KR20110071089A - 광범위 항균제를 포함하는 탄성중합성 물질 및 이의 제조방법 - Google Patents

광범위 항균제를 포함하는 탄성중합성 물질 및 이의 제조방법 Download PDF

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벤자민 피. 루치싱어
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박테린 인터내셔날, 인크.
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Abstract

고분자에 생리활성 물질을 함침시키는 방법은 생리활성 금속, 상기 생리활성 금속에 대하여 불용성인 제1 용매, 및 생리활성 금속에 대하여 난용성인 제2 용매를 포함하는 생리활성 금속 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 고분자를 상기 생리활성 금속 용액에 침지하는 단계를 포함한다. 고분자에 생리활성 물질을 함침시키는 다른 방법은 생리활성 금속 및 상기 생리활성 금속에 대하여 난용성인 용매 혼합물을 포함하는 생리활성 금속 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 고분자를 상기 생리활성 금속 용액에 침지하는 단계를 포함한다. 고분자에 생리활성 물질을 함침시키는 또 다른 방법은 고분자를 팽윤 용매에 약 5 분 내지 약 1 시간동안 침지하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 생리활성 금속 및 상기 생리활성 금속에 대하여 난용성인 용매를 포함하는 생리활성 금속 용액에 고분자를 침지하는 단계를 포함한다.
생리활성 금속이 함침된 고분자는 생리활성 금속, 상기 생리활성 금속에 대하여 불용성인 팽윤 용매, 및 상기 생리활성 금속에 대하여 난용성인 제2 용매를 포함하는 포화 생리활성 금속 용액에 고분자를 침지함에 의하여 제조된다.

Description

광범위 항균제를 포함하는 탄성중합성 물질 및 이의 제조방법{ELASTOMERIC ARTICLE HAVING A BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD OF MAKING}
본 발명은 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법 및 생리활성 금속이 함침된 고분자에 관한 것이다.
해마다 미국에서는 약 100,000명이 병원성 감염에 의하여 사망한다. 이러한 사망 중 많은 수가 신체 내에 도입되거나 신체 피부 또는 혈류에 간접적으로 접촉(예를 들어, 무침(needleless) 연결기)하는 의료 장치의 사용과 관련이 있다. 추가적으로 1천6백만명이 이와 같은 경로로 감염된 후 회복되며, 이때 한번의 회복에 평균 약 30,000 불의 비용이 소요된다. 이러한 감염의 일반적인 요소는 의료 장치 표면에 미생물의 존재, 고정, 및 성장이다. 표면의 유기체 개체수가 증가함에 따라, 표면에 일반적으로 사용되는 항균제 및 전신성 항생제에 저항성이 큰 박테리아 종들로 이루어진 바이오필름이 형성된다.
의료 장치들의 사용이 감염의 위험을 증가시키는 수많은 경우들이 있다. 특히, 체내 삽입 장치들은 미생물의 군체형성을 위한 표면을 제공하게 되고, 환자 신체희 내부로 들어갈 수 있는 통로로서의 역할을 한다. 이와 같은 장치와 관련된 감염은 주로 상처 내로 삽입되고 및/또는 상처와 직접 접촉하거나, 신체의 개방부로 유도되는 카테터(catheter)와 연결된 장치들과 관련된다. 예를 들어, 비뇨기용 카테터 배액 튜브, 혈액 투석 카테터, 중심 정맥압 카테터, 및 무침 연결기(needleless connector)가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 의료 장치의 미생물에 의한 오염은 일상적이다. 만약 장치 표면(금속성 또는 비금속성 표면)에 고정된 박테리아의 성장이 억제되지 않는다면, 바이오필름이 용이하게 형성된다. 일단 바이오필름이 형성되면, 장치에는 잠정적으로 감염성이 있는 미생물 군체들이 영구적으로 형성된다. 따라서, 장치 표면에 박테리아가 고정되고 성장하는 것을 방지하는 것이 장치와 관련된 감염을 방지하는 중심적인 전략이다.
본 발명의 목적은 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법 및 생리활성 금속이 함침된 고분자를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 생리활성 금속; 생리활성 금속에 불용성인 제1 용매; 및 생리활성 금속에 난용성인 제2 용매를 포함하는 생리활성 금속 용액을 제조하는 단계; 및
고분자를 상기 생리활성 금속 용액에 침지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약 0.10 내지 15 질량%의 농도를 갖는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법을 제공하고, 생리활성 금속, 생리활성 금속에 대하여 불용성인 팽윤 용매, 및 생리활성 금속에 대하여 난용성인 제2 용매를 포함하는 포화 생리활성 금속 용액에 고분자가 침지되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자를 제공한다.
본 발명에 따르면, 항균성 효과가 우수하고, 제조 비용이 저렴하며, 결과물 고분자의 물성이 변하지 않은 상태로 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법 및 이와 같은 생리활성 금속이 함침된 고분자를 제공하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 질산은이 함침된 폴리이소프렌 물질에 대한 억제 구역 결과를 나타내고,
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 처리된 폴리이소프렌으로부터 축적된 은이온의 용리를 나타내고,
도 3은 다양한 용매 조성물을 사용함에 따른 폴리이소프렌에 함침된 은의 양을 나타낸다.
