력은 더욱 우수하다. 여기에 제공된 ND50 데이터(표 12)는 엑셀의 Robos age 기능을 이용해 계산하였다. 상기 데이터는 도 12에 그래프로 나타나 있다.
TF-1 세포 생물분석법에서 항 IL-13 mAb(서열번호 22 & 24)는 인간 IL-13의 중화에 대한 양성 대조군으로서 포함되었다. 추가적으로, 항-IL-4 mAb는 또한 음성 대조군으로서 포함되었다.
도 12는 상기 TF-1 세포 중화 분석법의 결과를 보여준다. ND50 values were calculated from the 데이터세트. ND50값은 데이터세트로부터 계산되었다. ND50값은 mAbdAb 또는 mAb 또는 dAb의 농도로서, IL-13의 생물활성을 50%까지 중화시킬 수 있다. 평균 ND50값 및 테스트 횟수(n)는 표 12에 나타나 있다.
[표 12]
Figure pct00021
상기 데이터는 정제된 BPC1085, BPC1086 및 BPC1087 mAbdAb가 재조합 인간 및 사이노 IL-13의 생물활성을 중화시켰음을 확인해준다. 음성 대조군 항-IL-4 mAb는 동일한 생물분석법에서 중화를 나타내지 않았다 .
실시예 12 항- IL -13 mAb 경쇄의 재인간화( Re - humanisation )
12.1 재인간화
일부 항-IL-13 mAb-항-IL-4 dAb 분자(BPC1085)의 발현을 향상시키기 위하여 뮤린 항체 6A1의 경쇄 CDR(서열번호 59에 나타낸 경쇄)을 새로운 골격으로 재이식 하였다. 코돈 최적화된 경쇄 가변 영역 서열(표 13에 요약됨)을 PCR-기반 전략 및 중복(overlapping) 올리고뉴클레오티드를 이용하여 de novo로 제작하였다. 신호 서열(서열번호 56)을 도입하기 위하여 HindIⅡ 및 BsiWI 제한부위를 포함하는 PCR 프라이머를 디자인하였고, VL 도메인의 틀을 만들고 pTT 및 인간 카파 C 영역을 함유하는 RIn 포유류 발현 벡터로의 클로닝을 허용할 수 있도록 PCR 프라이머를 디자인하였다. 표 13은 제작된 재인간화 경쇄를 요약하고 있다.
[표 13]
Figure pct00022

12.2 HEK 293 6E 세포에서의 분자 발현
재인간화 경쇄의 발현 특성을 mAb 포맷으로 처음 시험하였다. A1Y100BVAL1(서열번호 54) 중쇄, 기존의 경쇄(서열번호 24) 및 재인간화 경쇄를 인코딩하는 플라스미드를 293펙틴(Invitrogen, 12347019)을 이용해 HEK 293 6E 세포로 일시적으로 공형질감염 시켰다. 항체를 생산하기 위하여 플라스미드를 적은 규모로 발현시켰다(2x 0.75ml 배양 부피). 24시간 후 세포 배양에 트립톤 먹이를 첨가하였으며, 72시간 후에 세포를 채취하였다. 표 14는 제작되어 발현된 모든 mAb들을 요약하고 있다.
[표 14]
Figure pct00023
Figure pct00024
Gyrolab 워크스테이션(workstation)을 이용한 정량적인 면역분석법에 의해 조직 배양 상등액으로부터 직접 항체 발현을 평가하였다. 재인간화 경쇄(각각 PO 및 P1로 표시)를 함유하는 항체 BPC3208 및 BPC3211은 A1Y100BVAL1 mAb에 비하여 향상된 발현 수율을 보였다. QO 및 Q1 경쇄(BPC3219 및 BPC3220)는 항-IL-13 mAb의 발현을 향상시키지 못했다. 발현 데이터는 표 15에 나타나 있다.
[표 15]
Figure pct00025

12.3 HEK 293 6E 세포에서의 mAb - dAb 발현
BPC3208 및 BPC3211의 재인간화 경쇄가 항-IL-13 mAb의 향상된 발현을 보였기 때문에, 항-IL-13mAb-항 IL-4dAb의 관점에서 이들을 시험하였다. 829H-GS(TVAAPSGS)2-256 중쇄(서열번호 96, 세부 사항은 표 16에 요약됨)와 함께 재인간화 경쇄 PO 및 P1 및 586 (L1) 경쇄를 HEK 293 6E 세포에 293펙틴(Invitrogen, 12347019)을 이용해 공형질감염시켰다. 항체 분자를 생산하기 위하여 플라스미드를 50 내지 500ml 규모로 발현시켰다. 24시간 후 세포 배양에 트립톤 먹이를 첨가하였으며, 48시간 후에 세포를 채취하였다. 고정화 단백질 A 컬럼을 이용하여 항체를 정제하였으며, 명시된 곳에서는 280nm에서의 흡광도를 읽어 정량하였으며, 정제된 항체 분자를 하기에 나타낸 실시예에 기술된 분석법들로 평가하였다. 도 13 및 14에 도시한 바 같이, 사이즈 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 BPC3214 및 BPC3215를 분석하였다.
