KR20110062278A - 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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홍일기
신경민
조일환
고동현
이고은
안아라
권성학
김영주
홍주용
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씨제이제일제당 (주)
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Abstract

본 발명은 약리활성 성분으로 칸데사르탄 실렉세틸 (Candesartan cilexetil)을 함유하고 가용화제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (polyvinylalcohol-polyethyleneglycol graft copolymer)와 안정화제로서 이소말트(Isomalt)를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 생물학적이용률(Bioavailability)을 증가시키고 제조 공정 및 보관 중에 약제학적으로 안정한 칸데사르탄 실렉세틸을 제공하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
칸데사르탄 실렉세틸, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 이소말트, 약제학적 조성물, 생체이용률

Description

칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil and manufacturing method thereof}
본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
칸데사르탄 실렉세틸은 안지오텐신II-수용체 길항제 (Angiotensin II Receptor Blocker)에 속하는 고혈압 치료제로, 일종의 prodrug으로 위장관을 통해 흡수되는 동안 실렉세틸이 유리되어 활성체인 칸데사르탄으로 변하여 선택적인 renin-angiotensin- aldosterone계를 선택적으로 차단하는 새로운 혈압강하제이며 화학식은 (±)-1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐] 옥시]에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤지미다졸-7-카르복실레이트이다. 칸데사르탄 실렉세틸은 물 및 메탄올에서 난용성을 띤다. 칸데사르탄 실렉세틸은 경구투여가 가능한 정제의 형태로 상품명 아타칸정 또는 이뇨제인 히드로클로티아지드 와 복합제인 아타칸플러스정으로 시판되고 있다.
칸데사르탄 실렉세틸은 물에 대한 용해도가 낮고(1g을 용해하는데 물 5000g을 초과하는 양이 요구되는 것), 이로 인해 생체이용률이 10%내외로 낮다. 또한 결정형에 대한 약제학적 조성물, 특히 정제 형태로 성형하는 과정에서 발생하는 타정압 및 발열 등에 의해 가해지는 물리적인 압력 및 온도의 변화에 따라 안정성이 급격히 떨어지는 것으로 알려져 있어서 기존의 기술들은 이러한 변화에 따른 칸데사르탄 실렉세틸의 안정성을 높이고, 생체이용률을 개선하기 위한 방법에 초점을 맞추어 왔다.
미국특허공개번호 2009-7006712에는, 칸데사르탄 실렉세틸과 가용화제를 용융시켜 제조하는 용융법(solid dispersion)과 휘발성용매에 요융시키는 용매법을 사용하여 생체이용률을 개선하고자 하였다. 그러나 이러한 방법에서는 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸이 다양한 유연물질을 함유하고 있으므로 용융상태에서 반응성이 증가하여 안정성에 크게 저해 될 뿐아니라, 실제 제품을 생산하기에 매우 적용하기 어려운 제조방법이다. 그리고, 칸데사르탄 실렉세틸은 경구용 정제로 제조하는 과정에서 통상적으로 발생하는 타정 시의 높은 타정압에 의해 급격한 안정성 저하를 나타낸다.
대한민국 특허공보 제1992-0021902호에는, 이러한 칸데사르탄 실렉세틸의 안 정성을 높이기 위하여 20℃~90℃의 융점을 가지고 있는 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알코올, 다가 알코올의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 고급 에테르 및 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 유지상물 질을 혼합하여 제조함으로써 이들에 의한 안정화 방법을 게시하고 있다. 그러나 이러한 유지상 물질을 혼합하여 제조하는 경우에는 난용성인 칸데사르탄 실렉세틸의 방출특성이 유지상 물질의 영향을 받아 일정하게 조절되기 어렵고 이로 인해 투약 시 개체간 편차가 커지는 단점이 있다. 또한 타정 공정 등 제조과정에서 발생되는 열에 의해 이들 유지상 물질이 먼저 용융되게 되면 외관상이나 용출양상 등 일정한 품질을 유지하는 것이 어려울 수 있어서 타정시 타정기의 속도를 조절해야 하는 등 제조공정상의 제약요인이 발생한다.