종래의 방법들 및 최근의 방법들은 일반적으로 장치와 1종 이상의 항균제들을 조합함으로써 미생물의 군체형성을 억제하고 및/또는 바이오필름의 형성을 억제하는 방법에 집중되어 있다. 이러한 기술들의 필수 요소는 항균제가 장치 표면에서 지속적으로 방출되는 데 있다. 이러한 전략에 의하여 장치 표면으로부터 항균제가 직접적으로 주변부 조직 또는 부위로 용리되는 것이 가능하다. 이와 같은 방법을 통하여, 국부적 장치 관련 감염을 조절하기 위하여 전신치료에 전적으로 의존하는 것이 최소화되거나 또는 억제될 수 있다. 이와 같은 장치의 변경은 주로 항균제를 기질물질(고분자에 의한 장치의 경우)에 포함시키고 및/또는 항균제를 장치 표면의 코팅에 포함시킴으로써 가능하게 된다. 이와 같이 변경된 장치가 체액 또는 액상 용액에 노출될 때, 항균제가 장치로부터 용리 또는 침출되고, 이에 의하여 미생물의 군체형성 또는 바이오필름의 형성이 방지된다. 나아가, 장치와 직접적으로 접촉하고 있는 부분에 있는 미생물들은 현격하게 성장률이 감소하거나 괴사하게 된다.
적절한 용매로 고분자성 기질을 팽윤시켜 기질 물질 내의 기공 및 통로를 개방 또는 확장시키고, 이를 통하여 용해된 생리활성 화합물이 상기 기공들 또는 통로들 내에 흡수 및 증착될 수 있도록 한다. 팽윤 용매(swelling solvent)에 가장 효율적으로 용해되는 화학 종들은 저분자량 및 중간 분자량의 유기 화합물들이다. 이러한 화합물들은 또한 고분자성 물질에 매우 효율적으로 흡수된다. 나아가, 적절한 팽윤 용매에 용해되는 모든 화학 종들은 고분자에 흡수될 수 있다.
U.S. Patent No. 4,917,686에서, Bayston은 용해된 항균제인 리팜핀 및 클린다마이신을 포함하는 팽윤제를 사용하여 의료 장치에 도입된 항균성 특성에 대하여 기술하고 있다. 실리콘은 충분한 시간동안 팽윤제에 노출되어 기질의 팽윤이 향상되고, 이에 의하여 기질의 확장된 분자간 공간으로 항균제가 확산 및 이동할 수 있도록 한다. 그 후, 용매가 제거되어 분자간 공간이 원래 크기로 돌아오고 표면으로부터의 충분히 연속적인 이동 및 표면을 통한 확산을 위하여 균일하게 분산된 항균제와 함께 형태를 형성하게 된다.
U.S. Patents Nos. 5,624,704 및 5,902,283에서, Darouiche는 유효농도의 유기물을 기반으로 한 항균제를 유기 용매에 용해시키는 단계, 그 후 항균성 조성물이 의료용 임플란트 물질로 침투될 수 있도록 하는 환경 하에서 각각 침투제 및 알칼리화제(alkalinizing agent)를 상기 조성물에 첨가하는 단계를 포함하는 비금속성 의료용 임플란트에 항균제를 함침하는 것에 대하여 기재하고 있다. Darouiche는 수산화나트륨과 같은 알칼리화제가 기질의 반응성을 향상시킨다고 주장한다. 에틸 아세테이트와 같은 침투제는 의료 장치를 구성하는 물질에 대한 항균제의 침투성을 향상시킨다. 함침에 대한 이러한 방법은 기질에 첨가된 많은 양의 항균성 물질에 의하여 확장된 효능 프로파일을 보여주었다.
용매를 이용하여 팽윤하는 방법으로 고분자에 함침하는 것과 관련한 잠재적 문제점은 a) 매트릭스 내에 생리활성 화합물이 존재함에 따른 고분자의 물성 변화, b) 용매 및/또는 열에 대한 노출에 따른 고분자의 분해 또는 약화, 및 c) 팽윤 및 응축 활동에 따른 고분자의 물성 변화를 포함한다. 종종 탄성 고분자를 유기 용매에 접촉시킬 경우 탄성물질이 약화되거나 심지어 용해되는 효과가 발생한다.
은(I) 이온의 서방 효과를 보여주는 항균제의 사용은 의료관련 응용분야에서 널리 사용되고 있다. 전형적인 항균제가 설파다이아진 은이고, 이는 화상 치료분야에 널리 사용되고 있다. 설파다이아진 은으로부터 은이 방출되는 속도는 질산은에서 관찰되는 속도와 예를 들어, 설파티아졸 은에서 관찰되는 매우 느린 속도 사이의 중간정도를 차지한다. 수 시간 이상 미생물로부터 장치를 보호하는 목적을 달성하기 위하여 미생물의 군체형성으로부터 장치를 보호하기 위하여, 항균제를 포함하는 고분자로 코팅된 유치(indwelling) 의료 장치는 미생물의 군체형성으로부터 장치를 보호하기 위하여 어느 정도 연장된 서방성이 요구된다. 설파다이아진 은은 그와 같은 연장된 서방성을 보여주는 것으로 알려졌고, 최근 판매되는 장치들에서 사용되고 있다.
