CN103096882B - 含有多奈哌齐的经皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有（a）作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及（b）作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。

Description

含有多奈哌齐的经皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及一种含有多奈哌齐或其盐作为有效成分的经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems），更详细地涉及一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述含药基质层使用丙烯酸橡胶混合物（acrylate-rubber hybrid）粘合剂来形成基质。
背景技术
痴呆是指以健忘、智力退化、性格改变、行为异常等综合的认知障碍为特征的综合征。这种症状作为与中枢神经系统-脑相关的退行性脑神经疾病，通过诱发中枢神经系统退行性疾病的神经细胞慢慢凋亡，从而导致神经网络的非可逆功能障碍，最终导致相应人体功能的永久损害。退行性脑神经疾病的共同特征为使整体或特定的细胞凋亡，而分化的神经细胞不具有再生能力，因此神经细胞的凋亡最终表现为非可逆的脑功能缺失。
人们还没有完全查明发生痴呆的原因，并且因具有多种病因学、病理生理学因素，目前还没有单独给药的痴呆治疗剂。但是，间接地获知在痴呆患者的脑中，合成乙酰胆碱（ACh）的乙酰胆碱转移酶（ChAT）减少至20~30%，此外，获知作为神经递质的乙酰胆碱浓度减少16~30%左右。由此，作为间接的治疗方法，人们一直在对抑制胆碱酯酶（ChE）的抑制剂开发方面进行研究。所述胆碱酯酶为使作为神经递质的乙酰胆碱水解的酶。胆碱酯酶具有乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁基胆碱酯酶（BuChE）两种形态。所述乙酰胆碱酯酶为将介导体内副交感神经活性的神经递质之一的乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸酯的酶，其形成于内质网膜，并向细胞膜移动，从而实施其功能。所述酶分布在胆碱神经及其周围，尤其在肌神经接点处分布最多，并且在血浆、肝脏及其它组织中也发现有该酶，其是一种重要的酶。
因此，目前所使用的阿尔茨海默氏痴呆治疗剂大部分为作为乙酰胆碱分解酶的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中包括多奈哌齐（Donepezil，商品名：安理申）、利伐司替明（Rivastigmin，商品名：艾斯能）、加兰他敏（Galantamine，商品名：利忆灵）等。在所述乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐作为在1996年由美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于痴呆患者的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的轻度及中度以上的痴呆。所述多奈哌齐为具有以下效能的药物，该药物可逆地抑制作为乙酰胆碱分解酶的乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶，通过上述抑制功能，使作为神经递质的乙酰胆碱低于普通人的阿尔茨海默氏患者脑中的乙酰胆碱含量增加，从而激活脑中的胆碱能神经元。
目前所使用的多奈哌齐制剂为片剂形态，通过口服给药的方式施用于阿尔茨海默氏痴呆患者。但是有报道称，多奈哌齐口服制剂不能避免首过代谢，其结果容易影响到肝功能，而且在消化道中以高浓度存在，因此对消化道有副作用。
此外，对于痴呆症状严重的患者，会有经口给药方面存在困难的情况，为了解决上述问题，在日本专利公开第1999-315016号中公开有一种软膏及用于直肠给药的栓剂。但是这些制剂为1次给药，不适合将有效成分经过长时间持续地进行给药。
在美国专利公开第2004/0258741号及韩国专利公开专利第10-2005-0037405号中，公开了一种利用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（styrene-isoprene-styrene，SIS）及/或聚异丁烯（polyisobutylene，PIB）系列的合成橡胶类高分子的经皮吸收制剂。但是，因多奈哌齐渗透皮肤的速度较低，为了克服该问题，将面积制成所需面积以上，因此通过1次给药对患者施用1~2天经皮吸收制剂时，会降低患者的依从性。而且，当所述经皮吸收制剂在基质内的药物浓度大于8%以上的情况下，会生成固体结晶，从而降低粘合力、产生皮肤渗透速度不均匀及保存方面的问题，因此难以含有高浓度的药物。
