KR20120013951A - 알츠하이머병과 같은 글리코겐 신타제 키나제 3 관련 장애의 치료에 유용한 이미다졸 치환된 피리미딘 - Google Patents

알츠하이머병과 같은 글리코겐 신타제 키나제 3 관련 장애의 치료에 유용한 이미다졸 치환된 피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제, 요법에서 상기 활성 화합물의 용도, 글리코겐 신타제 키나제-3 관련 장애와 연관된 상태, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 위한 용도, 및 치료 유효량의 상기 화합물을 상기 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 위한 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00053

상기 식에서, R1은 수소 또는 플루오로이고; R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.

Description

알츠하이머병과 같은 글리코겐 신타제 키나제 3 관련 장애의 치료에 유용한 이미다졸 치환된 피리미딘 {IMIDAZOLE SUBSTITUTED PYRIMIDINES USEFUL IN THE TREATMENT OF GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3 RELATED DISORDERS SUCH AS ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물을 함유한 제약 제제 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는 2가지 이소형 (α 및 β)으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 이들 이소형은 별개의 유전자에 의해 코딩되지만 촉매 도메인 내에서는 고도의 상동성이 있다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은 타우, β-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 비롯한 여러 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화시키고, 이것은 세린 9 잔기 상의 GSK3을 인산화하여 실활화시킨다 (문헌 [Kannoji et al, Expert Opin. Ther. Targets 2008, 12, 1443-1455]).
알츠하이머병 (AD) 치매, 및 타우병증(taupathy).
AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능부전 및 뉴런 사멸, 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle), 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노년반(senile plaque)을 특징으로 한다. AD에서 이러한 사건들의 순서는 명확하지 않지만, 이것들이 서로 관련이 있다고 여겨진다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과인산화된 부위의 뉴런에서의 미세소관 결합 단백질 타우를 선택적으로 인산화시킨다. 과인산화된 타우는 미세소관에 대한 친화도가 더 낮아서 짝을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적되며, 이것이 AD 뇌에서 신경원섬유 농축체 및 신경모(neuropil thread)를 구성하는 주성분이다. 이로 인해 미세소관이 탈중합되며, 이는 축삭의 사멸 및 신경염 위축을 야기한다. (문헌 [Hooper et al., J. Neurochem. 2008, 104(6), 1433-1439]). 신경원섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 가움(Gaum)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵 변성, 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 니만-피크병 및 피크병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 해마의 초대 배양물에 아밀로이드-β를 첨가하면, GSK3β 활성의 유도를 통해 타우가 과인산화되고 짝을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태가 나타나며, 이후에는 축삭 이동이 중단되고 뉴런이 사멸되고 (문헌 [Imahori and Uchida, J. Biochem. 1997, 121,179-188]), 반면 GSK3α는 아밀로이드-β의 생성 그 자체를 조절하는 것으로 상정되어진다 (문헌 [Phiel et al. Nature, 2003, 423, 435-439]). GSK3β는 우선적으로 신경원섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 예비-농축체(pre-tangle) 뉴런에서 활성인 것으로 밝혀졌다. GSK3 단백질 수준은 또한 AD 환자로부터의 뇌 조직에서 50％까지 증가한다. 추가로, GSK3β는 해당(glycolytic) 경로에서의 핵심적인 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화시켜 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 저해한다 (문헌 [Hoshi et al., PNAS 1996, 93: 2719-2723]). 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 아밀로이드-β의 축적은 AD의 초기 사건이다. GSK 형질전환 마우스는 뇌에서 증가된 수준의 아밀로이드-β를 나타낸다. 또한 리튬을 섭취한 PDAPP(APPV717F) 형질전환 마우스는 해마에서 감소된 수준의 아밀로이드-β 및 감소된 아밀로이드 플라크 영역을 나타냈다 (문헌 [Su et al., Biochemistry 2004. 43, 6899-6908]). 유사하게, GSK3β 억제는 이중 APPsw-타우vlw 마우스 모델에서 아밀로이드 퇴적 및 플라크-관련 성상세포 증식을 감소시키고, 타우 인산화를 낮추고, 뉴런 세포 사멸에 대해 보호하고, 기억력 결핍을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Sereno et al, Neurobiology of Disease, 2009, 35, 359-367]). 게다가, GSK3은 AD 환자에서 손상되는 것으로 알려져 있는 시냅스 가소성 및 기억력 기능 (문헌 [Peineau et al., Neuron 2007, 53, 703-717; Kimura et al., PloS ONE 2008, 3, e3540])에서 나타난다.
요약하면, GSK3 억제는 알츠하이머병 및 상기 언급된 다른 질환의 진행 뿐만이 아니라 그와 관련이 있는 인지 결핍에도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.
급성 신경변성 질환
PI3K/Akt 경로의 성장 인자 매개 활성화는 뉴런 생존에서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 상기 경로를 활성화시키면 GSK3β가 억제된다. 대뇌 허혈과 같은 신경변성 또는 성장 인자 고갈 후의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가한다 (문헌 [Bhat et al., PNAS 2000, 97, 11074-11079]). GSK3β 억제 효과가 알려진 일부 화합물은 허혈성 졸중 모델 래트에서 경색 부피를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 최근 간행물 (문헌 [Koh et al, BBRC 2008, 371, 894-899])은 GSK-3 억제가 총 경색 부피를 감소시키고, 초점성 뇌성 허혈 모델에서 허혈성 세포 사멸, 염증, 뇌 부종, 및 글루코스 수준을 감소시켜 신경거동 기능을 개선시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, GSK3β 억제제는 급성 신경변성 질환의 진행을 감쇄시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 (BD)
양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 이것의 기분 안정화 효과를 기초로 하여 BD를 치료하는데 사용된다. 리튬의 단점은 치료 범위가 좁고 리튬 중독을 초래할 수 있는 과잉투여의 위험이 있다는 점이다. 리튬이 치료 농도에서 GSK3을 억제한다는 발견으로부터, 상기 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 핵심적인 표적을 대표한다는 가능성이 제기되었다 (문헌 [Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68, 1664-1668; Klein and Melton; PNAS 1996, 93, 8455-8459; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30, 1223-1237]). GSK3 억제제는 우울성 거동을 평가하기 위한 모델의 강화 수영 시험(forced swim test)에서 비동원 시간을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [O'Brien et al., J Neurosci 2004, 24, 6791-6798]). GSK3은 양극성 II 장애에서 발견되는 다형체와 관련되어 있다 (문헌 [Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, 53, 51-56]). 따라서, GSK3β의 억제는 BD 치료 및 정동 장애를 갖는 AD 환자의 치료에도 적절한 치료법일 수 있다.
정신분열증
기분 장애 및 정신분열증이 GSK3의 이상 활성과 관련된다는 증거가 축적되고 있다. GSK3은 다중 세포내 과정, 특히 신경 발생 동안의 신호 도입 캐스케이드에 관여한다. 문헌 [Kozlovsky et al., Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 831-833]에서는 정신분열증 환자에서의 GSK3β 수준이 비교 대상체에서보다 41％ 더 낮다는 것이 밝혀졌다. 이러한 연구는 정신분열증이 신경발생학적 병리와 관련이 있으며, 이상 GSK3 조절이 정신분열증에서 소정의 역할을 할 수 있음을 보여준다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서 β-카테닌 수준이 감소된다는 것도 역시 보고된 바 있다 (문헌 [Cotter et al., Neuroreport 1998, 9, 1379-1383]). 부정형 항정신병제, 예컨대 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀 및 지프라시돈은 ser9 인산화를 증가시킴으로써 GSK3을 억제하고, 이것은 GSK3 억제를 통해 이들의 유익한 효과를 행사할 수 있음을 제안한다 (문헌 [Li X. et al., Int. J.of Neuropsychopharmacol, 2007, 10, 7-19]).
당뇨병
2형 진성 당뇨병은 인슐린 내성 및 β-세포 부전증을 특징으로 한다. 인슐린은 탈인산화를 통해 골격근에서 글리코겐 신타제를 자극하여 글리코겐 합성을 활성화시키고, 따라서 글루코스 처리를 증가시킨다. 휴면 조건하에서, GSK3은 글리코겐 신타제를 인산화시키고, 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 실활시킨다. GSK3은 또한 II형 당뇨병 환자의 근육에서도 과발현된다 (문헌 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2), 263-71]). GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜서 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 글루코스 수준을 감소시킨다. 당뇨병 동물 모델에서, GSK3 억제제는 혈장 글루고스 수준을 50％까지 저하시켰다 (문헌 [Cline et al., Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring et al., Diabetes 2003, 52, 588-595]). 게다가, 당뇨병성 배경에서 반수-불충분한 GSK3β 마우스를 사용하여 얻어진 결과는, 감소된 GSK3β 활성이 또한 β-세포 부전증으로부터 보호한다는 것을 나타낸다 (문헌 [Tanabe et al., PloS Biology, 2008, 6(2), 307-318]). 따라서, GSK3 억제는 인슐린 민감성을 강화시키고, β-세포 부전증을 감소시킴으로서 I형 및 II형 당뇨병의 치료에 있어서 치료학적으로 적합할 수 있고, 또한 당뇨병성 신경병증과 같은 당뇨병성 합병증을 감소시키는 적절한 요법일 수 있다.
