KR20110068862A - 마이크로비드 검사용 셀 및 마이크로비드의 해석 방법 - Google Patents

마이크로비드 검사용 셀 및 마이크로비드의 해석 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 마이크로비드의 중첩을 방지 가능한 검사용의 셀을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이를 해결하기 위해, 본 발명의 마이크로비드의 검사용 셀(1)은, 지지 기판(11)과 커버(21) 사이의 거리가, 마이크로비드(7)의 두께 D보다는 길고, 또한 마이크로비드(7)의 두께 D의 2배보다는 짧게 되어 있어, 마이크로비드(7)는 중첩되지 않고, 수용 공간(39)에 배치된다. 따라서, 본 발명의 마이크로비드 검사용 셀(1)은 각 마이크로비드(7)의 촬상이 정상으로 행해져, 해석 정밀도가 높다.

Description

마이크로비드 검사용 셀 및 마이크로비드의 해석 방법{CELL FOR TESTING MICROBEADS AND METHOD OF ANALYZING MICROBEADS}
본 발명은 검사용 셀에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 마이크로비드의 해석에 사용하는 검사용 셀에 관한 것이다.
종래부터 핵산이나 단백 등을 대상으로 한 생화학 분석에 있어서, 「마이크로비드」라고 칭해지는 입자 형상 담체가 사용되고 있다. 예를 들어, 핵산 분석에 있어서는, 타깃 핵산쇄에 대하여 상보적인 염기 배열을 갖는 프로브 핵산쇄를 표면에 고상화한 마이크로비드를 사용하여, 타깃 핵산쇄를 프로브 핵산쇄와의 상호 작용에 기초하여 분리하는 것이 행해지고 있다. 또한, 단백 분석에서는, 타깃 단백에 대한 항체를 표면에 고상화한 마이크로비드를 사용하여, 마찬가지로 타깃 단백을 분리하는 것이 행해지고 있다.
마이크로비드 표면에 포착, 분리된 타깃 핵산쇄 혹은 타깃 단백은, 이들을 미리 형광 물질에 의해 표식해 둠으로써 광학적으로 검출할 수 있다. 또한, 비드 표면의 형광 강도를 측정하면, 분리된 타깃 물질을 정량할 수도 있다. 타깃 물질이 핵산쇄인 경우에는 타깃 핵산쇄와 프로브 핵산쇄의 상호 작용에 의해 형성되는 하이브리드 쇄간에 도입하여 형광을 발하는 인터칼레이터를 사용하여, 분리된 타깃 핵산쇄를 광학적으로 검출하는 것도 행해지고 있다.
마이크로비드의 광학적 검출법의 일례에 대하여 설명하면 우선, 마이크로비드를 분산시킨 분산액을 측정 기판 상에 배치하고, 측정 기판의 분산액이 배치된 면 상에 커버 유리를 배치하여 측정용의 셀로 한다. 그 셀 상의 광원으로부터 광을 조사하여, 셀 상에 배치한 CCD나 CMOS 등의 촬상 수단에 의해, 마이크로비드의 투과상이나 형광상을 촬영한다.
일본 특허 공개 제2009-270946호 공보 일본 특허 공표 제2005-504275호 공보 일본 특허 공표 제2008-505321호 공보
마이크로비드는 직경 및 두께가 마이크로미터 오더(수 내지 수백 μm)로 미세한 것이 많아, 검출 효율을 높이기 위해, 분산액 중의 마이크로비드의 농도를 높게 하면, 마이크로비드가 측정 기판 상에서 중첩되고, 중첩된 마이크로비드를 정상적으로 촬상할 수 없다는 문제가 있었다.
따라서, 본 발명은, 마이크로비드의 중첩을 방지하여, 해석 정밀도가 높은 검사용 셀을 제공하는 것을 주 목적으로 한다.
상기 과제 해결을 위하여, 본 발명은 대략 평행하게 대향한 상면 및 하면과 이들의 면에 연속하는 측면으로 이루어지는 기둥체 형상으로 성형되고, 상면 및 하면 중 적어도 한쪽에 식별 패턴이 형성된 마이크로비드의 검사에 사용되는 마이크로비드 검사용 셀이며, 당해 셀은, 지지 기판과, 지지 기판과 대향 배치된 커버를 갖는다. 그 지지 기판과 커버 사이의 공간에서, 마이크로비드가 배치되는 수용 공간이 형성되고, 지지 기판과 커버 사이의 거리는, 마이크로비드의 두께보다 크고, 또한 마이크로비드의 두께의 2배보다 작게 되어 있다.
지지 기판과 커버 중 어느 한쪽 또는 양쪽에는 필러를 형성할 수 있다. 그 필러의 높이를, 마이크로비드의 두께보다 높고, 또한 마이크로비드의 두께의 2배보다 낮게 하고, 또한 필러에, 마이크로비드의 상면의 직경과 하면의 직경 중 적어도 한쪽의 직경보다 작은 절결 부분을 1개 이상 형성하는 것이 바람직하다.
필러를 수용 공간을 둘러싸도록 형성하고, 커버에, 수용 공간을 외부 공간에 접속하는 관통 구멍을 형성할 수도 있다. 이 경우, 절결 부분과 대면하여 배치되는 흡수 부재를 설치하는 것이 바람직하고, 또한, 지지 기판에, 수용 공간과 대면하는 부분이 다른 부분보다 높게 돌출된 적재부를 형성하고, 지지 기판의, 적재부보다 낮은 테두리 부분에 흡수 부재를 배치하는 것이 바람직하다.
또한, 수용 공간을 외부 공간에 접속하는 공급구와 배출구를 형성할 수 있다. 이 경우, 필러를, 공급구와 배출구 사이에 배치하고, 수용 공간을, 공급구측의 공급 공간과 배출구측의 배출 공간으로 나눈다. 그 공급 공간에, 배출구를 향하여 팽출된 팽출 부분을 형성하는 것이 바람직하다.
지지 기판의 수용 공간과 대면하는 부분의 적어도 일부에 반사경을 배치할 수도 있다.
또한, 본 발명은, 대략 평행하게 대향한 상면 및 하면과 이들의 면에 연속하는 측면으로 이루어지는 기둥체 형상으로 성형되고, 상면 및 하면 중 적어도 한쪽에 식별 패턴이 형성된 마이크로비드의 해석 방법도 포함한다. 본 발명의 검사 방법은, 지지 기판과 커버를, 마이크로비드의 두께보다 길고, 또한 마이크로비드의 두께의 2배보다 작은 거리로 이격하여 대향 배치시키고, 지지 기판과 커버 사이의 수용 공간에, 마이크로비드를 배치하는 수용 공정과, 수용 공간의 마이크로비드를 촬상하는 촬상 공정을 포함한다.
수용 공정에 있어서는, 수용 공간을 공급부와 배출부에 접속하고, 공급부와 배출부의 사이에 압력차를 발생시켜, 마이크로비드가 분산된 분산액을, 수용 공간으로 끌어들이는 것이 바람직하다. 또한, 수용 공정에 있어서는, 공급부와 배출부 사이의 유로에 진동력을 전달시켜, 분산액을 교반시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 의해, 마이크로비드가 중첩되지 않고, 각 마이크로비드를 정상적으로 촬상할 수 있기 때문에, 타깃 물질의 분석을 고정밀도로 행할 수 있다.
도 1a, 도 1b는 각각 본 발명에 사용하는 지지 기판과 커버를 설명하는 단면도.