미국특허공개번호 2008-01188564에는, 친수성 콜로이드 형성물질인 카라기난을 안정화제로 타정 직전 공정에서 후 혼합하여 타정 중의 활성성분의 분해를 막는 방법을 기술하고 있다. 그러나 이러한 친수성 콜로이드 겔을 형성하게 되는 카라기난을 사용하면 정제로부터 초기약물 방출을 지연시키므로 일정한 약물의 방출을 재현하기 어려운 단점이 있고, 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 과립과 후혼합에 포함되는 카라기난의 균일한 혼합도를 보증하기 어렵다.
대한민국 특허공보 제2007-2262500호에도 언급되어 있듯이, 시판되는 정제 ATACAN TabletTM 에는 작은 입자 크기에 활성 성분을 함유하도록 제조된다. 따라서 이 특허에서는 칸데사르탄 실렉세틸을 유체에너지제분기(mill)를 사용하여도 안정한 미립자(최대직경 20㎛이하인 입자)크기의 원료를 얻을 수 있는 방법을 특허화 하였다. 따라서 이러한 방법을 회피하여 미립자크기의 칸데사탄 실렉세틸을 사용하기 위해서는 제제적으로 더욱 안정한 조성물을 필요로 한다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점들을 극복하기 위하여, 가용화를 통한 생체이용률을 개선시키고, 제조공정에서 가해지는 압력, 열 등에 안정한 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 연구하였다. 이러한 연구의 결과로부터 가용화제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 사용하고 안정화제로서 이소말트를 사용함으로써, 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 분해를 유의하게 억제할 수 있었고, 동시에 생체이용률이 증가된 약물 방출 특성을 가지도록 하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 생물학적이용률(Bioavailability)을 증가시키고 제조 공정 및 보관 중에 약제학적으로 안정한 칸데사르탄 실렉세틸을 제공하기 위하여, 약리활성 성분으로 칸데사르탄 실렉세틸 (Candesartan cilexetil)을 함유하고 가용화제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (polyvinylalcohol-polyethyleneglycol graft copolymer)와 안정화제로서 이소말트(Isomalt)를 포함하는 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 칸데사르탄 실렉세틸, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 이소말트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "칸데사르탄 실렉세틸"이란, 안지오텐신 II-수용체 길항제(Angiotensin II Receptor Blocker)에 속하는 고혈압 치료제로, 일종의 prodrug으로 위장관을 통해 흡수되는 동안 실렉세틸이 유리되어 활성체인 칸데사르탄으로 변하여 선택적인 renin-angiotensin- aldosterone계를 선택적으로 차단하는 새로운 혈압강하제이며 화학식은 (±)-1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐] 옥시]에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤지미다졸-7-카 르복실레이트이다. 본 발명의 활성성분으로서 사용되는 칸데사르탄 실렉세틸은 치료학적으로 유효한 함량을 단위 제형당 갖도록 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 상기 칸데사르탄 실렉세틸은 제형당 4 내지 32mg을 함유하도록 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체"란, 본 발명의 약제학적 조성물의 가용화제로서 사용되는 것으로, 뛰어난 유연성과 점착력을 가지는 수용성 고분자로, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 20 ~ 50%의 에탄올에 녹여 단독으로 사용하거나 또는 여타의 결합제, 구체적으로는 다양한 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체로부터 선택된 일종이상의 결합제와 함께 용해시켜서 과립 제조시에 결합액으로 사용하여 활성성분 및 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 결합시켜 과립의 입자도를 균일하게 할 수 있고, 타정시 가해지는 압력에 의한 활성성분 결정형의 변화에 대응할 수 있는 유연성을 제공할 수 있다.