[표 16]
Figure pct00026
mAb 포맷에서의 결과와 일관되게, 재인간화 경쇄(BPC3214 및 BPC3215)를 함유하는 mAbdAb는 BPC1085에 비하여 향상된 발현을 보였다. 대표적인 발현 데이터는표 17 5에 요약되어 있다.
[표 17]
Figure pct00027

12.4 인간 IL -13 결합 ELISA
인간 IL-13에의 결합에 대해, BPC1085(실시예 10에 설명됨)와 비교하여 정제된 BPC3214 및 BPC3215를 직접 결합 ELISA로 테스트하였다. 또한 항-IL-13 mAb A1Y100BVAL1 및 항-IL-4 mAb를 각각 양성 및 음성 대조군으로서 시험하였다. 96-웰 높은 결합 플레이트를 5μg/ml에서 50μl/웰의 재조합 E.coli-발현된 인간 IL-13(배치 번호: GRITS31061 )으로 코팅하였고 +4℃에서 밤샘 배양하였다. 이후의 모든 단계는 상온에서 수행하였다. 상기 플레이트를 0.05%의 트윈-20을 포함하는 포스페이트-완충 식염수로 3회 세척하였다. 100μL의 차단 용액(0.05%의 트윈-20을 포함하는 포스페이트-완충 식염수 내 1% BSA)을 각 웰에 첨가하였고 상기 플레이트를 한 시간 이상 상온에서 배양하였다. 그 후에 또 다른 세척 단계를 수행하였다. 정제된 항체는 차단 용액 내에서 플레이트 전체에 걸쳐 성공적으로 희석되었다. 한 시간 배양 후, 플레이트를 세척하였다. 염소 항-인간 카파 경쇄 특이적 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 항체를 차단 용액에서 0.75μg/ml로 희석하였으며, 50μl를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 1시간 동안 배양하였다. 또 다른 2회 세척 단계 후, 50μl의 OPD SigmaFast 기질 용액을 각 웰에 첨가하였고, 반응은 50μL의 3M 황산의 첨가에 의해 멈췄다. 기초 종점 프로토콜을 이용한 VersaMax Tunable Microplate Reader (Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 데이터는 도 15에 나타나 있다. 직접 결합 ELISA는 BPC3214 및 BPC3215가 인간 IL-13에 결합함을 확인해준다. BPC3214 및 BPC3215는 BPC1085와 유사한 IL-13 결합 효능을 보인다. 음성 대조군 항-IL-4 mAb는 인간 IL-13에 결합하지 않는 것으로 입증된 반면, 양성 대조군 항-IL-13 mAb A1Y100BVAL1은 재조합 IL-13에 결합함을 보여주었다.
12.5 인간 IL -4 결합 ELISA
재조합 E.coli-발현된 인간 IL-4에의 결합에 대하여, 정제된 BPC3214 및 BPC3215 또한 직접 결합 ELISA로 테스트하였다. ELISA는 실시예 4에 기술된 바에 따라 수행하였으며, 96-웰 높은 결합 플레이트를 5μg/ml에서 50μl/웰의 재조합 E.coli-발현된 인간 IL-4로 코팅하였고 +4℃에서 밤샘 배양하였다. 상기 데이터는 도 16에 나타나 있다. 직접 결합 ELISA는 BPC3214 및 BPC3215가 인간 IL-4에 결합함을 확인해준다. BPC1085도 시험하였다. BPC3214는 BPC1085와 유사한 IL-4 결합 효능을 보였다. 음성 대조군 항-IL-13 mAb A1Y100BVAL1은 인간 IL-4에 결합하지 않는 것으로 입증된 반면, 양성 대조군 항-IL-4 mAb는 재조합 IL-4에 결합함을 보여주었다.