此外，在美国专利公开第2010/0080842号、第2008/0138388号及2009/0175929号中公开有一种经皮吸收制剂，该制剂使用了具有羧酸官能团或羟基官能团的丙烯酸类粘合剂，并且还使用了特定的渗透促进剂或特定的结晶型多奈哌齐（形态-B结晶）或特定结晶化抑制剂（具有羧基的（甲基）丙烯酸酯共聚物）。但是，将丙烯酸类粘合剂用作经皮吸收制剂的基质的情况下，由于在粘合剂层中多奈哌齐和丙烯酸类高分子间相互作用，因此会降低药物在粘合层内的扩散速度，还会降低药物从粘合层向皮肤的移动速度，为了改善这些问题，韩国专利公开第10-2009-0101667号公开有一种经皮吸收制剂，该制剂使用了乙烯醋酸乙烯酯（EVA，ethylene vinyl acetate）粘合剂，并且还使用了松香酯树脂作为结晶化抑制剂。
发明内容
要解决的技术问题
本发明提供一种经皮吸收制剂，其含有作为有效成分的多奈哌齐或其盐，所述经皮吸收制剂不仅表现出高皮肤透过率，而且可以持续地维持对治疗有效的血中浓度，至少可维持24小时以上。此外，所述经皮吸收制剂在长时间保存时，可以防止多奈哌齐的再结晶化，可以维持皮肤透过率不变。
即，本发明提供一种含多奈哌齐经皮吸收制剂，其表现出持续维持24小时以上的高皮肤透过率，并且具有优异的稳定性。
技术方案
根据本发明的一个实施方式，提供一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有（a）作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及（b）作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。
根据本发明的一个具体例，所述经皮吸收制剂可以包括支持层、含药基质层及剥离层。
优选地，可以使用丙烯酸类聚合物（acrylic polymer）作为所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂，所述丙烯酸类聚合物包含使用橡胶大分子单体进行嫁接的C4~C18烷基丙烯酸橡胶单体，所述橡胶大分子单体具有-30℃以下的玻璃转化温度。以含药基质层总重量计，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的含量可以为60~90重量%的范围。
在根据本发明的经皮吸收制剂中，以含药基质层总重量计，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为5~40重量%的范围。
本发明的经皮吸收制剂还可以包括丙烯酸酯类或甲基丙烯酸酯类聚合物作为结晶化抑制剂，以含药基质层总重量计，所述结晶化抑制剂的含量可以为1~10重量%的范围。所述结晶化抑制剂可以为甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比为1:2:1。
此外，本发明的经皮吸收制剂，还可以包括渗透促进剂，所述渗透促进剂选自萜烯类（Terpenes）、表面活性剂类（surfactants）、聚氧乙烯烷基醚类（polyoxyethylene alkyl ethers）、脂肪醇类（fattyalcohols）、糖酯类（sugar esters）；丙三醇（glycerol）、2-乙基己酸烷基酯类（alkyl2-ethyl hexanates）、琥珀酸二乙氧基乙酯（diethoxylethylsuccinate）中的一种以上。以含药基质层总重量计，所述渗透促进剂的含量可以为1~20重量%的范围。所述渗透促进剂选自聚乙二醇棕榈仁油甘油酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚甘油三油酸酯、月桂醇及油醇中的一种以上。
有益效果
本发明的经皮吸收制剂使用丙烯酸橡胶混合物粘合剂构成基质，从而能够提高多奈哌齐从基质层扩散的速度。因此，根据本发明的经皮吸收制剂不仅表现出高的皮肤透过率，而且可以持续地维持对治疗有效的血中浓度，至少可维持24小时以上。此外，在长时间保存时，可以防止多奈哌齐的再结晶化，可以维持皮肤透过率不变。因此，本发明的经皮吸收制剂可以极大的改善阿尔茨海默病患者的依从性。
附图说明
图1是根据粘合剂的种类对经皮吸收制剂的皮肤透过率进行测定的结果。
图2是根据渗透促进剂对经皮吸收制剂的皮肤透过率进行测定的结果。
图3示出了将本发明的含有多奈哌齐的经皮吸收制剂与利用现有技术（美国专利公开第2008/0138388号）制得的经皮吸收制剂的皮肤透过率进行比较的结果。
图4示出了将本发明的含有多奈哌齐的经皮吸收制剂和利用现有技术（美国专利公开第2009/0175929号）制得的经皮吸收制剂的皮肤透过率进行比较的结果。
图5示出了根据保存期间对经皮吸收制剂的皮肤透过率进行测定的结果。
具体实施方式
在本说明书中，“丙烯酸橡胶混合物”粘合剂是指在丙烯酸类聚合物（acrylic polymer）上嫁接有橡胶大分子单体（rubber macromer）的聚合物，例如包括美国专利第6,670,417号中公开的聚合物等。优选地，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂为丙烯酸类聚合物，所述丙烯酸类聚合物包含使用橡胶大分子单体进行嫁接的C4~C18烷基丙烯酸橡胶单体，所述橡胶大分子单体具有-30℃以下的玻璃转化温度。更优选地，使用可通过商业途径购入的丙烯酸橡胶混合物，即，可以使用选自Duro-TakTM87-502A、Duro-TakTM87-503A及Duro-TakTM87-504A（国民淀粉（National Starch）公司）中的一种以上的粘合剂。