표면 상에 미생물의 군체가 형성되는 것을 방지하거나 감소시키기 위하여 은 및 은 화합물을 고분자성 물질들과 조합하여 사용하는 것에 대한 관심이 지난 수십년동안 증가하고 있다. 고분자와 조합된 은의 가장 일반적인 형태는 마이크로화된 은 금속, 은 염, 산화은 및 킬레이트 은 화합물이다. 은을 고분자에 적용하는데 사용되는 일반적인 접근법은 은을 고분자 표면의 코팅으로 또는 그 코팅 내에 포함시켜 사용하는 것이었다. 이와 같은 사용의 일 예는 다양한 형태의 은 중 하나를 포함하는 친수성 코팅이다. 이와 같은 코팅 기술은 서방성 은 이온의 용리를 위하여 마이크로화된 은 또는 고도로 불용성인 은 화합물을 사용한다. 함침 기술 또한 거의 용해성이 없거나, 난용성인 염화은과 같은 은 염을 사용하고, 이러한 은 염은 고도로 조절가능한 침전 특성을 갖고 있다. 예를 들어 구연산나트륨을 사용하여 은 이온을 은 금속 입자로 화학적 환원시키는 것 또한 코팅 및 함침 공정에서 사용되고 있다. 또 다른 관련 기술은 성형하거나 압출하기 전에 은 또는 은 화합물을 예비 고분자(pre-polymer) 혼합물에 도입하는 것이다. 각 방법들은 각각 항균성 효과, 제조 비용, 색상 변화, 및 결과물 고분자의 물성에 대한 잠재적 변화를 포함하는 장점 및 단점들을 갖는다. 용매를 함침을 위하여 사용하거나, 또는 은을 예비 고분자 혼합물의 성분으로 사용할 경우, 은 화합물과 같은 미량 금속을 고분자에 함침하여 효과적인 용리 프로파일을 얻는 것은 예상되는 것보다 더 어렵다는 것이 증명되었다. 코팅에 포함된 은 이온은 빨리 용리되는 경향이 있고, 반면, 압출 또는 성형된 물질 내에 포함되어 있는 은 이온은 물질 내에 충분히 오랜 기간동안 남아 있을 수 있다.
Illner, H. et al.에 의한 리포트(Illner, H., Hsia, W. C, Rikert, S. L., Tran, R. M., and Straus, D. (1989) Use of topical antiseptic in prophylaxis of catheter-related septic complications. Surg Gynecol Obstet 168, 481-490)에는 질산은으로 포화된 95 % 에탄올 / 5 % 물 용액을 사용한 실리콘 고무 카테터 및 폴리에틸렌 카테터의 함침이 기술되어 있다. 항균성 특성을 최대화하기 위하여, 실리콘 카테터는 1 내지 6 주간 침지되었고, 폴리에틸렌에 대한 연구는 채외 효능이 좋지 않아 짧게 마무리되었다. 처리된 실리콘을 인산완충식염수(PBS)에 6 주간 침지한 후, 이를 방어막(zone of inhibition, ZOI) 실험을 위하여 한천 평판배지로 이동시켰다. 실험은 인상적인 억제 결과를 보여주지 못하였다. Illner는 실리콘 고무 및 폴리우레탄에 함침된 젠티안-바이올렛(gentian violet) 및 질산은의 조합을 사용하는 것을 기술하고 있는 특허(U.S. Patent No. 5,709,672)를 보유하였다.
상기에서 다양한 은 화합물에 대한 언급에 의하여 시사되는 바와 같이, 은(I)과 짝이 될 수 있는 많은 반대이온(counter-ion)이 있다. 이와 같은 반대이온들 중 일부는 다양한 의료 관련 적용분야에서 바람직한 방출 속도를 보여줄 것이다. 덜 자명한 반대이온의 일 예는 탄소-탄소 이중결합이고, 이는 은(I)과 복합체를 형성하는 것으로 알려졌다. 상기 결합의 특성은 올레핀과 은 사이의 σ 결합 형성을 통하여 발생되며, 상기 σ 결합은 은 원자의 빈 5s 궤도로의 올레핀 Π-공여에 의하여 형성된다. 이것은 채워진 은의 4d 오비탈로부터 올레핀의 비어있는 Π*-2p 반결합 오비탈로의 역제공을 수반한다. 이와 같은 결합의 형성은 주로 가역적이고, 이러한 특징은 장치 적용분야에서 이용된다. 예를 들어, 은은 잠재적으로 용매화된 조건에서 (장치 내부 또는 표면부에 포함된) 올레핀에 결합될 수 있다. 용매의 제거 이후에, 올레핀에 결합된 은 이온은 사용되는 조건에 따라, 장치 내에서 항균제로서 역할을 하도록 남아 있는다. 사용 조건 하에서 수화되어, 은 이온은 올레핀 잔기에서 방출될 수 있고, 자유롭게 항균성 효과를 나타낸다. 폴리이소프렌 고분자에 포함된 올레핀 결합은 폴리이소프렌의 노출 하에서 은 이온을 질산은을 포함하는 팽윤 용매에 결합시킨다. 또한, 은은 액상 조건에 노출되면서 천천히 방출되어 그와 같은 조건에서 대상 공정으로 처리된 물질에 연장된 항균성 효과를 제공한다.