실시예 13 - BIAcore ™ 분석법에 의해 평가된 오리지날 IL -13 mAb CDRH3( BPC2222 . BPC2223 및 BPC2230-2231)을 포함하는 mAbdAb 의 IL -13 및 IL -4에 대한 결합 친화성
방법
일차 아민 커플링에 의해 단백질 A를 C1 칩 상에 고정화하였다; 이 표면을 테스트하려고 하는 항체 분자의 포획 표면으로 이용하였다. 재조합 E.coli-발현된 인간 IL13을 256, 64, 16, 4, 및 1 nM로 이용하였고, 재조합체 E.coli-발현된 인간 IL4를 64, 16, 4, 1 및 0.25nM로 이용하였으며, OnM(즉, 버퍼 단독)을 이용하여 IL4 및 IL13 결합 모두의 결합 곡선을 이중 참조 하였다. 10OmM 인산으로 단백질 A 표면을 재생성하였다. 분석은 러닝 버퍼로 HBS-EP를 이용하여 25℃에서 수행하였다. 데이터는 Biacore T100 분석 소프트웨어에 고유한 1:1 모델에 맞추었다.
인간 IL13에 대한 결합 결과는 표 18에 나타나 있으며 인간 IL4에 대한 결합 결과는 표 19에 나타나 있다.
[표 18]
Figure pct00028
[표 19]
Figure pct00029
* BPC2230 및 2231의 온-속도(on-rate)는 Biacore의 감도 이상이지만, 본 데이터를 정확하게 분석할 수 없다는 사실은 IL4와의 상호작용이 빠른 온-속도를 가지며 친화성이 높을 것 같다는 점을 시사한다.
실시예 14 - BIAcore ™ 분석법에 의해 평가된 오리지날 IL -13 mAb CDRH3(BPC2222, BPC2231 ) 및 변이 항- IL -13 mAb CDRH3 ( BPC1085 -1087)을 포함하는 mAbdAb의 IL -13 및 IL -4에 대한 결합 친화성
방법
일차 아민 커플링에 의해 단백질 A를 CM5 칩 상에 고정화하였다; 이 표면을 테스트하려고 하는 항체 분자의 포획 표면으로 이용하였다. 재조합 E.coli- 발현된 인간 IL13을 오직 256nM로 이용하였고, 재조합 E.coli-발현된 인간 IL4를 64, 16, 4 및 1 nM로 이용하였으며, OnM(즉 버퍼 단독)을 이용하여 IL4 및 IL13 결합 모두의 결합 곡선을 이중 참조했다. 5OmM NaOH로 단백질 A 표면을 재생성 하였다. 분석은 러닝 버퍼로 HBS-EP를 이용하여 25℃에서 수행하였다. 데이터는 Biacore T100 분석 소프트웨어에 고유한 1:1 모델에 맞추었다.
인간 IL13에 대한 결합 결화는 표 20에 나타나 있으며 인간 IL4에 대한 결합 결과는 표 21에 나타나 있다.
[표 20]
Figure pct00030
BPC1086 및 BPC1087의 온-속도(on-rate)는 Biacore의 감도 이상이지만, 본 데이터를 정확하게 분석할 수 없다는 사실은 IL4와의 상호작용이 빠른 온-속도를 가지며 친화성이 높을 것 같다는 점을 시사한다.
[표 21]
Figure pct00031

실시예 15 - BIAcore ™ 분석법에 의해 평가된 다수의 변이 항- IL -13 mAb CDRH3( BPC1085 , BPC1090 -BPC1095 및 BPC1108 - BPC1119 )을 포함하는 mAbdAb 의 IL -4에 대한 결합 친화성
방법 (인간 IL -4 결합 친화성)
일차 아민 커플링에 의해 단백질 A를 CM5 칩 상에 고정화하였다; 이 표면을 테스트하려고 하는 항체 분자의 포획 표면으로 이용하였다. 재조합 E.coli-발현된 인간 IL4를 64, 16, 4, 1 및 0.25nM로 이용하였다. 모든 결합 곡선은 OnM 주사(즉 버퍼 단독)를 이용하여 이중 참조했다. 5OmM NaOH로 단백질 A 표면을 재생성하였다. 분석은 러닝 버퍼로 HBS-EP를 이용하여 25℃에서 수행하였다. 데이터는 Biacore T100 분석 소프트웨어에 고유한 1:1 모델로 맞추었다.
인간 IL4에 대한 결합 결과는 표 22에 나타나 있다.
[표 22]
Figure pct00032
*BPC1112 데이터는 아마도 속도가 너무 빠르기 때문에 실제 오프-속도를 계산할 수 없게 된 기계의 결과로서 양성 오프-속도(off-rate)를 가지며, 또한 본 구조체에 대한 온-속도는 Biacore에 의해 측정 가능한 값 이상이고, 하지만 구조체는 IL4에 대해 매우 좋지 못한 결합제(binder)이다.
*BPC1115 또한 불가능한 온-속도를 가지며, 친화성을 계산할 수 있는 BIAcore의 범위 밖이다.