또한, 종래의 칸데사르탄 실렉세틸의 공정 및 유통중의 안정화를 위해 사용되어진 기술들이 전적으로 활성성분의 안정화에만 주안점을 두어서 활성성분의 방출특성이 유지상 물질이나 친수성 콜로이드성 물질의 영향을 받아 투약 시 개체간 편차가 커져서 생체 내에서의 약물 동태를 정확히 담보하지 못하는 등 제제간의 균일성을 보증할 수 없었고 제조 방법상에도 제약점이 많았던데 반해서 본 발명의 약 제학적 조성물은 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 그라프트 폴리머를 결합제로 사용함으로써 뛰어난 활성성분과의 균일도를 확보할 수 있었고 이로 인해 안정성을 나타내며 동시에 제제간의 편차를 최소화하여 실험실내에서의 평가방법을 통해서 생체 내에서의 약물동태를 보다 정확하게 예측할 수 있도록 할 수 있다.
본 발명에 사용된 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 예로는 콜리코트 아이알(Kollicoat IRTM), 콜리코트 프로텍트 (Kollicoat ProtectTM, BASF) 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "이소말트"란, 본 발명의 약제학적 조성물의 안정화제로서 사용되는 것으로, 이소말트를 포함하여 제조된 제형에서는 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 물리-화학적 안정성이 다른 제제에 비하여 개선되는 특징이 있다.
바람직하게는, 상기 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부에 대해서 10 내지 400 중량부, 바람직하게는 20 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 30 내지 100 중량부로 사용할 수 있으며, 상기 이소말트의 함량이 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부에 대하여 50 내지 600 중량부인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "결합제"란, 제형 제조시 제형의 형태를 유지할 수 있도록 하는 첨가제로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Polyvinylpyrrolidone vinylacetate; PVP VA-64®, BASF), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl Cellulose; HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethyl Cellulose; HPMC), 폴리비닐알코올(Polyvinylalcohol;PVA), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrolidone; PVP) 및 폴리아크릴산(Polyacrylate; Carbopol 71G®, Lubrizol)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 희석제, 붕해제 및 활택제로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 희석제로 당류, 유당류, 셀룰로오스류 및 전분류로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 유당일수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 무수유당, 만니톨, 수크로오스, 솔비톨, 자일리톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 바람직하다.
상기 붕해제로 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 카르복시셀룰로오스칼슘, 카르복시셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분글리콜산나트 륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
상기 활택제로 스테아르산 마그네슘(Magnesium Stearate), 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium stearyl fumarate) 및 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate) 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 치료학적으로 유효한 함량의 이뇨제, 바람직하게는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 동일 제형 안에 포함할 수 있다.
또한 본 발명은, 가용화제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 단독 또는 약제학적으로 허용 가능한 결합제와 함께 녹여 결합액으로 사용하여 곡선하 면적(AUC)으로서 측정된 생체이용률이 시판중인 아타칸정 16 mg(ATACAND Tab®, 한국아스트라제네카)에 대하여 약 1.5배를 초과하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 안정화제로서 이소말트를 단독 또는 약제학적으로 허용 가능한 희석제와 함께 사용하여 제조 공정 및 유통 중에 칸데사르탄 실렉세틸의 분해를 효과적으로 억제할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부를 이소말트 100 내지 600 중량부 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 붕해제와 혼합하는 단계; 상기 혼합물에 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 10 내지 400 중량부와 약제학적으로 허용가능한 결합제와 혼합하여 만든 결합액을 제립하는 단계; 및 상기 제립물을 약제학적으로 허용가능한 활택제와 혼합한 후 타정하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음과 같은 효과가 있다.
첫째, 본 발명에 따라 안정화제로서 이소말트를 포함하여 제조된 약제학적 조성물은, 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 물리-화학적 안정성이 다른 제제에 비하여 개선되었음을 확인할 수 있었으며, 또한 난용성인 칸데사르탄 실렉세틸의 입자를 미립화하여 안정성을 시험한 결과 다른 제형과 비교하여 안정한 결과를 나타내었다.
