KR20120001844A - 도네페질을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

Description

도네페질을 함유하는 경피흡수제제{Transdermal drug delivery system comprising donepezil}
본 발명은 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid) 점착제로 매트릭스을 형성시킨 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
치매는 기억상실, 지능의 퇴보, 성격의 변화, 행동이상 등 복합 인지장애가 특징인 증후군을 말한다. 이 증상은 중추신경계인 뇌와 관련이 있는 퇴행성 뇌신경질환으로서 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애가 초래하게 되고, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다. 퇴행성 뇌신경질환의 공통된 특징은 전반적인 혹은 특정한 세포의 사멸을 가져오는데, 분화된 신경세포는 재생 능력이 없어서 신경세포의 사멸은 결과적으로 비가역적인 뇌 기능의 손실로 나타나게 된다.
치매가 어떻게 발생하는지에 대해서는 완전하게 규명하지 못한 상태이고, 다양한 병인학적, 병태생리학적 요소를 가지고 있으므로 단독으로 투여하는 치매치료제는 없는 실정이다. 그러나 간접적으로 치매환자들의 뇌에서 정상적인 사람보다 아세틸콜린(ACh)을 합성하는 콜린아세틸트랜스퍼라제(ChAT)가 20∼30%로 감소된 것으로 알려졌으며, 또한 신경 전달체인 아세틸콜린 농도가 16∼30% 정도 감소하는 것으로 알려져 있다. 그로 인해, 간접적인 치료방법으로 신경 전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 콜린에스테라제(ChE)를 억제하는 저해제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다. 콜린에스테라제는 아세틸콜린에스테라제(AChE)와 부틸콜린에스테라제(BuChE)의 두 가지 형태를 갖는다. 상기의 아세틸콜린에스테라제는 체내 부교감 신경의 활성을 매개하는 신경전달물질들 중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세테이트로 가수분해하는 효소로서, 소포체 막에서 형성되어 세포막으로 이동하여 그 기능을 수행한다. 상기의 효소는 콜린 신경과 그 주위, 특히 근신경 접합부에 가장 많이 분포되어 있고, 혈장, 간 및 다른 조직에서도 발견되는 중요한 효소이다.
따라서, 현재 사용되고 있는 알츠하이머성 치매치료제는 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린에스테라제 저해제가 대부분이며, 도네페질(Donepezil, 상품명:아리셉트), 리바스티그민(Rivastigmin, 상품명:엑셀론), 갈란타민(Galantamine, 상품명:레미닐) 등이 이에 속한다. 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제 중 도네페질은 1996년 미국 식품의약국(FDA)로부터 치매환자에 대한 사용허가를 받은 것으로 알츠하이머성 치매의 경증 및 중등증 이상의 치매 치료에 사용된다. 상기 도네페질은 아세틸콜린에스테라제와 부틸콜린에스테라제라는 아세틸콜린 분해효소를 가역적으로 억제하는 효능을 지닌 약물로서, 상기의 억제 기능을 통해 신경전달 물질인 아세틸콜린이 정상인에 비해 저하되어 있는 알츠하이머 환자의 뇌 속에 아세틸콜린을 증가시켜 뇌 속의 콜린 작동성 신경을 활성화한다.
현재 사용되고 있는 도네페질 제제는 정제형태로서, 경구 투여를 통해 알츠하이머성 치매 환자에게 처방되고 있다. 하지만 도네페질 경구제제는 간 초회 통과를 회피하는 것이 불가능하고, 그 결과 간 기능에 영향을 주기 쉬우며, 소화관 내에서 고농도로 존재하기 때문에 소화관에서의 부작용 등이 보고되었다.
또한 치매 증상이 상당히 진전된 상태에서는 경구적으로 복용하는 것이 곤란해지는 경우가 있을 수 있으므로 일본 특허공개 제1999-315016호에는 이를 해결하기위해 연고제 및 직장 투여를 위한 좌약제가 제안된 바 있다. 그러나 이러한 제형들은 1회 투여로 장시간에 걸쳐 유효성분을 지속적으로 투여하는 데에는 적합하지 못할 수 있다.