탈모증
GSK3은 β-카테닌을 인산화시키고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로에 대한 효과기(effector)이다. β-카테닌 안정화는 발모를 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이로 인해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스에서는 드 노보(de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정이 일어난다 (문헌 [Gat et al., Cell, 1998, 95, 605-14]). 새로운 모낭에서는, 정상적으로는 배형성(embryogenesis)시에서만 만들어지는 피지선 및 진피 유두가 형성된다. 따라서, GSK3 억제는 탈모증을 유발하는 다양한 상태에 대한 치료를 제공할 수 있다.
염증성 질환
GSK3 억제제가 소염 효과를 제공한다는 발견은 염증성 질환에서 치료적 중재를 위해 GSK3 억제제를 사용하는 가능성을 증가시켰다 (문헌 [Martin et al., Nat. Immunol. 2005, 6, 777-784; Jope et al., Neurochem. Res. 2007, 32, 577-595]). 염증은 알츠하이머병 및 기분 장애를 비롯한 광범위한 증상의 공통적인 특징이다. 최근 간행물 (문헌 [Kitazawa et al, Ann. Neurol. 2008, 64, 15-24])은 GSK3β가 봉입체 근염 (IBM)에서 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.
암
GSK3은 난소암, 유방암 및 전립선암 세포에서 과발현되고, 최근 데이터는 GSK3β가 여러 고형 종양 유형에서 세포 증식 및 생존 경로에 기여하는 역할을 가질 수 있음을 제안한다. GSK3은 세포 증식 및 생존에 영향을 미치는 여러 신호 변환 시스템, 예컨대 WNT, PI3 키나제 및 NFkB에서 중요한 역할을 수행한다. GSK3β 결핍 MEF는 NFkB 경로 매개의 세포 생존에서 결정적인 역할을 나타낸다 (문헌 [Ougolkov AV and Billadeau DD., Future Oncol. 2006 Feb, 2(1), 91-100.]). 따라서, GSK3 억제제는 췌장암, 결장암 및 전립선암을 비롯한 고형 종양의 성장 및 생존을 억제할 수 있다. 다발성 골수종 세포의 성장 조절은 GSK3의 억제를 통해 입증된다 (문헌 [Zhou et al 2008 Leuk. Lymphoma, 48, 1946-1953]). 최근 간행물 (문헌 [Wang et al, Nature 2008, 455, 1205-1209])은 GSK3 억제가 MLL 백혈병의 뮤린 모델에서 효과적이라는 것을 입증하였다. 따라서, GSK3 억제제는 또한 다발성 골수종을 비롯한 혈액학 종양의 성장 및 생존을 억제할 수 있다.
녹내장
녹내장의 치료학적 치료를 위해 GSK3 억제제의 사용 가능성이 존재한다. 상승된 안압 (IOP)은 녹내장 발달에 대해 가장 유의한 위험 인자이고, 현재의 녹내장 요법은 수성 액 생성을 감소시키거나 수성 액 유출을 용이하게 함으로써 IOP를 감소시키는데 중점을 둔다. 최근 공개된 발현 프로파일링 실험 (문헌 [Wang et al., J. Clin. Invest. 2008, 118, 1056-1064])은 가용성 WNT 길항제 sFRP-1이 대조군 대상체에 비해 녹내장환자의 안구 세포에서 과발현된다는 것을 밝혀냈다. WNT 신호 경로 및 녹내장 사이의 기능적 링크는 실험을 통해 제공되고, 체외-배양된 인간 안구 앞쪽 절편으로의 재조합 sFRP-1의 첨가는 수성 액 유출에서의 감소를 유발하고; 또한, 마우스에서의 생체내 실험은 안구 조직에서의 sFRP-1의 과발현이 안구내 압력을 증가시킨다는 것을 입증하였고, 효과는 소-분자 GSK3 억제제에 의해 길항작용되었다. 종합해보면, 왕(Wang) 등에 의해 보고된 결과는 GSK3의 억제를 통한 WNT 신호의 활성화가 녹내장에서 안구내 압력을 낮추기 위한 신규 치료학적 접근을 표시할 수 있다는 것을 제안한다.
통증
최근 간행물 (WO2008/057933)은 GSK3베타 억제제가 글리코게놀리시스 또는 해당 경로의 조절에 의해 통증, 특히 신경병 통증에서 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.
골-관련 장애 및 상태
유전학 연구는 인간의 골 질량과 Wnt 신호 사이의 링크를 확립하였다 (문헌 [Gong et al., Am. J. Hum. Genet 1996, 59, 146-51, Little et al., N. Engl. J. Med., 2002, 347, 943-4]). 마우스에서 Wnt 신호의 유전학 및 약리학적 조작은 이후 골 형성을 조절하는데 있어서 상기 경로의 중심 역할을 확인하였다. Wnt에 의해 활성화된 경로에서, 줄기 세포의 재생(renewal), 예비-조골세포 복제의 자극, 조골세포형성의 유도, 및 조골세포 및 골세포 세포사멸의 억제를 비롯한 수많은 메카니즘을 통해 골 질량을 증가시키는 표준 (즉, Wnt/β-카테닌) 경로를 통해 신호를 보낸다. 따라서, GSK3 억제제 단독으로 또는 적합한 장치와 조합한 강화 Wnt 경로 신호는 골-관련 장애, 또는 신규 및 증가된 골 형성 관련된 다른 상태, 예를 들면 골다공증 (유전학적, 의인성 또는 노화/호르몬 불균형에 의해 생성된 골다공증), 손상의 결과로서의 골절 치료 또는 수술, 뼈 손실을 유발하는 만성-염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골 병변을 유발하는 암, 예컨대 유방암, 전립선암 및 폐암, 다발성 골수종, 골육종, 유잉(Ewing) 육종, 연골육종, 척삭종, 뼈의 악성 섬유조직구종, 뼈의 섬유육종, 골 질환 유발 암, 의인성 골 질환, 양성 골 질환 및 파제트(Paget) 질환의 치료에 사용될 수 있다.
재생 의학
줄기-세포 확장 및 분화는 자기-재생 및 조직 항상성의 유지 및 치료를 필요로 한다. β-카테닌-매개 표준 Wnt 신호 경로는 줄기 분화를 조절하는데 있어서 관여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Pinto et al., Exp. Cell Res., 2005, 306, 357-63]). 생리학상 Wnt 반응은 손상된 조직의 재생에 필수적일 수 있다. 강화 Wnt 신호에 의한 GSK3 억제제는 조직 손상 또는 감소된 조직 치료와 관련된 질환에서 줄기 세포 기능을 조절하여 생체외 또는 생체내 조직 발생을 강화시키는데 유용할 수 있다.
12.04.2007에 출판된 WO2007/040440은 GSK3에서 선택적인 억제 효과 및 우수한 생물학적 이용가능성을 갖는다고 밝혀진 이미다졸 및 페닐 치환된 피리미딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 CDK2 선택성을 통해 입증된 바와 같이 우수한 전(pan)-키나제 선택성 및 CaCo-2 세포에서 우수한 세포 투과성 및 높은 GSK3 억제 효능을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2 및 R3은 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
한 측면에서, R1은 플루오로; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또다른 측면에서, R2 및 R3은 수소; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가의 측면에서, R2는 메틸; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
이외의 추가의 측면에서, R2는 (R)-메틸; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
이외의 추가의 측면에서, R2 및 R3은 메틸; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 추가의 측면에서, R2 및 R3은 (S)-메틸; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, R1은 플루오로, R2 및 R3은 수소이고; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 측면은 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 측면은 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 디숙시네이트이다.
본 발명의 또다른 측면은 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 헤미숙시네이트이다.