둘째, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조방법은, 일반적인 제조법인 습식과립의 방법으로 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 곡선하 면적(AUC)으로서 측정되는 상대 생체이용률이 기존에 시판되는 대조약인 ATACAN TabletTM 보다 개선된 것으로 나타났다.
셋째, 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 이소말트를 포함하는 칸데사탄 실렉세틸 제형은 실제 제품생산에 적용하기에도 큰 어려움이 없어 약제학적 제형의 제조에 매우 유용하다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
정제의 제조를 위하여, 16g의 칸데사르탄 실렉세틸을 64g의 이소말트(GALEN IQ 720)와 혼합한 뒤, 36g의 유당수화물, 3g의 카르복시셀룰로오스칼슘과 혼합한다. 상기 혼합물을 유동층 조립기(GPCG-1, Glatt GMBH)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (Kollicoat Protect:BASF)를 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Kollidon VA-64;BASF)와 함께 적색산화철 0.13g을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.43mg의 원 형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 1과 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
유당 수화물 36
Galen IQ 720 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
Kollidon VA64 3
Kollicoat Protect 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.13
총 중량(mg) 130.43
실시예 2
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 8g의 칸데사르탄 실렉세틸을 64g의 이소말트(GALEN IQ 810)와 혼합한 뒤, 44g의 유당수화물, 3g의 카르복시셀룰로오스칼슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 유동층 조립기(GPCG-1, Glatt GMBH)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (Kollicoat IR)를 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 (Kollidon VA-64; BASF)와 함께 적색산화철 0.26mg을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립한다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.56mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 2와 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 8
유당 수화물 44
Galen IQ 810 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
Kollidon VA64 3
Kollicoat IR 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.05
총 중량(mg) 130.35
실시예 3
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 4g의 칸데사르탄 실렉세틸을 64g의 이소말트(GALEN IQ 720)와 혼합한 뒤, 48g의 유당수화물, 3g의 카르복시셀룰로오스칼슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 유동층 조립기(GPCG-1, Glatt GMBH)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat Protect)를 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Kollidon VA-64; BASF)와 함께 적색산화철 0.26g을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.56mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 3과 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 4
유당 수화물 48
Galen IQ 720 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
Kollidon VA64 3
Kollicoat Protect 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.05
총 중량(mg) 130.35
실시예 4
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 16g의 칸데사르탄 실렉세틸과 12.5g의 히드로클로로티아지드를 64g의 이소말트(GALEN IQ 810)와 혼합한 뒤, 24.5g의 유당수화물, 3g의 카르복시셀룰로오스칼슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 유동층 조립기(GPCG-1, Glatt GMBH)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat Protect)를 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Kollidon VA-64; BASF)와 함께 적색산화철 0.05g, 황색산화철 0.21g을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.56mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 4와 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
히드로클로로티아지드 12.5
유당 수화물 24.5
Galen IQ 810 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
Kollidon VA64 3
Kollicoat Protect 4
스테아르산 마그네슘 1.3
황색산화철 0.21
적색산화철 0.05
총 중량(mg) 130.56
실시예 5
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 16g의 칸데사르탄 실렉세틸을 63.57g의 이소말트(GALEN IQ 810)와 혼합한 뒤, 40g 의 유당수화물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 하이스피드믹서(MIC 3 CA Developer, COMASA사)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR) 4g을 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(코포비돈 VA-64;BASF) 2g과 함께 적색산화철 0.13g을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 3g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.00mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 5와 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
유당 수화물 40
Galen IQ 810 63.57
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 3
Kollidon VA64 2
Kollicoat IR 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.13
총 중량(mg) 130.00
실시예 6~8
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 정제의 제조를 하되, 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 입자사이즈를 Zet-milling기를 사용하여 평균 입자사이즈가 각각 2 μm 인 것(실시예 6), 7 μm 인 것(실시예 7), 12 μm 인 것(실시예 8)을 다음과 같이 제조하였다.
