KR20110067302A

KR20110067302A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20110067302A
Application number: KR1020090123838A
Authority: KR
Inventors: 이범진; 트란하렌풍
Original assignee: 근화제약주식회사
Priority date: 2009-12-14
Filing date: 2009-12-14
Publication date: 2011-06-22
Also published as: WO2011074851A3; WO2011074851A2; KR101152977B1

Abstract

본 발명은 산성화제와 활성성분으로서 밤부테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵 및 상기 내핵의 표면을 코팅하는 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 pH 의존적 고분자 및 pH 비의존적 고분자를 동시에 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 경구투여시 위에서 장으로 넘어간 이후에도 목적하는 지연시간 경과 후 활성성분이 방출되도록 하여 천식 증상이 심해지는 시간에 약효를 나타내도록 하는 작용효과를 갖는다.

밤부테롤, 산성화제, pH 의존적 고분자, pH 비의존적 고분자

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical Formulation}

본 발명은 밤부테롤을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것으로, 상세하게는 경구투여시 위에서 장으로 넘어간 이후에도 목적하는 지연시간 경과 후 활성성분이 방출되도록 하여 천식 증상이 심해지는 시간에 약효를 나타내도록 하는 제제에 관한 것이다.

밤부테롤은 지속성 천식 치료제로(LABAs), 테르부탈린(Terbutaline)의 전구물질(prodrug)이다. 이 약물은 생체 내에 흡수된 후 서서히 대사되어 활성 대사물질인 테르부탈린으로 전환되어 약리효과를 나타내는데, 밤부테롤의 혈중반감기가 13시간, 테르부탈린의 혈중반감기가 17시간으로 거의 24시간 동안 약효가 지속된다. 그러나 최고혈중농도에 이르는 시간이 1.4~1.8시간으로 매우 짧다.

천식 증상은 생체리듬에 따라 경중이 24시간 주기로 변하며 주로 새벽(오전 2~4시)에 증상이 심해지는 특성이 있다. 그러나 기존 경구용 지속성 천식 치료제는 증상이 가장 심한 시간에 낮은 혈중농도를 보이기 때문에 개선 효과가 미미하다. 따라서 천식과 같이 생체리듬에 따라 약물의 치료 효과가 달라지는 경우 적량의 약물을 적시에 방출함으로써 질병을 효과적으로 제어하는 기술이 필요한 실정이다.

미국특허 제5,788,987호에는 밤부테롤 등의 주성분이 포함된 코어를 팽창성 고분자로 코팅한 서방성 제제에 관하여 개시하고 있으나, 방출제어 효과를 개선할 필요가 있으며, 팽창성 고분자로 코팅한 코팅층이 위장관을 통과하면서 손상될 경우 목적 시간보다 빠르게 방출될 염려가 있다. 이 경우 천식 증상이 심해지는 시간 이전부터 약물이 방출되므로 증상이 심한 시간대에 최적의 효과를 내지 못하는 문제가 발생할 수 있다.

본 발명자들은 취침 전에 복용한 후 일정한 지연시간 경과 후 약물이 방출되어 천식 증상이 심해지는 오전 2~4시에 증상 개선에 적합한 혈중농도를 확보할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구 결과 본 발명의 제제를 발명하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 일정한 지연시간 경과 후 약물이 방출되어 천식 증상이 심해지는 시간대의 증상 개선에 적합한 혈중농도를 확보할 수 있는 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 산성화제와 활성성분으로서 밤부테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵 및 상기 내핵의 표면을 코팅하는 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 pH 의존적 고분자 및 pH 비의존적 고분자를 동시에 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

상기 활성성분은 테르부탈린의 전구물질로 구입하거나 합성할 수 있으며, 상기 활성성분의 바람직한 예는 염산밤부테롤이다.

상기 산성화제는 내핵을 산성상태, 바람직하게는 pH 2.0~3.0의 상태로 유지시키는 첨가제를 의미하며, pH 의존적 고분자의 방출제어능력을 지속시킬 수 있다. 즉, 상기 산성화제에 의해 경구투여 후 산성상태를 유지하게 되므로, pH 의존적 고분자가 소화관 통과시 pH증가에 의해 방출되는 구간에서 방출이 지연되도록 하는 역할을 한다. 상기 산성화제는 푸마르산, 호박산, 주석산, 젖산, 구연산, 알긴산, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 초산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에테트산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 아스파르트산, 및/또는 글루탐산 등으로, 바람직한 예는 푸마르산이다. 상기 푸마르산은 흡습성이 적으며, 타정이 용이 하다는 등의 장점이 있다.