실시예 16 - BIAcore ™ 분석법에 의해 평가된 오리지날 경쇄(BPC1085)에 비해 재인간화 경쇄( BPC3214 및 BPC3215)를 포함하는 mAbdAb 의 IL -13 결합 친화성
방법 (인간 및 cyno IL -13 결합 친화성)
일차 아민 커플링에 의해 단백질 A를 CM5 칩 상에 고정화하였다; 이 표면을 테스트하려고 하는 항체 분자의 포획 표면으로 이용하였다.
재조합 E.coli-발현된 인간 IL13 및 cyno IL13을 64, 16, 4, 1 및 0.25nM로 이용하였다. 모든 결합 곡선은 OnM 주사(즉 버퍼 단독)를 이용하여 이중 참조했다.
5OmM NaOH로 단백질 A 표면을 재생성하였다. 분석은 러닝 버퍼로 HBS-EP를 이용하여 25℃에서 수행하였다. 데이터는 Biacore T100 분석 소프트웨어에 고유한 1:1 모델로 맞추었다.
인간 및 cyno IL13에 대한 결합 결과는 표 23에 나타나 있다.
[표 23]
Figure pct00033
* BPC3214, BPC3215 및 BPC1085에의 cyno IL13 결합에 대한 오프-속도(ka)는 Biacore T100의 감도 이상이며, 이는 해리율(dissociation rate) 매우 느리고 상호작용이 매우 높은 친화성을 가질 것 같다는 점을 시사한다.
실시예 17 - 돌연변이된 dAb 의 유무에 따른 mAbdAb 의 스트레스원 연구
다수의 mAbdAb를 PBS 또는 5OmM 아세테이트 버퍼에 넣고 37℃에서 최대 14일까지 배양하였다. 그 후에 시각적 침전물의 존재, 수용성 응집 및 농도 안정성을 분석하였다.
결과는 돌연변이된 dAb(BPC2222, 2223, 2230, 2231 )를 포함하는 mAbdAb가 비돌연변이된 dAb(BPC1085, 1086, 1087)와 유사하게 행동한다는 것을 보여주며, mAbdAb의 두 가지 카테고리 모두는, 용액 내 단백질 농도에 변화가 없다는 것을 통해 나타나듯이, 37℃에서 2주의 배양 기간이 넘어도 PBS 및 아세테이트 버퍼 모두에서 안정한 것처럼 보였다. 또한 용액 내 응집 수준에 있어서는 전혀 또는 아주 적은 변화만이 인식되었으며, 침전은 관찰되지 않았다.
실시예 18 - PK 평가
BPC1085, BPC1086 및 BPC1087의 약물동력학(Pharmacokinetics)을 래트로의 IV 투여 이후의 독립된 연구에서 조사하였다. 또한 BPC1085의 PK는 IV 투여 후의 사이노몰거스 원숭이에서도 조사하였다.
래트에서 3개의 모든 분자 및 원숭이에서 BPC1085의 PK는 표준 mAb와 일관되게 발견되었다.
서열 요약
[표 24]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

서열
서열번호 1
DTYMH
서열번호 2
TIDPANGNTKYVPKFQG
서열번호 3
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서열번호 4
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서열번호 5
SVYDDYHYDDYYAMDY
서열번호 6
SIFDDYHYDDYYAMDY
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SIYEDYHYDDYYAMDY
서열번호 8
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서열번호 9
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서열번호 10
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서열번호 11
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서열번호 13
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서열번호 14
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서열번호 15
SIYDDYHADDYYAMDY
서열번호 16
SIYDDYHI DDYYAMDY
서열번호 17
SIYDDYHWDDYYAMDY
서열번호 18
SIYDDYHVDDYYAMDY
서열번호 19
RSSQNIVHINGNTYLE
서열번호 20
KISDRFS
서열번호 21
FQGSHVPWT
서열번호 22
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서열번호 23
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VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 25
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCTCTGAGCCTCCCCGTGACCCCCGGCGAACCAGCCAGCATCTC CTGCAGAAGCAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTGGAGTGGTACCTGCAAA AGCCCGGCCAGAGCCCCAGGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCGTGCCCGAT AGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCAGCAGGGTGGAGGCCGACGA CGTGGGCATCTACTACTGCTTCCAGGGCAGCCACGTCCCCTGGACTTTCGGACAGGGCACCAAGC TGGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTG AAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCA GTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCA AGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAG GTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGG
CGAGTGC
서열번호 26
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GCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCCAAGTTCCAG
GGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAG
GTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGTGGATCTACGACGACTACCACTACGACGACT
ACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGC CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTG
CCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCG GCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACC GTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACAC CAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTG CCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATG ATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAA GTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGT ACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAG GAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGC CAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGA ACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTT CTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCT CCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG
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서열번호 62: A1YIOOBAIa H- TVAAPS -210 (단백질 서열)
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서열번호 63: A1 YIOOBAIa H- TVAAPS -210 ( DNA 서열)
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서열번호 78 = DOM9 -155- 25
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서열번호 79 = DOM9 -155-147
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서열번호 80 = DOM9 -155-154
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서열번호 81 = DOM9 -112-210
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서열번호 82 ( G4S 링커)
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서열번호 83 (링커)
TVAAPS
서열번호 84 (링커)
ASTKGPT
서열번호 85 (링커)
ASTKGPS
서열번호 86 (링커)
GS
서열번호 87 (링커)
TVAAPSGS
서열번호 88 = 147- TVAAPS -586 Y100B V (중쇄)
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서열번호 89 = 147- ASTKG -586 Y100B V ( 중쇄 )
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PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 90 = 154- TVAAPS -586 Y100B V ( 중쇄 )
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서열번호 91 = 154- ASTKG -586 Y100B V (중쇄)
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PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 92 (링커)
GSTVAAPS
서열번호 93 (링커)
GSTVAAPSGS
서열번호 94
DOM9-155-154 L89Q (aka DOM9-155-256)
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서열번호 95
DOM9-155-154 L89Q (aka DOM9-155-256)
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서열번호 96
829H- GS ( TVAAPSGS )2-154 L89Q
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서열번호 97 829H- GS ( TVAAPSGS )2-154 L89Q
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AGG
서열번호 98 829H- GS ( TVAAPSGS )3-154 L89Q
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서열번호 99 829H- GS ( TVAAPSGS )3-154 L89Q