미국 특허공개 제2004/0258741호 및 대한민국 특허공개특허 제10-2005-0037405호에는 스틸렌-이소프렌-스틸렌(styrene-isoprene-styrene, SIS) 및/또는 폴리이소부틸렌 (polyisobutylene;, PIB) 계열의 합성 고무계 고분자를 이용한 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 그러나 도네페질의 피부투과속도가 비교적 낮아 이를 극복하기 위해 면적이 필요 이상으로 제조되었기 때문에 경피흡수제제를 1회에 1 내지 2일 동안 환자에게 적용하고자 할 때 이로 인한 환자의 순응도가 떨어질 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 경피흡수제제는 매트릭스 내에서 약물 농도가 8% 이상일 경우 고체결정이 생성되어 점착력의 감소, 피부투과 속도의 불균일 및 보관상의 문제를 발생시킬 수 있기 때문에 약물을 고농도로 함유하기가 곤란한 점이 있다.
또한, 미국특허공개 제2010/0080842호, 제2008/0138388호, 및 제2009/0175929호는 카르복실산 관능기 혹은 히드록실 관능기를 갖는 아크릴계 점착제를 사용하고, 특정 투과촉진제 혹은 특정 결정형의 도네페질(형태-B 결정) 혹은 특정 결정화 방지제(카르복실기를 갖는 (메타)아크릴레이트 공중합체)를 사용한 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 그러나, 아크릴계 점착제를 경피흡수제제의 매트릭스로 사용될 경우, 점착층에서 도네페질과 아크릴계 고분자간의 상호작용으로 인하여 점착층내에서의 약물 확산이 둔화되고 점착층으로부터 피부로의 약물 이행도 저하되는 문제점이 있으며, 이를 개선하기 위하여, 대한민국 특허공개 제10-2009-0101667호는 EVA(에틸렌비닐 아세테이트) 점착제를 사용하고, 또한 결정화 방지제로서 로진에스터 수지를 사용한 경피흡수제제를 개시한 바 있다.
본 발명은 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 염을 포함한 경피흡수제제로서, 높은 피부투과도를 나타낼 뿐만 아니라 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 지속적으로 유지할 수 있는 경피흡수제제를 제공한다. 또한, 장기간 보관시에도 도네페질의 재결정화를 방지할 수 있고, 피부투과도를 그대로 유지시킬 수 있는 경피흡수제제를 제공한다.
즉, 본 발명은 24시간 이상 지속적으로 높은 피부투과도를 나타내고, 우수한 안정성을 갖는 도네페질-함유 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성될 수 있다.
상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제로는 -30 ℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머(rubber macromer)로 접합된(grafted) C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 중합체(acrylic polymer)를 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 60∼90 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 5∼40 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 결정화 방지제로서 아크릴레이트계 혹은 메타크릴레이트계 중합체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 결정화 방지제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼10 중량%의 범위일 수 있다. 상기 결정화 방지제는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1(중량비) 공중합체일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 터펜류(Terpenes); 계면활성제류(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜류(fatty alcohols); 당 에스테르류(sugar esters); 글리세롤류(glycerols); 알킬 2-에틸 헥사네이트류(alkyl 2-ethyl hexanates); 및 디에톡실에틸 석시네이트류(diethoxylethyl succinates)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 투과촉진제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 투과촉진제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%의 범위일 수 있다. 상기 투과촉진제는 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리글리세릴-3 올레이트, 라우릴 알콜, 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 바람직하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)를 점착제로 사용하여 매트릭스를 구성함으로써, 매트릭스층으로부터 도네페질의 확산 속도를 높일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경피흡수 제제는 높은 피부투과도를 나타낼 뿐만 아니라 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 지속적으로 유지할 수 있다. 또한, 장기간 보관시에도 도네페질의 재결정화를 방지할 수 있고, 피부투과도를 그대로 유지시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 알츠하이머성 질환의 환자들의 순응도를 크게 개선할 수 있다.
도 1은 점착제에 종류에 따른 경피흡수제제의 피부투과도를 측정한 결과이다.
도 2는 투과촉진제에 따른 경피흡수제제의 피부투과도를 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 도네페질을 포함한 경피흡수제제와 선행기술(미국 특허공개 제2008/0138388호)을 이용한 경피흡수제제의 피부투과도를 비교한 것이다.
도 4는 본 발명의 도네페질을 포함한 경피흡수제제 선행기술(미국 특허공개 제2009/0175929호)을 이용한 경피흡수제제의 피부투과도를 비교한 것이다.