은 염과 탄성물질을 조합하는 어떠한 기존의 방법들도 본 발명에 기재된 바와 같이 높은 비율의 은 혼합을 제공하지 못하였고, 또는 이와 같이 높은 총 은 함량(질량 퍼센트에 기초한)을 제공하지 못하였다. 기존의 은 염 함침 기술은 은 염을 고분자에 천천히 혼합시켰고, 매우 적은 양의 음 염을 혼합시켰다. 예를 들어, 탄성물질을 클로로폼과 질산은을 포함하는 혼합물에 첨가하는 것으로는 탄성물질에 대한 은의 혼합을 초래하지 못한다(심지어 수일간의 침지를 통해서도). 탄성물질을 메탄올 또는 에탄올 및 질산은을 포함하는 혼합물에 첨가하는 것으로는 탄성물질에 은의 혼합을 거의 초래하지 못한다(수 시간동안의 침지 후에도). 은 염에 대하여 난용성인 용매를 사용하는 상기 Illner에 기재된 예들은 1 내지 6 주가 걸렸다. 실험들은 질산은에 대하여 불용성인 클로로폼이 은 염을 고분자에 함침시키지 않는다는 것을 보여준다. 클로로폼이 메탄올 또는 에탄올과 조합되는 경우 놀라운 결과가 발생한다: 클로로폼과 알콜의 특정 비율에서 은 혼합 비율이 현저히 상승한다. 예상치 못하도록, 질산은에 대하여 고도로 불용성인 용매의 사용을 통하여 현저히 빠른 혼합 속도 및 현저히 높은 질산은 함침 양을 얻을 수 있다. 이와 같은 공정은 용매의 특정 조합 및 이들의 함침에 대한 효과에 의한 공지의 기술에서 발견되는 것들과는 구별된다. 증가된 혼합 속도와 함께, 폴리이소프렌과 은의 상호반응에 따라 물질에 포함된 은 양의 증가 및 폴리이소프렌에 의하여 제공되는 방출속도에 의하여 결과적 은(I)의 용리 프로파일이 연장된다. 고분자성 물질에 이온성 은의 가용성 형태를 함침시키고, 연장된 용리 프로파일을 얻는 것은 어려운 것으로 증명되었다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술적, 과학적 및 의학적 용어들은 당업자들에게 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 본 명세서에서 사용되는 다양한 용어에 대한 설명을 목적으로, 이하의 기술적 정의가 참조로 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 "초과"는 포화, 50 % 포화, 및 과포화 용액을 만드는 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "팽윤성"은 용매에 노출될 때 크기가 증가하는 고분자성 물질을 의미할 때 사용된다.
본 발명은 광범위의 항균성 생리활성 금속을 포함하는 고분자 및 이와 같은 고분자를 제조하는 방법을 제공한다. 제조된 고분자는 생리활성 금속의 연장된 용릴 특성을 보여준다. 적절한 생리활성 금속의 예는 은(I) 이온, 구리(II) 이온, 아연 이온 및 다른 금속 이온의 공급원을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따르면, 고분자에는 용매의 조합을 이용하여 생리활성 금속이 함침된다. 공지 기술과 비교할 때, 고분자에 포함되는 생리활성 금속의 양은 주어진 함침 시간(즉, 반응시간)동안 현격히 증가한다. 이와 같은 현격한 공정속도의 증가와 함께, 포함된 생리활성 금속은 처리된 고분자가 액상 상태에 놓여질 때, 이온성 금속(예를 들어, 은 이온), 광범위한 항균성 물질로서 용리한다. 생리활성 금속의 용리는 6 주 또는 그 이상 동안 미생물의 성장을 방지하기에 효과적인 속도로 이루어진다. 일 구체예에서, 생리활성 금속은 은(I) 이온의 공급원이다. 은(I) 이온의 공급원을 제공하는 적절한 은 염의 예로는 질산은, 설파다이아진 은, 설파타아졸 은 및 염화은이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 생리활성 금속은 제1 용매 또는 용매 혼합물에 대하여 불용성이다. 생리활성 금속은 제2 용매 또는 용매 혼합물에 대하여 난용성이다. 제1 및 제2 용매는 생리활성 금속과 조합되어 생리활성 금속 용액을 형성한다. 생리활성 금속 용액은 용액 내에 존재하는 생리활성 금속의 양 및 조건에 따라 포화 용액, 과포화 용액 또는 불포화 용액일 수 있다. 일단 생리활성 금속 용액이 제조되면, 고분자가 생리활성 금속 용액에 침지되고, 이에 따라 생리활성 금속은 고분자 내부 또는 고분자 상에 함침된다.
