KR20110066318A - 로시글리타존염산염의 신규 결정형 및 그 제조방법 - Google Patents

로시글리타존염산염의 신규 결정형 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병에 효과를 지닌 로시글리타존의 염산염 화합물의 신규 결정형과 그 제조방법에 관한 것이다.
염산로시글리타존, 당뇨병

Description

로시글리타존염산염의 신규 결정형 및 그 제조방법{The new cystal form of Rosiglitazone hydrochloride and thereof process for the preparation}
본 발명은 당뇨병 치료에 효과적인 약효를 나타내는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 화합물의 신규 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 나타내어지는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 화합물의 신규 결정형 및 그 제조방법에 관한 것으로 하기 화학식 1의 화합물은 약물학적 조성물로서 당뇨병에 효과적이다.
[화학식 1]
Figure 112009076531386-PAT00001
유럽 특허 제 0306228호 따르면 티아졸리딘 유사체는 혈당강하 효과와 지방 강하 효과를 나타낸다고 발표하였다. 이 유사체 중의 한 화합물이 하기 화학식 2로 나타내는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure 112009076531386-PAT00002
국제특허 제 94/05659호에 따르면 하기 화학식 2의 화합물의 말레인산 염 형태의 화합물인 하기 화학식 3의 화합물이 약물학적 조성물로서 효과를 나타내었다.
[화학식 3]
Figure 112009076531386-PAT00003
화학식 3으로 나타내어지는 화합물은 인슐린 저항성에 직접 작용하여 퍼옥시좀프롤리퍼레이터활성 디 리셉터-감마 (PPAR(gamma)) 핵 수용체를 활성화시킴으로서 말초 글루코오스 이용을 높이고 혈당 조절을 증가시며, 또한 지방산 대사 조절에 관련하고, 지속적인 혈당 저하효과와 심혈관계 위험인자를 저하시키며 췌장의 베타세포의 기능 개선 효과를 나타낸다고 알려져 있다.
본 발명자들은 당뇨병 및 고지혈증 등에 효과가 있는 화학식 3의 화합물의 수용해도를 개선하기 위하여 신규한 염 화합물을 제조하고자 하였으며 그 결과 pH 2.3 이하의 완충 수용액에는 녹지만 pH가 상승함에 따라 수용해도가 떨어지는 화학식 3의 화합물에 비해 완충용액을 사용하지 않고서도 우수한 수용해도를 나타내는 화학식 1의 염산 염 화합물을 제조하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용해성이 증가한 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 화합물의 신규 결정형 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 화합물의 신규 결정형 및 무정형과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 제조방법은 공지의 유럽특허 제 0306228호를 참고로 제조하였다.
공지의 방법으로 제조된 화학식 2의 화합물로부터 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 얻기 위하여 본 발명에서는
(i) 하기 화학식 2의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 용매에 희석시키는 단계;
(ⅱ) 상기 단계 (i)에 염산 용액을 가하는 단계;
(ⅲ) 상기 단계 (ⅱ)의 용액을 완전 농축하여 고체화하여 무정형의 화학식 1 화합물을 획득하는 단계; 및
(ⅳ) 상기 단계 (ⅲ)에서 얻어진 무정형의 화학식 1 화합물을 결정형으로 전환하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112009076531386-PAT00004
[화학식 2]
Figure 112009076531386-PAT00005
상기 단계 (i)에서 사용되는 용매는 알코올류가 적합하며 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올이 적합하다.
상기 단계 (ⅱ)에서 사용되는 염산은 기체나 액체에 용해된 것을 사용하여도 무방하나, 유기 용매에 용해된 염산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 단계 (ⅲ)에서 고체로 얻어지는 화학식 1의 화합물은 X-선 분말 회절 분석을 실시하여 무정형의 형태로 나타남을 알 수 있었다.
상기 단계 (ⅲ)에서 얻어진 무정형의 화학식 1의 화합물을 결정형으로 전환시키기 위하여 재결정을 실시하였으며, 재결정 용매로는 알코올류가 가능하며, 바 람직하게는 이소프로판올과 메탄올의 혼합용매가 적합하다.
본 발명에 따르면, 수용해성이 낮은 화학식 3의 로시글리타존말레인산염 화합물 보다 염산염 화합물이 수용해성이 증가되어 약물학적 조성물로서 제제화시킬 때 보다 유용한 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 로시글리타존염산염 화합물의 수분은 칼피셔 방법으로 측정하였으며, 화합물의 결정형태를 파악하기 위하여 X 선 분말 회절기를 사용하여 2θ값을 측정하였다.
이하 실시 예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
이들 실시 예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 무정형 염산로시글리타존(Ⅱ)의 제조
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온5.0g을 메탄올 25mL에 가하고 상온에서 20분간 교반한다. 35% 염산 수용액 1.5mL을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 증류하여 연한 미백색의 고체 5.3g을 얻었다(수율 96.4%).
수분함량 (칼-피셔) : 0.94%
녹는 점 (℃) : 95.2 ~ 101.0
XRD (2θ) : 무정형
IR (KBr 법) : 3,423cm-1 , 2,928cm-1 , 2,743cm-1 , 1,695cm-1, 1,643cm-1,
1,509cm-1, 1,243cm-1, 1,053cm-1, 762cm-1
실시 예 1-1 무정형 염산로시글리타존(Ⅱ)의 제조
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온5.0g을 메탄올 25mL에 가하고 상온에서 20분간 교반한다. 4M 염산 이소프로필에테르 용액 4.2mL을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 증류하여 연한 미백색의 고체 5.4g을 얻었다(수율 98.2%).
수분함량 (칼-피셔) : 0.72%
녹는 점 (℃) : 95.8 ~ 101.5
XRD (2θ) : 무정형
IR (KBr 법) : 3,426cm-1 , 2,926cm-1 , 2,742cm-1 , 1,694cm-1, 1,642cm-1,
1,509cm-1, 1,243cm-1, 761cm-1
실시 예 2: 결정형 염산로시글리타존(Ⅰ)의 제조
실시 예 1에서 획득한 무정형의 염산 로시글리타존 5.0g을 이소프로판올 35mL와 메탄올 15mL에 가한 후 55~60℃에서 3 시간 동안 교반한다. 45~50℃ 상태의 용액을 여과 한 후 여액을 10~15℃까지 냉각한다. 고체가 생성되면 여과하고 감압 하에서 건조하여 백색의 고체 4.6g을 얻었다(수율 92.0%).
수분함량 (칼-피셔) : 0.68%
녹는 점 (℃) : 156.8 ~ 156.9
XRD (2θ) : 12.5, 18.7, 22.2, 23.9, 26.8, 29.6, 31.6
IR (KBr 법) : 3,427cm-1 , 2,920cm-1 , 2,746cm-1 , 1,697cm-1, 1,644cm-1,
1,608cm-1, 1,510cm-1, 1,245cm-1, 1,154cm-1, 755cm-1
실시 예 2-1: 결정형 염산로시글리타존의 제조(Ⅰ)
실시 예 1-1에서 획득한 무정형의 염산 로시글리타존 5.0g을 이소프로판올 35mL와 메탄올 15mL에 가한 후 55~60℃에서 3 시간 동안 교반한다. 45~50℃ 상태의 용액을 여과 한 후 여액을 10~15℃까지 냉각한다. 고체가 생성되면 여과하고 감압 하에서 건조하여 백색의 고체 4.5g을 얻었다(수율 90.0%).
수분함량 (칼-피셔) : 0.40%
녹는 점 (℃) : 157.9 ~ 158.0
XRD (2θ) : 12.4, 18.6, 22.15, 23.9, 26.8, 29.6, 31.5
IR (KBr 법) : 3,381cm-1 , 2,937cm-1 , 2,746cm-1 , 1,697cm-1, 1,644cm-1,
1,608cm-1, 1,510cm-1, 1,244cm-1, 1,153cm-1, 756cm-1
도1은 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 결정형 화합물의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도2는 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 무정형 화합물의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도3은 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 결정형 화합물의 X선 분말회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도4는 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 무정형 화합물의 X선 분말회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.