도 5는 보관기간에 따른 경피흡수제제의 피부투과도를 측정한 결과이다.
본 명세서에서, "아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)" 점착제라 함은 아크릴계 고분자(acrylic polymer)에 고무 마크로머(rubber macromer)가 접합된(grafted) 중합체를 말하며, 예를 들어 미국특허 제6,670,417호에 개시된 중합체 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 -30 ℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머(rubber macromer)로 접합된(grafted) C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 중합체(acrylic polymer)이며, 더욱 바람직하게는 상업적으로 구입가능한 아크릴-고무 하이브리드 즉, Duro-TakTM 87-502A, Duro-TakTM 87-503A, 및 Duro-TakTM 87-504A (National Starch 사)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점착제를 사용할 수 있다.
본 발명은 (a) 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드를 사용하며, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 약물-함유 매트릭스층의 매트릭스를 형성한다. 즉, 상기 약물-함유 매트릭스층은 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제에 골고루 분산되어 형성된다.
상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 낮은 유리전이온도(glass transition temperature)를 가지고 있으며, 이로부터 형성된 매트릭스는 고분자 사슬의 유동성을 개선시킬 수 있어, 매트릭스층으로부터 피부쪽으로 유효성분(즉, 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)의 확산속도를 높일 수 있다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다. 따라서, 관능기(functional group)를 포함하지 않는 아크릴계 점착제(예를 들어, Duro-TakTM 87-9088, Duro-TakTM 87-900A, Duro-TakTM 87-9301 등)뿐만 아니라 히드록시 또는 카르복시산 관능기를 갖는 다른 아크릴레이트계 점착제(예를 들어, Duro-TakTM 87-2516, Duro-TakTM 87-2510, Duro-TakTM 87-2525, Duro-TakTM 87-2596, Duro-TakTM 87-2825, Duro-TakTM 87-2502, Duro-TakTM 87-2979, Duro-TakTM 87-2074 등)에 비하여, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 사용할 경우 높은 피부투과도를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 우수한 점착력을 나타낸다.
상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 매트릭스층을 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 60∼90 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한(therapeutically effective) 혈중농도를 얻기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 5∼40 중량%, 바람직하게는 10∼20 중량%의 범위로 함유될 수 있다. 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 40 중량%를 초과할 경우 경피흡수제제 중에서 약물의 결정이 생성되어 접착력이 감소하거나 약물의 흡수율이 떨어질 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 결정화 방지제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 결정화 방지제로는 아크릴레이트계 혹은 메타크릴레이트계 중합체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1(중량비) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 E100 등)를 사용할 수 있다. 상기 결정화 방지제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼10 중량%의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 투과촉진제를 포함할 수 있으며, 상기 투과촉진제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%, 바람직하게는 5∼15 중량%의 범위일 수 있다. 투과촉진제의 함량이 20 중량%를 초과하는 경우에는 경피흡수제제의 피부에 대한 접착력이 떨어지거나 응집력의 약화로 콜드플로우가 발생할 수 있다.
상기 투과촉진제는 터펜류(Terpenes); 계면활성제류(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜류(fatty alcohols); 당 에스테르류(sugar esters); 글리세롤(glycerol); 알킬 2-에틸 헥사네이트류(alkyl 2-ethyl hexanates); 디에톡실에틸 석시네이트(diethoxylethyl succinate) 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 터펜류의 예는 씨네올(cineole), 리모넨(limonene) 등을 포함한다.
상기 계면활성제의 예는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올(2-(2-ethoxyethoxy) ethanol), 올레인산 올레일 에스테르(oleic acid oleyl ester), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 올리오일 마크로골글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 디이소프로필 디레레이트(diisopropyl dirrerate), 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 폴리소르베이트(polysorbate), 소비탄 올레이트(sorbitan oleate) 등을 포함한다.
상기 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류의 예는 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 2-에틸 헥실 하이드록시스테아레이트(2-ethyl hexyl hydroxystearate), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(polyoxyethylene cetyl ether) 등을 포함한다.
상기 지방 알콜류의 예는 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate), 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드(polyethylene glycol almond glyceride), 라우릴 알콜(lauryl alcohol), 올레일 알콜(oleyl alcohol) 등을 포함한다.