일 구체예에서, 생리활성 금속은 상기한 바와 같은 은 염이다. 은 염 중 하나인 질산은에 대하여 불용성인 용매의 예는 방향성 탄화수소(예를 들어, 자일렌), 염소화 탄화수소(예를 들어, 클로로폼), 에스터/아세테이트(예들 들어, 에틸 아세테이트), 지방족 탄화수소(예를 들어, 헥산), 사이클로알칸(예를 들어, 사이클로알칼), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 비극성 유기 용매가 바람직하다; 그러나, 탄성물질을 팽윤시킬 수 있는 다소 극성인 용매도 본 발명에서 사용될 수 있다. 이와 같이 다소 극성인 용매는 알콜(예를 들어, 헥산올), 나이트릴(예를 들어, 아세토나이트릴), 케톤(예를 들어, 아세톤), 아민(예를 들어, 이소프로필아민), 헤테로사이클릭 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란), 에터(예를 들어, 디에틸 에터), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 나아가, 다른 첨가물이 용해도 또는 함침 속도를 조절하기 위하여 상기 용매에 첨가될 수 있다.
질산은에 대하여 난용성인 용매는 비극성 유기 용매에도 혼합성이 있는 극성 또는 다소 극성인 용매의 범위를 포함한다. 이의 예로는 알콜(예를 들어, 에탄올), 나이트릴(예를 들어, 아세토나이트릴), 케톤(예를 들어, 아세톤), 아민(예를 들어, 이소프로필아민), 헤테로사이클릭 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란), 다기능성 용매(예를 들어, 트리에탄올아민), 에터(예를 들어, 디에틸 에터) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적으로, 용해도 또는 함침속도를 조절하기 위하여 첨가제가 상기 용매들에 첨가될 수 있다.
생리활성 금속에 의하여 함침되기 위하여 적절한 고분자는 폴리이소프렌 및 다른 탄성 고분자를 포함한다. 실리콘과 같이 기존에 사용된 고분자들과는 대조적으로 폴리이소프렌은 은의 함침 및 방출과 관련하여 우월한 특성을 보여준다는 사실을 알게 되었다. 본 발명에서 설명되는 용매 혼합물을 이용한 질산은이 함침된 폴리이소프렌은 기존 기술에서 보여주지 못했던 은 이온 용리 프로파일을 보여준다. 추가적으로, 질산은에 대한 폴리이소프렌의 함침 속도는 개시된 조건에서 매우 빠른 공정이고, 매우 효율적인 제조 공정을 제공한다.
질산은에 대한 우월한 흡수 및 용리와 더불어, 폴리이소프렌은 다른 탄성물질들과 비교하여 팽윤 용매 내에서 분해에 대한 우월한 저항성을 보여준다. 서로 다른 수많은 탄성 고분자들에 대하여 수행된 실험 과정에서, 페록사이드로 처리된(peroxide-cured) 폴리이소프렌은 팽윤 용매에서 제거되고 건조된 이후 분해 및 다른 물성 변화에 대한 저항성이 현저하였다. 실리콘, 폴리디메틸실록산(PDMS), 및 천연 고무 라텍스 탄성물질은 침지 후 24 시간 내에 분해된 반면, 페록사이드로 처리된 폴리이소프렌은 분해되지 않고 동일 용매에 수 주간 침지되어 있을 수 있었고, 건조 후 어떠한 현저한 물성 변화를 보이지 않았다.
생리활성 금속 함침의 적절한 정도는 코팅되는 물질, 선택되는 특정 생리활성 금속, 및 다른 요인들에 따라 다양할 수 있다. 본 발명은 함침된 고분자를 제공하고, 상기 고분자는 약 0.1 질량% 내지 15 질량%의 생리활성 금속을 포함한다. 이와 같은 정도에 도달하기 위하여, 고분자는 약 30 초에서 약 48 시간동안 생리활성 금속 용액에 침지되고, 높은 예시적인 구체예에서, 함침은 약 10 분 내지 약 24 시간 사이에서 이루어진다. 다른 예시적 구체예에서, 함침은 약 3 시간 또는 그 이하 동안 수행된다. 이와 같은 시간 범위는 공지의 기술(예를 들어, Illner는 1 내지 6 주간의 침지 시간을 기술한다.)에 기술되어 있는 시간보다 현저하게 빠르다.
예시적 구체예에서, 폴리이소프렌(또는 다른 탄성 고분자)은 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 30 초 내지 약 48 시간동안 질산은을 포함하는 클로로폼 또는 클로로폼/알콜 또는 부틸 아세테이트 또는 이들의 조합(그러나, 탄성 고분자를 팽윤시킬 다른 용매도 사용될 수 있음)과 같은 팽윤제에 침지된다. 선택되는 온도 및 침지 시간은 부분적으로 탄성 고분자 내 및/또는 탄성 고분자 상의 바람직한 질산은 양에 따라 달라질 수 있다.