本发明提供一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有（a）作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及（b）作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。
根据本发明的一个具体例，所述经皮吸收制剂可以包括支持层、含药基质层及剥离层。
本发明的经皮吸收制剂使用丙烯酸橡胶混合物作为粘合剂，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂形成含药基质层的基质。即，多奈哌齐或其药学上可接受的盐均匀地分散在所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂上，从而形成所述含药基质层。
本发明发现，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂具有低的玻璃转化温度（glass transition temperature），由此形成的基质可以改善高分子链的流动性，从而能够提高有效成分（即，多奈哌齐或其药学上可接受的盐）从基质层向皮肤侧扩散的速度。因此，不仅与不包含官能团（functional group）的丙烯酸类粘合剂（例如，Duro-TakTM87-4098、Duro-TakTM87-900A、Duro-TakTM87-9301等）相比，而且与具有羟基或羧酸官能团的其它丙烯酸酯类粘合剂（例如，Duro-TakTM87-2516、Duro-TakTM87-2510、Duro-TakTM87-2525、Duro-TakTM87-2596、Duro-TakTM87-2825、Duro-TakTM87-2502、Duro-TakTM87-2979、Duro-TakTM87-2074等）相比，在使用本发明的所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的情况下，不仅可以表现出高的皮肤透过率，而且还表现出了优异的粘合力。
在形成基质层时，可以使用充分量的所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂，例如，以含药基质层总重量计，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的含量可以为60~90重量%的范围。
本发明的经皮吸收制剂中，可以使用充分量的所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐，以得到对治疗有效的（therapeutically effective）血中浓度，例如，以含药基质层总重量计，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量可以为5~40重量%，优选可以为10~20重量%的范围。如果多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量超过40重量%的情况下，在经皮吸收制剂中生成药物结晶，从而会降低粘合力或降低药物的吸收率。
本发明的经皮吸收制剂还可以包括结晶化抑制剂。所述结晶化抑制剂可以使用丙烯酸酯类或甲基丙烯酸酯类聚合物，优选地，可以使用甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比为1:2:1（例如，尤特奇E100等）。以含药基质层总重量计，所述结晶化抑制剂的含量可以为1~10重量%的范围。
此外，本发明的经皮吸收制剂可以包括在经皮吸收制剂领域中通常使用的渗透促进剂，以含药基质层的总重量计，所述渗透促进剂的含量可以为1~20重量%，优选可以为5~15重量%的范围。渗透促进剂的含量超过20重量%的情况下，会降低经皮吸收制剂对皮肤的粘合力，或由于凝聚力的弱化而发生冷流（cold flow）。
所述渗透促进剂可以选自萜烯类、表面活性剂类、聚氧乙烯烷基醚类、脂肪醇类、糖酯类、丙三醇（glycerol）；2-乙基己酸烷基酯类；琥珀酸二乙氧基乙酯等中的一种以上。
作为所述萜烯类，例如包括桉树脑（cineole）、柠檬烯（limonene）等。
作为所述表面活性剂，例如包括十四酸异丙酯（isopropylmyristate）、棕榈酸异丙酯（isopropyl palmitate）、2-（2-乙氧基乙氧基）乙醇（2-（2-ethoxyethoxy）ethanol）、油酸油醇酯（oleic acid oleyl ester）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（caprylocaproyl macrogolglyceride）、油酸聚乙二醇甘油酯（oleoyl macrogolglyceride）、
Figure BDA00002679405800071
（diisopropyl dirrerate）、己二酸二异丙酯（diisopropyl adipate）、月桂酸己酯（hexyl laurate）、聚山梨醇酯（polysorbate）、山梨醇油酸酯（sorbitan oleate）等。
