KR20110102929A - 신경 조직에 유체 흐름을 제공하기 위한 시스템 - Google Patents
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Abstract
신경의 결손부에 감압을 제공하는 장치 및 시스템이 소개된다. 장치는 신경 도관을 포함을 포함하되, 상기 신경 도관은 일반적으로 관형인 형상을 가지며, 신경 부위와 내강 벽 사이의 내강 공간 내에 유체가 포함되도록, 조직 부위를 둘러싸는 내강 벽을 포함하는 벽을 갖는다. 장치는 감압을 받기 위한 연결부 및 다공성 몸체를 갖는 매니폴드를 더 포함하고, 상기 매니폴드는 결손부에 감압을 분배하도록 조직 부위에 인접하여 내강 공간에 배치된다. 추가적으로, 신경의 결손부에 감압을 제공하는 방법은 손상된 신경 조직의 부위에 신경 도관 및 매니폴드를 이식하는 단계 및 신경 조직의 회복 및 재성장을 자극하기 위해 매니폴드에 감압을 적용하는 단계를 포함한다.
Description
본원은 2008년 12월 31일에 각각 출원된 미국 가출원번호 61/142,053 및 61/142,065를 기초로 5 U.S.C. §119(e)의 우선권을 주장한다. 또한, 본원은 2009년 8월 18일 출원된 미국 가출원번호 61/234,692 및 2009년 9월 1일 출원된 미국 가출원번호 61/238,770을 기초로 우선권을 주장한다. 상기 가출원 각각은 모두 여기에서 모든 목적을 위해 참조로 도입된다.
본 발명은 일반적으로 조직 공학에 관한 것으로, 보다 구체적으로 손상된 신경 조직의 치료에 사용되도록 구성되는 장치 및 시스템에 관한 것이다.
조직 부위에 인접하여 감압을 제공하는 것이 조직 부위에서 새로운 조직의 성장을 증대시키고 촉진시킨다는 사실은 임상 연구 및 실험에서 확인되어 왔다. 이러한 현상의 적용에는 다수가 있지만, 감압의 적용은 상처를 치료하는데 특히 성공적이다. 이러한 치료(의학 분야에서 주로 "음압(negative pressure) 상처 치료", " 감압 치료" 또는 "진공 치료"로 언급됨)는 더 빠른 치료와 육아 조직의 형성을 포함한 다수의 이익을 제공한다. 일반적으로 감압은 다공성 패드 또는 다른 매니폴드 장치를 통해 조직에 적용되어 왔다. 다공성 패드는 조직에 감압을 분배하고 조직으로부터 끌어당긴 유체의 전달을 가능하게 하는 기공(pore)을 포함한다. 다공성 패드는 종종 치료를 용이하게 하는 다른 성분을 갖는 드레싱으로 통합된다. 또한, 스캐폴드는 결손이 있는 부위에 조직 성장을 제공하기 위해 그 부위에 배치될 수 있다. 스캐폴드는 일반적으로 생체흡수성이며, 그 위치에 새로운 조직을 남긴다.
감압 치료를 위한 스캐폴드는 예컨대, WO08/091521, WO07/092397, WO07/196590 및 WO07/106594에서 설명된다. 감압 치료를 위한 종래 스캐폴드의 적절성은 상처 치료의 종래 지식에 비추어 평가될 수 있다. 신체 조직의 손상은 지혈(초 내지 시간), 염증(시간 내지 일), 회복(일 내지 주) 및 재생성(주 내지 달)을 포함하는 순차적인 치료의 단계로 상처 치료 반응을 유도한다. 상처 치료 프로세스의 초기 단계에서는 대부분의 조직 타입에 걸쳐 높은 레벨의 상동성이 나타난다. 하지만, 다양한 조직을 위한 치료의 단계는 성장인자, 사이토카인(cytokine) 및 세포의 상이한 타입의 관여와 함께 시간이 지남에 따라 달라지기 시작한다. 상처 치료 반응의 후기 단계는 반응의 일시적인 패턴의 복잡성 및 반응의 각각의 성분 간의 상호관계가 증가됨에 따라 선행 단계에 의존된다.
손상된 조직을 위한 정상적인 회복, 재생 및 기능의 복구를 용이하게 하는 전략은 이러한 치료 반응, 특히 그것의 후속 양상의 특정 단계를 제공하고 증대시키는 방법에 초점이 맞춰져 왔다. 이를 위해, 성장인자, 사이토카인, 세포 외 기질(ECM) 상사기관, 외인성(exogenous) 세포 및 다양한 스캐폴드 기술은 단독으로 또는 서로 조합되어 적용되어 왔다. 이러한 접근을 사용하여 일부 성공 레벨을 달성하였다고 할지라도, 다수의 도전 과제가 남아있다. 하나의 주요 과제는 상처 치료 반응에서의 각각의 사이토카인과 성장인자의 타이밍 및 동등한 영향이 적절한 시간에 정확히 동등한 패턴으로 개개의 외인성 세포를 부가하기 위한 능력을 어렵게 한다는 것이다. 또한, 외인성 세포의 도입은 세포 생존력을 유지시키기 어려울 뿐만 아니라 잠재적인 면역원성으로 인해 추가적인 어려움에 당면한다.
합성 및 생물학적 스캐폴드는 내인성(endogenous) 세포 부착, 이동 및 집락화(colonization)를 증대시키는 3차원 구조물을 제공하기 위해 이용되어 왔다. 지금까지, 거의 모든 스캐폴드는 생명 활동을 하게 할 수 있는 아이디어로 설계되어 왔다. 하지만, 종래의 스캐폴드 기술은 다공성 스캐폴드의 간극으로 내인성 단백질, 사이토카인 성장인자 및 세포를 수동적으로 유입시키는 것에 의존한다. 그와 같이, 스캐폴드에 내인성 세포의 집락은 조직 타입과 상관없이 스캐폴드의 확산 제한으로 영양 공급을 제공하는 혈관 요소로부터 멀어짐으로써 제한된다. 게다가, 또한 스캐폴드는 길어진 회복 프로세스 및 이식 주위에 섬유성 피막의 형성을 초래하는 면역원성 또는 이물질 반응을 유도할 수 있다. 그와 함께, 이러한 어려움은 손상 부위에 더 낮은 기능적인 조직 재생을 초래할 수 있다.
따라서, 특화된 조직의 회복 및 재생성을 위한 추가적인 시스템을 제공하는 것이 필요하다. 본 발명은 그러한 시스템을 제공한다.
본 발명은 신경 조직에 유체 흐름을 제공하기 위한 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
여기에서 설명되는 예시적인 실시예의 장치, 시스템 및 방법은 이식된 매니폴드 및 신경 도관을 통해 신경 조직의 회복 및 재생의 능동 유도를 제공한다. 일 실시예에서, 감압 치료를 제공하고 환자의 신경 조직의 성장을 용이하게 하는 장치는 손상된 신경 부위에 이식되도록 구성되는 신경 도관 및 그 안에 포함되는 매니폴드를 포함하도록 제공되고, 매니폴드는 손상된 신경 조직의 부위에 감압을 제공하고 분배한다. 또한, 본 발명에 따른 매니폴드는 스캐폴드 물질과 결합할 수 있되, 상기 스캐폴드 물질은 감압을 더 분배하고, 조직의 성장을 위해 구조적인 기질(structural matrix)을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 감압 치료를 제공하고 환자의 신경 조직의 성장을 용이하게 하는 시스템은 감압을 공급하는 감압원 및 조직 부위에 이식되도록 구성되는 신경 도관 내에 포함되는 매니폴드를 포함하도록 제공되고, 매니폴드는 감압원과 유체를 교환한다. 또한, 그러한 시스템은 매니폴드에 결합되는 스캐폴드 물질을 포함할 수 있되, 상기 스캐폴드 물질은 감압을 더 분배하고, 신경 조직의 성장을 위해 구조적인 기질을 제공한다. 다른 실시예에서, 그러한 시스템은 유체 포획을 위한 캐니스터 및/또는 감압을 제어하는 밸브를 포함할 수 있되, 상기 밸브는 매니폴드 및 감압원과 유체를 교환하고, 매니폴드와 감압원 사이에 배치된다. 여전히 다른 실시예에서 본 발명에 따른 시스템은 매니폴드 및 손상된 신경 조직과 유체를 교환하는 유체원을 더 포함한다.