현저히 빠른 속도의 혼합 및 현저히 높은 생리활성 금속의 함침양은 생리활성 금속에 대하여 용해도가 매우 높은 용매만을 사용함과 관련하여 얻어질 수 있다. 이와 같은 공정은 용매들의 특정 조합 및 이들의 함침 속도에 대한 효과에 의한 공지 기술에서 보여지는 것들과는 구별이 된다. 본 발명의 방법을 사용한 결과에 따른 고분자에 포함된 은의 양이 증가함에 따라, 그리고, 은과 고분자간의 상호작용의 결과에 따른 함침된 고분자의 방출 속도에 따라 결과적 용리 속도는 향상된다.
추가적인 예시적 구체예에서, 생리활성 금속이 함침된 고분자는 추가적인 항균제 또는 다른 생리활성 화합물을 포함한다. 항균제의 예는 리팜핀(rifampin), 클린다마이신(clindamycin), 미노사이클린(minocycline), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 설파디아진(sulfadiazine), 에리스로마이신(erythromycin), 노플록사신(norfloxacin), 토브라마이신(tobramycin), 미코나졸(miconazole), 4차 암모늄염 및 다른 항균성 물질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 항균제 또는 생리활성 물질은 질산은 침지 단계 또는 분리된 침치 단계에서 함침될 수 있다. 분리된 침지 단계는 질산은 침지 단계 이전 또는 이후에 수행될 수 있다.
고분자를 팽윤 용매에 의료 장치 제조에서 일반적으로 사용되는 다른 종류의 탄성 물질을 분해하는 것으로 알려진 시간 및 온도의 범위에서 침지함으로써 항균제 또는 다른 생리활성 물질을 고분자에 함침시키는 방법이 본 발명에 포함된다. 다른 구체예는 용매 또는 용매의 조합에서 팽윤할 수 있는 탄성 고분자의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 고분자(폴리이소피렌 또는 다른 탄성 고분자)는 약 5 내지 약 1 시간 동안, 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃에서 우선 팽윤 용매 또는 팽윤제에 침지된다. 그 후 고분자는 팽윤 용매에서 제거되고, 생리활성 금속 및 생리활성 금속에 대하여 난용성인 용매를 포함하는 용액에 침지된다. 상기된 고분자, 생리활성 금속, 용매 및 추가적 항균제들이 이 구체예에서 사용될 수 있다. 추가적으로, 생리활성 금속 용액에서 사용된 용매는 최초 단계에서 팽윤제로 사용된 것과 동일한 용매일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 생리활성 금속 용액은 생리활성 물질 및 생리활성 금속에 대하여 난용성인 용매 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 고분자는 약 10 분 내지 약 3 시간동안 생리활성 금속 용액에 침지될 수 있다. 상기된 고분자, 생리활성 금속, 및 추가적인 항균제들은 본 구체예에서 사용될 수 있다. 적절한 용매 혼합물은 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 알콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
실시예 1
초과 질산은이 77 부피%의 클로로폼, 22 부피%의 무수 에탄올, 및 1 부피% 탈이온수(DI수)를 포함하는 용매 혼합물에 첨가되었다. 용기는 밀봉되고 48 ℃에서 10 분동안 교반되었다. 그 후, 폴리이소프렌 물질이 상기 용액에 45 분동안 교반과 함께 침지되었고, 그 후, 상기 물질은 제거되고, 95 % 알콜(에탄올 또는 이소프로필 알콜) 및 5 % 물의 혼합물로 수회동안 세척되었다. 잔여 용매는 가열, 회수 또는 이들의 조합에 의하여 팽윤된 폴리이소프렌 물질로부터 제거되었다. 회수는 처리된 물질로부터 진공에 의하여 모는 잔여 용매의 대부분을 제거하는 것을 의미한다. 모든 경우에서, 폴리이소프렌 물질의 물성을 보존하기 위하여 온도는 80 ℃ 미만을 유지하였다.
약 58 밀리그램(mg)의 폴리이소프렌 물질에 상기한 방법으로 질산은이 함침되었다. 모든 물질들은 감마선 또는 에틸렌 옥사이드에 의하여 살균되었고, 그 후 방어막(zone of inhibition, ZOI) 실험을 수행하였다. 처리된 물질들에 대하여 하나의 효모균과 더불어 다음의 감마선 양성종(gram-positive species) 및 감마선 음성종(gram-negative species) 유기체들(모두는 임상분리주(clinical isolate)임)을 적용하였다: S. aureus, C. albicans, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. faecalis, E. coli, 및 S. epidermidis. 처리된 물질들은 새로이 접종된 뮬러 힌톤 한천 평판배지(Mueller Hinton agar plates)에 9 일 동안 7 회에 걸쳐 이동되었다. 하기 표 1은 질산은 처리된 폴리이소프렌에 대한 플레이트 투 플레이트 ZOI 실험(the plate to plate ZOI studies, 7 일간)의 결과이다. 각 존(zone)의 직경은 밀리미터(mm)로 측정되었고, 폴리이소프렌 물질은 양성 및 음성 대조군을 동반하였다(미기재).