상기 당 에스테르류의 예는 수크로스 스테아레이트(sucrose stearate), 수크로스 팔미테이트(sucrose palmitate), 수크로스 라우레이트(sucrose laurate), 수크로스 베헤네이트(sucrose behenate), 수크로스 올레이트(sucrose oleate), 수크로스 이루케이트(sucrose erucate) 등을 포함한다.
상기 알킬 2-에틸헥사노네이트류의 예는 2-에틸헥사노네이트(2-ethylhexanonate), 세틸 2-에틸헥사노네이트(cetyl 2-ethylhexanonate), 스테아릴 2-에틸헥사노네이트(stearyl 2-ethylhexanonate) 등을 포함한다.
상기에서 열거한 투과촉진제 중, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류 및/또는 지방 알콜류를 바람직하게 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 투과촉진제는 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드(예를 들어, CrovolTM A40), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(예를 들어, BrijTM 30, BrijTM 52 등), 폴리글리세릴-3 올레이트(예를 들어, Plurol oleiqueTM cc497), 라우릴 알콜, 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 특히 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(예를 들어, BrijTM 30)을 투과촉진제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 상기한 약물-함유 매트릭스 층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 적절한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 등)에 용해시키고, 필요에 따라 상기 투과촉진제 및/또는 결정화 방지제를 함께 용해시켜 얻어진 용액을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼11
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 즉, 도네페질 및 아크릴-고무 하이브리드 점착제, 선택적으로 투과촉진제 및/또는 결정화 방지제(유드라짓 E100)에 용매로 사용된 에틸 아세테이트를 고형함량(solid content)이 25%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고, 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 도네페질을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다.
구분 성분 실시예(중량%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
유효성분 도네페질 10 15 15 15 15 15 15 15 35 15 15
아크릴-고무
하이브리드 점착제		 Duro-TakTM 87-502A 90 85 80 80 80 80 80 75 55 74
Duro-TakTM 87-503A 37.5
Duro-TakTM 87-504A 37.5
투과촉진제 BrijTM 30 5 5 5 5 5
Plurol oleiqueTM CC497 5
CrovolTM A40 5
올레일 알콜 5
라우릴 알콜 5
BrijTM 52) 5
결정화
방지제		 유드라짓TM E100
(EudragitTM E100)		 5 5 6
비교예 1∼9. 도네페질을 포함한 경피흡수 조성물
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 즉, 도네페질 및 아크릴-고무 하이브리드 점착제, 선택적으로 투과촉진제 및/또는 결정화 방지제(유드라짓 E100)에 용매로 사용된 에틸 아세테이트를 고형함량(solid content)이 25%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고, 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 도네페질을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다. 단, 비교예 6은 상기 이형지로서 불소 고분자가 코팅된 이형지(ScotchpakTM 1022)를 사용하였다.
구분 성분 비교예(중량%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
유효성분 도네페질 10 10 10 10 10 10 15 35 30
점착제 폴리이소부틸렌계 점착제
(Duro-TakTM 87-6088)		 90
스티렌-부타디엔-스티렌계 점착제
(KratonTM)		 90
관능기 미포함 아크릴계 점착제
(Duro-TakTM 87-9088)(확인요망) 		90
히드록실기 포함 아크릴계 점착제
(Duro-TakTM 87-2516)		 90 75 55 64
카르복실기 포함 아크릴계 점착제
(Duro-TakTM 87-2677)		 90
실리콘계 점착제
(Dow Corning Bio-PSA 7-4302)		 90
투과촉진제 라우릴 알콜 5 5
팔미트산 3
올레인산 3
결정화
방지제		 유드라짓TM E100
(EudragitTM E100)		 5 5
시험예 1. 점착제 종류에 따른 경피흡수 조성물의 피부투과도 측정
실시예 1 및 비교예 1 내지 6에서 제조한 경피흡수제제를 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 무모 마우스(6∼8주령)의 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제를 면적이 2 cm2이 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)를 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 하기 표 3의 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.