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서열번호 100 829H- GS ( TVAAPSGS )4-154 L89Q
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서열번호 101 829H- GS ( TVAAPSGS )4-154 L89Q
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서열번호 102 829H-( TVAAPS )2 GS -154 L89Q
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서열번호 103 829H-( TVAAPS )2 GS -154 L89Q
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서열번호 104 829H-( TVAAPS )3 GS -154 L89Q
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서열번호 105
829H-( TVAAPS )3 GS -154 L89Q
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTG AGCTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCT CCTGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTAC GTGCCCAAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTAC ATGGAACTGAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATC TACGACGACTACCACGTCGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTA GTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGC AAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAA CCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCC GTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGC CTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGAC AAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCC GAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATG ATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAG GTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGG GAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGAT TGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATC GAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCC CCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAG ACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTG GACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCAGCACCA TCAACCGTGGCAGCACCATCAACAGTAGCTGCTCCTTCTGGATCCGACATCCAGATGACC CAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCAGGGCC AGCAGGCCCATCAGCGACTGGCTGCACTGGTACCAACAGAAGCCCGGCAAGGCTCCCAAG CTGCTGATCGCCTGGGCCAGCAGCCTGCAGGGAGGCGTGCCCAGCAGGTTTAGCGGCAGC GGCAGCGGCACCGACTTCACCCTCACCATCTCTTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACC TACTACTGCCAGCAGGAGGGCTGGGGGCCCCCTACTTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAG
ATCAAGAGG
서열번호 106 829H-( TVAAPS )4 GS -154 L89Q
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKY VPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHVDDYYAMDYWGQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSTVAAPSTVAAPSTVAAPSG SDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEGWGPPTFGQGTKVEIKR
서열번호 107 829H-( TVAAPS )4 GS -154 L89Q
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTG AGCTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCT CCTGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTAC GTGCCCAAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTAC ATGGAACTGAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATC TACGACGACTACCACGTCGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTA GTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGC AAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAA CCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCC GTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGC CTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGAC AAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCC GAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATG ATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAG GTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGG GAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGAT TGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATC GAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCC CCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAG ACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTG GACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCAGCACCA TCAACCGTGGCAGCACCATCAACAGTAGCTGCTCCTTCTACAGTAGCTGCTCCTTCTGGA TCCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTG ACCATTACCTGCAGGGCCAGCAGGCCCATCAGCGACTGGCTGCACTGGTACCAACAGAAG CCCGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCGCCTGGGCCAGCAGCCTGCAGGGAGGCGTGCCC AGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTCACCATCTCTTCCCTGCAG CCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGAGGGCTGGGGGCCCCCTACTTTCGGC CAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGG
서열번호 108
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHINGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKISDRFSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL KSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 109
ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCCA GATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACTATCACCTGCAGGA GCAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTCGAGTGGTACCAGCAGAAACCCGGG AAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTTAG CGGCTCCGGCTCAGGCACCGATTTCACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCA CCTACTACTGCTTCCAGGGCTCTCACGTCCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATC AAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGG CACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGG TGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCC ACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGC CTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC
서열번호 110
DVLMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHINGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKISDRFSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL KSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK
VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 111
ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACGTGCT GATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACTATCACCTGCAGGA GCAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTCGAGTGGTACCAGCAGAAACCCGGG AAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTTAG CGGCTCCGGCTCAGGCACCGATTTCACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCA CCTACTACTGCTTCCAGGGCTCTCACGTCCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATC AAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGG CACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGG TGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCC ACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGC CTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC
서열번호 112
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서열번호 113
ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGAGATCGT GCTGACCCAGAGCCCTGGCACACTGAGCCTGAGCCCCGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGT CTAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTGGAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGC CAGGCCCCCAGGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCATCCCCGACAGGTTTAG CGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATTAGCAGGCTGGAGCCCGAGGACTTCGCCG TGTACTACTGCTTCCAGGGGAGCCACGTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTCGAAATC AAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGG CACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGG TGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCC ACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGC CTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC
서열번호 114
DVLMTQSPGTLSLSPGERATLSCRSSQNIVHINGNTYLEWYQQKPGQAPKLLIYKISDRFSGVPD RFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL KSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 115
GACGTGCTGATGACCCAGAGCCCTGGCACACTGAGCCTGAGCCCCGGAGAGAGGGCCACCCTGAG CTGCAGGTCTAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTGGAGTGGTATCAGCAGA AGCCCGGCCAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGCGTGCCCGAC AGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATTAGCAGGCTGGAGCCCGAGGA CTTCGCCGTGTACTACTGCTTCCAGGGGAGCCACGTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGC TCGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTG AAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCA GTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCA AGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAG GTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGG
CGAGTGC
서열번호 116 = 586H- TVAAPS -154 (H chain )
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서열번호 117
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서열번호 118
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서열번호 119
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SSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQEGWGPPTFGQGTKVEIKR
서열번호 120
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SSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCMQEGWGPPTFGQGTKVEIKR
서열번호 121
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서열번호 122
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서열번호 123
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서열번호 124
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서열번호 125
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVPKFQ
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서열번호 126
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVPKFQ
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SSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQEGWGPPTFGQGTKVEIKR
서열번호 127
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서열번호 128
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서열번호 129
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서열번호 130
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1380 ccctcggaag tgcagctcct ggagagcggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 1440 aggctgagct gcgccgctag cggcttcacc ttcaggaact tcggcatggg ctgggtcagg 1500 caggcccccg gcaagggcct ggagtgggtc agctggatca tcagctccgg caccgagacc 1560 tactacgccg acagcgtgaa gggcaggttc accatcagcc gcgacaacag caagaacacc 1620 ctgtacctgc agatgaacag cctgagggcc gaggacaccg ccgtctacta ctgcgccaag 1680 agcctgggca ggttcgacta ctggggacag gggaccctgg tgactgtgag cagc 1734 <210> 74 <211> 578 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanised <400> 74 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ile Tyr Asp Asp Tyr His Trp Asp Asp 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caagaaccag gtgtccctga cctgcctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc ctgtgctgga cagcgatggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagagca gatggcagca gggcaacgtg ttcagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaatcact acacccagaa gagcctgagc ctgtcccctg gcaagggatc taccgtggca 1380 gcaccatccg gatctaccgt agcagcacca tccggatccg acatccagat gacccagagc 1440 cccagcagcc tgagcgccag cgtgggcgac agggtgacca ttacctgcag ggccagcagg 1500 cccatcagcg actggctgca ctggtaccaa cagaagcccg gcaaggctcc caagctgctg 1560 atcgcctggg ccagcagcct gcagggaggc gtgcccagca ggtttagcgg cagcggcagc 1620 ggcaccgact tcaccctcac catctcttcc ctgcagcccg aggacttcgc cacctactac 1680 tgccagcagg agggctgggg gccccctact ttcggccagg gcaccaaggt ggagatcaag 1740 agg 1743 <210> 98 <211> 589 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanised <400> 98 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Ile Lys Asp Thr 20 25 30 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Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly 450 455 460 Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 465 470 475 480 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 485 490 495 Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys 500 505 510 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gln 515 520 525 Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 530 535 540 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 545 550 555 560 Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 565 570 575 Val Glu Ile Lys Arg 580 <210> 137 <211> 589 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanised <400> 137 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ile Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly 450 455 460 Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly 465 470 475 480 Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 485 490 495 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp 500 505 510 Trp Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 515 520 525 Ile Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 530 535 540 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 545 550 555 560 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro 565 570 575 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 580 585 <210> 138 <211> 597 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanised <400> 138 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ile Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly 450 455 460 Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly 465 470 475 480 Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 485 490 495 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 500 505 510 Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys 515 520 525 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gln 530 535 540 Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 545 550 555 560 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 565 570 575 Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 580 585 590 Val Glu Ile Lys Arg 595 <210> 139 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 139 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser 1 5 10 <210> 140 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 140 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 1 5 10 15 Gly Ser <210> 141 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 141 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 1 5 10 15 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser 20 25 <210> 142 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 142 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 1 5 10 15 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 20 25 30 Gly Ser <210> 143 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 143 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 1 5 10 15 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 20 25 30 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser 35 40 <210> 144 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 144 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 1 5 10 15 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 20 25 30 Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser 35 40 45 Gly Ser 50 <210> 145 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 145 Thr Val Ala Ala Pro Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser 1 5 10 <210> 146 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker <400> 146 Thr Val Ala Ala Pro Ser Thr Val Ala Ala Pro Ser Thr Val Ala Ala 1 5 10 15 Pro Ser Gly Ser 20 <210> 147 <211> 577 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion protein <400> 147 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ile Tyr Asp Asp Tyr His Val Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Leu Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Thr Val Ala 450 455 460 Ala Pro Ser Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 465 470 475 480 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg 485 490 495 Pro Ile Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 500 505 510 Pro Lys Leu Leu Ile Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro 515 520 525 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 530 535 540 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Glu 545 550 555 560 Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 565 570 575 Arg

Claims (31)

  1. 인간 IL-13에 결합하고, CDRH3 SIYDDYHYDDYYAMDY (서열번호 3)를 포함하며, 상기 CDRH3이 하나 이상의 다음의 치환을 포함하는 항원 결합 단백질:
    g) 위치 1에서 S95가 트립토판(W)으로 치환
    h) 위치 2에서 I96이 발린(V)으로 치환
    i) 위치 3에서 Y97이 페닐알라닌(F)으로 치환
    j) 위치 4에서 D98이 글루타민(E)으로 치환
    k) 위치 7에서 H100A가 알라닌(A), 글루탐산(E), 글루타민(Q), 아르기닌(R), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 발린(V)으로 치환, 및
    l) 위치 8에서 Y100B가 알라닌(A), 이소루신, (I), 트립토판(W) 또는 발린(V)으로 치환.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 CDRH3은 위치 8의 Y100B에서 알라닌(A), 이소루신, (I), 트립토판(W) 또는 발린(V)으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 것인 항원 결합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    인간 IL-13에 결합하고, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8 및 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11 , 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택된 CDRH3 서열을 포함하는 항원 결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질이 다음의 CDR 서열들을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질:
    CDRH1 : 서열번호 1,
    CDRH2: 서열번호 2;
    CDRL1 : 서열번호 19;
    CDRL2: 서열번호 20; 및
    CDRL3: 서열번호 21.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질이 다음의 CDR들을 포함하는 항원 결합 단백질:
    CDRH1 : 서열번호 1,
    CDRH2: 서열번호 2;
    CDRH3: 서열번호 18
    CDRL1 : 서열번호 19;
    CDRL2: 서열번호 20; 및
    CDRL3: 서열번호 21.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질이 다음의 CDR들을 포함하는 항원 결합 단백질:
    CDRH1: 서열번호 1,
    CDRH2: 서열번호 2;
    CDRH3: 서열번호 17
    CDRL1: 서열번호 19;
    CDRL2: 서열번호 20; 및
    CDRL3: 서열번호 21.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질은 다음의 CDR들을 포함하는 항원 결합 단백질:
    CDRH1: 서열번호 1,
    CDRH2: 서열번호 2;
    CDRH3: 서열번호 16
    CDRL1: 서열번호 19;
    CDRL2: 서열번호 20; 및
    CDRL3: 서열번호 21.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질이 다음의 CDR들을 포함하는 항원 결합 단백질:
    CDRH1: 서열번호 1,
    CDRH2: 서열번호 2;
    CDRH3: 서열번호 15
    CDRL1: 서열번호 19;
    CDRL2: 서열번호 20; 및
    CDRL3: 서열번호 21.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항원 결합 단백질이 항체를 포함하는 항원 결합 단백질.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 항체는 인간화 항체인 항체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 항체는 IgG 이소타입인 항원 결합 단백질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 38, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52 및 서열번호 54로부터 선택된 중쇄(heavy chain); 및 서열번호 24, 108, 110, 112 및 114의 경쇄(light chain)를 포함하는 항원 결합 단백질.