본 발명의 이외의 추가의 측면은
5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
N-(2,5-디플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 이외의 추가의 측면은 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(((R)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
N-(2,5-디플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드인 화합물; 또는 유리 염기로서의 상기 화합물 또는 그의 또다른 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 특징은 모든 예시된 염의 목록으로부터 선택되는 유리 염기 형태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징은 본원에 개시된 방법 및/또는 특정 실시예에 의해 얻어질 수 있는 생성물이다.
본 발명은 또한,
(S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린;
(3S,5S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린;
(R)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린;
(3S,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린;
(S)-4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-3-메틸모르폴린;
4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드;
4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)모르폴린;
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4,4-디플루오로피페리딘;
4-(4-클로로-3-플루오로벤질)모르폴린;
4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린;
4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)모르폴린
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 중간체로서 유용하다.
본 발명을 기재하기 위해 명세서 및 청구항에서 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 기재하였다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 존 발명의 범주 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면, 분별 결정화, 또는 HPLC를 사용하여 상기 화합물의 입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 다양한 광학 이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 직접적으로 제조될 수 있다.
본 발명은 GSK3 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 임의의 또는 모든 입체이성질체 및 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 정의는 또한 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 안정적인 또는 방사성 핵종은 2H (또한, 중수소에 대해 D로 기재함), 3H (또한, 삼중수소에 대해 T로 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 검정의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사능-영상화 적용을 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제약 제제에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 I의 화합물의 생성에 있어서 유용할 수 있다.
제약 제제
본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 연관된 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 제제가 제공된다.
본 발명에 따라 사용된 제제는, 예를 들어 정제, 환제, 시럽제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제로서 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 주사에 적합한 형태, 연고제, 패치제 또는 크림제로서 국소 투여에 적합한 형태, 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태, 및 체강 또는 골강 내 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다.
상기 제제는 예를 들어 정제로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액제 또는 현탁액제로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 제제는 제약상 담체 또는 희석제를 사용하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제제는 정제 또는 주사가능한 용액제와 같은 단위 투여 형태일 수 있다. 정제는 붕해제를 추가로 포함할 수도 있고/있거나 코팅 (예를 들어 장용성 코팅 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 코팅제로의 코팅)될 수도 있다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적합한 일일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위 내에서 달라지며, 이것은 다양한 인자, 예컨대 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이고, 의사가 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 활성 성분을 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 제제는 0.05 내지 99％w (중량 퍼센트), 예를 들어 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
희석제 또는 담체의 예로는 하나 이상의 다음의 구성 성분 물, 수성 폴리(에틸렌 글리콜), 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 (예컨대 락토스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 코코아 버터 등이 있지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 제약 제제의 예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 멸균수, 및 필요에 따라서는 최종 제제의 pH를 약 4 내지 9, 특히 약 5의 범위의 pH로 만들기 위한 염기 또는 산, 및 임의로는 용해를 돕는 계면활성제를 포함하는 주사용 용액제이다. 적합한 염기는 수산화나트륨이다. 적합한 산은 염산이다.
본 발명에 따라 유용한 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 산부가염, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 또는 황산, 또는 유기산, 예컨대 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 메탄 술폰산, 1-히드록시-2-나프토산 및 2-나프탈렌 술폰산이다 (추가의 예로는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, and/or Handbook of Pharmaceutical salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002.)]를 참조).
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염이다.
화학식 I의 특정 화합물은 용매화 형태, 예컨대 수화된 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있음을 이해한다. 본 발명이 GSK3 억제 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함함을 이해한다.
의학적 용도
본 발명에 정의된 화학식 I의 화합물이 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 상기 화합물을 사용하여 상기와 같은 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 생성할 수 있다.
GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물이 중추 및 말초 신경계에서의 글리코겐 신타제 키나제-3과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 매우 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 인지 장애(들) 또는 인지에 있어서 결핍(들)을 갖는 징후, 예컨대: 치매; 예컨대 초로성 치매 (조발성 알츠하이머병); 노인 치매 (알츠하이머형의 치매); 알츠하이머병 (AD); 가족성 알츠하이머병; 조기 알츠하이머병; 알츠하이머형의 경증 내지 중증도 치매; 알츠하이머병의 질환 진행의 지연; 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 경증 인지 손상 (MCI); 기억상실 경증 인지 손상 (aMCI); 연령-관련 기억 손상 (AAMI); 레비소체 (Lewy body) 치매; 혈관 치매 (VD); HIV-치매; AIDS 치매 복합증; AIDS - 신경학적 합병증; 전측두엽성 치매 (FTD); 파킨슨형 전측두엽성 치매 (FTDP); 권투선수 치매; 감염성 작용제 또는 대사 장애로 인한 치매; 퇴행 기원 치매; 다발성-경색-치매; 기억력 상실; 파킨슨 질환에서의 인지; 다발성 경화증에서의 인지; 화학요법과 연관된 인지 결핍; 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS); 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애; 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD); 비치매성 인지 손상 (CIND); 졸중 또는 뇌 허혈로부터 발생하는 인지 결핍; 선천성 및/또는 발달 장애; 진행성 핵상 마비 (PSP); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 피질 기저핵 변성(CBD); 외상성 뇌 손상 (TBI); 뇌염후 파킨슨증; 피크병; 니만-피크병; 다운 증후군; 헌팅턴 질환; 크로이츠펠트-야콥 질환; 프리온 질환; 다발성 경화증 (MS); 운동성 뉴런 질환 (MND); 파킨슨 질환 (PD); β-아밀로이드 혈관병; 뇌성 아밀로이드 혈관병; 트리뉴클레오티드 반복 장애; 척수근위축증; 프리이드라이히 운동실조; 시신경척수염; 다발성 시스템 위축증; 전염성 해면체성 뇌병증; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애 (BD); 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화, 기분저하증을 비롯한 주요 우울 장애 (MDD); 인식불능증; 언어상실증; 실행증; 및 무감동과 연관된 예방 및/또는 치료에 적합할 것으로 기대된다.
본 발명의 한 실시양태는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 특히 알츠하이머병의 질환 진행의 지연에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 정동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이고, 여기서 정동 장애는 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD), 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애, 및 기분저하증이다.
본 발명의 화합물의 다른 측면은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증; 통증, 예컨대 신경병 통증, 통각 통증, 만성 통증, 암과 연관된 통증, 류마티스성 질환과 연관된 통증; 탈모증; 녹내장; 염증성 질환; 예컨대 봉입체 근염 (IBM); 보통 천포창의 치료에 사용하기 위한 그의 용도이다.
본 발명의 화합물의 또다른 측면은 양성 또는 악성 종양, 예컨대 비-고체 종양, 예컨대 MLL 백혈병을 비롯한 백혈병; 다발성 골수종을 비롯한 골수종; 또는 림프종; 및 고체 종양, 예를 들면 쓸개관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 머리 및 목, 간성, 폐 특히, 비-소-세포 폐), 뉴런, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암의 치료에 사용하기 위한 그의 용도이다.
본 발명의 화합물의 또다른 측면은 특정 암, 예를 들면 유방암, 전립선암, 폐암, 다발성 골수종, 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 척삭종, 골의 악성 섬유조직구종, 골의 섬유육종, 암 유래의 골 질환 및 의인성 골 질환의 골 관련 영향을 치료하기 위한 그의 용도이다.
본 발명의 화합물의 추가의 측면은 골다공증 (유전학적, 의인성 또는 노화/호르몬 불균형에 의해 생성된 골다공증), 손상 또는 수술의 결과로서의 골절 수복, 뼈 손실을 유발하는 만성-염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골 병변을 유발하는 암, 예컨대 유방암, 전립선암 및 폐암, 다발성 골수종, 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 척삭종, 뼈의 악성 섬유조직구종, 뼈의 섬유육종, 암 유래 골 질환, 의인성 골 질환, 양성 골 질환 및 파제트 질환을 치료하기 위한, 골 형성 촉진을 위한, 골 무기질 밀도를 증가시키기 위한, 골절의 속도를 감소시키고/감소시키거나 골절 치유의 속도를 증가시키기 위한, 해면 골 형성 및/또는 신규한 골 형성을 증가시키기 위한 그의 용도이다.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 글리코겐 신타제 키나제-3과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
특정 질환의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 요구되는 투여량은 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다.
수의학적 용도의 경우, 상이한 성분들의 양, 투여 형태 및 의약의 투여량은 달라질 수 있고, 예를 들어 치료되는 동물의 개별 요건과 같은 다양한 인자에 의존적일 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법" 또는 "치료"는 또한 달리 특정하여 언급하지 않는다면 "예방"까지도 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "장애"는 또한 달리 특정하여 언급하지 않는다면 "상태"까지도 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 하기로부터 선택되는 또다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들과 함께, 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 부가적으로 투여되는 경우이다.