도 2의 (a), (b)는 본 발명 제1예의 검사용 셀을 조립한 상태의 평면도와 단면도.
도 3은 본 발명의 필러의 제1예를 설명하는 평면도.
도 4는 본 발명의 필러의 제2예를 설명하는 평면도.
도 5는 본 발명의 필러의 제3예를 설명하는 평면도.
도 6은 본 발명의 필러의 제4예를 설명하는 평면도.
도 7은 마이크로비드의 일례를 설명하는 사시도.
도 8은 본 발명의 필러와 관통 구멍의 위치 관계의 다른 예를 설명하는 평면도.
도 9a 및 도 9b는 반사경을 설치하지 않은 경우의 촬영 화상, 도 9c 및 도 9d는 반사경을 설치한 경우의 촬영 화상.
도 10은 본 발명 제2예의 검사용 셀의 모식적인 평면도.
도 11은 구획 필러를 설명하기 위한 모식적인 평면도(첫 번째).
도 12는 구획 필러를 설명하기 위한 모식적인 평면도(두 번째).
도 13은 구획 필러를 설명하기 위한 모식적인 평면도(세 번째).
도 14는 검사 장치의 일례를 설명하는 모식도.
도 15는 공급구의 일례를 설명하는 확대 단면도.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 적합한 형태에 대하여 도면을 참조하면서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시 형태는, 본 발명의 대표적인 실시 형태의 제1예, 제2예를 나타낸 것이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되지는 않는다. 또한, 설명은 이하의 순서로 행한다.
A. 제1예
　1. 검사용 셀
　　1a. 지지 기판
　　1b. 커버
　　1c. 필러
　　1d. 조립 상태
　2. 검사 방법
　　2a. 검사 대상물(마이크로비드)
　　2b. 검사 공정의 구체적 수순
B. 제2예
　1. 검사용 셀
　　1a. 지지 기판
　　1b. 커버
　　1c. 필러
　　1d. 조립 상태
　2. 검사 방법
　　2a. 검사 대상물(마이크로비드)
　　2b. 검사 공정의 구체적 수순
A. 제1예
1. 검사용 셀
　도 1a 및 도 1b의 부호 1은 본 발명의 마이크로비드 검사용 셀의 일례를 나타내고 있으며, 이하 「검사용 셀」이라고 칭한다. 검사용 셀(1)은, 지지 기판(11)과, 커버(21)와, 필러(31)를 갖는다. 지지 기판(11)과 커버(21)는 분리 가능하고, 도 1a는 분리 상태의 지지 기판(11)의 단면도, 도 1b는 분리 상태의 커버(21)의 단면도이다.
1a. 지지 기판
지지 기판(11)의 평면 형상은 특별히 한정되지 않고 직사각형, 정사각형, 원형, 타원형 등이 있지만, 여기에서는 직사각형의 판이다. 지지 기판(11)의 중앙 부분(여기서는 길이 방향의 중앙 부분)은, 테두리 부분(19)보다 높게 돌출되고, 후술하는 커버(21)가 실리는 적재부(18)로 되어 있다.
적재부(18)에는 반사경(15)이 배치되어 있다. 반사경(15)은 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 알루미늄, 은, 스테인리스강 등의 반사성 금속 재료를, 도금, 증착, 스퍼터링 등에 의해 성막한 반사성 금속막으로 구성된다. 반사경(15)의 배치 장소도 특별히 한정되지 않고 지지 기판(11)이 투명하면, 반사경(15)을 적재부(18)에 매립해도 좋고, 적재부(18)의 커버(21)가 적재되는 면(표면)과는 반대측의 이면에 배치해도 좋지만, 반사경(15)은 적재부(18)의 표면에 배치하는 것이 바람직하다.
반사경(15)을 적재부(18)의 표면에 배치하는 경우, 후술하는 분산액에 대한 습윤성을 높이기 위해, 분산액과 친화성(예를 들어 친수성)이 높은 투명한 수지막을 반사경(15) 표면에 형성해도 좋다. 이 경우, 수지막 표면 및 반사경(15) 표면에서의 반사광에 의한 간섭 줄무늬 등이 발생하지 않도록 수지막의 재료 및 막 두께를 설계하는 것이 바람직하다. 반사경(15)은 적재부(18) 전체를 덮도록 배치해도 좋고, 후술하는 바와 같이 마이크로비드를 촬영하는 촬상 영역에만 배치해도 좋다.
1b. 커버(21)
커버(21)는 투명한 판이며, 그 중앙 부분에 커버(21)를 표면으로부터 이면까지 관통하는 관통 구멍(25)이 공급구로서 형성되어 있다. 커버(21)의 평면 형상은, 사각형(정사각형, 직사각형을 포함한다), 원형(정원, 타원을 포함한다) 등, 특별히 한정되지 않지만, 여기에서는 사각형으로 되어 있다.　
1c. 필러
지지 기판(11)과 커버(21) 중 어느 한쪽 또는 양쪽에는, 표면으로부터 돌출되는 필러(31)가 고정되어 있다. 여기에서는, 필러(31)는 커버(21)의 표면에 돌출 설치되어 있다. 필러(31)의 평면 형상은 특별히 한정되지 않지만, 도 3 내지 도 6에 도시한 바와 같이 링 형상이며, 하나 또는 복수의 절결 부분(35)이 형성되어 있다. 필러(31)의 링 형상은 도 3, 도 4와 같이 원(정원, 타원을 포함한다)이어도 좋고, 도 5, 도 6과 같이 사각형(정사각형, 직사각형을 포함한다)이어도 좋고, 삼각형이나 오각형 이상의 다각형이어도 좋다.
또한, 필러(31)는, 도 4, 도 6과 같이 링 형상의 필러(31)에 1개 이상의 절결 부분(35)을 형성한 것이어도 좋고, 도 3, 도 5와 같이, 복수의 필러 부재(33)를 배열하여 형성해도 좋다. 복수의 필러 부재(33)에 의해 필러(31)를 형성하는 경우, 필러 부재(33)의 간격을 두고 배치하고, 필러 부재(33) 사이의 간극으로 절결 부분(35)을 구성한다. 이 경우, 일부의 필러 부재(33)를 지지 기판(11)에 고정하고, 다른 필러 부재(33)를 커버(21)에 고정해도 좋고, 후술하는 조립 상태에서 필러(31)의 전체 형상이 링 형상이 되도록 해도 좋다.
지지 기판(11), 커버(21) 및 필러(31)의 재질은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 유리, 석영, 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS 등)에 의해 형성할 수 있다. 그 재질은, 검출 수단으로부터 조사되는 레이저광에 대하여 투과성을 갖고, 자가 형광이 적고, 파장 분산이 작기 때문에 광학 오차가 적은 재질로 하는 것이 바람직하다.
특히, 그 재질로서, 유리, 아크릴 수지, 폴리카르보네이트 수지, COC(시클로올레핀 공중합체 수지)가 보다 바람직하고, 이들의 재질은 저가이기 때문에, 검사용 셀(1) 전체의 제조 비용을 억제하고, 검사용 셀(1)을 1회용(디스포절)으로 할 수 있다.
지지 기판(11), 커버(21) 및 필러(31)의 적어도 표면에 노출되는 부분은 후술하는 분산액과의 습윤성이 높은 재질에 의해 구성하는 것이 바람직하다. 적재부(18), 관통 구멍(25), 필러(31) 등의 성형은, 유리제 기판의 습식 에칭이나 건식에칭에 의해, 또한 플라스틱제 기판의 나노임프린트나 사출 성형, 기계 가공에 의해 행할 수 있다.