作为所述聚氧乙烯烷基醚类，例如包括聚乙二醇棕榈仁油甘油酯（polyethylene glycol palm kernel glyceride）、羟基硬脂酸乙基己酯（2-ethyl hexyl hydroxystearate）、聚氧乙烯十二烷基醚（polyoxyethylene lauryl ether）、聚氧乙烯十六烷基醚（polyoxyethylenecetyl ether）等。
作为所述脂肪醇类，例如包括聚甘油三油酸酯（polyglyceryl-3oleate）、聚乙二醇杏仁甘油酯（polyethylene glycol almond glyceride）、月桂醇（lauryl alcohol）、油醇（oleyl alcohol）等。
作为所述糖酯类，例如包括蔗糖硬脂酸酯（sucrose stearate）、蔗糖棕榈酸酯（sucrose palmitate）、蔗糖十二烷酸酯（sucrose laurate）、蔗糖山嵛酸酯（sucrose behenate）、蔗糖油酸酯（sucrose oleate）、芥酸蔗糖酯（sucrose erucate）等。
作为所述2-乙基己酸烷基酯类（alkyl2-ethyl hexanates），例如包括2-乙基己基铅（2-ethylhexanonate）、鲸蜡醇乙基己酸酯（cetyl2-ethylhexanonate）、2-乙基己酸十八烷醇酯（stearyl2-ethylhexanonate）等。
在上述列举的渗透促进剂中，可以优选使用聚氧乙烯烷基醚类及/或脂肪醇类。更优选地，所述渗透促进剂可以选自聚乙二醇棕榈仁油甘油酯（例如，CrovolTMA40）、聚氧乙烯十二烷基醚（例如，BrijTM30、BrijTM52等）、聚甘油三油酸酯（例如，Plurol oleiqueTMcc497）、月桂醇及油醇中的一种以上。特别优选将聚氧乙烯十二烷基醚（例如，BrijTM30）作为渗透促进剂使用。
本发明的经皮吸收制剂通过在剥离层上形成含药基质层，再在其上形成支持层而制得。所述剥离层可以使用在经皮吸收制剂领域中通常使用的离型膜（release liner）或其层压物，例如，可以使用涂布有硅胶树脂或氟树脂的聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜、纸或它们的层压物。此外，支持层（或者也可以称为保护层（backingmembrane））也可以使用在经皮吸收制剂领域中通常使用的具有药物非吸收性及弹性的物质，例如，可以使用聚烯烃（polyolefin）、聚醚（polyether）、多层乙烯乙酸乙烯酯薄膜（multi-layer ethylene vinylacetate film）、聚脂（polyester）、聚氨酯（polyurethane）等。例如，本发明的经皮吸收制剂可以通过以下方法制得。将多奈哌齐或其药学上可接受的盐及丙烯酸橡胶混合物粘合剂溶解在适当的溶剂（例如，乙酸乙酯等）中，根据需要一起溶解所述渗透促进剂及/或结晶化抑制剂，从而获得溶液，将获得的溶液涂布在例如涂布有硅胶（silicone）的离型膜上，干燥后，层压支持层，从而制得本发明的经皮吸收制剂。
下面，通过实施例及试验例对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例及试验例只是为了举例说明本发明，本发明并不限定于这些实施例及试验例。
实施例1~11
根据下述表1中的成分及含量制备经皮吸收制剂。即，在多奈哌齐及丙烯酸橡胶混合物粘合剂、选择性添加的渗透促进剂及/或结晶化抑制剂（例如，尤特奇（Eudragit）E100等）中，添加用作溶剂的乙酸乙酯，边搅拌边溶解，直至所述乙酸乙酯固体含量（solid content）为25%。将获得的溶液涂布在涂布有硅胶的离型膜上，进行干燥后层压聚乙烯膜，形成保护层，从而制得含有多奈哌齐的经皮吸收制剂。
表1
Figure BDA00002679405800091
Figure BDA00002679405800101
比较例1~9.含有多奈哌齐的经皮吸收组合物
根据下述表2中的成分及含量制得经皮吸收制剂。即，在多奈哌齐及丙烯酸橡胶混合物粘合剂、选择性添加的渗透促进剂及/或结晶化抑制剂（例如，尤特奇E100等）中，添加用作溶剂的乙酸乙酯，边搅拌边溶解，直至所述乙酸乙酯固体含量为25%。将获得的溶液涂布在涂布有硅胶的离型膜上，进行干燥后层压聚乙烯膜，形成保护层，从而制得含有多奈哌齐的经皮吸收制剂。而比较例6使用了涂布有氟聚合物的离型膜（ScotchpakTM1022）作为所述离型层。
表2
Figure BDA00002679405800102
试验例1.根据粘合剂种类测定的经皮吸收组合物的皮肤透过率
将实施例1及比较例1~6中制得的经皮吸收制剂施用于无毛小鼠皮肤上，测定皮肤透过率。具体地，在即将试验前取出无毛小鼠（6~8周龄）的皮肤，分别将经皮吸收制剂切成圆形，使其面积为2cm2，并附着在皮肤上，然后用夹子使该皮肤固定在流通扩散池（Flow-Through Diffusion Cell）中，在接受室（receptor）中加入等渗的磷酸盐缓冲液（pH6.0），并维持在37℃，边用磁力搅拌器搅拌，边每隔4小时搜集样品，共24小时。在表3中所示的分析条件下，利用高效液相色谱法对获得的样品进行定量分析。
表3
色谱柱 C-18(Gemini，10cm，5μm)
流动相 乙腈/磷酸盐缓冲液(pH2.7)=70/30
流速 1ml/min
分析波长 315nm
温度 30℃