분석칼럼 C-18 (Gemini, 10 cm, 5 ㎛)
이동상 아세토니트릴/인산염 완충액(pH 2.7) = 70/30
유속 1 ml/min
분석파장 315 nm
온도 30℃
상기와 같이 시험한 피부투과도를 측정한 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, 본 발명에 따른 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 사용한 경피흡수제제가 다른 종류의 점착제를 사용한 경우에 비하여 피부투과도가 현저하게 증가하였음 알 수 있다. 아크릴계 점착제에 비하여 실리콘계 점착제를 사용한 비교예 6이 상대적으로 피부투과도가 높았으나, 시간이 경과함에 따라 투과도가 감소하였다. 그러나, 실시예 1의 경피흡수제제는 비교예 6의 경피흡수제제에 비하여 피부투과도도 유의성 있게 높았으며, 시간이 경과함에 따라 투과도가 더욱 증가하는 양상을 나타내었다.
시험예 2. 투과촉진제에 따른 경피흡수제제의 피부투과도 측정
실시예 2 내지 7에서 제조한 경피흡수제제를 대상으로 시험예 1과 동일한 방법으로 피부투과도를 측정하였으며, 그 결과는 도 2와 같다. 도 2의 결과로부터, 투과촉진제가 포함되지 않은 실시예 2의 경피흡수제제에 비해 투과촉진제가 포함된 실시예 3 내지 7의 피부투과도가 우수하였으며, 특히 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(예를 들어, BrijTM 30)를 투과촉진제로 사용한 경우(실시예 3) 현저하게 우수한 피부투과도를 달성할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3. 피부투과도 비교시험 (1)
미국 특허공개 제2008/0138388호에 개시된 조성을 갖는 경피흡수제제(비교예 7 및 8)와 본 발명의 경피흡수제제(실시예 8 및 9)에 대하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 피부투과도를 측정하였며, 그 결과는 도 3과 같다.
도 3의 결과로부터 알 수 있는 있는 바와 같이, 비교예 7 및 비교예 8의 경피흡수제제에 비하여, 본 발명에 따른 경피흡수제제가 높은 피부투과도를 나타내었다. 특히, 비교예 8의 경피흡수제제에 비해 유효성분인 도네페질의 함량이 낮음에도 불구하고, 실시예 8의 경피흡수제제가 현저하게 높은 피부투과도를 나타내었음을 알 수 있다.
시험예 4. 피부투과도 비교시험 (2)
미국 특허공개 제2009/0175929호에 개시된 조성을 갖는 경피흡수제제(비교예 9)와 본 발명의 경피흡수제제(실시예 10)에 대하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 피부투과도를 측정하였며, 그 결과는 도 4와 같다.
도 4의 결과로부터 알 수 있는 있는 바와 같이, 비교예 9의 경피흡수제제에 비하여, 본 발명에 따른 경피흡수제제가 높은 피부투과도를 나타내었다. 특히, 비교예 9의 경피흡수제제에 비해 유효성분인 도네페질의 함량이 낮음에도 불구하고, 실시예 10의 경피흡수제제가 현저하게 높은 피부투과도를 나타내었음을 알 수 있다.
시험예 5. 보관기간에 따른 경피흡수제제의 피부투과도 측정
실시예 11에서 제조한 경피흡수제제를 대상으로 제조 직후 및 제조 후 실온에서 3개월 동안 보관한 샘플에 대하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 피부투과도를 측정하였으며, 그 결과는 도 5와 같다. 도 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제조 직후의 샘플과 3개월 실온 보관한 샘플의 피부투과도는 동일하였다. 또한, 3개월이 경과한 샘플을 육안으로 관찰한 결과, 도네페질 결정이 생성되지 않았다.

Claims (11)

  1. (a) 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제가 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성된 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제가 -30 ℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머(rubber macromer)로 접합된(grafted) C4~C18 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 중합체(acrylic polymer)인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 5∼40 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 60∼90 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 방지제로서 아크릴레이트계 혹은 메타크릴레이트계 중합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 결정화 방지제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼10 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 결정화 방지제가 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1(중량비) 공중합체인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 터펜류(Terpenes); 계면활성제류(surfactants); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류(polyoxyethylene alkyl ethers); 지방 알콜류(fatty alcohols); 당 에스테르류(sugar esters); 글리세롤류(glycerols); 알킬 2-에틸 헥사네이트류(alkyl 2-ethyl hexanates); 및 디에톡실에틸 석시네이트류(diethoxylethyl succinates)로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 투과촉진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투과촉진제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 투과촉진제가 폴리에틸렌글리콜 팜 커넬 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리글리세릴-3 올레이트, 라우릴 알콜, 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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