상기 pH 의존적 고분자는 산성, 바람직하게는 pH 1.0~5.0에서 용해되지 않거나 팽윤되지 않는 성질을 갖는 고분자를 의미한다. 상기 pH 의존적 고분자는 예를 들어 폴리아크릴산, 소듐 알지네이트, 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트, 소듐 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 및/또는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등이며, 바람직한 예는 폴리아크릴산이다.

상기 pH 의존적 고분자에 의해 경구투여시 위에서 활성성분이 방출되지 않고, 장으로 넘어간 이후(pH 5.0 초과시) pH 의존적 고분자가 용해 또는 팽윤되어 활성성분이 방출된다. 이 때 상기 산성화제에 의해 pH가 급격하게 변화되는 것을 막아 장으로 넘어간 이후에도 활성성분이 급격하게 방출되는 것을 방지한다.

상기 pH 비의존적 고분자는 pH에 관계없이 경구투여시 불용성이거나 수용성인 고분자를 의미한다. 상기 pH 비의존적 고분자는 예를 들어, 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(카멜로오스 소듐), 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 아카시아, 트라가칸트, 프로필렌글리콜 알기네이트, 아가분말, 젤라틴, 전분, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 포스포리피드(레시틴), 및/또는 글루코만난 등이며, 바람직한 예는 에틸셀룰로오스이다. 상 기 pH 비의존적 고분자는 pH 의존적 고분자가 용해 또는 팽윤되는 것을 지연시키는 작용을 한다.

본 발명의 제제 중 산성화제는 내핵 중량의 1~15중량%일 수 있으며, 1중량% 미만에서 방출제어효과가 불충분할 염려가 있고, 15중량%초과에서 활성성분의 방출지연효과가 더 이상 증가하지 않을 염려가 있다.

본 발명의 제제 중 상기 활성성분은 내핵 중량의 2~20중량%일 수 있다. 2중량%미만일 경우 상대적으로 내핵의 크기가 증가하기 때문에 원하는 방출속도를 얻을 수 없을 염려가 있고, 20중량%초과시 상대적으로 내핵 크기가 너무 작아져 방출지연이 어렵고 생산 공정효율이 낮아질 염려가 있다.

본 발명의 제제 중 상기 pH 의존적 고분자 100중량부에 대하여 상기 pH 비의존적 고분자는 50 ~ 150중량부일 수 있으며, 50중량부 미만일 경우 위에서 장으로 이동한 뒤 일정 지연시간 없이 약물 방출이 일어날 염려가 있고, 150중량부 초과시 장에서의 방출이 필요 이상으로 지연될 염려가 있다.

본 발명의 제제 중 상기 내핵 100중량부에 대하여 상기 pH 의존적 고분자는 1~4중량부이고, 상기 pH 비의존적 고분자는 1~4중량부일 수 있으며, 1중량부 미만에서 방출지연 효과를 나타내지 못할 염려가 있고, 4중량부 초과에서 초기 지연시간을 필요이상으로 증가시킬 염려가 있다.

본 발명의 제제는 활성성분이 경구투여시 1~4시간의 지연시간 경과 후 방출되는 것으로, 상기 지연시간 이내에 총 유효성분의 10중량%미만이 방출되는 것일 수 있다.

본 발명의 제제는 최고혈중농도에 이르는 시간이 짧은 밤부테롤을 위에서 장으로 넘어간 이후에도 목적하는 지연시간 경과 후 방출되도록 하여, 저녁(9~10시)에 투여하여 천식증상이 심해지는 오전 2~4시에 증상 개선에 알맞은 혈중농도를 확보할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 저녁투여용일 수 있다.

본 발명의 제제 중 내핵은 산성화제와 활성성분 이외에 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등의 첨가제를 첨가하여 타정하는 등의 방법으로 제조할 수 있으며, 코팅층은 pH 의존적 고분자와 pH 비의존적 고분자 외에 가소제, 피막보조제 등의 첨가제를 첨가하여 유동층 코팅법, 팬코팅법 등의 방법으로 내핵 표면에 형성시킬 수 있다.