다른 실시예에서, 감압 치료를 제공하고, 환자의 손상된 신경 조직의 부위에서 신경 조직의 성장을 용이하게 하는 방법은 조직 부위에 신경 도관 및 그 안에 포함되는 매니폴드를 이식하는 단계를 포함하도록 제공되며, 상기 매니폴드는 손상된 신경 조직에 감압을 제공한다. 또한, 매니폴드는 스캐폴드 물질에 결합될 수 있고, 상기 스캐폴드 물질은 신경 조직의 성장을 위해 구조적인 기질을 제공한다. 특정 실시예에서, 방법은 유체원과 유체를 교환하는 매니폴드를 제공하는 단게를 더 포함하고, 상기 유체원은 매니폴드 및 손상된 신경 조직에 유체를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이제 다른 실시예에서, 유체원은 항생 물질, 항바이러스 물질, 사이토카인, 케모카인, 항체 및 성장인자를 제한 없이 포함하는 하나 이상의 생체활성 화합물을 포함하는 유체를 포함할 수 있다.
예시적인 실시예의 다른 목적, 특징 및 이점은 이어지는 도면 및 발명의 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
도 1은 매니폴드를 도시하도록 제거된 신경 도관 섹션을 갖는 신경 도관 및 매니폴드의 제 1 실시예를 포함하는 압박된 신경을 회복시키기 위한 제 1 감압 시스템의 개략적인 사시도이다.
도 2는 매니폴드를 도시하도록 제거된 신경 도관 섹션을 갖는 신경 도관 및 매니폴드의 제 2 실시예를 포함하는 절단된 신경을 회복시키기 위한 제 2 감압 시스템의 개략적인 사시도이다.
도 3은 도 1 및 도 2에 도시된 시스템에서 사용되는 매니폴드의 제 3 실시예의 개략적인 사시도이다.
도 4는 손상된 신경을 에워싸는 신경 도관을 도시하는 도 1 및 도 2에 도시된 시스템의 개략적인 사시도이다.
도 5는 도 1 및 도 2에 도시된 시스템을 위한 유체 제어 시스템의 개략도이다.
도 2는 매니폴드를 도시하도록 제거된 신경 도관 섹션을 갖는 신경 도관 및 매니폴드의 제 2 실시예를 포함하는 절단된 신경을 회복시키기 위한 제 2 감압 시스템의 개략적인 사시도이다.
도 3은 도 1 및 도 2에 도시된 시스템에서 사용되는 매니폴드의 제 3 실시예의 개략적인 사시도이다.
도 4는 손상된 신경을 에워싸는 신경 도관을 도시하는 도 1 및 도 2에 도시된 시스템의 개략적인 사시도이다.
도 5는 도 1 및 도 2에 도시된 시스템을 위한 유체 제어 시스템의 개략도이다.
이어지는 예시적인 실시예에 대한 상세한 설명에서, 예시적인 실시예의 일부를 형성하는 첨부된 도면이 참조된다. 이러한 실시예들은 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명되며, 다른 실시예들이 이용될 수 있고 논리구조적, 기계적, 전기적 및 화학적인 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않은 채 수행될 수 있음이 이해된다. 통상의 기술자가 여기에서 설명된 실시예를 실시하는데 필요하지 않은 상세한 설명을 피하기 위해, 발명의 상세한 설명은 통상의 기술자에게 알려진 특정 정보를 생략할 수 있다. 그러므로, 이어지는 발명의 상세한 설명은 제한된 의미를 가지지 않고, 예시적인 실시예의 범위는 오직 첨부된 청구항에 의해서만 규정된다.
도 1을 참조하면, 손상된 신경과 같은 결손부를 회복시키도록 환자의 신체의 조직 부위에 감압을 적용하는 감압 치료 시스템(100)이 도시된다. 손상된 신경은 질병으로 인해 압박되거나, 부분적으로 연결이 끊어지거나, 절단되거나 또는 부분적으로 퇴화된 것일 수 있다. 예컨대, 도 1의 손상된 신경은 환자의 중추신경계(CNS)와 관련된 근위 분절(proximal segment)(104) 및 원위 분절(distal segment)(106)을 갖는 압박된 신경(102)이다. 압박된 신경(102)은 신경 손상 부위(108)에서 압박되거나 부분적으로 퇴화되어 손상된 것이지만, 완전히 절단된 것은 아니다. 압박된 신경(102)은 신경 손상 부위(108)에서 분지되거나 비분지된다. 여기에서 사용되는 용어 "신경 손상 부위(nerve damage site)"는 연결이 끊어지거나 부분적으로 연결이 끊어진 신경, 퇴화되거나 부분적으로 퇴화된 신경 및 압착되거나 압박된 신경을 제한 없이 포함하는 임의의 신경 조직 상에 또는 신경 조직 내에 위치하는 상처 또는 결손부를 말한다. 예컨대, 감압 조직 치료는 존재하는 신경 조직의 회복 또는 재성장을 향상시키거나, 신경 조직 및/또는 세포의 성장 또는 이식을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
감압 치료 시스템(100)은 신경 손상 부위(108)에서 압박된 신경(102)을 둘러싸는 신경 도관(110)을 포함하되, 상기 신경 도관은 신경 손상 부위(108)를 도시하도록 제거된 신경 도관(110)의 섹션을 갖는다. 신경 도관(110)은 실질적으로 관형(tubular)인 형상이며, 신경 손상 부위(108) 및 손상되지 않은 근위 분절(104)과 원위 분절(106)의 일부를 폐쇄한다. 신경 도관(110)은 내부 면(112)을 갖되, 상기 내부 면은 신경 손상 부위(108)의 표면과 함께 신경 갭(114), 즉, 신경 도관(110)의 내부 면(112)과 신경 손상 부위(108)의 표면 사이의 내강 공간을 형성한다. 또한, 감압 치료 시스템(100)은 감압을 제공하는 감압원(115) 및 매니폴드(120)를 포함하되, 상기 매니폴드는 1 도관(125)을 통해 감압원(115)과 유체가 통하도록 연결된다. 매니폴드(120)는 일반적으로 관형인 형상이고, 신경 조직 부위(108)의 표면을 둘러싸는 신경 갭(114) 내에 배치된다. 매니폴드(120)는 신경 손상부의 타입에 따른 다양한 형상을 가질 수 있고, 이러한 특정 실시예에서 신경 손상 부위(108) 주위의 신경 갭(114)의 일부를 채우도록 관형인 형상을 갖는다. 또한, 매니폴드(120)는 조직 성장 및 회복을 위한 구조물을 갖는 스캐폴드 물질(미도시)과 결합되거나, 스캐폴드 물질을 포함할 수 있다. 감압 치료 시스템(100)은 캐니스터(130)를 더 포함하되, 상기 캐니스터는 신경 갭(114)으로부터 끌어당겨지는 혈액 또는 삼출물과 같은 체액을 수집하기 위해, 도관(125)을 통해 감압원(115)과 매니폴드(120) 사이에서 유체가 통하도록 결합된다. 일 실시예에서, 감압원(115) 및 캐니스터(130)는 하나의 하우징 구조물로 통합된다.