按照上述方法进行试验所测得的皮肤透过度的结果如图1所示。从图1的结果可知，与使用其它种类的粘合剂的情况相比，使用本发明的丙烯酸橡胶混合物粘合剂的经皮吸收制剂的情况下，皮肤透过率显著增加。与使用丙烯酸类粘合剂相比，使用了硅胶粘合剂的比较例6的皮肤透过率虽然相对要高，但透过率随着时间的变化而减小。但是，与比较例6的经皮吸收制剂相比，实施例1的经皮吸收制剂的皮肤透过率显著增加，随着时间变化其透过率表现出更加增加的态势。
试验例2.根据渗透促进剂测定经皮吸收制剂的皮肤透过率
以实施例2~7中制备的经皮吸收制剂为对象，用与试验例1相同的方法测定皮肤透过率，其结果如图2所示。从图2的结果可知，与没有包含渗透促进剂的实施例2的经皮吸收制剂相比，含有渗透促进剂的实施例3~7的皮肤透过率优异，特别是将聚氧乙烯十二烷基醚（例如，BrijTM30）作为渗透促进剂使用的情况（实施例3）下，可获得显著地优异的皮肤透过率。
试验例3.皮肤透过率比较试验（1）
对具有美国专利公开第2008/0138388公开的组成的经皮吸收制剂（比较例7及8）和本发明的经皮吸收制剂（实施例8及9），用与试验例1相同的方法测定了皮肤透过率，其结果如图3所示。
从图3的结果可知，与比较例7及比较例8的经皮吸收制剂相比，本发明的经皮吸收制剂表现出了高的皮肤透过率。特别是与比较例8的经皮吸收制剂相比，尽管实施例8中作为有效成分的多奈哌齐含量低，但实施例8中的经皮吸收制剂仍然表现出了显著高的皮肤透过率。
试验例4.皮肤透过率比较试验（2）
对具有美国专利公开第2009/0175929公开的组成的经皮吸收制剂（比较例9）和本发明的经皮吸收制剂（实施例10），用与试验例1相同的方法测定皮肤透过率，其结果如图4所示。
从图4的结果可知，与比较例9的经皮吸收制剂相比，本发明的经皮吸收制剂表现出了高的皮肤透过率。特别是与比较例9的经皮吸收制剂相比，尽管实施例10中作为有效成分的多奈哌齐含量低，但实施例10中的经皮吸收制剂仍然表现出了显著高的皮肤透过率。
试验例5.根据保存时间测定的经皮吸收制剂的皮肤透过率
以实施例11制得的经皮吸收制剂为对象，用与试验例1相同的方法，对刚制备后的样品及制备后在室温下保存3个月的样品，测定皮肤透过率，其结果如图5所示。从图5的结果可知，刚制备后的样品和在室温下保存了3个月的样品具有相同的皮肤透过率。此外，用肉眼观察经过3个月的样品，结果没有生成多奈哌齐结晶。

Claims (10)

1.一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有（a）作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及（b）作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物，其中，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂为丙烯酸类聚合物，所述丙烯酸类聚合物包含使用橡胶大分子单体进行嫁接的C4～C18烷基丙烯酸橡胶单体，所述橡胶大分子单体具有-30℃以下的玻璃转化温度。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述经皮吸收制剂包括支持层、含药基质层及剥离层。
3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为5～40重量%的范围。
4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的含量为60～90重量%的范围。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，其还包括丙烯酸酯类或甲基丙烯酸酯类聚合物作为结晶化抑制剂。
6.根据权利要求5所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述结晶化抑制剂的含量为1～10重量%的范围。
7.根据权利要求5所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述结晶化抑制剂为甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨乙基）甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比为1:2:1。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，其还包括渗透促进剂，所述渗透促进剂选自萜烯类、表面活性剂类、聚氧乙烯烷基醚类、脂肪醇类、糖酯类、丙三醇类、2-乙基己酸烷基酯类、琥珀酸二乙氧基乙酯中的一种以上。
9.根据权利要求8所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述渗透促进剂的含量为1～20重量%的范围。
10.根据权利要求8所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述渗透促进剂选自聚乙二醇棕榈仁油甘油酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚甘油三油酸酯、月桂醇及油醇中的一种以上。
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