1d. 조립 상태
커버(21)를 지지 기판(11)에 적재할 때의 방향은 미리 결정되어 있으며, 커버(21)를 결정된 방향으로 지지 기판(11)의 적재부(18) 상에 배치하고, 조립 상태로 한다. 필러(31)의 평면 형상은, 그 링 내주가, 커버(21) 및 적재부(18)의 평면 형상 외주와 동일하거나 그보다 작아, 조립 상태에서는 필러(31)가, 적재부(18)와 커버(21)에 의해 끼워져 있으며, 그 링 내측의 공간이 커버(21)와 적재부(18)에 의해 막혀, 후술하는 마이크로비드가 수용되는 수용 공간(39)으로 된다.
또한, 필러(31)의 링 내주는, 커버(21)의 관통 구멍(25)보다 크고, 관통 구멍(25)은 커버(21)의 중앙 부분에 위치하기 때문에, 조립 상태에서는, 필러(31)는 커버(21)의 관통 구멍(25)보다 외측의 테두리 부분과 접촉하고, 관통 구멍(25)은 수용 공간(39)의 상부에 위치한다. 즉, 조립 상태에서는, 수용 공간(39)은 관통 구멍(25) 및 필러(31)의 절결 부분(35)에 의해 외부 공간에 접속되어 있다.
도 2의 (a)는 조립 상태의 평면도이며, 도 2의 (b)는 도 2의 (a)의 A-A 절단선 단면도이다. 조립 상태에서는, 필요하면, 위치 어긋남 방지의 목적으로, 고정 부재(45) 등으로 커버(21)를 지지 기판(11)에 고정해도 좋다. 지지 기판(11)의 평면 형상은 커버(21)보다 크게 되어, 적재부(18)보다 외측의 테두리 부분(19)의 일부 또는 전부가 커버(21)의 테두리보다 외측으로 밀려나오게 되어 있다.
커버(21)로부터 노출된 테두리 부분(19)에는 시트 형상의 흡수 부재(41)를 배치하는 것이 바람직하다. 테두리 부분(19)의 흡수 부재(41)가 배치되는 장소는 미리 결정되어 있으며, 그 장소에서는, 테두리 부분(19)이 커버(21)뿐만 아니라 고정 부재(45) 등 다른 부재로부터도 노출되어, 흡수 부재(41)의 배치를 방해할 수 없다. 또한, 흡수 부재(41)의 배치 장소는 특별히 한정되지 않고 커버(21)의 하면의 테두리에 단차 또는 모따기를 넣음으로써, 흡수 부재(41)를 끼워도 좋다.
후술하는 바와 같이, 액상을 모세관력으로 흡수시키는 경우에는 흡수 부재(41)를 적재부(18)와 테두리 부분(19)의 경계의 단차에 가능한 한 근접, 즉 흡수 부재(41)를 단차에 접촉시키는 것이 바람직하다. 흡수 부재(41)가 배치되는 테두리 부분(19)과, 적재부(18)의 경계가, 커버(21)의 테두리보다 내측에 위치하는 경우, 흡수 부재(41)의 두께를, 테두리 부분(19) 표면부터 커버(21) 표면까지의 높이보다 얇게 하면, 흡수 부재(41)가 커버(21)와 테두리 부분(19) 사이의 간극에 들어가, 그 경계 부분의 단차와 접촉한다.
그 경계가 커버(21)의 테두리와 면 하나인 경우에는 테두리 부분(19) 표면부터 커버(21) 표면까지의 높이보다 흡수 부재(41)가 두꺼워도, 흡수 부재(41)가 단차에 접촉한다. 그러나 흡수 부재(41)를 커버(21)와 테두리 부분(19) 사이의 간극에 넣은 쪽이, 흡수 부재(41)가 안정 배치되므로 더욱 바람직하다. 어떤 경우도, 흡수 부재(41)의 두께를, 테두리 부분(19) 표면부터 적재부(18) 표면까지의 높이보다 두껍게 하여, 적재부(18)와 커버(21) 사이의 간극에 흡수 부재(41)를 대면시키는 것이 바람직하다.
2. 검사 방법
　2a. 검사 대상물(마이크로비드)
본 발명의 검사용 셀(1)의 검사 대상물로서는, 표면에 식별 패턴이 형성되고, 검출 대상 물질에 친화성을 갖는 물질이 고상화된 마이크로비드를 사용한다. 도 7에 마이크로비드의 일례를 나타낸다.
마이크로비드(7)는, 대략 평행하게 대향한 상면(71) 및 하면(72)과 이들의 면에 연속하는 측면(73)으로 이루어지는 기둥체 형상으로 성형되어 있다. 여기에서는, 상면(71) 및 하면(72)을 상방에서 보아 원형으로 하고, 마이크로비드(7) 전체를 원기둥 형상으로 한 경우를 예로 들어 설명하지만, 본 발명에서 사용되는 마이크로비드는, 3각 기둥 형상이나 4각 기둥 형상 혹은 그 밖의 다각 기둥 형상이어도 좋다. 단, 후술하는 방법에 따라 식별 패턴을 포함하는 투과상을 취득하기 위해, 상면(71) 및 하면(72)이 대략 평행하게 대향하는 기둥체 형상으로 성형되어 있는 것이 필요하다.
마이크로비드(7)의 두께 H 및 상면(71)(혹은 하면(72))의 직경 D(직경)는, 적절히 설정될 수 있지만, 두께 H를 직경 D보다 작게 설정하여 마이크로비드(7) 전체를 쟁반 형상으로 하는 것이 바람직하다.
마이크로비드(7)의 상면(71) 및 하면(72) 중 적어도 한쪽(도 7에서는 상면(71))에는, 개개의 비드를 화상 식별하기 위한 패턴이 형성되는 코드 영역(111)이 형성되어 있다. 상면(71)의 코드 영역(111) 이외의 영역은, 식별 패턴이 형성되어 있지 않은 비코드 영역(112)으로 되어 있다. 코드 영역(111)은, 하면(72) 혹은 상면(71)과 하면(72) 양쪽에 형성해도 좋다.
식별 패턴은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 코드 영역(111)에 마이크로비드(7)의 상면(71)부터 하면(72)까지 관통하는 관통 구멍이 형성되고, 그 관통 구멍에 의해 식별 패턴이 구성된다. 관통 구멍이 형성된 수 및／또는 장소의 차이에 의해, 마이크로비드(7)를 식별하는 것이 가능하다.
코드 영역(111) 내에 형성하는 관통 구멍은 0 이상 25 이하의 임의 수이어도 좋고, 25개소에서 선택되는 임의의 위치에 형성된다. 이와 같이, 마이크로비드(7)에서는, 관통 구멍의 형성 수 및 형성 위치를 임의로 설정함으로써, 각 비드의 코드 영역(111)에 다른 패턴을 형성할 수 있다. 그리고, 이 패턴을 화상 식별 수단에 의해 검출함으로써, 최대 2의 25승의 종류의 마이크로비드(7)를 식별하는 것이 가능하게 되어 있다.
또한, 여기에서 설명한 식별 패턴은 일례에 지나지 않는다. 본 발명에 사용되는 마이크로비드(7)에 형성되는 식별 패턴은, 종래 공지의 화상 식별 수단에 의해 식별 가능한 형상이면, 구체적 형태나 크기 등은 한정되지 않는다.