여기에서 사용되는 용어 "결합된(coupled)"은 직접적인 결합 또는 분리된 물체를 통한 간접적인 결합을 포함한다. 또한, 용어 "결합된"은 동일한 물질의 조각으로 형성되는 컴포넌트 각각의 효과에 의해 서로 연속적인 둘 이상의 컴포넌트를 포함한다. 또한, 용어 "결합된"은 화학적, 기계적, 열적 또는 전기적인 결합을 포함할 수 있다. 유체가 통하도록 결합한다는 것은 유체가 지정된 부분 또는 위치와 유체를 교환한다는 것을 의미한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "감압(reduced pressure)"은 일반적으로 치료가 적용되는 조직 부위에서의 대기압보다 낮은 압력을 말한다. 대부분의 경우, 이러한 감압은 환자가 위치하는 곳의 대기압보다 더 낮을 것이다. 비록, 용어 "진공" 및 "음압(negative pressure)"이 조직 부위에 적용되는 압력을 나타내기 위해 사용될 수 있더라도, 조직 부위에 적용되는 실제 압력은 완전한 진공과 관련된 일반적인 압력보다 상당히 클 수 있다. 이러한 명명법이 의도하는 대로, 감압 또는 진공 압력에서의 증가는 절대 압력의 상대적인 감소를 말하고, 동시에 압력 또는 진공 압력에서의 감소는 절대 압력의 상대적인 증가를 말한다. 용어 "-Δp"는 감압의 변화를 의미한다. 여기에서 사용되는 더 큰(즉, 더 음인) -Δp는 증가된 음압을 의미한다(즉, 대기압으로부터의 압력에서 더 크게 변화됨). 감압 치료는 일반적으로 -50, -125 또는 -175 mm Hg를 제한 없이 포함하는 -5 내지 -500 mm Hg, 보다 일반적으로 -5 내지 -300 mm Hg인 감압을 적용한다. 예컨대, 감압은 주기적으로 적용되고 중단될 수 있거나, 시간에 걸쳐 상승 또는 하강될 수 있다.
전술한 바와 같이, 신경 손상 부위는, 예컨대 도 2에 도시된 바와 같은 환자의 CNS와 관련된 근위 분절(204) 및 원위 분절(206)을 갖는 완전히 절단된 신경(202)을 제한 없이 포함하는 임의의 신경 조직 상에 또는 조직 부위 내에 위치하는 상처 또는 결손부일 수 있다. 절단된 신경(202)은 신경 손상 부위(208)에서 완전히 절단되어 손상된 것이다. 신경 손상 부위(208)에 감압을 적용하는 또 다른 감압 치료 시스템(200)은 도 1의 감압 치료 시스템(100)과 유사한 컴포넌트를 포함한다. 감압 치료 시스템(200)은 신경 손상 부위(208) 및 절단된 신경(202)의 절단된 단부를 둘러싸는 신경 도관(110)을 포함한다. 신경 도관(110)의 내부 면(112)은 신경 손상 부위(208) 내의 절단된 신경(202)의 절단된 단부들 사이에 신경 갭(214), 즉, 신경 도관(110)의 내부 면(112)과 신경 손상 부위(208)의 표면 사이의 내강 공간을 형성한다. 또한, 감압 치료 시스템(200)은 매니폴드(220)를 포함하되, 상기 매니폴드는 제 1 도관(125)을 통해 감압원(115)에 유체가 통하도록 결합되고, 절단된 신경(202)의 절단된 단부 각각 사이에 신경 갭(214a 및 214b)를 남겨두는 신경 갭(214) 내에 배치된다. 매니폴드(220)는 일반적으로 신경 갭(214) 내에서 유체 흐름을 향상시키기 위해 관형인 형상일 수 있다. 또한, 매니폴드(220)는 일반적으로 실린더 형상일 수 있고, 절단된 신경(202)의 절단된 단부 사이에서 성장 및 회복을 위한 구조물을 제공하는 스캐폴드 물질(미도시)로서 추가적으로 기능할 수 있다.
도 1 및 도 2에 도시된 매니폴드(120, 220)는 신경 갭(114 및 214) 내에 및 신경 손상 부위(108 및 208) 내에서 각각 신경 조직 성장을 향상시키도록 더 수정될 수 있는 흐름 패턴 및 구배(gradient)를 형성한다. 도 3을 참조하면, 다른 매니폴드(120, 220)와 유사한, 일반적으로 실린더 형상을 갖는 코어부(322)를 갖는 매니폴드(320)가 도시된다. 매니폴드(320)는 신경 손상 부위(208)와 같은 절단된 신경 손상부를 위해 사용될 수 있다. 또한, 매니폴드(320)의 코어부(322)는 도 1의 신경 손상 부위(108)와 같은 압박된 신경을 수용하도록 코어부(322)의 단부면(하나의 단부면(324)만 도시됨) 사이에서 연장되는 축 개구(323)를 포함할 수 있다. 매니폴드(320)는 매니폴드 로드(325)를 더 포함하되, 상기 매니폴드 로드는 각각 매니폴드(320)의 코어부(322)의 단부면과 유체를 교환하는 하나의 단부 및 신경 갭(314a 및314b)과 신경 손상 부위(208) 내에서 상기 하나의 단부로부터 축 방향으로 연장되는 다른 단부를 갖는다. 임의의 수의 매니폴드 로드(325)가 신경 조직의 재성장을 위해 요구됨으로써 사용될 수 있다. 더욱이, 매니폴드(320)는 단부면 중 하나로부터만 연장되는 매니폴드 로드(325)를 포함하여(미도시), 코어부(322)는 손상된 신경 부위(208)의 원위단 또는 근위단에 인접하여 배치될 수 있다. 매니폴드 로드(325)는 일반적으로 튜브 형상일 수 있고, 전술한 바와 같은 다른 매니폴드(102, 220)와 동일한 물질로 형성되어, 새로운 신경 조직의 형성을 촉진시키도록 신경 갭(114 및 214)과 유체를 교환할 수 있다. 또한, 매니폴드 로드(325)는 새로운 신경 조직이 신경 갭(114 및 214)에서 형성되기 시작한 후 제거될 필요가 없도록 생체흡수성일 수 있다. 대안적으로, 매니폴드 로드(325)는 도관을 포함할 수 있되, 상기 도관은 하나의 단부에서 폐쇄되고, 다른 단부에서 매니폴드(320)의 코어부(322)에 유체가 통하도록 결합된다. 이러한 매니폴드 로드(325)의 벽은 홀(hole) 또는 기공(326)을 포함할 수 있고, 상기 홀 또는 기공을 통해 매니폴드(320)의 코어부(322)가 신경 갭(114 및 214)과 유체를 교환한다.