상기 가소제는 트리아세틴, 피마자유, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산폴리옥실, 미바셋, 디아세칠화모노글리세리드, 농글리세린, 글리세린지방산에스텔, 구연산트리에틸, 디부틸세바케이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트 중에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직한 예는 트리아세틴이다. 상기 가소제는 코팅층을 구성하는 고분자(pH 의존적/ pH 비의존적 모두 포함) 중량 100중량부에 대하여 바람직하게는 0.1~20중량부, 더욱 바람직하게는 2~10중량부로 함유된다. 2중량부 미만에서 코팅막에 균열이 발생할 염려가 있고, 10중량부 초과에서 코팅막의 유연성이 필요 이상으로 과하여 방출속도를 낮출 염려가 있다.

또한, 제제의 제조시 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA(최근판) 등에 게시되어 있는 내용을 참조할 수 있다.

본 발명의 제제는 경구투여시 위에서 장으로 넘어간 이후에도 목적하는 지연시간 경과 후 활성성분이 방출되도록 하여 천식 증상이 심해지는 시간에 약효를 나타내도록 하는 작용효과를 갖는다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제제예와 실시예에서는 염산밤부테롤(알티인더스트리리미티드社), 푸마르산(삼전케미칼社), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에츠社,다우케미칼社), 유당(메글社), 에틸셀룰로오스(허큘레스社), 트리아세틴(도쿄케미칼社), 폴리아크릴산(루브리졸社)을 사용하였다.

<제제예 1~5> 내핵 제조

구체적으로, 활성성분인 염산밤부테롤과 산성화제인 푸마르산, 부형제로 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 유당을 혼합한 분말에 활택제인 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정하여 나정을 제조하였다. 상기 나정을 구성하는 각각의 성분 및 함량은 하기 표 1과 같다.

[표 1]

<제제예 6, 7> 내핵 제조

내핵의 중량을 100mg/정, 130mg/정으로 하여 제제예 1~5와 동일한 방법으로 하기 표 2의 성분 및 함량으로 내핵을 제조하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 양은 나정 중량의 25%, 푸마르산의 양은 나정 중량의 5%, 스테아린산 마그네슘은 나정 중량의 1%가 되도록 제조하였다.

[표 2]

<제제예 8, 9> 내핵 제조

제제예 1~5와 동일한 방법으로, 하기 표 3의 성분 및 함량으로 내핵을 제조하였다. 정제 중 푸마르산의 함량이 10중량%, 15중량%가 되도록 제조하였다.

[표 3]

<실시예 1~3> 코팅정 제조

에탄올 675g에 pH 의존적 고분자로 폴리아크릴산 9.7g, 가소제로 트리아세틴 1.07g을 넣어 충분히 녹인 후, pH 비의존적 고분자로 에틸셀룰로오스 11.64g을 넣 어 충분히 교반하여 코팅액을 제조하였다. 제조된 코팅액의 폴리아크릴산과 에틸셀룰로오스의 비율은 1:1.2이다.

제조된 코팅액을 제조예 1에서 제조한 나정에 팬코팅기로 코팅하였다. 코팅시 inlet온도는 60℃, 베드 온도는 40℃, 스프레이 유속은 6ml/min, 팬속도는 10rpm으로 설정하였다. 코팅량은 각각 나정중량의 2.5중량%(실시예 1), 4.0중량%(실시예 2), 5.5중량%(실시예 3)에 해당하는 양으로 하여 코팅하였다. 각 코팅정을 구성하는 성분 및 함량을 표 4에 나타내었다.

[표 4]

제제예 2~9에서 제조한 나정을 실시예 2(코팅량 4.0중량 %)에서와 동일한 방법으로 코팅하여 코팅정을 제조하였다. 각 나정에 해당하는 코팅정을 표 5에 나타내었다.

[표 5]

<실시예 12> 코팅정 제조

에탄올 675g에 pH 의존적 고분자로 폴리아크릴산 10.68g, 가소제로 트리아세틴 1.07g을 넣어 충분히 녹인 후, pH 비의존적 고분자로 에틸셀룰로오스 10.68g을 넣어 충분히 교반하여 코팅액을 제조하였다. 제조된 코팅액의 폴리아크릴산과 에틸셀룰로오스의 비율은 1:1이다.