마이크로비드(7)의 표면에는 검출 대상 물질에 친화성을 갖는 물질이 고상화되어 있다. 이하, 검출 대상 물질을 「타깃 물질」이라는 것으로, 검출 대상 물질에 친화성을 갖는 물질을 「프로브 물질」이라는 것으로 한다.
마이크로비드(7)의 표면에는 프로브 물질이 고상화되어 있다. 프로브 물질은, 타깃 물질에 따라, 소정의 염기 배열의 핵산이나 소정의 아미노산 배열의 단백 또는 펩티드, 혹은 당쇄 등의 화합물로 된다. 프로브 물질은, 마이크로비드(7) 표면 중, 코드 영역(111) 및 비코드 영역(112)의 양쪽을 포함하는 상면(71)과 측면(73)에 적어도 고상화되어 있고, 이들 외에 하면(72)에 고상화되어 있어도 된다. 또한, 식별 패턴을 하면(72)에도 형성하는 경우에는 하면(72)에 대해서도 코드 영역 및 비코드 영역 양쪽에 프로브 물질이 고상화되어 있어도 된다.
프로브 물질은, 타깃 물질을 핵산으로 하는 경우에는 타깃 핵산쇄에 대하여 상보적인 염기 배열을 갖는 핵산쇄로 된다. 이에 의해, 샘플 중의 타깃 핵산쇄를, 프로브 물질과의 하이브리다이즈(이중쇄) 형성에 의해 마이크로비드(7) 상에 포착하고, 분리할 수 있다. 또한, 이 경우의 프로브 물질의 염기 수(길이)는 임의이며, 타깃 핵산쇄의 염기 배열의 적어도 일부에 상보적인 염기 배열을 갖고, 소정의 하이브리다이제이션 반응 조건 하에서 이중쇄 형성이 가능한 한, 염기 수는 특별히 한정되지 않는다. 통상, 프로브 물질의 염기 수는, 수 염기 내지 수십 염기이며, 바람직하게는 10염기 내지 30염기 정도이다.
또한, 프로브 물질은, 타깃 물질을 단백으로 하는 경우에는 타깃 단백(예를 들어, 리셉터 단백)과 상호 작용할 수 있는 펩티드(예를 들어, 리간드 단백의 일부 아미노산 배열)나 항체 등으로 된다. 이에 의해, 샘플 중의 타깃 단백을, 프로브 물질과의 상호 작용에 의해 마이크로비드(7) 상에 포착하고, 분리할 수 있다.
타깃 물질을 포착한 마이크로비드(7)는 프로브 물질과 타깃 물질의 상호 작용에 기초하여 형광을 발하게 된다. 이 형광은, 예를 들어, 타깃 물질에 표식된 형광 물질이나, 프로브 물질과 타깃 물질 사이에 도입된 인터칼레이터로부터 발해지는 것으로 할 수 있다. 본 발명에 관한 마이크로비드 해석 방법은, 이들의 형광을 검출하는 동시에, 각 마이크로비드(7)에 형성된 식별 패턴을 화상 식별 수단에 의해 식별함으로써, 복수 종류의 타깃 물질을 동시에 분석한다.
2b. 검사 공정의 구체적 수순
(i) 반응 수순
우선, 마이크로비드(7)를, 타깃 물질을 포함하는 샘플과 혼합하고, 비드 표면에 고상화된 프로브 물질과 타깃 물질을 상호 작용시켜, 비드 표면에 타깃 물질을 포착한다.
마이크로비드(7)와 샘플의 혼합은, 타깃 물질을 형광 물질에 의해 표식한 후에 행하거나, 타깃 물질과 프로브 물질의 상호 작용에 의해 형성되는 복합체에 도입되어 형광을 발하는 인터칼레이터의 존재 하에서 행한다.
(ii) 유지 수순
이어서, 마이크로비드(7)를 회수하여, 필요에 따라 세정을 행하여 마이크로비드(7)에 흡착된 타깃 물질 이외의 물질(협잡물)을 제거한 후, 마이크로비드(7)를 액상으로 분산시켜, 분산액을 만든다. 또한, 여기에서 사용되는 액상은, 마이크로비드(7)와 같은 굴절률의 액체인 것이 바람직하지만, 상기 반응 수순에서 사용되는 완충액이나 순수를 사용해도 좋다. 보다 바람직하게는, 상기 반응 수순에서 사용되는 완충액이나, 그것보다 염 농도가 높은 완충액이며, 그러한 완충액을 사용하면, 마이크로비드(7)에 포착된 타깃 물질이 변성 또는 해리되기 어렵다.
커버(21)의 관통 구멍(25)은, 직경이 상기 마이크로비드(7)의 상면(71) 및 하면(72)의 직경 D보다 크게 되어 있다. 게다가 커버(21)는 분산액의 액상에 대하여 습윤성이 높아지는 재질에 의해 구성되어 있고, 조립 상태의 검사용 셀(1)의 관통 구멍(25)에 분산액을 주입하면, 마이크로비드(7)는 액상과 함께, 관통 구멍(25)을 통하여 수용 공간(39)에 주입된다.
수용 공간(39)이 밀폐되어 있는 경우, 분산액은 주입되기 어려워, 수용 공간(39)에 기포(공기)가 남는 경우가 있다. 또한, 끝까지 들어가지 못한 분산액은, 관통 구멍(25) 상에 볼록 렌즈와 같이 올라와 남는 경우가 있다. 도 3 내지 도 6에 도시된 바와 같이, 본 발명에서는 필러(31)에 절결 부분(35)이 형성되어 있으므로, 공기는 절결 부분(35)으로부터 압출된다. 따라서, 분산액은 수용 공간(39)에 주입되기 쉬워, 수용 공간(39)이 분산액에 의해 채워져, 분산액이 관통 구멍(25) 상에 남지 않는다.
이 검사용 셀(1) 상에서의 마이크로비드(7)의 방향 설정은, 마이크로비드(7)의 두께 H를, 상면(71)(혹은 하면(72))의 직경 D보다 작게 설정하여 마이크로비드(7) 전체를 쟁반 형상으로 함으로써 행해진다. 즉, 마이크로비드(7)는 상면(71) 및 하면(72)이 커버(21) 및 적재부(18)의 표면과 평행 배치되도록 방향 설정되어 있다.
필러(31)(필러 부재(33))의 높이는, 마이크로비드(7)의 두께 D보다는 크고, 또한, 그 두께 D의 2배보다는 작게 되어 있다. 즉, 수용 공간(39)에서는, 지지 기판(11)(적재부(18))부터 커버(21)까지의 높이는 마이크로비드(7)의 두께 D보다는 크고, 또한 그 두께 D의 2배보다는 작아지기 때문에, 마이크로비드(7)는 중첩되지 않고, 수용 공간(39)에 배치된다.
필러(31)의 절결 부분(35)(필러 부재(33) 사이의 간격)은, 마이크로비드(7)의 상면(71) 또는 하면(72) 중 적어도 한쪽 면의 직경 D보다 작게 되어 있다. 따라서, 분산액의 액상은 공기와 함께 절결 부분(35)을 통과하여 압출되어도, 마이크로비드(7)는 절결 부분(35)을 통과하지 않고, 수용 공간(39)에 남는다.