신경 도관(110)은 매니폴드(120, 220)를 보여주도록 제거된 섹션을 갖도록 도 1 및 도 2에 도시되고, 도 4에서는 폐쇄된 신경 도관(310)으로서 신경 손상 부위(108, 208)를 완전히 둘러싸는 것으로 도시된다. 매니폴드(120, 220)가 신경 손상 부위(108, 208)로 각각 삽입된 후, 신경 도관(110)은 하나 이상의 스티치(stitch)(415) 또는 임의의 공지된 다른 고정 장치를 이용함으로써 밀봉될 수 있다. 신경 도관(110)은 생체흡수성 또는 생체불활성 물질로 구성될 수 있다. 신경 도관에 사용될 수 있는 물질은, 폴리락틱산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리비닐피롤리돈, 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리푸마르산염, 카프로락톤, 폴리아미드, 다당류(알긴산염(예컨대, 칼슘 알긴산염) 및 키토산을 포함함), 히알루론산, 폴리히드록시부티르산염, 폴리히드록시발레르산염, 폴리다이옥사논, 폴리오쏘에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴옥사머(poloxamer), 폴리포스파젠, 폴리안히드라이드, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴산염, 폴리우레탄, 폴리아크릴산염, 에틸렌-비닐 아세트산염 폴리머 및 다른 아크릴 대체 셀룰로스 아세트산염 및 이들의 유도체, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐리미다졸), 클로로설폰화 폴리올레핀, 폴리에틸렌 산화물, 풀리비닐 알콜, Teflon® 및 나일론을 제한 없이 포함한다. 특정 양태에서, 생물학적인(예컨대, 정제되거나 재조합됨) 물질은 피브린, 피브로넥틴 또는 콜라겐(예컨대, DURAMATRIXTM)을 제한 없이 포함하는 신경 도관을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
신경 도관(110)은 도 4에 도시된 바와 같이, 근위 신경 스텀프(stump)와 원위 신경 스텀프 사이의 갭을 가로질러 고정된 중단되지 않은 실질적으로 관형인 구조물일 수 있다. 신경 유도관이라고도 불리는 그러한 실질적인 관형 신경 도관의 예는 NEURAGEN® 및 NEUROFLEXTM 콜라겐 도관을 제한 없이 포함한다. 또한, 신경 도관은 연결이 끊어지거나 손상된(예컨대, 압박됨) 신경 주위에 배치되는 랩으로 형성될 수 있고, 봉합과 같은 폐쇄장치로 밀봉될 수 있다. 랩-타입 신경 도관의 특정 예는 NEUROMENDTM 및 NEURAWRAPTM 콜라겐 도관을 제한 없이 포함한다. 특정 양태에서, 신경 도관은 신경교세포와 같은 비-신경 세포의 침입을 차단하도록, 손상된 신경을 에워싸는 물질로 만들어진다. 일부 실시예에서, 신경 도관 물질은 투과성이고, 그에 따라 도관을 통해 유체 및 단백질 인자를 확산시킨다. 예컨대, 신경 도관 내의 기공은 도관 루멘(lumen) 내로 세포의 진입을 차단하기에 충분히 작을 수 있다(예컨대, 기공은 약 5 ㎛ 내지 50 ㎛, 10 ㎛ 내지 30 ㎛ 또는 10 ㎛ 내지 20 ㎛의 내부 직경 또는 평균 내부 직경을 가짐). 그러므로, 감압이 도관 내부에 적용되는 경우, 유체 및 단백질은 압력 구배에 의해 도관의 루멘으로 끌어당겨질 수 있다. 통상의 기술자는 도관의 치수가 임의의 구체적인 신경 적용을 위해 조절될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 도관은 약 6.0 mm보다 작은 내부 직경, 예컨대 5, 4, 3, 2.5 또는 2 mm인 내부 직경을 포함한다.
도 5를 참조하면, 감압 치료 시스템(100)은 매니폴드(120, 220)에 적용되는 감압을 측정하기 위해 제 1 도관(125)에 연결되도록 구성되는 압력 센서(140)를 더 포함할 수 있다. 시스템(100)은 압력 센서(140) 및 감압원(115)에 전기적으로 연결되는 제어 유닛(145)을 더 포함한다. 압력 센서(140)는 신경 갭(114, 214) 내의 감압을 측정하고, 또한 제 1 도관(125)이 혈액 또는 다른 체액으로 채워져 있는지 여부를 표시할 수 있다. 또한, 압력 센서(140)는 제어 유닛(145)에 피드백을 제공하되, 상기 제어 유닛은 감압원(115)에 의해 제 1 도관(125)을 통해 매니폴드(120, 220)에 적용되는 감압 치료를 조절한다. 또한, 감압 치료 시스템(100)은 유체 공급기(150)를 포함하되, 상기 유체 공급기는 제 2 도관(152)을 통해 제 1 도관(125)에 유체가 통하도록 결합되고, 제어 유닛(145)에 연결되도록 구성된다. 유체 공급기(150)는 항균제, 항바이러스제, 세포-성장 촉진제, 담도 관류액(irrigation fluid) 또는 다른 화학적인 활성제를 제한 없이 포함하는 성장 및/또는 치료 제제를 신경 손상 부위(108, 208)에 전달하기 위해 사용될 수 있다. 시스템(100)은 유체의 흐름을 제어하도록 제 2 도관(152)에 배치되는 제 1 밸브(154) 및 감압의 흐름을 제어하도록 제 1 도관(125)과 제 2 도관(152) 사이의 접합점과 감압원(115) 사이에서 제 1 도관(125)에 배치되는 제 2 밸브(156)를 더 포함한다. 제어 유닛(145)은 환자에게 실시되는 특정 치료에서 요구되는 바에 따라, 유체 공급기(150)로부터 매니폴드(120, 220)까지 감압 및/또는 유체의 전달을 제어하기 위해, 각각 제 1 및 제 2 밸브(154, 156)에 연결되도록 구성된다. 유체 공급기(150)는 전술한 바와 같이 유체를 전달할 수 있지만, 또한 치유를 촉진시키고 신경 손상 부위(108, 208)의 부위에서 배수를 용이하게 하도록 매니폴드(120, 220)에 공기를 전달할 수 있다. 여기에서 사용되는 용어 "매니폴드(manifold)"는 조직 부위에 감압을 적용하거나, 조직 부위에 유체를 전달하거나 또는 조직 부위로부터 유체를 제거하는 것을 도와주도록 제공되는 물질 또는 구조물을 말한다. 매니폴드는 복수의 흐름 채널 또는 경로를 포함할 수 있되, 상기 복수의 흐름 채널 또는 경로는 매니폴드 주위의 조직 영역에 제공되고 그 영역으로부터 제거되는 유체의 분배를 개선시키도록 상호 연결된다. 매니폴드의 예는 흐름 채널, 셀룰러 폼(foam), 예컨대 오픈-셀 폼, 다공성 조직 더미 및 액체, 겔 및 흐름 채널을 포함하거나 포함하도록 경화되는 폼을 형성하도록 구성되는 구조적인 요소를 갖는 장치를 제한 없이 포함할 수 있다. 매니폴드의 상세한 설명 및 본 발명에 따른 매니폴드의 사용은 아래에 제공된다.
여기에서 사용되는 용어 "스캐폴드(scaffold)"는 세포의 성장 및/또는 조직의 형성을 위한 구조적인 기질을 제공하고, 상처나 결손부 또는 그 내부에 적용되는 물질 또는 구조물을 말한다. 스캐폴드는 주로 3차원 다공성 구조물이다. 스캐폴드는 세포 성장을 촉진시키기 위해 세포, 성장인자, 세포 외 기질 성분, 영양소, 인테그린(integrin) 또는 다른 물질을 주입하거나, 상기 물질들로 코팅되거나, 상기 물질들을 포함할 수 있다. 스캐폴드는 기질을 통한 흐름을 관리함으로써 매니폴드의 특성을 가질 수 있다. 매니폴드는 스캐폴드 및 조직에 흐름을 전달할 수 있다; 감압 치료의 환경에서, 매니폴드는 스캐폴드와 유체를 교환할 수 있다. 스캐폴드의 상세한 설명 및 본 발명에 따른 스캐폴드의 사용은 아래에 제공된다.
이와 같이, 여기에서 개시된 본 발명은, 구조화된 매니폴드를 제공할 수 있는 마이크로스코픽, 나노스코픽 또는 메조스코픽 스케일로 패턴화된 단백질 구조를 제어하게 하는 유체 흐름의 패턴을 기반으로 한 세포-레벨 제어를 위한 방법 및 장치, 그리고 추가적으로, 조직의 기능적인 재생을 위해 요구되는 세포 이동, 분화 및 그와 유사한 거동을 위한 스캐폴드 물질을 개시한다. 조직 회복 및 재생과 관련된 종래 기술의 수동적인 특징과 비교하면, 여기에서 개시되는 방법, 스캐폴드, 매니폴드, 흐름 소스 및 시스템은 스캐폴드 또는 조직 공간의 세포 집락을 유도하도록 생화학적 및 물리적인 자극을 사용하여 단백질의 내생적인(endogenous) 증착 및 임시적인 기질의 조직화를 촉진시킴으로써 능동적인 메카니즘을 제공한다. 따라서, 본 발명은 유도된 유체 흐름의 능동적인 힘을 활용하고, 유체 흐름의 영향 하에 생물학적인 요구를 기반으로 매니폴드 및 스캐폴드를 설계하도록 틀을 제공함으로써 종래 기술을 향상시킬 수 있다. 흐름 벡터 및 경로는 단백질 증착 및 세포 집락을 향상시키기 위해 사용된다. 여기에서 제공되는 시스템은 기능적인 조직 연속체를 활성화시키기 위해 스캐폴드 또는 조직 부위를 통해 건강한 조직 가장자리로부터 고른 변이를 갖는 임시적인 기질 네트워크의 확립을 촉진시키도록 설계된다.