제조된 코팅액을 팬코팅기로, 제제예 1에서 제조된 나정에 코팅하였다. 코팅조건은 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 코팅정을 구성하는 성분 및 함량은 하기 표 6과 같다.

[표 6]

<실시예 13> 코팅정 제조

에탄올 675g에 pH 의존적 고분자로 폴리아크릴산 8.51g, 가소제로 트리아세틴 0.47g을 넣어 충분히 녹인 후, pH 비의존적 고분자로 에틸셀룰로오스 10.22g을 넣어 충분히 교반하여 코팅액을 제조하였다. 제조된 코팅액의 트리아세틴 양은 고분자 100중량부에 대하여 2.5중량부였다.

제조된 코팅액을 팬코팅기로, 제제예 1에서 제조된 나정에 코팅하였다. 코팅조건은 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 코팅정을 구성하는 성분 및 함량은 하기 표 7과 같다.

[표 7]

<실험예> 용출시험

A. 나정 용출시험법

상기 제제예 1-9에서 제조한 나정에 대해 USP용출시험법의 바스켓(basket)법으로 용출시험을 수행하였다. 용출액(pH6.8)은 900ml를 사용하였으며, 바스켓 교반속도는 100rpm으로 하였다.

용출개시 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8시간에 5ml씩 샘플을 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 것을 검액으로 하였다. 이 검액으로부터 활성성분의 용출률을 분석하였다. 용출률 분석은 액체크로마토그래프법을 사용하였다.

B. 코팅정 용출시험법

상기 실시예 1-13에서 제조한 코팅정에 대해 USP용출시험법의 바스켓법으로 용출시험을 수행하였다. 용출시 가상 GI(gastrointestinal method)법에 의하여 pH1.2 용액에서 2시간 용출한 뒤 pH6.8로 바꾸어 6시간을 용출하였다. 용출액 부피는 900ml, 바스켓 교반속도는 100rpm으로 하였다.

용출개시 후 pH1.2 용액에서 1, 2시간에 샘플을 취한 뒤 용출액을 pH6.8로 바꾼 후, pH6.8에서 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6시간에 5ml씩 샘플을 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 것을 검액으로 하였다. 이 검액으로부터 활성성분의 용출률을 분석하였다. 용출률 분석은 액체크로마토그래프법을 사용하였다.

C. 제제예 1~5의 나정

제제예 1~5에서 제조한 나정에 대한 용출시험결과를 표 8에 나타내었다.

[표 8]

제제예 1~5에서 제조한 나정에 대한 용출시험결과, 부형제인 히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 종류에 따라 용출양상이 다르게 나타나는 것을 알 수 있다.

D. 실시예 1~3의 코팅정

실시예 1~3에서 제조한 코팅정에 대한 용출시험결과를 표 9와 도 1에 나타내었다. 도 1은 용출시험결과를 나타낸 그래프로, x축은 시간(hr), y축은 용출률(%)을 나타낸다.

[표 9]

실시예 1에서 제조한 코팅정은 2시간까지 방출지연 효과를 나타내며, 3시간째 10중량%를 넘는 용출율을 보이며, 3시간째부터 급속하게 활성 성분이 방출됨을 알 수 있다. 실시예 2와 3은 3시간까지 방출지연 효과를 보이며 4시간째부터 활성 성분이 방출됨을 확인하였다. 이러한 결과는 코팅량에 의해 방출지연효과를 조절가능함을 나타낸다.

E. 실시예 4~7의 코팅정

제제예 2~5의 나정을 코팅하여 제조한 실시예 4~7의 코팅정을 용출시험한 결과를 표 10에 나타내었다.

[표 10]

제제예 2~5의 나정에 대한 용출시험결과와는 상이하게, 실시예 4~7의 코팅정은 용출률이 유사하게 나타났다. 본 발명의 제제는 내핵에 포함되는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 부형제에 의한 영향을 크게 받지 않고, pH 의존적 고분자와 pH 비의존적 고분자를 포함하는 본 발명 제제 중 코팅층에 의해 방출제어가 가능함을 알 수 있다.