Claims (6)

  1. FT-IR 스펙트럼의 주 피크가 3,381cm-1 , 2,937cm-1 , 2,746cm-1 , 1,697cm-1, 1,644cm-1, 1,608cm-1, 1,510cm-1, 1,244cm-1, 1,153cm-1, 756cm- 1 이고, X선 분말회절 스펙트럼의 2θ 값이 12.4, 18.6, 22.15, 23.9, 26.8, 29.6, 31.5 이며, 수분함량이 1% 이하인 화학식 1의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 결정형 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112009076531386-PAT00006
  2. FT-IR 스펙트럼의 주 피크가 3,423cm-1 , 2,928cm-1 , 2,743cm-1 , 1,695cm-1, 1,643cm-1, 1,509cm-1, 1,243cm-1, 1,053cm-1, 762cm- 1 이고, 수분함량이 1% 이하인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 무정형 화합물.
  3. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 용매에 녹인 후 염산용액을 가한 후 반응 용액을 감압 증류하여 5-[4-[2-(N-메틸-N- (2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 무정형 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 반응 용매로 메탄올 또는 에탄올을 사용하고, 염산 용액으로 염산 수용액 또는 이소프로필에테르의 염산용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 무정형 화합물을 제조하는 방법.
  5. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 무정형 화합물을 이소프로판올과 메탄올 혼합용매에 녹인 후 재결정하여 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 결정형 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 무정형 화합물을 이소프로판올과 메탄올 혼합용매에 녹이고, 45~50℃에서 용액을 여과한 후 여액을 10~15℃까지 냉각하여 얻어진 고체를 감압 하에서 건조하여 제조하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 결정형 화합물을 제조하는 방법.
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