따라서, 여기에서 개시된 장치, 방법 및 시스템은 기능적인 회복을 촉진시키기 위해, 이식된 스캐폴드를 통해 또는 조직 부위 내에서 조직 재생의 능동 유도를 위한 수단을 제공한다. 이러한 능동 유도는 제어된 유체 흐름의 메카니즘을 통해 발생하며, 신체 자체의 자연적인 치유 프로세스의 초기 단계를 개시하거나 증대시키기 위해 사용될 수 있다; 매니폴드는 제어된 유체 흐름을 형성하기 위해 필요한 능동 유도를 제공할 수 있다. 구체적으로, 매니폴드가 제공하는 제어된 흐름 벡터는 스캐폴드 내로 향하는 세포 및 단백질의 유입을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 조직 부위 또는 스캐폴드 내에서 특정 흐름 통로의 형성은 매니폴드, 스캐폴드 또는 조직 공간에서 콜라겐 및 피브린과 같은 단백질의 패턴화된 증착을 유도할 수 있다. 임시적인 기질 내에서 사이토카인, 성장인자 및 세포 경계로부터의 생화학적인 자극은 치유의 회복 단계 중 내생적인 세포의 후속 이동을 안내하도록 임시적인 기질 및 세포 외 기질의 자연적이고 물리적인 자극과 함께 수행될 수 있다. 이러한 자극은 건강한 조직으로부터 나타나는 흔적의 형성으로서 실행되고, 연속적인 유도 경로가 조직화된 조직 재생을 용이하게 하도록 스캐폴드 또는 조직 공간을 통해 통과한다.
이를 위해, 본 명세서는 유체 흐름의 원리를 기반으로 특정 생물학적인 요구를 위해 설계된 유일한 매니폴드 기술을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 조직 공학으로 활성화되는 상처 치유, 흐름(또는 구배)에 대한 새로운 접근을 고려한다. 흔적 형성에서, 이러한 접근은 방향적으로 배향된 임시적인 기질의 후속 형성과 함께, 단백질의 조직화된 증착 및/또는 사이토카인 및 성장인자의 공간적인 집중을 위해, 조직 공간으로, 조직 공간 바깥으로 또는 조직 공간을 통해 내생적 또는 외생적인(exogenous) 유체 중 어느 하나의 제어된 움직임을 위해 구배를 형성하는 흐름의 소스 또는 발생기를 포함한다. 여기에서 정의된 조직 공간은 신경 조직 손상부의 부위를 둘러싸는 영역을 제한 없이 포함한다.
신경 조직 공간으로, 신경 조직 공간을 통해 또는 신경 조직 공간의 바깥으로 흐르는 유체는 매니폴드 및/또는 스캐폴드를 포함하는 시스템에 추가적인 요소를 포함함으로써 개선되거나 유도될 수 있다. 시스템의 동등한 요소는 제어된 단백질의 흡수, 기질의 조직화 및 특정 세포 타입의 조직화된 집락에 영향을 미치거나 유도할 수 있는 스케일로 충분히 상세화된 흐름 파라미터, 경로 및 패턴을 형성하도록 설계된다. 시스템의 개개의 요소는 다음과 같다.
흐름 소스 또는 발생기. 흐름은 기계적, 화학적 및/또는 전기적인 전위의 변화를 도입하는 방법 또는 장치에 의해 신경 조직 공간으로, 신경 조직 공간을 통해 또는 신경 조직 공간의 바깥으로 유도된다. 이러한 흐름의 발생기는 흐름 발생기 또는 그것의 확충된 요소(즉, 매니폴드 또는 스캐폴드)의 배치 위치에 내생적 또는 외생적인 유체의 부위나 저장소로부터 전위의 구배 또는 변화 중 어느 하나를 제공한다. 일 실시예에서, 흐름 소스는 감압원을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 시스템 및 장치는 매니폴드에 적용되는 음압의 적용 및 양을 제어하는 밸브 또는 밸브의 배열을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 여기에서 개시된 신경 도관 및/또는 매니폴드는 압력 센서를 포함한다. 따라서, 일부 실시예에서, 소스에 의해 적용되는 음압의 양은 매니폴드나 신경 도관 내에서 또는 조직 손상 부위에서 감지되는 음압의 양을 기반으로 조절된다.
매니폴드 . 흐름 발생기는 유체의 흐름을 자극하기 위한 구동력이다. 매니폴드는 흐름 소스 또는 발생기와 조직 공간 사이에 흐름의 패턴을 개선시키기 위한 장치이다. 흐름의 거시적 규모의 레벨은 매니폴드/스캐폴드 및 궁극적으로 조직 부위 내에서 거시적인 흐름 경로를 위한 개시 부위를 형성하도록, 하나의 지점 또는 복수의 선택적으로 배치된 지점에 국부화(localization)를 유도하기 위해 이용되는 특수화된 매니폴드에 의해 개선된다. 또한, 매니폴드는 조직 공간으로부터 유체를 제거하기 위한 도관 및 조직 공간에 외생적인 흐름을 전달하기 위한 장치의 역할을 할 수 있다.
매니폴드는 일반적으로 기계적, 화학적, 전기적 또는 유사한 변화를 유체의 흐름의 변화로 변형하고 적용시키는 것을 돕도록 제공되는 물리적인 물질 또는 구조물을 말하되, 상기 유체의 흐름은 액체, 기체 및 다른 변형 가능한 물질, 예컨대 단백질, 세포 및 다른 유사한 부분의 움직임으로서 여기에서 정의된다. 그 자체로, 이러한 물리적인 장치는 위에서 정의된 바와 같이, 스캐폴드 내로 유체의 움직임을 변형시킬 수 있는 압력, 유체 및 유사한 물질의 출구 및 배출을 위한 하나의 지점 또는 복수의 지점을 포함한다. 이것은 매니폴드 내에 존재하는 루멘 또는 복수의 루멘을 통해, 세포 및/또는 치료상의 부분과 같은 외생적인 요소를 스캐폴드로 도입하는 것을 제한 없이 포함할 수 있다. 게다가, 여기에서 사용되는 매니폴드는 흐름의 포인트 소스를 향해 스캐폴드의 후면으로부터 유체를 진입 또는 도입시키기 위한 하나의 지점 또는 복수의 지점을 포함한다.
매니폴드에 의해 분배되는 흐름은 조직화된 방식으로 호스트(host)의 내재적인 위치로부터 조직 공간 또는 스캐폴드까지 내생적인 단백질, 성장인자, 사이토카인 및 세포의 움직임을 유도할 수 있다. 이러한 경로를 따른 흐름의 확립은 스캐폴드에 호스트를 연결시키는 계면의 내생적인 네트워크를 형성하는 단백질 증착 및 임시적인 기질에 이르게 한다. 이러한 기질의 증식은 흐름을 촉진하는 스캐폴드 설계와 함께 매니폴드 흐름 개시 부위의 선택적인 위치 설정을 통해 스캐폴드 내에서 확립될 수 있다. 조직화된 단백질의 증착 및 임시적인 기질은 스캐폴드 및 조직 공간 전체에 걸쳐 지시된 경로를 따라 세포의 부착 및 이동을 자극하는 생화학적 및 물리적인 틀을 제공한다. 단백질, 성장인자 및 세포의 결과적인 내생적인 네트워크는 신체 자체의 조직 회복 및 재생 메카니즘의 후속 단계가 확립될 수 있는 기초를 제공한다.