(i) 항우울제, 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ii) 비정형 항정신병제, 예컨대 쿠에티아핀, 및 이들의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iii) 항정신병제, 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(iv) 항불안제, 예컨대 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(v) 항경련제, 예컨대 카르밤아제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라코스아미드, 라모트로진, 레비티라세탐, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 루핀아미드, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니사마이드, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(vii) 파킨슨병 치료제, 예컨대 레보도파, 도파민 효능제, 예컨대 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 및 로티고틴, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, 및 다른 도파민작용제, 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(viii) 편두통 치료제, 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 디히드로에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 피조티펜, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(ix) 졸중 치료제, 예컨대 액티베이즈 및 데스모테플레이즈와 같은 것들을 이용한 혈전용해 치료제, 압식시맙, 시티콜린, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 미노시클린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(x) 요실금 치료제, 예컨대 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예컨대 리도카인, 캡사이신, 및 항경련제, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 및 항우울제, 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 아미트립틸린, 클로미프라민, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xii) 통각 통증 치료제, 예컨대 파라세타몰, NSAIDS 및 콕시브, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 이부프로펜, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄 및 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 부프레노핀, 트라마돌, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiii) 불면증 치료제, 예컨대 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
(xiv) 기분 안정제, 예컨대 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 참고문헌에 기재된 투여량 내의 기타 제약 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합물은 하기 정의된 바와 같은 화합물 (a) 및 (b)의 군을 포함한다.
(a) N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 및 (b) 퀘티아핀으로부터 선택되는
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) 항정신병 치료제인 제2 치료제.
(a) N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 및 (b) (R)-5-(5-(모르폴리노메틸)푸란-3-일)-3H-1'-아자스피로[푸로[2,3-b]피리딘-2,3'-비시클로[2.2.2]옥탄]으로부터 선택되는
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) α7-니코틴 효능제인 제2 치료제.
(a) N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 및 (b) ((-)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'-(2',3'-디히드로푸로[2,3-B]피리딘)];
조합물은 US 특허 제6,110,914호 및 제6,569,865호; 및 계류중인 US 출원 2008-0139600 (A1), WO96/06098, WO99/03859, WO00/42044, WO01/060821, WO02/096912, WO03/087103, WO2005/030777, WO2005/030778 및 WO2007/133155에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 임의의 알파-7 효능제를 사용할 수 있다.
(a) N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 및 (b) (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민;
(a) N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 및 (b) 3-(5-클로로-2-푸로일)-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄으로부터 선택되는
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) α4β2-뉴런 니코틴 효능제인 제2 치료제.
본 발명의 조합물에 있어서 유용한 α4β2-뉴런 니코틴 효능제는 본원에 참고로 포함된 US 제6,603,011호, US 제6,958,399호 및 WO/2008/057938에 기재되어 있다. 특정 니코틴 효능제는 화합물 N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-[3-(5-이소프로폭시피리딘)일]-4-펜텐-2-아민, 3-(5-클로로-2-푸로일)-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 상기 임의의 것의 대사산물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다. 이들 화합물의 제조는 상기 US 특허에 기재되어 있다.
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) BACE 억제제인 제2 치료제.
(a) GSK3 억제제 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 제1 치료제 및 (b) BACE 억제제인 제2 치료제.
본 발명의 조합물에 있어서 유용한 약물은 BACE 활성을 감소 또는 차단함으로써 뇌에서 Aβ 수준 및 Aβ의 단편의 수준을 감소시키고, 따라서 아밀로이드 플라크의 형성 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착을 포함하는 다른 병의 진행을 늦추는 것들이다.
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) H3 길항제인 제2 치료제.
(a) GSK3 억제제 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 제1 치료제 및 (b) H3 길항제인 제2 치료제.
히스타민 H3 수용체는 사전-인지 신경전달물질, 예컨대, 예를 들면, 히스타민 및 아세틸콜린의 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 일부 히스타민 H3 리간드, 예컨대, 예를 들면, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제는 뇌에서 상기 신경전달물질의 방출을 증가시킬 수 있다. 이는 히스타민 H3 수용체 역효능제 및 길항제가 신경변성 장애, 예컨대 AD와 연관된 인지 결핍을 개선시키는데 사용될 수 있다는 것을 제안한다.
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) Aβ42 억제제인 제2 치료제.
(a) GSK3 억제제 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 제1 치료제 및 (b) Aβ42 억제제인 제2 치료제.
본 발명의 조합물에 있어서 유용한 Aβ42 억제제는 APP (Aβ 아밀로이드 전구체 단백질)의 γ-세크레타아제 매개 프로세스에 영향을 주고, 그에 따라 Aβ42 및 Aβ40 펩티드를 낮추는 것들이다.
(a) GSK3 억제제인 제1 치료제 및 (b) 5-HT1A 및/또는 5-HT1B 수용체의 부분 효능제 또는 길항제인 제2 치료제.
(a) GSK3 억제제 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 제1 치료제 및 (b) 5-HT1A 및/또는 5-HT1B 수용체의 부분 효능제 또는 길항제인 제2 치료제.
5-HT1A 및/또는 5-HT1B 수용체의 부분 효능제 또는 길항제는 5-HT1A 및/또는 5-HT1B 수용체에 의해 매개되는 5-HT 신호전달에서의 방해와 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되고, 즉 상기 화합물은 상기 예방 및/또는 치료를 필요로 하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 아세틸콜린, 글루타메이트, 세로토닌의 증가된 수준을 생성하는데 사용될 수 있다. 특히 5-HT1A 및/또는 5-HT1B 수용체의 부분 효능제 또는 길항제는 인지 장애 및 치매 전 상태와 연관된 상태, 특히 치매, 알츠하이머병 (AD)의 예방 및/또는 치료에 적합할 것으로 기대된다.
제1 치료제 (a) 및 제2 치료제 (b)는 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은
a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 아닐린과 반응시키는 공정;
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, L은 치환가능한 기임)
<화학식 III>
Figure pct00003
또는
b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정;
<화학식 IV>
Figure pct00004
<화학식 V>
Figure pct00005
(상기 식에서, Y는 치환가능한 기임)
및 이후 필요한 경우:
i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물 (여기서 R1, R2, 및 R3은, 별도로 기술되지 않으면 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
L은 치환가능한 기이고, L에 적합한 기는, 예를 들면 할로겐 또는 술포닐옥시 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
Y는 치환가능한 기이고, Y에 적합한 기는, 예를 들면 할로겐 또는 술포닐옥시 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기이다. 바람직하게는 Y는 브로모 또는 클로로이다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a) 화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아닐린은 표준 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 상태 (예를 들면, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Am. Chem. Soc., 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066] 참조)하에서 예를 들면, 팔라듐 아세테이트 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌 또는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중, 적합한 리간드 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소-프로필-1,1'-비페닐의 존재 하에, 약 +25 내지 약 +120℃의 범위의 온도에서 적합한 염기, 예를 들면 무기 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기, 예컨대 칼륨-t-부톡시드와 반응할 수 있다.
L이 클로로인 화학식 II의 피리미딘은 WO 2007/040440에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 아닐린은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
공정 b) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 아민은 공정 a에 기재된 바와 같이 표준 부흐발트 상태 하에서 반응할 수 있다.
화학식 IV의 피리미딘의 합성은 WO 2007/040440에 기재되어 있다.
화학식 V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
출발 물질의 제조
실시예에 대한 출발 물질은 시판되거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 제조된다. 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민은 WO2007/040440; 실시예 7(e)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응은 실시예에서 사용된 출발 물질의 일부를 예시하지만 이를 한정하지는 않는다.
방법 1
(S)-4-(4- 브로모 -3- 플루오로벤질 )-3- 메틸모르폴린
Figure pct00006
(S)-3-메틸모르폴린 (119 mg, 0.86 mmol), 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (175 mg, 0.86 mmol) 트리에틸아민 (132 μl, 0.95 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (274 mg, 1.29 mmol)를 디클로로에탄 (2.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 24시간 동안 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 염산 (1M)을 pH 1-2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상을 KOH (1M, aq)로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 (S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (220 mg, 89 %)을 수득하였다.