F. 실시예 8~9의 코팅정

실시예 8~9의 코팅정에 대한 용출시험결과를 표 11과 도 2에 나타내었다. 도 2는 용출시험결과를 나타낸 그래프로, x축은 시간(hr), y축은 용출률(%)을 나타낸다.

[표 11]

상기 결과로부터 나정 중량이 변화하여도 방출지연시간은 유사함을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 제제는 나정 중량의 변화시에도 원하는 방출지연시간을 갖도록 제제화할 수 있음을 알 수 있다.

G. 실시예 10~11의 코팅정

실시예 10~11의 코팅정에 대한 용출시험결과를 표 12에 나타내었다.

[표 12]

실시예 10(푸마르산 10중량% 함유)과 실시예 11(푸마르산 15중량% 함유)의 코팅정과 실시예 8(푸마르산 5중량% 함유)의 코팅정은 유사한 방출지연시간을 나타내며, 실시예 8의 용출 그래프 기울기가 실시예 10, 11에 비해 더 큼을 알 수 있다. 상기 결과로부터 본 발명의 제제 중 산성화제 양을 조절함으로써, 활성성분의 용출양상을 조절할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 푸마르산 사용량이 일정량 이상이 되면, 사용량 증가가 용출양상에 큰 영향을 끼치지 못하게 됨을 알 수 있다.

H. 실시예 12의 코팅정

실시예12의 코팅정에 대한 용출시험결과를 표 13에 나타내었다. 또한, 실시예 2의 코팅정에 대한 실험결과와 함께 실시예 12의 코팅정에 대한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 용출시험결과를 나타낸 그래프로, x축은 시간(hr), y축은 용출률(%)을 나타낸다.

[표 13]

상기 결과로부터 실시예 12의 코팅정은 2시간의 지연시간 경과 후, 활성성분이 방출됨을 알 수 있다.

실시예 12의 코팅정(EC:PAA=1:1) 용출시험 결과 도 3과 같이 실시예 2(EC:PAA=1.2:1)에 비해 방출지연시간은 짧아지면서 용출그래프의 기울기는 실시예 2와 유사한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 본 발명의 제제는 코팅층 중 pH 의존적 고분자와 pH 비의존적 고분자의 비율을 조절하여 방출제어가 가능함을 나타낸다.

도 1은 실시예 1~3 제제에 대한 용출시험결과 그래프이다.

도 2는 실시예 8, 9 제제에 대한 용출시험결과 그래프이다.

도 3은 실시예 2, 12 제제에 대한 용출시험결과 그래프이다.

Claims

산성화제와 활성성분으로서 밤부테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵 및 상기 내핵의 표면을 코팅하는 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 pH 의존적 고분자 및 pH 비의존적 고분자를 동시에 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 염산밤부테롤인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 산성화제는 푸마르산, 호박산, 주석산, 젖산, 구연산, 알긴산, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 초산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에테트산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 아스파르트산, 및 글루탐산 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 pH 의존적 고분자는 폴리아크릴산, 소듐 알지네이트, 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트, 소듐 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 pH 비의존적 고분자는 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(카멜로오스 소듐), 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 아카시아, 트라가칸트, 프로필렌글리콜 알기네이트, 아가분말, 젤라틴, 전분, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 포스포리피드(레시틴), 및 글루코만난 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 산성화제는 푸마르산, 상기 활성성분은 염산밤부테롤, 상기 pH 의존적 고분자는 폴리아크릴산이며, 상기 pH 비의존적 고분자는 에틸셀룰로오스인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제 중 산성화제는 내핵 중량의 1~15중량%인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 내핵 중량의 2~20중량%인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 pH 의존적 고분자 100중량부에 대하여 상기 pH 비의존적 고분자는 50 ~ 150중량부인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 내핵 100중량부에 대하여 상기 pH 의존적 고분자는 1~4중량부이고, 상기 pH 비의존적 고분자는 1~4중량부인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 코팅층은 가소제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 상기 가소제는 코팅층 중 pH 의존적 고분자 및 pH 비의존적 고분자 100중량부에 대하여 0.1~20중량부인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 활성성분이 경구투여시 1~4시간의 지연시간 경과 후 방출되는 것으로, 상기 지연시간 이내에 총 유효성분의 10중량%미만이 방출되는 것인 약제학적 제제.