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003

표 1(a - g)은 실시예 1의 방법을 사용한 감마 및 에틸렌 옥사이드로 소독한 질산은이 함침된 폴리이소프렌 물질의 방어막(ZOI) 실험 결과를 보여준다. 샘플들은 각 소독 공정을 위하여 한쌍으로 제공되었다. 한천 평판배지에는 다음의 유기체들이 도입되었다: E. coli, E. faecalis, K. pneumoniae, P. aeruginosa, C. albicans, S. aureus, 및 S. epidermidis. 그 후, 이들은 유기체의 성장 및 가시화를 위하여 약 34 ℃에서 12 내지 18 시간동안 배양되었다. 각 존의 직경은 밀리미터 단위로 기재되었다. 테스트 물질들은 양성 및 음성 대조군 물질과 함께 각 플레이트에 제공되었고, 양성 대조군(10 ㎍ 젠타마이신 디스크)에 대하여 예상된 억제 및 음성 대조군(처리되지 않은 폴리이소프렌 물질)에 대하여 상기 물질에 대하여 성장을 보여 주었다. 대조군의 결과는 기재하지 않았다.
실시예 2(연장된 항균성 효능)
폴리이소프렌 물질에 실시예 1에서 사용한 방법에서 수정된 방법을 사용하여 질산은을 함침하였다. 폴리이소프렌 물질을 45 분이 아닌 1.5 시간동안 침지한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행되었다. 상기 물질들은 또한 감마선 또는 에틸렌 옥사이드에의 노출에 의하여 소독되었고, 그 후, 방어막(ZOI) 실험이 수행되었다. 처리된 부분들은 하나의 효모균과 더불어 다음의 감마선 양성종(gram-positive species) 및 감마선 음성종(gram-negative species) 유기체들(모두는 임상분리주(clinical isolate)임)을 적용하였다: S. aureus, C. albicans, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. faecalis, 및 E. coli, 및 S. epidermidis. 부분들은 새로이 접종된 뮬러 힌톤 한천 평판배지(Mueller Hinton agar plates)에 43 일 동안 31 회에 걸쳐 이동되었다. 데이터는 도 1에 도시되었다.
도 1은 플레이트 투 플레이트 방어막 실험의 결과를 보여주며, 도입 및 배양이 상기한 방법으로 수행되었고, 물질들은 한천 평판배지에서 제거되고, 매일(그와 같은 이동이 수행되지 않은 날에는, 물질은 이동시까지 동일 장소에 놓여짐.) 새로이 주사된 플레이트에 도입되었다. 상기 물질들은 43 일동안 총 31 화 이동되었다.
도 2는 22 ℃에서 DI 수 내의 축적된 은 이온 용리를 보여주고 있다. 실시예 2에 기술된 방법으로 제조된 폴리이소프렌 물질은 77 일동안 35 mL DI 수에서 교반되었다. 특정 시간에 미량의 부분 표본이 원자흡광광도법(atomic absorption spectroscopy)을 이용한 은의 측정을 위하여 제거되었다.
실시예 3(본 발명의 공정과 공지 방명 공정의 비교)
48 ℃에서 질산은 포화용액을 사용하여 각각 약 58 mg의 폴리이소프렌 물질에 1 시간(A) 및 1.5 시간(B) 동안 질산은을 함침시켰다. 다양한 용매 조성을 표 2에 기재하였고, 총 은 함량의 결과는 도 3에 도시하였다.
Figure pct00004
표 2에는 상대 부피로 질산은을 폴리이소프렌에 함침시키는데 사용하는 다양한 종류의 용매 조성이 기재되어 있다. 상기 조성들은 기존의 방법들과 본 발명의 방법을 비교하기 위한 목적으로 제시되었다. 공지 공정들과 비교하여 본 발명의 우수성은 하기 도 3에 의하여 알 수 있다. 도 3은 48 ℃에서 1 시간(A) 및 1.5 시간(B) 동안 질산은 포화 용액을 이용하여 폴리이소프렌 약 58 밀리그램에 함침된 은의 총 양(밀리그램)을 보여준다. 샘플 1에서 11은 표 2에 기재된 다양한 용매 조성을 의미한다. 샘플 6 및 11은 공지 방법에 기재된 것들을 의미하고, 본 발명의 우수성을 보여주는 역할을 한다. 상기 조성물들은 또한 결과에 심각한 변화를 초래하지 않고 다양한 알콜을 사용할 수 있음을 보여주고 있다. 본 실험의 결과는 사용된 다양한 종류의 용매 혼합물들 사이에 확연한 차이가 있음을 보여준다.