Figure pct00007
방법 2
(3S,5S)-4-(4- 브로모 -3- 플루오로벤질 )-3,5-디메틸모르폴린
Figure pct00008
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (0.250 g, 1.23 mmol) 및 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (0.205 g, 1.35 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.378 g, 1.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 NaHCO3 (aq)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄 중 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고, 증발시켜 (3S,5S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린 (0.113 g, 30 %)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00009
방법 3
(R)-4-(4- 브로모 -3- 플루오로벤질 )-3- 메틸모르폴린
Figure pct00010
표제 화합물을 방법 1에 기재된 절차에 따라 제조하여 (R)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (200 mg, 81 %)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00011
방법 4
(3S,5S)-4-(4- 클로로 -2,5- 디플루오로벤질 )-3,5-디메틸모르폴린
Figure pct00012
4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.177 g, 1.0 mmol) 및 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (0.167 g, 1.10 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.307 g, 1.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 NaHCO3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄 중 암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고 증발시켜 (3S,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린 (0.118 g, 43 %)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00013
방법 5
(S)-4-(4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤질 )-3- 메틸모르폴린
Figure pct00014
4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (331 mg, 1.5 mmol), (S)-3-메틸모르폴린 히드로클로라이드 (206 mg, 1.50 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (461 mg, 2.18 mmol)를 디클로로에탄 (5 mL)에서 혼합하였다. 트리에틸아민 (0.230 mL, 1.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (432 mg, 94 %)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
방법 6
4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤즈알데히드
Figure pct00016
-40℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (10.28 g, 37.81 mmol)에 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착체 (29.1 mL, 37.81 mmol)를 적가하였다. -40℃에서 1 시간 후, N,N-디메틸포름아미드 (58 mL, 756 mmol)를 첨가하고, -40℃에서 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. NH4Cl (2M, aq, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (6.20 g, 74 %)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
방법 7
4-(4- 클로로 -2,5- 디플루오로벤질 )모르폴린
Figure pct00018
4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (1 g, 5.66 mmol), 모르폴린 (0.490 ml, 5.66 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.741 g, 8.21 mmol)를 디클로로에탄 (17 ml)에서 혼합하였다. 혼합물을 3일 동안 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. NaHCO3 (aq., sat, 25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)모르폴린 (0.600 g, 43 %)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00019
방법 8
4-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )모르폴린
Figure pct00020
4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (1.0 g, 6.31 mmol), 모르폴린 (0.546 ml, 6.31 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.938 g, 9.14 mmol)를 디클로로에탄 (19 ml)에서 혼합하고, 반응액을 아르곤의 분위기 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 1M HCl (aq, 25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x4)으로 추출하였다. KOH(s)의 첨가에 의해 pH를 약 12로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x4)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)모르폴린 (0.875 g, 60 %)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00021
방법 9
4-(4- 브로모 -3- 플루오로벤질 )모르폴린
Figure pct00022
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (4.69 g, 23.10 mmol)를 탈기된 디클로로에탄 (40 mL)에서 용해시키고, 질소 하에 교반하였다. 모르폴린 (2.015 mL, 23.10 mmol)을 첨가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.37 g, 30.03 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 (aq)을 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 2M HCl (aq)로 세척하였다. 고체를 분리 깔때기에서 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하였다. 수상 및 고체를 합하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 고체 KOH를 첨가하여 pH를 약 10으로 조절하였다. 수상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린 (4.45 g, 70 %)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
방법 10
4-(4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤질 )모르폴린
Figure pct00024
4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (15.8 g, 60.8 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고 질소 하에 교반하였다. 모르폴린 (5.83 mL, 66.9 mmol)을 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (16.74 g, 79.0 mmol)를 나누어 (4x) 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (aq, 80 mL)로 켄칭시켰다. 상들을 분리하였다. 유기상에 염산 (aq, 2M, 80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체에 2M NaOH (60 mL), H2O (60 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 농축시켜 표제 화합물을 고체 (17.8 g, 60.9 mmol, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00025
실시예
하기 실시예는 본 발명을 기술하지만 제한하지는 않는다.
실시예 1
5- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-4-(2- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00026
5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (5.12 g, 18.46 mmol), 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린 (5.06 g, 18.46 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.152 g, 0.18 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.107 g, 0.18 mmol) 및 나트륨 tert-펜톡시드 (4.07 g, 36.92 mmol)를 톨루엔 (70 mL)에서 혼합하고 탈기하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 농축시키고 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다. 풀링시킨 분획을 약 절반 부피까지 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고 잔류물을 24시간 동안 40℃에서 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (5.34 g, 61 %)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
5- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-4-(2- 메틸 -1-( 테트라히 드로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 .
5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 HCl (1M, 1 당량)을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 2
5- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-(((R)-3- 메틸모르폴리노 ) 메틸 ) 페닐 )-4-(2-메틸-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00029
(R)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (200 mg, 0.69 mmol), 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (192 mg, 0.69 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (78 mg, 0.69 mmol)를 디옥산 (4 ml)에서 혼합하고 혼합물을 5분 동안 아르곤의 흐름 하에서 교반하였다. Pd2(dba)3 (76 mg, 0.08 mmol) 및 X-Phos (79 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조 물질을 규조토를 통해서 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 유기상을 풀링시키고, 증발시키고 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고 KOH (aq, 20%)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 에테르 중 HCl (1M, 0.08 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (36 mg, 10%)의 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 3
5- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-(((S)-3- 메틸모르폴리노 ) 메틸 ) 페닐 )-4-(2- 메틸 -1-(테 트라히드 로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00031
(S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (240 mg, 0.83 mmol), 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (231 mg, 0.83 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (93 mg, 0.83 mmol)를 디옥산 (4 ml)에서 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤의 흐름 하에서 교반하였다. Pd2(dba)3 (92 mg, 0.10 mmol) 및 X-Phos (95 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (0.5 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조 물질을 규조토를 통해서 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄 및 염수 사이에 분배시키고, 수성상을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 유기상을 풀링시키고 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고 20% KOH (aq)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 에테르 중 HCl (1M, 0.05 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (24 mg, 5.5%)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 4
N-(4-(((3S,5S)-3,5- 디메틸모르폴리노 ) 메틸 )-2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -4-(2-메틸-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00033
(3S,5S)-4-(4-브로모-3-플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린 (0.110 g, 0.36 mmol), 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (0.101 g, 0.36 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.041 g, 0.36 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 DMF (0.5 mL)에서 혼합하였다. 아르곤을 2분 동안 혼합물에 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (0.040 g, 0.04 mmol) 및 X-Phos (0.042 g, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토의 플러그 (plug)를 통해서 여과하였다. 필터 플러그를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시켰다. NaHCO3 (aq)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고, HCl (디에틸에테르 중 1M, 0.1 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (35 mg, 18 %)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 5
N-(2,5- 디플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00035
5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (0.876 g, 3.16 mmol), 4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)모르폴린 (0.923 g, 3.16 mmol), 나트륨 tert-펜톡시드 (0.696 g, 6.32 mmol, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.026 g, 0.03 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (0.018 g, 0.03 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에서 혼합하고 탈기하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 풀링시킨 분획을 약 절반 부피까지 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 40℃에서 진공하에 주말에 걸쳐 건조시켜서 표제 화합물 (0.992 g, 64 %)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
N-(2,5- 디플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 디숙시네이트
5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (33,6 g, 121,17 mmol), 4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)모르폴린 (37,5 g, 128,44 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0,997 g, 1,21 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0,701 g, 1,21 mmol) 및 나트륨 tert-펜톡시드 (20,02 g, 181,75 mmol)를 톨루엔 (260 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)모르폴린 (4.0 g, 13.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 40시간 동안 100℃에서 가열하였다.
혼합물이 실온에 이르게 하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시켰다. 디클로로메탄 (250 ml+250 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (2×250 mL)로 세척하였다. 유기상을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (400 mL)에서 용해시키고, 시트르산 (2M, aq, 500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 시트르산 (2M, aq, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 고체 KOH 펠렛으로 pH 10-11으로 염기성화 시키고, EtOAc (5×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발에 의해 농축시켜서 72 g의 조 오일을 수득하였다. 조물질을 EtOAc (180 mL)에 용해시키고, MeOH (280 mL)에 용해시킨 숙신산 (34,8 g, 295,10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 헵탄 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 격렬하게 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 EtOAc:헵탄 1:2 (400 mL)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 디숙시네이트 염 (73 g, 83%)으로서 수득하였다.
Figure pct00037
고체가 결정성임을 나타내는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 고체를 분석하였다. 파날리티칼 엑스'퍼트 프로(PANalytical X´Pert Pro), 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano), θ-θ, Cu Kα, 로테이팅 샘플 및 픽셀(PIXcel) 검출기로 이루어지는 XRPD 기기를 사용하여 결정도를 분석하였다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 측정 각 및 상대 강도를 갖는 하기 회절이 나타났다: 7.12(vs), 9.41(vs), 9.90(s), 10.68(vs), 12.84(vs), 14.27(s), 17.86(vs), 21.45(vs), 24.61(s) 및 25.31(vs).