적절한 경우, 매니폴드는 흐름 발생원 및 스캐폴드가 존재한다면 이들과 함께 작동한다. 흐름 발생원은 음압 발생기; 양압(positive pressure) 발생기; 및 삼투성 흐름 발생기를 제한 없이 포함한다. 매니폴드에서 확립된 흐름 구배는 구체적인 결손부를 위해 요구되는 바와 같이 스캐폴드를 통한 흐름을 최적화하기 위해 스캐폴드에 흐름 구배를 전달하도록 스캐폴드를 통해 더 개선될 수 있다. 여기에서 개시된 다수의 실시예에서, 매니폴드는 조직 재생을 유도하려는 목적을 위해, 압력의 변화를 제어된 유체의 움직임으로 변형시킬 수 있고, 선택적으로 물리적인 스캐폴드를 통해 변형시킬 수 있다. 이러한 실시예는 일반적으로 특정 조직의 재생에 구체적인 적용을 위한 것으로 상술되지만, 특정 조직에만 제한되지는 않는다.
조직 재생의 목적을 위한 흐름을 유도하는 목표를 달성하기 위해, 전술한 기계적, 화학적 또는 전기적인 자극의 변경은 단백질 흡착, 기질 조직화, 세포 이동 및 다른 조직 재생과 관련된 거동의 세포-레벨 변화를 도출하도록, 물리적인 기질 또는 스캐폴드를 향해 하나의 구배 소스로부터 작동되어야만 한다. 이러한 변경은 사실상 다변량(multivariate)이고, 상처의 부위 또는 조직 재생이 요구되는 부위에 적용되는 것과 같은 스캐폴드에 적용되는 압력에서 물리적인 변화를 도출해내는 기계적인 변화, 흐름을 유도할 수 있는 삼투성 구배의 형성을 야기하는 단백질 및/또는 이온 농도에서 구배를 도출해내는 화학적인 변화 및 포인트 소스로부터 전기적인 신호를 전파하게 하는 전류/이온 교환의 구배를 형성하는 전기적인 변화를 포함할 수 있다. 하지만, 출원인은 구배 및 유체 흐름이 조직을 회복 또는 성장시키는 이점을 유도하는 임의의 구체적인 메카니즘에 의해 구속되지 않음을 이해해야 한다. 조직에 이러한 구배를 유리하게 전달하기 위해 물리적인 장치는 구배의 공급원으로부터 스캐폴드 또는 조직 부위까지, 또는 그 역으로 흐름의 경로를 유도하는 것이 요구된다.
일부 실시예에서, 매니폴드는 스캐폴드의 내용물에 또는 스캐폴드로 부가되는 물리적인 구조물을 포함하고, 그것의 포인트 소스로부터 스캐폴드 물질까지 변화를 유도하는 수단을 위해, 기계적, 화학적, 전기적이든 또는 사실상 그와 유사한 것이든 물리적인 파라미터로 변경을 전달하도록 제공된다. 스캐폴드와 관계있는 이러한 매니폴드와 관련된 배치는 특정 조직 타입의 제어되고 유도된 재생을 용이하게 하기 위해 크게 중요할 수 있다. 예컨대, 재생이 근위 신경 스텀프로부터 원위 신경 스텀프까지 단방향성 방식으로 주로 발생하는 신경 주변부에서, 단부를 향해 재생을 유도하는 것을 돕도록 신경의 원위단을 더 향하게 신경 도관의 길이 방향을 따라 매니폴드를 배치하는 것은 중요할 수 있다. 하지만, 또한, 원위 스텀프로부터 유래된 용해 가능한 인자가 그것의 소스를 향해 신경 재생을 유도하기 위한 중요한 것으로 여겨지기 때문에, 스캐폴드/도관의 가장 원위 면에는 매니폴드를 배치하지 않는 것이 중요할 수 있다.
매니폴드는 생체흡수성 또는 생체불활성 물질로 구성될 수 있다. 예는 의료용 등급 실리콘 폴리머, 금속, 폴리염화비닐(PVC) 및 폴리우레탄과 같은 비-생체흡수성 물질을 포함한다. 또한, 콜라겐, 폴리락틱산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 다당류, 히드록시아파타이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합과 같은 생체흡수성 폴리머가 사용될 수 있다. 또한, 일부 매니폴드는 비-생체분해성 및 생체분해성 물질의 혼합물일 수 있다. 또한, 일반적으로 스캐폴드로 사용되는 물질은 매니폴드를 구성하기 위해 사용될 수 있고, 그러한 물질은 아래에서 더 상세히 설명된다. 특정 양태에서, 매니폴드 물질은 개선된 생체흡수 특성을 위해 높은 공극률을 포함하도록 구성된다.
스캐폴드 . 생물학적인 그리고 합성인 스캐폴드는 조직 회복 및 재생을 위한 단백질 부착 및 세포 내성장을 제공하기 위해 조직 공학 분야에서 사용된다. 스캐폴드 기술의 종래 기술은 단백질의 흡착 및 세포의 이동을 위한 주변 조직 공간의 고유 특성에 의존한다. 본 발명에 따라 사용되는 스캐폴드는 매니폴드에 결합되고, 조직 부위에 유체 흐름의 경로를 유도하도록 물리적인 안내를 제공하고, 부착된 단백질 및 세포의 움직임 및 이동을 위한 길을 각각 형성하고, 조직 공간 내에서 조직화의 기결정된 패턴에서 임시적인 기질의 확립을 위해 꼭 필요하다. 조직의 유체 흐름-유도 및 구배-유도 생성을 위해 설명되는 방법 및 장치는 스캐폴드의 설계로 함축된다. 이러한 관계에서, 스캐폴드는 매니폴드 내에서 유체원으로부터 흐름 개시 지점까지 세포 레벨 패턴으로 조직 공간 내에서 유체 흐름의 경로를 개선시키도록 제공된다. 스캐폴드는 매니폴드의 특성을 구현할 수 있거나, 조직 부위에서 흐름 경로를 개선시키기 위해 매니폴드와 함께 결합될 수 있다. 특정 양태에서, 스캐폴드는 개선된 생체흡수 특성을 위한 높은 공극률을 포함하는 망상 구조물이다.
적합한 스캐폴드 물질의 비제한적인 예는 피브린, 콜라겐 또는 피브로넥틴과 같은 세포 외 기질 단백질 및 생체흡수성 또는 비-생체흡수성 폴리머를 포함하는 합성 또는 천연 폴리머, 예컨대, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리비닐피롤리돈, 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리푸마르산염, 카프로락톤, 폴리아미드, 다당류(알긴산염(예컨대, 칼슘 알긴산염) 및 키토산을 포함함), 히알루론산, 폴리히드록시부티르산염, 폴리히드록시발레르산염, 폴리다이옥사논, 폴리오쏘에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴옥사머(poloxamer), 폴리포스파젠, 폴리안히드라이드, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴산염, 폴리우레탄, 폴리아크릴산염, 에틸렌-비닐 아세트산염 폴리머 및 다른 아크릴 대체 셀룰로스 아세트산염 및 이들의 유도체, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐리미다졸), 클로로설폰화 폴리올레핀, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 알콜, Teflon®, 및 나일론을 포함한다. 또한, 스캐폴드는 히드록시아파타이트, 코랄린(coralline) 아파타이트, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 또는 다른 탄산염, 생체 유리, 동종 이식(allografts), 자가 이식(autografts), 이종 이식(xenografts), 탈세포화 조직 또는 상기의 임의의 합성물과 같은 세라믹을 포함할 수 있다. 구체적인 실시예에서, 스캐폴드는 콜라겐, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리우레탄, 다당류, 히드록시아파타이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 스캐폴드는 스캐폴드 개개의 영역에서 임의의 둘, 셋 또는 그 이상의 물질의 조합, 비공유결합 또는 공유결합으로 결합(예컨대, 폴리에틸렌 산화물-폴리프로필렌 글리콜 블록 코폴리머와 같은 코폴리머 또는 터폴리머(terpolymer))된 것 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 기질 물질은 참고문헌의 2005년 Ma 및 Elisseeff 및 2004년 Saltzman에 기술된다.