실시예 4
초과 질산은이 77 부피% 클로로폼 및 23 부피% 무수 에탄올을 포함하는 용매 혼합물에 도입되었다. 용기는 밀봉되었고, 48 ℃에서 10 분동안 교반되었다. 폴리이소프렌 물질은 교반과 함께 45 분 동안 용액내에 침지되었고, 그 후, 상기 물질은 제거되고 95 % 알콜(에탄올 또는 이소프로필 알콜) 및 5 % 물의 혼합물로 수회 세척되었다. 잔여 용매는 가열, 회수 또는 이들의 조합에 의하여 팽윤된 폴리이소프렌 물질로부터 제거되었다. 모든 경우에 있어서, 폴리이소프렌 물질의 물성을 보존하기 위하여 온도는 80 ℃ 미만으로 유지되었다.
비록 실시예들이 질산은이 함침된 폴리이소프렌 물질의 특정 제조 수단을 제공하지만, 이들이 이와 같은 목적을 달성하기 위한 유일한 수단을 의미하는 것으로 의도된 것은 아니다. 용매 비율 및 물질 침지 시간 등과 같은 실험적 변수들은 물질의 바람직한 물성 및 한균성 특성에 따라 수정될 수 있다.
본 발명이 예시적 구체예에 따라 기술되었지만, 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화가 있을 수 있으며 동등체가 구성의 일부를 치환할 수 있음은 당업자들에게 이해될 수 있을 것이다. 또한, 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 수정들이 특정 상황 또는 물질을 채택하기 위하여 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명이 개시된 특정 구체예에 한정되는 것은 아니고, 본 발명은 청구항의 범위에 포함되는 모든 구체예들을 포함할 수 있다.

Claims (20)

  1. 생리활성 금속; 생리활성 금속에 불용성인 제1 용매; 및 생리활성 금속에 난용성인 제2 용매를 포함하는 생리활성 금속 용액을 제조하는 단계; 및
    고분자를 상기 생리활성 금속 용액에 침지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약 0.10 내지 15 질량%의 농도를 갖는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생리활성 금속은 은(I) 이온의 공급원인 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생리활성 금속은 질산은, 설파다이진 은, 설파티아졸 은, 염화은 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고분자는 폴리이소프렌인 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생리활성 금속 용액은 각 1 그램의 고분자에 대하여 약 0.005 내지 약 0.5 그램의 생리활성 금속을 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고분자가 약 10 분 내지 약 3 시간동안 생리활성 금속 용액에 침지된 이후, 상기 고분자가 생리활성 금속의 목표량과 함께 함침되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 고분자를 항균성 용액에 침지하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항균성 용액의 성분은 리팜핀(rifampin), 클린다마이신(clindamycin), 미노사이클린(minocycline), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 설파디아진(sulfadiazine), 에리스로마이신(erythromycin), 노플록사신(norfloxacin), 토브라마이신(tobramycin), 미코나졸(miconazole), 4차 암모늄염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 고분자는 생리활성 금속 용액 및 항균성 용액에 동시에 침지되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 함침하는 방법.
  10. 생리활성 금속; 생리활성 금속에 대하여 난용성이 용액 혼합물을 포함하는 생리활성 금속 용액을 제조하는 단계; 및
    고분자를 상기 생리활성 금속 용액에 약 10 분 내지 약 3 시간동안 침지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약 0.10 질량% 내지 약 15 질량%의 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  11. 약 5 분 내지 약 1 시간동안 고분자를 팽윤 용매(팽윤 solvent)에 침지하는 단계; 및
    생리활성 금속 및 상기 생리활성 금속에 난용성인 용매를 포함하는 생리활성 금속 용액에 고분자를 침지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약 0.10 질량% 내지 약 15 질량%의 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 고분자는 폴리이소프렌이고, 상기 생리활성 금속은 질산은, 설파다이아진 은, 설파티아졸 은, 염화은 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 생리활성 금속 용액의 용매는 팽윤 용매와 동일한 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 방법은 리팜핀, 클린다마이신, 미노사이클린, 클로르헥시딘, 설파디아진, 에리스로마이신, 노플록사신, 토브라마이신, 미코나졸, 4차 암모늄염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 포함하는 항균성 용액에 팽윤성 고분자를 침지하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 팽윤성 고분자는 포화 은 염용액 및 항균성 용액에 동시에 침지되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속을 고분자에 급속 함침하는 방법.
  16. 생리활성 금속, 생리활성 금속에 대하여 불용성인 팽윤 용매, 및 생리활성 금속에 대하여 난용성인 제2 용매를 포함하는 포화 생리활성 금속 용액에 고분자가 침지되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자.
  17. 제16항에 있어서, 상기 생리활성 금속은 질산은, 설파다이아진 은, 설파티아졸 은, 염화은 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자.
  18. 제16항에 있어서, 상기 고분자는 폴리이소프렌인 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자.
  19. 제16항에 있어서, 상기 생리활성 금속 용액은 각 1 그램의 고분자에 대하여 약 0.005 내지 약 0.5 그램의 생리활성 금속을 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자.
  20. 제16항에 있어서, 상기 생리활성 금속이 함침된 고분자는 리팜핀, 클린다마이신, 미노사이클린, 클로르헥시딘, 설파디아진, 에리스로마이신, 노플록사신, 토브라마이신, 미코나졸, 4차 암모늄염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항균제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성 금속이 함침된 고분자.
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