또한, 크기 및／또는 형상이 상이한 마이크로비드를 동일한 검사용 셀(1)로 검사하는 경우, 커버(21)의 관통 구멍(25)은, 가장 큰 마이크로비드의 직경 D보다 크게 하고, 절결 부분(35)은 가장 작은 마이크로비드의 직경 D보다 작게 하고, 필러(31)의 높이는 가장 큰 마이크로비드의 두께 H보다 크게 하고, 또한 가장 작은 마이크로비드의 두께 H의 2배보다 작게 하는 것이 바람직하다.
또한, 지지 기판(11)과 커버(21) 중, 필러(31)가 고정되어 있는 측을 교환하면, 크기 및／또는 형상이 상이한 검사 대상물의 검사용 셀을 조립할 수 있다.
분산액의 주입 시에는 상술한 흡수 부재(41)를, 적재부(18)와 커버(21) 사이의 간극과 대면하고, 또한 적재부(18)와 테두리 부분(19)의 단차와 접촉 또는 인접하도록 배치해 두는 것이 바람직하다. 흡수 부재(41)는, 종이, 부직포, 스펀지 등의 재료가 시트 형상으로 성형되어 이루어지고, 모세관 구조를 갖는다.
일반적으로, 마이크로비드(7)는 직경 D가 40μm, 높이 H가 10μm 정도로 작다. 적재부(18)와 커버(21) 사이의 거리는, 높이 H의 2배 미만, 즉 20μm 미만 정도이기 때문에, 그 간극은 액상에 모세관력이 작용할 정도로 좁다. 따라서, 분산액의 액상은, 모세관력에 의해, 절결 부분(35)과, 적재부(18)와 커버(21) 사이의 간극을 통과하여 흡수 부재(41)측으로 이동하여, 흡수된다.
커버(21)와 적재부(18)의 간극은 좁기 때문에, 수용 공간(39)의 용적은 수μl 정도밖에 되지 않지만, 흡수 부재(41)에 의해 다량의 분산액이 주입되고, 게다가, 마이크로비드(7)는 절결 부분(35)으로부터 흘러나가지 않기 때문에, 수용 공간(39)에 배치되는 마이크로비드(7)의 양이 많아진다. 게다가, 주입 효율이 높아짐으로써, 수용 공간(39)에 기포도 남기 어려워진다. 흡수 부재(41)에의 흡수 효율을 더 높이기 위해서는 필러(31)의 절결 부분(35)이 형성된 부분이, 흡수 부재(41)와 대면하도록 흡수 부재(41)의 배치 장소를 설정하는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 마이크로비드(7)는, 대략 평행하게 대향하는 2개의 면(상면(71) 및 하면(72)) 중 어느 하나가 적재부(18) 표면에 접촉하도록 방향 설정되어, 유지된다. 이 방향으로 마이크로비드(7)를 유지함으로써, 검사용 셀(1)의 커버(21)측의 면에 대향하여 배치된 화상 취득 수단(도시하지 않음)에 의해, 상면(71) 및／또는 하면(72)의 코드 영역에 형성된 식별 패턴을 촬상하는 것이 가능하게 된다.
(iii) 검출 수순
(a) 식별 패턴의 검출
검사용 셀(1)에 마이크로비드(7)를 액상으로 현탁된 상태에서 수용된 것을 사용한다. 액상이 건조에 의해 상실될 우려가 있는 경우에는 적절히 액상을 추가 적하하여, 비드가 항상 액상 중에 포함된 상태로 되도록 한다. 검사용 셀(1)의 커버(21)측의 면 상에 광원을 배치하고, 커버(21)를 통하여 수용 공간(39)의 마이크로비드(7)에 광원으로부터의 광을 조사한다. 도시하지 않은 화상 취득 수단을, 커버(21)를 투과한 광이 입사하는 위치에 배치해 두고, 당해 화상 취득 수단에 의해, 마이크로비드(7)의 투과상 및 형광상을 촬상한다. 본 발명의 검사용 셀(1)에서는, 마이크로비드(7)의 중첩이 방지되기 때문에, 촬상 영역에 있는 마이크로비드(7)를 모두 정상적으로 촬상할 수 있다.
이때, 수용 공간(39)에 공기(기포)가 남아 있으면, 공기층에 의한 광의 간섭으로 간섭 줄무늬가 발생하고, 관통 구멍(25) 상에 볼록 렌즈와 같이 분산액이 올라가면, 그 분산액에 의해 집광되어, 어떤 경우든 촬상이 선명하지 않게 된다. 상술한 바와 같이, 필러(31)에 절결 부분(35)을 형성해 두면, 수용 공간(39)의 공기 잔류도, 관통 구멍(25) 상의 분산액의 잔류 모두 방지되기 때문에, 선명한 투과상 및 형광상을 얻을 수 있다.
마이크로비드(7)는 상면(71) 또는 하면(72) 중 어느 하나가 적재부(18) 표면에 접촉하도록 방향 설정되어 있기 때문에, 화상 취득 수단에 의해 촬상되는 투과상에 확실하게 식별 패턴이 포함되도록 할 수 있다. 적재부(18)에 반사경(15)을 배치해 두면, 마이크로비드(7)로부터 적재부(18)측을 향하는 광이 화상 취득 수단측에 반사되기 때문에, 화상 취득 수단에 입사하는 검출광량이 증가한다. 그 결과, 투과상 및 형광상이 선명해져, S/N비를 크게 하여 해석 수단으로의 신호 출력을 높이는 것이 가능하게 된다.
도 9a, 도 9b는 반사경을 설치하지 않은 유리제 지지 기판(11)을 사용한 경우의 형광상, 도 9c, 도 9d는 알루미늄제의 반사경(15)을 설치한 경우의 형광상이며, 도 9a, 도 9c는 마이크로비드(7)의 프로브 물질과 비상보적인 타깃 물질을 작용시킨 것(미스 매치), 도 9b, 도 9d는 마이크로비드(7)의 프로브 물질과 상보적인 타깃 물질을 작용시킨 것(풀 매치)이다. 반사경(15)에 의해 미스 매치, 풀 매치의 차가 현저해져, S/N비가 향상되는 것을 알았다.
(b) 형광의 검출
화상 취득 수단에 의해 촬상된 형광상은, 형광 검출 수단에 출력된다. 형광 검출 수단은, 이 형광상의 소정 영역으로부터의 형광을 검출하여, 형광 강도를 전기적 신호로 변환하여 해석 수단에 출력한다.
한편, 화상 취득 수단에 의해 촬상된 투과상은 화상 식별 수단에 출력된다. 화상 식별 수단은, 투과상으로부터 식별 패턴을 검출하여, 전기적 신호로서 해석 수단에 출력한다. 식별 패턴의 검출은, 범용의 화상 해석 프로그램 또는 이것을 적절히 개량한 것을 사용하여 행할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 검사용 셀(1)은, 마이크로비드(7)가 중첩되지 않기 때문에, 촬상 영역에 있는 모든 마이크로비드(7)의 촬상이 가능하여, 타깃 물질의 분석을 고정밀도로 행하는 것이 가능하다.
또한, 마이크로비드(7)를 촬상하는 영역(촬상 영역)과, 검사용 셀(1)의 부재(필러(31), 관통 구멍(25) 등)의 위치 관계는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 도 8에 도시된 바와 같이 관통 구멍(25)을 촬상 영역(5)의 외측에 설치할 수도 있다. 이 경우, 관통 구멍(25) 상에 분산액이 남았다고 해도 촬상에 영향을 주지 않는다. 관통 구멍(25)을 촬상 영역(5) 이외에 설치하는 경우 촬상 영역(5)을 관통 구멍(25)과 절결 부분(35) 사이에 배치하면, 분산액이 주입될 때에 촬상 영역(5)의 기포가 흘러가게 되어, 여분의 액상과 함께 절결 부분(35)으로부터 배출된다.