  13. 제13항에 있어서,
    서열번호 48, 서열번호 50, 서열번호 52 및 서열번호 54로부터 선택된 중쇄; 및 서열번호 108 및 110의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  14. 제13항에 있어서,
    서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 108의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  15. 제13항에 있어서,
    서열번호 54의 중쇄 및 서열번호 110의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  16. 항체가 감소된 ADCC 및/또는 보체 활성(complement activation)을 갖도록 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-13에 결합할 수 있고, IL-4 및 IL-5 중 하나 이상에도 결합할 수 있는 항원 결합 단백질.
  18. 제17항에 있어서,
    서열번호 78, 79, 80, 81 및 94로부터 선택된 하나 이상의 dAb를 포함하는 항원 결합 단백질.
  19. 제18항에 있어서,
    서열번호 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 및 117-138 중 어느 하나로부터 선택된 중쇄 및 서열번호 24, 108, 110, 112 및 114의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  20. 제19항에 있어서,
    서열번호 96, 98, 100, 102, 104, 106 중 어느 하나로부터 선택된 중쇄 및 서열번호 24, 108 및 110의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  21. 제20항에 있어서,
    서열번호 96의 중쇄 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 96 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 96 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 98 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 98 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 98 및 서열번호 110의 경쇄, 또는 서열번호 100 및 서열번호 24의 경쇄, 또는 서열번호 100 및 서열번호 108의 경쇄, 또는 서열번호 100 및 서열번호 110의 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질.
  22. 제1 및 제2 벡터를 포함하고, 상기 제1 벡터는 전항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며 상기 제2 벡터는 전항 중 어느 한 항의 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 재조합체 형질전환된 또는 형질감염된 숙주 세포.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항의 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기성 천식, 중증 천식(severe asthma), 어려운 천식(difficult asthma), 불안정한 천식(brittle asthma), 야행성 천식(nocturnal asthma), 월경전 천식(premenstrual asthma), 스테로이드 저항성 천식(steroid resistant asthma), 스테로이드 의존성 천식(steroid dependent asthma), 아스피린유발 천식(aspirin induced asthma), 성인발병 천식(adult-onset asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증, 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 호지킨병 같은 세포 주기 조절 질환, B 세포 만성 림프구성 백혈병 인간 환자의 치료 방법.
  25. 알레르기성 천식, 중증 천식(severe asthma), 어려운 천식(difficult asthma), 불안정한 천식(brittle asthma), 야행성 천식(nocturnal asthma), 월경전 천식(premenstrual asthma), 스테로이드 저항성 천식(steroid resistant asthma), 스테로이드 의존성 천식(steroid dependent asthma), 아스피린유발 천식(aspirin induced asthma), 성인발병 천식(adult-onset asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증, 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 호지킨병 같은 세포 주기 조절 질환, B 세포 만성 림프구성 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질의 용도.
  26. 알레르기성 천식, 중증 천식(severe asthma), 어려운 천식(difficult asthma), 불안정한 천식(brittle asthma), 야행성 천식(nocturnal asthma), 월경전 천식(premenstrual asthma), 스테로이드 저항성 천식(steroid resistant asthma), 스테로이드 의존성 천식(steroid dependent asthma), 아스피린유발 천식(aspirin induced asthma), 성인발병 천식(adult-onset asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증 같은 섬유성 질환 또는 장애, 진행성 전신 경화증, 간섬유증, 간육아종, 주혈흡충증, 리슈마니아증, 호지킨병 같은 세포 주기 조절 질환, B 세포 만성 림프구성 백혈병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질.
  27. a) 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집 수준을 측정하는 단계,
    b) 카밧 위치 89를 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌), 'A' (알라닌), T' (트레오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택된 잔기로 돌연변이시키는 단계, 및
    c) 돌연변이된 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집 수준을 측정하는 단계를 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집을 감소시키는 방법으로서;
    여기서, 결합 활성이 유지되며, 돌연변이 된 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집 수준은 돌연변이 되지 않은 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집 수준보다 낮은, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 응집을 감소시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 카밧 잔기 89는 'Q' (글루타민), 'G' (글리신), 'S' (세린), 'M' (메티오닌) 및 'E' (글루탐산)으로부터 선택된 잔기로 돌연변이 되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 카밧 잔기 89는 'Q' (글루타민)으로 돌연변이 되는 것인 방법.
  30. IGKV1-17, IGKV1 D-17, IGKV1/OR2-108, IGKV1-6, IGKV5-2, IGKV1 D-42, IGKV2-24, IGKV2-28, IGKV2-30, IGKV2-40, IGKV2D-29, IGKV2D-30, IGKV2D-24 및 IGKV6-21로부터 선택된 생식선 골격에서 유래하고, 인간 VK dAb의 잔기 89(카밧 번호)는 글루타민인 인간 VK dAb.
  31. 서열번호 94의 서열을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인.
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