다양한 슬릿으로 측정된 회절패턴으로부터 상대 강도를 유도하였다. 측정된 상대 강도 대 가장 강한 피크는 50% 초과를 매우 강함 (vs)으로, 25 내지 50% 사이를 강함 (s)으로 나타내었다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 유의한 측정 각 및 상대 강도는: 7.12(vs), 9.41(vs), 9.90(s), 12.84(vs), 및 25.31(vs)이다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 보다 더 유의한 측정 각 및 상대 강도는: 7.12 (vs) 및 12.84(vs)이다.
N-(2,5- 디플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트 라히드로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 헤미숙시네이트
N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 디숙시네이트 (1,08 g)를 24시간 동안 실온에서 에틸아세테이트 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물 중 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고 40℃에서 진공하에 건조시켜 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 헤미숙시네이트 염 (0,36 g)을 결정성 고체로서 수득하였다. 융점. 177℃.
고체가 결정성임을 나타내는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 고체를 분석하였다. 파날리티칼 엑스'퍼트 프로, 브래그-브렌타노, θ-θ, Cu Kα, 로테이팅 샘플 및 픽셀 검출기로 이루어지는 XRPD 기기를 사용하여 결정도를 분석하였다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 측정 각 및 상대 강도를 갖는 하기 회절이 나타났다: 6.84(vs), 7.84(vs), 11.25(s), 13.08(s), 13.43(m), 16.15(s), 16.97(s), 19.39(s), 19.95(m), 21.10(vs), 22.25(m) 및 23.92(s).
다양한 슬릿으로 측정된 회절패턴으로부터 상대 강도를 유도하였다. 측정된 상대 강도 대 가장 강한 피크는 50% 초과를 매우 강함 (vs)으로, 25 내지 50% 사이를 강함 (s)으로 나타내었다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 유의한 측정 각 및 상대 강도는: 6.84(vs), 7.84(vs), 11.25(s), 13.08(s), 16.15(s), 19.39(s), 21.10(vs) 및 23.92(s)이다.
°2θ (Cu Kα)로서 나타낸 보다 더 유의한 측정 각 및 상대 강도는: 6.84(vs) 및 7.84(vs)이다.
XRPD 강도는 바람직한 배향을 비롯한 다양한 이유로 여러 샘플 및 여러 샘플 제제 사이에서 다양할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 회절계에서 샘플 표면 수준의 변화, 자동 및 수동 평가 둘 다로부터의 피크 세팅의 변화를 비롯한 다양한 이유로 인하여 측정 각에서의 작은 변화가 발생할 수 있다는 것이 당업자에 의해 또한 인정될 것이다. 값은 절대적인 것으로 보이지 않는다.
시차 주사 열량법 (DSC)은 네취(Netzsch) DSC 204 기기를 사용하여 구멍난 뚜껑이 있는 알루미늄 샘플 컵에서 질소 하에 수행하였다. 스캔 속도는 분당 10℃이었다. 샘플 크기는 약 2 mg이었다.
융점은 때로는 외삽 개시점으로서 지칭되는 용융 흡열의 개시점으로서 결정하였다.
DSC 개시 및 피크 온도 및 에너지 값은, 예를 들면 샘플의 순도 및 샘플 크기 및 기기의 파라미터, 특히 온도 스캔 속도로 인해 매우 다양할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서 제시된 DSC 데이터는 절대적인 값으로서 여겨지지 않는다.
당업자는 본원에 제시된 데이터에 필적하는 데이터가 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법에 따라 수집될 수 있도록 시차 주사 열량계에 관한 기기의 파라미터를 설정할 수 있다.
실시예 6
N-(2,5- 디플루오로 -4-( 모르폴리노메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트 라히드로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00038
5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (432 mg, 1.56 mmol)을 1,4-디옥산 (18 ml)에 용해시키고, 4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)모르폴린 (390 mg, 1.57 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (230 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 5-10분 동안 교반하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (144 mg, 0.16 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐 (150 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 아르곤 분위기 하에서 102℃에서 가열하였다.
조 혼합물을 규조토를 통해서 여과하고, 필터 플러그를 디클로로메탄으로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고 Na2CO3 (aq.)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸에테르 중 HCl (1M)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (125 mg, 15 %)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 7
N-(2,5- 디플루오로 -4-(((S)-3- 메틸모르폴리노 ) 메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2-메틸-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00040
(S)-4-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질)-3-메틸모르폴린 (430 mg, 1.40 mmol), 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (389 mg, 1.40 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (158 mg, 1.40 mmol)를 디옥산 (7 mL)에서 혼합하고, 아르곤을 5분 동안 혼합물에 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (154 mg, 0.17 mmol) 및 X-Phos (161 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (1.75 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다.
혼합물을 규조토를 통해서 여과하고, 필터 플러그를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고, 디클로로메탄 (x3)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 고체 (104 mg, 15 %)로서 수득하였다.
Figure pct00041
N-(2,5- 디플루오로 -4-(((S)-3- 메틸모르폴리노 ) 메틸 ) 페닐 )-5- 플루오로 -4-(2-메틸-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
고체 (104 mg)를 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, 에테르 중 HCl (1M, 0.25 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 N-(2,5-디플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (39.0 mg)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 8
N-(4-(((3S,5S)-3,5- 디메틸모르폴리노 ) 메틸 )-2,5- 디플루오로페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00043
(3S,5S)-4-(4-클로로-2,5-디플루오로벤질)-3,5-디메틸모르폴린 (0.118 g, 0.43 mmol), 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (0.142 g, 0.51 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.058 g, 0.51 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 DMF (0.5 mL)에서 혼합하였다. 아르곤을 2분 동안 혼합물에 버블링시켰다. Pd2(dba)3 (0.047 g, 0.05 mmol) 및 X-Phos (0.049 g, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토의 플러그를 통해서 여과하였다. 필터 플러그를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시켰다. NaHCO3 (aq)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (x3))으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 표제 화합물을 고체 (16 mg, 7.2 %)로서 수득하였다.
Figure pct00044
N-(4-(((3S,5S)-3,5- 디메틸모르폴리노 ) 메틸 )-2,5- 디플루오로페닐 )-5- 플루오로 -4-(2- 메틸 -1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (16 mg)을 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고, HCl (디에틸에테르 중 1M, 0.05 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체 (0.015 g)로서 수득하였다.
Figure pct00045
일반적 방법
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz에서 지정된 중수소화 용매에서 기록하였다. 400 MHz 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주입 SEI 1H/D-13C 프로브 헤드가 장착된 브루커(Bruker) av400 NMR 분광계를 사용하거나, 샘플 주입을 위한 베스트(BEST) 215 액체 핸들러를 사용하거나, 또는 Z-구배를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계 또는 브루커 500MHz 울트라쉴드 (ultrashield) 분광계를 사용하여 얻었다. 600 MHz 스펙트럼은, Z-구배를 갖는 5 mm BBO 프로브헤드가 장착된, 1H에 대해 600 MHz, 13C에 대해 150 MHz 및 15N에 대해 60 MHz에서 작동되는, 브루커 DRX600 NMR 분광계를 사용하여 얻었다. 화학적 이동은 TMS로부터 다운필드 및 업필드로 ppm으로 주어졌다. 공명 다중도는 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선 및 광폭선(broad)에 대하여 각각 s, d, t, q, m 및 br로 나타내었다.
LC-MS 분석은 워터스(Waters) X-테라(Terra) MS, C8-컬럼 (3.5 ㎛, 100 mm x 3.0 mm i.d.)이 장착된 워터스 LCMS 상에서 기록하였다. 이동상 시스템은 A: 물/아세토니트릴 (95:5) 중의 10 mM 아세트산암모늄 및 B: 아세토니트릴로 구성되었다. 선형 구배는 1.0 mL/분의 유속으로 4 내지 5분 내에 0% 내지 100% B로 진행시켜 적용하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 질량 분광계는 전형적으로 m/z 100 내지 700에서 스캐닝하였다. 별법으로, LC-MS HPLC 조건은 하기와 같았다: 컬럼: 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C8 (5 μm, 50mm x 2mm i.d) 유량: 1.0 mL/분구배: 5분 내에 95% A 내지 100% B, A = 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 5% 아세토니트릴이고, B = 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴임. UV-DAD 210-400 nm.