촬상 영역(5)이 적재부(18)의 일부분인 경우, 반사경(15)은 적재부(18) 전체에 설치할 필요는 없고, 적어도 촬상 영역(5)과 대면하는 부분에 설치하면 된다. 적재부(18)는 테두리 부분(19)과 면 하나로 해도 좋지만, 반사경(15)을 설치하는 경우, 반사경(15)의 두께만큼 적재부(18)가 두꺼워지므로, 적재부(18)를 테두리 부분(19)보다 두껍게 한 쪽이 반사경(15)의 설치가 용이하다.
이상은, 수용 공간(39)을 둘러싸는 필러(31)에 절결 부분(35)을 형성했지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 이하에, 본 발명의 제2예의 검사용 셀과, 그 검사용 셀을 사용한 검사 방법에 대하여 설명한다.
B. 제2예
　1. 검사용 셀
도 10의 부호 2는 본 발명 제2예의 마이크로비드 검사용 셀을 나타내고 있으며, 제1예의 검사용 셀(1)과 동일한 구조의 부재에는 동일한 부호를 부여하여 설명한다.
1a. 지지 기판
지지 기판(11)은 특별히 한정되지 않고 도 1a에 도시된 것과 동일한 구조, 동일한 형상, 동일한 재질의 것을 사용할 수 있지만, 제2예에 있어서는, 지지 기판(11)의 일부를 적재부(18)로서 테두리 부분(19)보다 높게 하지 않아도 좋다.
제2예에 있어서도, 지지 기판(11)에 반사경(15)을 설치할 수 있다. 이 반사경(15)의 설치 장소는 특별히 한정되지 않지만, 적어도 마이크로비드(7)가 모이는 영역(촬영 영역)에 설치하는 것이 바람직하다.
　1b. 커버
커버(21)도 특별히 한정되지 않고 도 1b에 도시된 것과 동일한 구조, 동일한 형상, 동일한 재질의 것을 사용할 수 있다. 그러나, 제2예에 있어서는, 커버(21)에 관통 구멍을 형성하는 경우, 그 수는 2개 이상이 바람직하고, 1개 이상의 관통 구멍을 마이크로비드(7)의 공급구(65a), 다른 1개 이상의 관통 구멍을 액상의 배출구(65b)로 할 수 있다.　
　1c. 필러
필러도 특별히 한정되지 않고 도 1 내지 도 6, 도 8에 도시된 것과 동일한 구조, 동일한 형상, 동일한 재질, 동일한 제조 방법, 동일한 배치의 것을 사용할 수 있지만, 제2예에 있어서는, 절결 부분을 갖는 필러(61)를, 수용 공간(39)을 횡단하도록 형성하고, 상기 필러(61)에 의해, 수용 공간(39)을 공급구(65a)에 접속된 공급 공간(39a)과, 배출구(65b)에 접속된 배출 공간(39b)으로 분할한다. 또한, 이 필러(61) 외에, 수용 공간(39)을 밀봉하는 링 형상의 필러(64)를 형성하는 것이 바람직하다. 이하, 수용 공간(39)을 둘러싸는 필러(64)를 밀봉 필러라고 칭하고, 수용 공간(39)을 나누는 필러(61)를 구획 필러라고 칭하며 구별한다.
필러(61, 64)의 설치 장소도 특별히 한정되지 않는다. 필러(61, 64)는 지지 기판(11)과 커버(21) 중 어느 한쪽 또는 양쪽에 형성되고, 후술하는 바와 같이 검사용 셀(2)을 조립한 상태에서 밀봉 필러(64)의 내측의 공간(수용 공간(39))이 구획 필러(61)로 2분되면 된다.
밀봉 필러(64)와 구획 필러(61)의 높이는 동일해도 좋고, 상이해도 좋지만, 높은 쪽의 필러(61, 64)의 높이를 마이크로비드(7)의 두께 H끼리보다 크게 하고, 또한, 그 두께 H의 2배보다 작게 하는 것이 바람직하다.
1d. 조립 상태
조립 상태에서는, 제1예와 마찬가지로, 필러(61, 64)가 커버(21)와 지지 기판(11)에 끼워져 있으며, 밀봉 필러(64)의 링 내측의 공간이, 지지 기판(11)과 커버(21)와 밀봉 필러(64)로 밀봉된다. 커버(21)와 지지 기판(11)은 필러(61, 64)의 높이만큼 이격된다. 즉, 커버(21)와 지지 기판(11)은, 마이크로비드(7)의 두께 H보다 크고, 또한 그 두께 H의 2배보다 작은 거리만큼 이격되어, 밀봉 필러(64)의 링 내측의 공간은 마이크로비드(7)가 수용 가능한 수용 공간(39)이 된다.
상술한 공급구(65a)와 배출구(65b)는, 서로 이격되어, 동일한 수용 공간(39)에 접속되어 있다. 또한, 공급구(65a)와 배출구(65b)는 커버(21)의 관통 구멍에 한정되지 않고, 공급구(65a)와 배출구(65b) 중 어느 한쪽 또는 양쪽을, 밀봉 필러(64) 및／또는 지지 기판(11)에 형성한 관통 구멍으로 구성해도 좋다. 또한, 배관 등을 수용 공간(39)으로 끌어들여, 그 배관의 일단부에서 공급구(65a) 및／또는 배출구(65b)를 구성할 수도 있다.
구획 필러(61)는, 밀봉 필러(64)의 링 내측이며, 공급구(65a)와 배출구(65b) 사이에 위치하고, 수용 공간(39)을, 공급구(65a)측의 공급 공간(39a)과, 배출구(65b)측의 배출 공간(39b)으로 2분된다.
도 11 내지 도 13은 공급구(65a), 배출구(65b), 구획 필러(61)의 위치 관계를 모식적으로 도시하는 평면도이다. 구획 필러(61)는 밀봉 필러(64)의 링에 걸쳐 형성된 필러 부재(62)의 열로 이루어진다. 1개의 열을 구성하는 필러 부재(62)끼리는 서로 이격되어, 필러 부재(62) 사이의 공간에서 절결 부분(63)이 구성된다. 따라서, 절결 부분(63)에 의해 공급 공간(39a)과 배출 공간(39b)이 접속된다.
또한, 가늘고 긴 필러 부재(62)에 1개 내지 복수의 절결 부분(63)을 형성하여, 구획 필러(61)로 해도 좋다. 또한, 구획 필러(61)의 형상도 특별히 한정되지 않고 필러 부재(62)의 열은, 직선 형상(도 11), 꺾은선 형상(도 12), 곡선 형상(도 13) 등이어도 좋다. 또한, 구획 필러(61)를 구성하는 필러 부재(62)의 열은 1열이어도 좋고, 2열 이상이어도 좋다.　
2. 검사 방법
　2a. 검사 대상물
제2예의 검사용 셀(2)의 검사 대상물은 특별히 한정되지 않고 제1예의 검사용 셀(1)과 마찬가지의 마이크로비드(7)를 사용할 수 있다.　
　2b. 검사 공정의 구체적 수순
(i) 반응 수순
반응 수순도 특별히 한정되지 않고 제1예의 검사용 셀(1)의 경우와 마찬가지의 수순으로, 마이크로비드(7)에 타깃 물질을 포착시킬 수 있다.　