생체활성제
특정 양태에서, 본 발명에 따른 장치 및 방법은 생체활성제와 관련된다. 일부 경우에서, 생체활성제는 매니폴드 또는 스캐폴드 물질에 직접적으로 통합될 수 있다(즉, 생체활성 매니폴드 및/또는 스캐폴드를 생성하기 위함). 예컨대, 콜라겐 또는 피브린과 같은 조직 성장을 용이하게 하는 제제(agent)는 매니폴드 또는 스캐폴드 물질 상에 또는 상기 물질 내에 직접적으로 통합될 수 있다. 마찬가지로, 비정상 면역 반응이 방지되는 것이 요구되는 적용(예컨대, 조직 이식)에서, 라마파이신(rapamycin)과 같은 면역 조절제는 매니폴드 또는 스캐폴드 구조물로 통합될 수 있다.
다른 양태에서, 용해 가능한 생체활성제는 조직 부위를 통한 흐름의 효과에 의해 조직 손상 부위에 도입될 수 있다. 예컨대, 매니폴드는 유체원과 유체를 교환할 수 있고, 생체활성제는 유체원으로 도입되어 매니폴드 및 손상된 신경 조직으로 도입될 수 있다.
다양한 적용을 위한 유용한 생체활성 성장인자의 비제한적인 예는 성장호르몬(GH), 뼈형성단백질(BMP), 종양증식인자-α(TGF-α), TGF-β, 섬유모세포성장인자(FGF), 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), 과립대식세포집락자극인자(granulocyte/macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 표피성장인자(EGF), 혈소판유래성장인자(platelet derived growth factor, PDGF), 인슐린유사성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 간세포성장인자/분산인자(hepatocyte growth factor/scatter factor, HGF/SF), 인터류킨(interleukin), 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF-α) 또는 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)이다.
신경 조직 회복 및 조직 공학. 여기에서 개시된 장치 및 시스템은 아래의 내용을 포함하는 다양한 관계에서 신경 조직 회복 및 조직 공학을 위해 사용될 수 있다.
손상된 조직의 회복 및 재생. 흐름 발생기는 상해 부위에서 손상된 조직의 재생을 유도하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합되거나, 기능이 절충될 수 있다. 외상성 상해, 수술, 화상 또는 다른 원인(예컨대, 감염 또는 자가 면역 질환(autoimmune disease))으로부터 손상된 조직은 본 발명의 방법, 스캐폴드, 매니폴드, 흐름 소스 및 시스템을 사용하여 재생되게 할 수 있다. 기능적인 신경 조직이 재생되도록 유도된다.
조직 질병 상태의 진행 방해. 흐름의 발생기는, 예컨대 자가 면역 질환이 발생하는 것과 같이 영향을 받은 신경 조직의 질병 진행을 방해하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다.
조직 생존력의 유지. 흐름의 발생기는 생체 밖 연구, 생체 외 스캐폴드나 이식 준비 또는 생체 내 이식을 위해 외식된 조직의 생존력을 유지시키도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. 매니폴드와 결합되는 흐름의 발생기는 조직에 영양분 흐름을 제공하기 위해, 그리고 조직으로부터 폐기물 제거를 제어하기 위해 사용될 수 있다.
조직의 증식. 흐름의 발생기는 존재하는 조직의 증식을 촉진시키도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. 본 발명의 방법, 스캐폴드, 매니폴드, 흐름 소스 및 시스템은 추가적인 양의 조직이 필요하거나 요구되는 곳에서 조직의 성장을 유도하기 위해 사용될 수 있다.
조직 형성의 가속화. 흐름의 발생기는 자연 치유 반응으로 조직이 형성되는 비율을 가속화시키도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. 본 발명의 방법, 스캐폴드, 매니폴드, 흐름 소스 및 시스템은 임시적인 기질의 형성을 증대시키고, 적합한 위치 설정을 용이하게 하고, 조직 공간에 세포의 보충을 조성함으로써 조직 성장을 가속화시키기 위해 사용될 수 있다.
특정 경로를 따라 줄기세포의 분화 자극. 흐름의 발생기는 특정 계통으로 줄기세포 또는 다른 만능세포(pluripotent cell)의 분화를 자극하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. 본 발명의 방법, 스캐폴드, 매니폴드, 흐름 소스 및 시스템을 사용하는 흐름의 적용은 조직 공간에서 성장을 촉진하기 하기 위해 필요한 특정 세포 계통으로 만능세포를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
생체 내 환경으로 단백질, 기질, 세포 또는 약제 도입. 흐름의 발생기는 조직 회복, 재생 및/또는 유지를 증대시키도록 조직 공간으로 외생적인 성장인자, 단백질, 세포 또는 약제를 도입하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다.
생체 내 이식을 위한 생체 밖 기질 형성. 흐름의 발생기는 이후에 생체 내 이식을 위해 사용될 수 있는 생체 밖 기질의 형성을 용이하게 하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다.
이식된 조직의 통합 촉진. 흐름의 발생기는 호스트 환경으로 이식된 조직의 통합을 촉진시키도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. 이것은 자가 이식, 동종 이식 또는 이종 이식에 적용될 수 있다.
생체 밖 세포 외 기질( ECM ) 증착 및 적응의 유도. 흐름 발생기는 세포 및 조직에 의해 나타나는 ECM의 지시된 증착 및 적응을 유도하도록 매니폴드 및/또는 스캐폴드와 결합될 수 있다. ECM의 지시된 적응은 후속 세포 층 및 조직의 부착 및 집락을 조직화하고 유도하는 효과를 갖는다.
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본 명세서에서 인용되는 모든 참고문헌은 여기에서 참조로 도입된다. 여기에 참고문헌에 대한 논의는 단지 본 출원인에 의해 이루어진 주장을 요약하는 것에 불과하며, 어떤 참고문헌도 선행 기술을 구성하는 임의의 참조문헌에 해당하지 않는 것으로 의도된다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 적합성에 이의를 제기하도록 권리를 유보한다.
전술한 관점에서 본 발명의 다수의 이점이 달성되고, 다른 이점도 달성될 것이다. 본 발명의 범위로부터 벗어남 없이 다양한 변형이 상기 방법 및 조합으로 만들어질 수 있으므로, 상기 서술에 포함되고 첨부된 도면에 도시된 모든 상황은 예시적인 것으로 해석되며, 그 의미를 제한하지 않는 것으로 의도된다.