별법으로, LC-MS 분석은 페노메넥스(Phenomenex) 루나(Luna) C18 (5 μm, 50x 4.6mm i.d.)이 장착된 워터스 2790 LCMS 상에서 기록하였다. 이동상 시스템은 A: 물 중의 10 mM 암모늄 포르메이트(pH 4) 및 B: 아세토니트릴로 구성되었다. 선형 구배는 2.0 ml/분의 유속으로 5분 내에 95% 내지 5% B로 진행시켜 적용하였다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 질량 분광계는 전형적으로 m/z 100 내지 700에서 스캐닝하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI 또는 CI) 또는 전기분무 이온화 (+ESI)를 수반하는 자동화 시스템을 이용하여 진행시켰다. 일반적으로, 모 질량이 관찰된 스펙트럼만을 보고하였다. 동위원소 분할에서 다수의 질량 스펙트럼 피크가 형성되는 경우 (예를 들어, 염소가 존재하는 경우), 최저 질량 다량 이온을 분자에 대해 보고하였다.
HPLC 검정은, 워터스 X-테라 MS, C8 컬럼 (3.0 x 100 mm, 3.5 ㎛)이 장착된 애질런트 HP1100 시리즈 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼 온도는 40℃로 설정하였고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 내지 300 nm에서 스캐닝하였다. 4분 내에 0% 내지 100% B로 진행되는 선형 구배를 적용하였다. 이동상 A: 물/아세토니트릴 (95:5) 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴.
HPLC 정제는 제네시스(Genesis) AQ, (100 x 4.6 mm, 4 μm) 컬럼이 장착된 디오넥스(Dionex) P680 시리즈 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼 온도는 25℃로 설정하였고, 유속은 1.5 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 내지 300 nm에서 스캐닝하였다. 이동상 시스템은 A: 10/90 (v/v) 아세토니트릴/ 포스페이트 완충제 (25mM, pH 6.8) 및 B: 70/30 (v/v) 아세토니트릴/ 포스페이트 완충제 (25mM, pH 6.8)를 포함한다. 하기 표에 따라 구배를 적용하였다:
Figure pct00046
정제용 HPLC는, 기재된 구배를 갖는 워터스 엑스테라(등록상표) MS C8 컬럼 (19 x 300 mm, 7 ㎛)을 사용하여 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 오토(Waters Auto) 정제 HPLC-UV 시스템 상에서 수행하였다.
화합물은 캠브리지소프트(CambridgeSoft) 메드켐(MedChem) ELN v2.1 또는 ACD/네임(Name), 버전 8.08 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/Labs) (캐나다 온타리오주 토론토 소재) (www.acdlabs.com)로부터의 소프트웨어 (2004))를 사용하거나 또는 IUPAC 조약에 따라 명명하였다.
약리학
섬광 근접(Scintillation Proximity ) GSK3 β 검정에서의 ATP 경쟁 측정
억제 실험은 384웰 투명한 바닥의 미량역가 플레이트에서 10가지 농도의 억제제를 사용하여 2벌로 수행하였다. 바이오티닐화된 펩티드 기질 (바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (룬트 소재의 아스트라제네카(AstraZeneca))을 0.1 mU 재조합 인간 GSK3β (영국 소재의 던디 유니버시티(Dundee University)), (1 nmol/L 활성 효소), 10 mmol/L 모르폴린프로판술폰산 (MOPS), 0.3 mmol/L EDTA, 0.01% (v/v) β-메르캅토에탄올, 0.003% (w/v) 폴리에틸렌 23 라우릴 에테르 (Brij 35), 0.4% 글리세롤 및 0.02 mg 소태아 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 검정 완충제(pH 7.0)중에 1 mmol/L의 최종 농도로 첨가하였고, 10분 동안 예비인큐베이션하였다. 0.06 mCi [γ-33P]ATP (영국 소재의 아머샴(Amersham)) 및 비-표지 ATP를 1 mmol/L ATP의 최종 농도로 30 mmol/L Mg(Ac)2에서 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 검정 부피는 15 mL였다. 펩티드 기질이 없는 공 (Blank)대조군을 사용하였다. 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 1.3 mmol/L EDTA, 13 mmol/L ATP, 0.02％ 트리톤(Triton™) X-100 및 0.15 mg의 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 정지 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트릴룩스(1450 MicroBeta Trilux), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 핀란드)에서 방사능을 측정하였다. GSK3β에 대한 ATP의 Km 값은 다양한 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용되며, 그 값은 20 μM이었다.
섬광 근접 CDK2 검정에서의 ATP 경쟁 측정
경쟁 실험은 96 웰 투명한 바닥 미량역가 플레이트에서 10가지 농도의 억제제를 사용하여 2벌로 수행하였다. Cdk2/사이클린 E 효소를 50 mmol/L HEPES, 10 mmol/L MnCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨 (DTT), 100 μmol/L NaF, 100 μmol/L 바나듐산나트륨, 10 mmol/L 나트륨 글리세로포스페이트, 5 μg/mL 아프로티닌, 2.5 μg/mL 류펩틴 및 100 μmol/L PMSF, pH 7.5를 함유하는 완충제 중 부분적으로 정제된 바큘로바이러스성 감염 곤충 세포 용해물의 80회 희석에 상응하는 농도에서 첨가하였다. 효소가 없는 공 대조군을 사용하였다. 1.25 μg GST-Rb, 0.15 μCi [γ-33P]ATP 및 비-표지 ATP를 0.1 μmol/L의 최종 농도에서 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 검정 부피는 50 μL였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 50 mmol/L HEPES 중 45 μL 단백질 A 코팅된 SPA 비드, 3.28 mg 항글루타티온-S-트랜스퍼라제, 및 5.5 mmol/L EDTA 및 35 μmol/L ATP를 함유하는 150 μL의 정지 용액을 첨가하여 각각의 반응을 종결시켰다. 플레이트를 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트릴룩스, 퍼킨 엘머, 핀란드)에서 방사능을 측정하였다. Cdk2에 대한 ATP의 Km 값은 다양한 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용되며, 그 값은 0.5 μM이었다.
CaCo-2 세포 투과성 검정
24 웰 플레이트 (0.33 cm2/웰)에 대해 340500 세포/cm2의 밀도로 여과 막 상에 CaCo-2 세포를 시딩하였다. 10% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린-G, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 1% (v/v) 100X 비-필수 아미노산이 보충된 글루코스 및 L-글루타민 함유 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium)로 구성되는 배양 배지에서 세포를 배양하였다. 배양 배지를 2일 마다 교체해주고, 세포를 37℃, 95% 상대 습도, 및 5% CO2에서 유지시켰다. 투과성 연구를 25 내지 50 사이의 세포 계대 수를 갖는, 21일 내지 28일 동안 배양된 단층에서 수행하였다.
Alt 1. 실시예 3, 5, 6에서 사용된 CaCo -2 투과성 검정 및 참조 실시예 .
CaCo-2 투과성 검정을 구배 pH-구배 조건 하에서 정점에서 양하단 측면 방향으로 수행하였다 (pH 6.5 정점에서, pH 7.4 양하단 측면에서). 25 mM HEPES (pH 7.4) 및 25 mM MES (pH 6.5) 함유 HBSS를 수송 배지로서 사용하였다. 완전하게 분화된 세포 단층을 수송 배지로 세척하였다. 약물 용액 (전형적으로 10 μM)을 수송 배지, pH 6.5 (1% DMSO)에서 제조하였다. 정점의 부위에서 0.2 ml 약물 용액을 첨가하여 투과성 실험을 출발하였다. 양하단 측면의 부위는 0.8 mL의 수송 배지, pH 7.4를 함유하였다. 각각의 약물에 대해서 세포를 갖는 세 개의 인서트와 세포를 갖지 않는 한 개의 인서트를 검정하였다. 세포를 37℃에서 인큐베이터 내에 유지시키고, 쉐이킹하였다. 양하단 측면으로부터 45 및 90 분에서 200 μl 샘플을 취득하였다. 최초의 샘플링 후, 수송 완충제의 동일 부피를 양하단 구획에 첨가하였다. 약물의 초기 양에 대해 도너 측에서 남은 양 및 누적 수송 양의 합을 계산하여 화합물 회수를 평가하였다. 질량 분광측정법이 동시에 가능한 액체 크로마토그래피(LC/MS/MS)를 사용하여 온라인으로 샘플을 분석하였다. 실험하는 동안 각각의 웰에서 방사성-표지된 만니톨 (세포간 마커 분자)의 투과성의 측정에 의해서 단층의 일체성을 보장하였다. 25 μl의 샘플을 액체 섬광법으로 분석하였다.