(ii) 유지 수순
공급구(65a)와 배출구(65b)를, 직접 또는 실리콘 튜브나 테플론(등록 상표) 튜브와 같은 배관(51, 52)을 통하여 공급부(56)와 배출부(58)에 각각 접속한다. 공급부(56)는, 예를 들어 에펜 튜브와 같은 용기를 갖고, 그 용기에 마이크로비드(7)의 분산액(55)을 수용해 둔다.
공급부(56)와 배출부(58) 중 어느 한쪽 또는 양쪽은, 압력 제어 수단을 갖고 있다. 배출부(58)의 압력 제어 수단은 시린지, 흡인 펌프와 같은 감압 수단이다. 공급부(56)의 압력 제어 수단은, 시린지, 가압 펌프와 같은 가압 수단이다.
수용 공간(39)은 구획 필러(61)에 의해 공급 공간(39a)과 배출 공간(39b)으로 나누어지지만, 구획 필러(61)에는 절결 부분(63)이 형성되어 있기 때문에, 공급 공간(39a)과 배출 공간(39b)은 절결 부분(63)에 의해 서로 접속되어 있다. 가압 수단에 의한 공급부(56)의 가압, 및／또는 감압 수단에 의한 배출부(58)의 감압을 행하여, 공급부(56)와 배출부(58) 사이에 압력차를 형성하면, 압력차에 의해 분산액(55)이 공급부(56)로부터 배출부(58)를 향하여 공급 공간(39a)에 분산액(55)이 공급된다.
구획 필러(61)의 열을 구성하는 필러 부재(62)끼리의 거리와, 열 말단의 필러 부재(62)부터 밀봉 필러(64)까지의 거리는 마이크로비드(7)의 직경 D보다 작다. 즉, 필러(61, 64)의 절결 부분(63)은 마이크로비드(7)의 직경 D보다 작기 때문에, 분산액(55)의 액상은 절결 부분(63)을 통과해도 마이크로비드(7)는 절결 부분(63)을 통과하지 않고 공급 공간(39a)에 저류되어, 공급 공간(39a)의 마이크로비드(7) 밀도가 높아진다.
여기서, 마이크로비드(7)의 직경 D는 상면(71) 또는 하면(72) 중 적어도 한쪽의 직경 D이다. 상면(71)과 하면(72)의 직경이 상이한 경우, 대직경 쪽의 면보다 절결 부분(63)이 더 작으면, 마이크로비드(7)를 공급 공간(39a)에 머무르게 할 수 있다.
제2예의 검사용 셀(2)에 있어서도, 수용 공간(39)의 높이는 마이크로비드(7)의 두께 H보다 크고, 또한 그 두께 H의 2배보다 작으므로, 마이크로비드(7)의 밀도가 높아져도 마이크로비드(7)끼리 겹치지 않는다.
필러 부재(62)의 열은 1열이어도 좋지만, 2열 이상을 설치하는 것이 바람직하다. 필러 부재(62)의 열이 복수열인 경우, 1열에 있어서 필러 부재(62)의 파손, 결락되어도, 다른 열에 의해 마이크로비드(7)의 유출이 방지된다.
필러 부재(62)의 열의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 도 12, 도 13과 같이 필러 부재(62)의 열을 배출구(65b)를 향하여 돌출되도록 하고, 공급 공간(39a)을 배출구(65b)를 향하여 팽출시키면, 그 팽출 부분에 마이크로비드(7)가 집중적으로 저류되어, 밀도가 높아진다.
공급 공간(39a)의 팽출 부분을 공급구(65a)와 배출구(65b) 사이에 형성하고, 공급구(65a)와 팽출 부분과 배출구(65b)를 직선 상에 배열하면, 마이크로비드(7)를 보다 효율적으로 팽출 부분에 저류할 수 있다. 이러한 팽출 부분을 촬상 영역으로 하면, 마이크로비드(7)의 촬상을 보다 효율적으로 행하는 것이 가능하다.
마이크로비드(7)를 공급 공간(39a)에 수용 후, 촬상 전에 세정액을 공급 공간(39a)에 공급하여, 마이크로비드(7)를 세정해도 좋다. 세정액은 분산액(55)과 동일한 공급부(56)로부터 공급해도 좋고, 분산액(55)과는 다른 공급부로부터 공급해도 좋다. 분산액(55)으로부터 세정액으로 공급을 전환할 때에 에어 트랩 등의 기체 혼입 방지 수단을 설치하여, 공기 등의 기체의 공급 공간(39a)으로의 진입을 방지하는 것이 바람직하다.
세정액 및／또는 분산액(55)의 공급을 정지한 후, 제1예의 검사용 셀(1)과 마찬가지의 「검사 수순」으로, 식별 패턴의 검출과, 형광의 검출을 행할 수 있다. 제2예의 검사용 셀(2)에 있어서도, 마이크로비드(7)가 중첩되지 않기 때문에, 촬상 영역에 있는 모든 마이크로비드(7)의 촬상이 가능하여, 타깃 물질의 분석을 고정밀도로 행하는 것이 가능하다.
분산액(55)이나 세정액의 공급 중 또는 공급 후이며, 마이크로비드(7)의 촬상 개시 전에, 분산액(55)에 진동, 교반, 난류 등을 연속 또는 단속적으로 발생시켜, 마이크로비드(7)의 막힘을 방지하는 것이 바람직하다. 이하, 막힘 방지 수단과, 검사용 셀(2)을 조합한 검사 장치에 대하여 설명한다.
도 14는 검사 장치(6)의 일례의 모식도이다. 검사 장치(6)는, 제어 장치(71)와, 진동 수단(75)을 갖고 있으며, 검사용 셀(2)을 검사 장치(6)에 내장한 상태에서는 진동 수단(75)이 검사용 셀(2)에 접촉하고, 제어 장치(71)가 공급부(56)와 배출부(58)에 각각 접속되어 있다.
제어 장치(71)는, 공급부(56)와 배출부(58)의 압력 제어 수단(가압 수단, 감압 수단)에 제어 신호를 보내어, 분산액(55)의 공급을 개시, 또는 정지시킨다. 공급부(56)부터 배출부(58)까지의 도중의 유로(배관(51, 52) 등)에 송액압의 검출기를 설치해도 좋다. 그 경우, 제어 장치(71)는 검출기로부터의 검출 신호에 기초하여 압력 제어 수단으로의 제어 신호를 결정하여, 분산액(55)의 송액량, 송액 속도를 결정된 값으로 유지할 수 있다.
검사 장치(6)에 세정액의 공급부(76)를 설치해도 좋다. 이 경우, 세정액의 공급부(76)와 검사용 셀(2) 사이와, 분산액(55)의 공급부(56)와 검사용 셀(2) 사이에 전환 밸브와 같은 전환 수단(78)을 설치한다. 제어 장치(71)는 미리 설정된 타이밍에 전환 수단(78)을 전환하여, 검사용 셀(2)에 보내는 액체의 종류를 변경한다.
진동 수단(75)은, 편심 모터, 압전 소자, 보이스 코일 모터, 초음파 진동자 등의 진동 소자를 갖고 있다. 제어 장치(71)는, 분산액(55) 및／또는 세정액의 공급 중, 또는 공급 정지 후에 진동 소자를 진동시킨다. 진동 수단(75)은 검사용 셀(2)의 일부 또는 전부에 직접 또는 간접적으로 접촉하고 있다.