Claims (57)
- 신경의 조직 부위의 결손부에 감압을 제공하는 장치에 있어서,
일반적으로 관형(tubular)인 형상을 가지며, 상기 조직 부위와 내강 벽 사이의 내강 공간에 유체가 포함되도록 상기 조직 부위를 둘러싸는 상기 내강 벽을 포함하는 벽을 갖는 신경 도관; 및
감압을 받기 위한 연결부 및 다공성 몸체를 갖고, 상기 결손부에 감압을 분배하도록 상기 조직 부위에 인접하여 상기 내강 공간 내에 배치되는 매니폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 결손부는 절단되거나, 부분적으로 절단되거나, 압박되거나 또는 퇴화된 신경인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 조직 부위와 관련된 신경의 원위측(distal side) 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 조직 부위와 관련된 신경의 원위측에 감압을 제공하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드는 생체불활성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드는 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드의 일부는 조직 성장을 용이하게 하는 스캐폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 7항에 있어서,
상기 스캐폴드는 폼(foam) 또는 겔 물질로 형성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 7항에 있어서,
상기 스캐폴드는 피브린 또는 콜라겐으로부터 선택된 생물학적인 물질인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 7항에 있어서,
상기 스캐폴드 물질은 생체활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 10항에 있어서,
상기 생체활성제는 항생 물질, 항체 및 성장인자 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 11항에 있어서,
상기 생체활성제는 성장호르몬(GH), 뼈형성단백질(BMP), 종양증식인자-α(TGF-α), TGF-β, 섬유모세포성장인자(FGF), 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), 과립대식세포집락자극인자(granulocyte/macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 표피성장인자(EGF), 혈소판유래성장인자(platelet derived growth factor, PDGF), 인슐린유사성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 간세포성장인자/분산인자(hepatocyte growth factor/scatter factor, HGF/SF), 인터류킨(interleukin), 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF-α) 또는 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 내강 공간을 통해 일반적으로 축 방향으로 연장되는 길이 방향 축을 갖는 실질적으로 실린더 형상인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 13항에 있어서,
상기 결손부는 매니폴드와 함께 절단부를 갖는 절단된 신경이되, 상기 매니폴드는 상기 절단부들 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 14항에 있어서,
단부면을 갖는 상기 매니폴드는, 상기 매니폴드의 상기 단부면 중 하나에 유체가 통하도록 결합되는 제 1 단부 및 상기 제 1 단부로부터 상기 내강 공간으로 연장되는 제 2 단부를 갖는 적어도 하나의 매니폴드 로드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 15항에 있어서,
상기 매니폴드는 적어도 하나의 매니폴드 로드를 갖되, 상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 단지 하나의 단부면으로부터 연장되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 15항에 있어서,
상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 15항에 있어서,
상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 조직 성장을 용이하게 하는 스캐폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 15항에 있어서,
상기 적어도 하나의 매니폴드는 다공성 벽을 갖는 관형 형상이고, 상기 내강 공간과 유체를 교환하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 13항에 있어서,
단부면을 갖는 상기 매니폴드는, 상기 매니폴드의 길이 방향 축을 따라 상기 단부면 사이에서 연장되는 개구를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 20항에 있어서,
상기 결손부는 상기 매니폴드의 개구를 통해 연장되는 압박된 신경인 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 21항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 매니폴드의 단부면 중 하나에 유체가 통하도록 결합되는 제 1 단부 및 상기 제 1 단부로부터 상기 내강 공간으로 연장되는 제 2 단부를 갖는 적어도 하나의 매니폴드 로드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 22항에 있어서,
상기 매니폴드는 적어도 하나의 매니폴드 로드를 포함하되, 상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 단지 하나의 단부면으로부터 연장되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 22항에 있어서,
상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 22항에 있어서,
상기 적어도 하나의 매니폴드 로드는 조직 성장을 용이하게 하는 스캐폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 신경 도관의 벽은 상기 신경 도관의 길이 방향을 따라 개구를 형성하는 슬라이스를 포함하고,
상기 신경 도관은 상기 조직 부위 주위에 이식 가능하고, 하나 이상의 폐쇄 요소로 밀봉 가능한 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 신경 도관은 생체불활성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 신경 도관은 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 28항에 있어서,
상기 신경 도관은 콜라겐으로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 신경 도관은 기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 30항에 있어서,
상기 신경 도관의 벽은 진입부로부터 상기 내강 공간으로 상기 신경 도관을 둘러싸는 조직으로부터의 세포를 차단하기에 충분히 작은 기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 제 31항에 있어서,
상기 기공은 약 5 내지 50 ㎛인 내부 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 감압 제공 장치. - 신경의 조직 부위의 결손부에 감압을 제공하는 시스템에 있어서,
상기 감압을 제공하는 압력원;
일반적으로 관형인 형상을 가지며, 상기 조직 부위와 내강(luminal) 벽 사이의 내강 공간에 유체가 포함되도록 상기 조직 부위를 둘러싸는 상기 내강 벽을 포함하는 벽을 갖는 신경 도관; 및
상기 압력원과 유체를 교환하고, 상기 결손부에 감압을 분배하도록 상기 조직 부위에 인접하여 상기 내강 공간에 배치되는 매니폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 내강 공간에 유체를 공급하기 위해 매니폴드와 유체를 교환하는 유체원을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 결손부는 절단되거나, 부분적으로 절단되거나, 압박되거나 또는 퇴화된 신경인 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 조직 부위와 관련된 신경의 원위측 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드는 상기 조직 부위와 관련된 신경의 원위측에 감압을 제공하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드는 생체불활성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드는 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드의 일부는 조직 성장을 용이하게 하는 스캐폴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 40항에 있어서,
상기 스캐폴드는 폼 또는 겔 물질로 형성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 40항에 있어서,
상기 스캐폴드는 피브린 또는 콜라겐으로부터 선택된 생물학적인 물질인 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 매니폴드는 실질적으로 관형인 형상을 가지며, 채널을 형성하는 내강면을 가지며, 상기 결손부와 유체를 교환하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 43항에 있어서,
상기 결손부는 상기 매니폴드의 채널을 통해 연장되는 압박된 신경인 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 결손부는 절단된 신경이고,
상기 매니폴드는 실질적으로 실린더 형상이고, 상기 매니폴드를 통해 일반적으로 축 방향으로 연장되는 복수의 채널을 가지며, 상기 절단된 신경의 각각의 단부와 유체를 교환하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 40항에 있어서,
상기 스캐폴드 물질은 생체활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 46항에 있어서,
상기 생체활성제는 항생 물질, 항체 및 성장인자 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 47항에 있어서,
상기 생체활성제는 성장호르몬(GH), 뼈형성단백질(BMP), 종양증식인자-α(TGF-α), TGF-β, 섬유모세포성장인자(FGF), 과립구집락자극인자(G-CSF), 과립대식세포집락자극인자(GM-CSF), 표피성장인자(EGF), 혈소판유래성장인자(PDGF), 인슐린유사성장인자(IGF), 혈관내피성장인자(VEGF), 간세포성장인자/분산인자(HGF/SF), 인터류킨, 종양괴사인자(TNF-α) 또는 신경성장인자(NGF)인 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서
상기 신경 도관의 벽은 개구를 형성하는 상기 신경 도관의 길이 방향을 따라 슬라이스를 포함하고,
상기 신경 도관은 상기 조직 부위 주위에 이식 가능하고, 하나 이상의 폐쇄 요소로 밀봉 가능한 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 신경 도관은 생체불활성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 신경 도관은 생체흡수성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 51항에 있어서,
상기 신경 도관은 콜라겐으로 구성되는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 33항에 있어서,
상기 신경 도관은 기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 53항에 있어서,
상기 신경 도관의 벽은 진입부로부터 상기 내강 공간으로 상기 신경 도관을 둘러싸는 조직으로부터의 세포를 차단하기에 충분히 작은 기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 제 54항에 있어서
상기 기공은 약 5 내지 50 ㎛인 내부 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 감압 제공 시스템. - 신경의 조직 부위의 결손부에 감압을 제공하는 방법에 있어서,
감압을 받기 위해 상기 조직 부위에 매니폴드를 이식하는 단계;
내강 벽과 상기 조직 부위 사이에 내강 공간을 형성하기 위해 상기 조직 부위와 상기 매니폴드를 둘러싸도록 상기 내강 벽을 갖는 신경 도관을 이식하는 단계;
상기 내강 공간 내에 유체가 포함되도록 상기 조직 부위 주위의 상기 신경 도관을 밀봉하는 단계; 및
상기 조직 부위에 상기 매니폴드를 통해 감압을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압 제공 방법. - 신경의 조직 부위의 결손부를 회복 또는 재생시키는 방법에 있어서,
감압을 받기 위해 상기 조직 부위에 매니폴드를 이식하는 단계;
내강 벽과 상기 조직 부위 사이에 내강 공간을 형성하기 위해 상기 조직 부위와 상기 매니폴드를 둘러싸도록 상기 내강 벽을 갖는 신경 도관을 이식하는 단계;
상기 내강 공간 내에 유체가 포함되도록 상기 조직 부위 주위의 상기 신경 도관을 밀봉하는 단계; 및
상기 조직 부위에 상기 매니폴드를 통해 감압을 적용하는 단계를 포함하고,
상기 감압의 적용은 상기 결손부의 회복 또는 재생을 용이하게 하는 것을 특징으로 하는 결손부를 회복 또는 재생시키는 방법.
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