Alt 2. 실시예 2-4, 7-8에서 사용된 CaCo -2 A 내지 B 투과성 검정.
CaCo-2 A 내지 B 검정을 pH 7.4에서 정점에서 양하단 측면 방향으로 수행하였다 (각각 2벌). 25 mM HEPES (pH 7.4)를 함유하는 HBSS를 수송 배지로서 사용하였다. 약물 용액 (전형적으로 10 μM)을 수송 배지 (1% DMSO)에서 제조하였다. 여섯 개의 화합물의 연구를 한 개의 96 딥웰 분석 플레이트를 생성하는 한 개의 24 웰 플레이트 (최대 수용력 6 플레이트 = 36 화합물 및 6 딥 웰 플레이트)에서 수행할 수 있었다. 출발 전 10분 동안 CaCo-2 세포 단층을 HBSS로 일 회 세척하였다. 수송 완충제, 800 μL, (HBSS, pH 7.4)는 단층의 기저 부위로 먼저 분배되었다. 그 후, 각각의 화합물 (10 μM)의 225 μL을 정점 측으로 첨가하여 검정을 개시하였다. 샘플은 직접적으로 (도너 0) 및 시험 화합물의 첨가 후 60 분 (도너 말단, 및 리시버 60)에 철회되었다. 도너 구획 및 리시버 구획 각각으로부터 25 μL 및 150 μL가 철회되었다. 세척-단계 및 화합물과의 인큐베이션 동안, 트랜스웰(transwell) 플레이트를 37℃ 및 480 rpm의 쉐이킹 인큐베이터에 위치시켰다. 상피 세포 단층의 일체성은 0분 내지 60분의 시간에 도너 구획에서의 중 방사성-표지된 [14C]만니톨의 양 (낮은 수동 세포간 확산)을 측정하여 모니터링하였다. 루마(Luma) 플레이트 96-웰을 사용하여 [14C]만니톨을 분석하였다. 약물의 초기 양에 대해 도너 측면에서 남은 양 및 누적 수송 양의 합을 계산하여 화합물 회수를 평가하였다. 질량 분광측정법이 동시에 가능한 액체 크로마토그래피(LC/MS/MS)를 사용하여 샘플을 분석하였다.
겉보기 투과성 계수는 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00047
여기서, ΔQ/Δt는 단위 시간당 리시버 챔버로 수송된 물질의 총량이고, A는 표면적 (cm2), 및 C0는 출발 도너 농도이다.
겉보기 투과성 Papp는 x 10-6 cm/초로 나타냈다.
결과
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 GSKβ Ki 값, CDK2 Ki 값, GSK3β 대 CDK2 선택도를 표 1에 나타냈다. 모든 값은 평균값으로 주어졌다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 CaCo-2 Papp/CaCo-2 A-B Papp를 표 2에 나타냈다. 모든 값은 평균값으로 주어졌다.
Figure pct00048
<표 2>
Figure pct00049

참조 실시예: WO2007/040440, 실시예 15; 5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00050
Figure pct00051
다음의 약어를 사용하였다:
APCI 대기압 화학적 이온화
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소 혈청 알부민
CaCo-2 인간 상피 결장직장 선암종 세포
CDK2 사이클린 의존 키나제 2
CI 화학적 이온화
Cs2CO3 탄산세슘
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EIS 전자분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3
HBSS 한크(Hank's) 평형 염 용액
HCl 히드로클로라이드
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KOH 칼륨 히드록시드
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MES 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산
Mg(Ac)2 마그네슘 아세테이트
MOPS 모르폴린프로판술폰산
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 나트륨 술페이트
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PBS 포스페이트 완충 염수
PMSF 페닐메틸술포닐 플루오라이드
RT 실온
SPA 섬광 근접 검정
THF 테트라히드로푸란
TMS 테트라메틸실란
UV 자외선
UV-DAD 자외선-다이오드 어레이 검출기
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2 및 R3은 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 (R)-메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 플루오로이고, R2 및 R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 디숙시네이트인 화합물.
  10. N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 헤미숙시네이트인 화합물.
  11. 5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    N-(2,5-디플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. N-(2,5-디플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(((R)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N-(2,5-디플루오로-4-(((S)-3-메틸모르폴리노)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드인 화합물 또는 유리 염기로서의 상기 화합물 또는 그의 또다른 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애(들) 또는 인지에 있어서 결핍(들)을 갖는 징후, 예컨대: 치매; 예컨대 초로성 치매 (조발성 알츠하이머병); 노인 치매 (알츠하이머형의 치매); 알츠하이머병 (AD); 가족성 알츠하이머병; 조기 알츠하이머병; 알츠하이머형의 경증 내지 중증도 치매; 알츠하이머병의 질환 진행의 지연; 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 경증 인지 손상 (MCI); 기억상실 경증 인지 손상 (aMCI); 연령-관련 기억 손상 (AAMI); 레비소체 (Lewy body) 치매; 혈관 치매 (VD); HIV-치매; AIDS 치매 복합증; AIDS - 신경학적 합병증; 전측두엽성 치매 (FTD); 파킨슨형 전측두엽성 치매 (FTDP); 권투선수 치매; 감염성 작용제 또는 대사 장애로 인한 치매; 퇴행 기원 치매; 다발성-경색-치매; 기억력 상실; 파킨슨 질환에서의 인지; 다발성 경화증에서의 인지; 화학요법과 연관된 인지 결핍; 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS); 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애; 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD); 비치매성 인지 손상 (CIND); 졸중 또는 뇌 허혈로부터 발생하는 인지 결핍; 선천성 및/또는 발달 장애; 진행성 핵상 마비 (PSP); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 피질 기저핵 변성(CBD); 외상성 뇌 손상 (TBI); 뇌염후 파킨슨증; 피크 (Pick)병; 니만(Niemann)-피크병; 다운 증후군; 헌팅턴 질환; 크로이츠펠트-야콥 질환; 프리온 질환; 다발성 경화증 (MS); 운동성 뉴런 질환 (MND); 파킨슨 질환 (PD); β-아밀로이드 혈관병; 뇌성 아밀로이드 혈관병; 트리뉴클레오티드 반복 장애; 척수근위축증; 프리이드라이히 운동실조; 시신경척수염; 다발성 시스템 위축증; 전염성 해면체성 뇌병증; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애 (BD); 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화, 기분저하증을 비롯한 주요 우울 장애 (MDD); 인식불능증; 언어상실증; 실행증; 및 무감동의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인지 장애(들) 또는 인지에 있어서 결핍(들)을 갖는 징후, 예컨대: 치매; 예컨대 초로성 치매 (조발성 알츠하이머병); 노인 치매 (알츠하이머형의 치매); 알츠하이머병 (AD); 가족성 알츠하이머병; 조기 알츠하이머병; 알츠하이머형의 경증 내지 중증도 치매; 알츠하이머병의 질환 진행의 지연; 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 경증 인지 손상 (MCI); 기억상실 경증 인지 손상 (aMCI); 연령-관련 기억 손상 (AAMI); 레비소체 치매; 혈관 치매 (VD); HIV-치매; AIDS 치매 복합증; AIDS - 신경학적 합병증; 전측두엽성 치매 (FTD); 파킨슨형 전측두엽성 치매 (FTDP); 권투선수 치매; 감염성 작용제 또는 대사 장애로 인한 치매; 퇴행 기원 치매; 다발성-경색-치매; 기억력 상실; 파킨슨 질환에서의 인지; 다발성 경화증에서의 인지; 화학요법과 연관된 인지 결핍; 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS); 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애; 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD); 비치매성 인지 손상 (CIND); 졸중 또는 뇌 허혈로부터 발생하는 인지 결핍; 선천성 및/또는 발달 장애; 진행성 핵상 마비 (PSP); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 피질 기저핵 변성(CBD); 외상성 뇌 손상 (TBI); 뇌염후 파킨슨증; 피크병; 니만-피크병; 다운 증후군; 헌팅턴 질환; 크로이츠펠트-야콥 질환; 프리온 질환; 다발성 경화증 (MS); 운동성 뉴런 질환 (MND); 파킨슨 질환 (PD); β-아밀로이드 혈관병; 뇌성 아밀로이드 혈관병; 트리뉴클레오티드 반복 장애; 척수근위축증; 프리이드라이히 운동실조; 시신경척수염; 다발성 시스템 위축증; 전염성 해면체성 뇌병증; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애 (BD); 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화, 기분저하증을 비롯한 주요 우울 장애 (MDD); 인식불능증; 언어상실증; 실행증; 및 무감동의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 질환이 알츠하이머병인 방법.
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