진동력은 검사용 셀(2)에 전달되어, 수용 공간(39) 내의 분산액(55) 및／또는 수용 공간(39)을 향하는 분산액(55)에 교반·난류가 일어난다. 교반·난류에 의해, 마이크로비드(7)의 침전이나 막힘이 방지되므로, 마이크로비드(7)가 촬상 영역에 도달할 확률이 높아진다.
또한, 분산액(55)의 교반·난류는, 진동 수단(75) 이외의 수단에 의해 발생시켜도 좋다. 예를 들어, 제어 장치(71)에 의해, 공급부(56)의 가압 수단, 및／또는 배출부(58)의 감압 수단 중 어느 한쪽 또는 양쪽의 압력 제어 수단(가압 수단, 감압 수단)을 제어하여, 분산액(55)의 송액을 제어함으로써, 교반·난류를 발생시켜도 좋다. 구체적으로는, 압력 제어 수단에 의한 압력차를 제어함으로써, 단속적(펄스 형상)으로 분산액을 송액하여, 교반·난류를 발생시킬 수 있다.
이 검사 장치(6)에 형광 검출 수단과 화상 취득 수단을 조합하면, 마이크로비드(7)의 수용, 마이크로비드(7)의 세정, 식별 패턴의 판정, 형광의 검출까지 모두 자동으로 행할 수 있다. 또한, 검출용 셀(2)을 바꾸면, 검사 장치(6)를 반복하여, 다른 셀에 대해서도 사용할 수 있다.
또한, 제1예, 제2예의 검사용 셀(1, 2)에 있어서, 공급구(65a)(관통 구멍(25))가, 커버(21)의 표면부터 이면까지 동일한 직경, 또는 수용 공간(39)에 가까울수록 소직경(역 테이퍼)이면, 마이크로비드(7)가 공급구(65a) 하단부의 코너 부분에 걸려, 막히기 쉬워진다. 따라서, 도 15에 도시된 바와 같이, 공급구(65a)(관통 구멍(25))는 수용 공간(39)에 가까운 측일수록 대직경의 테이퍼 형상으로 하는 것이 바람직하다.
지지 기판(11)과 커버(21) 중 어느 한쪽 또는 양쪽에 표면 처리를 실시해도 좋다. 표면 처리로서는, 예를 들어 마이크로비드(7)의 비특이적인 흡착을 억제시키기 위한 표면 처리나, 분산액 도입을 원활하게 하기 위한 친수 처리 혹은 소수 처리 등이 있다. 특히, 분산액(55)의 액상이 물 또는 친수성 용매인 경우에는 분산액의 통로의 내벽을 구성하는 표면(배관(51, 52)의 내벽면, 커버(21)의 표면, 지지 기판(11)의 표면)을, 친수 처리해 두면, 분산액(55)의 도입이 용이해진다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명에 관한 검사용 셀(1)은, 마이크로비드(7)의 중첩을 방지하여, 타깃 물질에 표식된 형광 물질 등으로부터의 형광을 고정밀도로 검출할 수 있기 때문에, 마이크로비드를 사용한 각종 생화학 분석의 1층의 고처리량화·고속화에 기여할 수 있다.
1, 2 : 마이크로비드 검사용 셀
7 : 마이크로비드
11 : 지지 기판
15 : 반사경
21 : 커버
25 : 관통 구멍
31, 61 : 필러
35, 63 : 절결 부분
56 : 공급부
58 : 배출부
61 : 구획 필러
64 : 밀봉 필러
65a : 공급구
65b : 배출구
75 : 진동 수단

Claims (11)

  1. 대략 평행하게 대향한 상면 및 하면과 이들의 면에 연속하는 측면으로 이루어지는 기둥체 형상으로 성형되고, 상면 및 하면 중 적어도 한쪽에 식별 패턴이 형성된 마이크로비드의 검사에 사용되고,
    지지 기판과,
    상기 지지 기판과 대향 배치된 커버를 갖고,
    상기 지지 기판과 상기 커버 사이의 공간에서, 상기 마이크로비드가 배치되는 수용 공간이 형성되고,
    상기 지지 기판과 상기 커버 사이의 거리는, 상기 마이크로비드의 두께보다 크고, 또한 상기 마이크로비드의 두께의 2배보다 작게 된 마이크로비드 검사용 셀.
  2. 제1항에 있어서,　상기 지지 기판과 상기 커버 중 어느 한쪽 또는 양쪽에는 필러가 형성되고,
    상기 필러의 높이는, 상기 마이크로비드의 두께보다 높고, 또한 상기 마이크로비드의 두께의 2배보다 낮고,
    상기 필러에는, 상기 마이크로비드의 상기 상면의 직경과 상기 하면의 직경 중, 적어도 한쪽의 직경보다 작은 절결 부분이 1 이상 형성된, 마이크로비드 검사용 셀.
  3. 제2항에 있어서, 상기 필러는 상기 수용 공간을 둘러싸도록 형성되고,
    상기 커버에는, 상기 수용 공간을 외부 공간에 접속하는 관통 구멍이 형성된, 마이크로 비드 검사용 셀.
  4. 제3항에 있어서, 상기 절결 부분과 대면하여 배치되는 흡수 부재를 갖는, 마이크로비드 검사용 셀.
  5. 제4항에 있어서, 상기 지지 기판에는, 상기 수용 공간과 대면하는 부분이 다른 부분보다 높게 돌출된 적재부가 형성되고,
    상기 지지 기판의, 상기 적재부보다 낮은 테두리 부분에, 상기 흡수 부재가 배치되는, 마이크로비드 검사용 셀.
  6. 제2항에 있어서, 상기 수용 공간을 외부 공간에 접속하는 공급구와, 배출구를 갖고,
    상기 필러는, 상기 공급구와 상기 배출구의 사이에 위치하고,
    상기 필러에 의해, 상기 수용 공간이, 상기 공급구측의 공급 공간과, 상기 배출구측의 배출 공간으로 나뉘는, 마이크로비드 검사용 셀.
  7. 제6항에 있어서, 상기 공급 공간은, 상기 배출구를 향하여 팽출된 팽출 부분을 갖는, 마이크로비드 검사용 셀.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지지 기판의 상기 수용 공간과 대면하는 부분의 적어도 일부에는 반사경이 배치된, 마이크로비드 검사용 셀.
  9. 대략 평행하게 대향한 상면 및 하면과 이들의 면에 연속하는 측면으로 이루어지는 기둥체 형상으로 성형되고, 상면 및 하면 중 적어도 한쪽에 식별 패턴이 형성된 마이크로비드의 해석 방법이며,
    지지 기판과 커버를, 상기 마이크로비드의 두께보다 길고, 또한 상기 마이크로비드의 두께의 2배보다 작은 거리로 이격되어 대향 배치시키고,
    상기 지지 기판과 상기 커버 사이의 수용 공간에, 상기 마이크로비드를 배치하는 수용 공정과,
    상기 수용 공간의 상기 마이크로비드를 촬상하는 촬상 공정을 포함하는, 마이크로비드의 해석 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수용 공정은, 상기 수용 공간을 공급부와 배출부에 접속하고, 상기 공급부와 상기 배출부 사이에 압력차를 발생시켜, 상기 마이크로비드가 분산된 분산액을, 상기 수용 공간으로 끌어들이는, 마이크로비드의 해석 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 수용 공정은, 상기 공급부와 상기 배출부 사이의 유로에 진동력을 전달시켜, 상기 분산액을 교반시키는, 마이크로비드의 해석 방법.
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