16g의 칸데사르탄 실렉세틸을 63.57g의 이소말트(GALEN IQ 810)와 혼합한 뒤, 40g의 유당수화물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 하이스피드믹서(MIC 3 CA Developer, COMASA사)에 넣고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat Protect), 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Kollidon VA64;BASF) 2g과 함께 적색산화철 0.13g을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 3g, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3g과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.00mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 6과 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
유당 수화물 40
Galen IQ 810 63.57
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 3
Kollidon VA64 2
Kollicoat Protect 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.13
총 중량(mg) 130.00
비교예 1
정제의 제조를 위하여, 칸데사르탄 실렉세틸을 실릴화미결정셀룰로오스와 혼합한 뒤, 적색산화철과 균등하게 혼합한 유당수화물, 카르복시셀룰로오스칼슘과 함께 혼합하였다.
상기 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 충분히 혼합한 후 30호체 (표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 30호체로 체과한 소디움스테아릴 푸마레이트 1.3mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.43mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 7과 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
유당 수화물 40
실릴화 미결정셀룰로오스 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
히드록시프로필셀룰오로스 3
소디움스테아릴푸마레이트 1.3
적색산화철 0.13
총 중량(mg) 130.43
비교예 2
정제의 제조를 위하여, 16mg의 칸데사르탄 실렉세틸을 50mg의 미결정셀룰로오스와 혼합한 뒤, 36mg 의 유당수화물, 3mg의 카르복시셀룰로오스칼슘과 혼합하였다. 상기 혼합물을 유동층 조립기(GPCG-1, Glatt GMBH)에 넣고 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(코포비돈 VA-64;BASF)와 적색산화철 0.26mg을 함유하도록 충분히 분산시킨 결합액을 공급하여 제립하였다.
상기 제립물을 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 정립하였다. 상기 정립물을 미결정셀룰로오스 14mg, 30호체로 체과한 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6mg, 그리고 스테아르산 마그네슘 1.3mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 130.56mg의 원형 정제로 타정하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량(1 정 기준)은 하기 표 8과 같다.
성분 mg/T
칸데사르탄 실렉세틸 16
유당수화물 39
실릴화 미결정셀룰로오스 64
카르복시메틸셀룰로오스칼슝 6
폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 4
스테아르산 마그네슘 1.3
적색산화철 0.26
총 중량(mg) 130.56
실험예 1
본 발명의 실시예 1과 5의 정제를 비교예 1, 2의 정제와 대한약전 제제균일성시험법에 따라 함량균일성 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
실시예1 실시예5 비교예1 비교예2
횟 수 함량(%) 함량(%) 함량(%) 함량(%)
1 98.7 99.7 101.3 96.8
2 98.8 100.7 103.9 98.3
3 99.1 98.9 96.2 97.4
4 98.8 100.5 99.4 99.4
5 99.3 99.6 94.8 104.6
6 99.5 99.4 93.6 103.7
7 97.6 99.6 99.6 96.1
8 99.8 100.3 98.1 95.3
9 97.5 99.3 101.0 104.3
10 98.3 99.4 95.7 104.9
평 균 98.7 99.7 98.4 100.1
편 차 0.759 0.576 3.267 3.871
판 정 치 2.1 2.6 8.0 10.9
상기 표 9에서 보는 바와 같이 실시예 1과 5는 비교예 1, 2에 비해서 훨씬 균일한 함량균일성을 나타내었다. 이에 시험예 2의 비교용출 시험을 진행하였다.
실험예 2
실시예 5의 정제를 시판중인 아타칸정 16mg (ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 0.35% tween20을 함유한 pH 6.5 용출액 900 mL을 가지고 대한약전 비교용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 10과 도 1에 나타내었다.
용출시간(min)
0 5 10 15 30 45 60
아타칸정16mg 용출률(%) 0 12.3 28.2 46.0 81.5 90.8 93.9
표준편차 　 2.00 4.30 6.40 5.20 2.40 1.20
실시예5
　		 용출률(%) 0 8.5 21.5 35.5 72.1 88.9 93.6
표준편차 　 1.30 2.50 1.20 1.70 1.40 1.10
실험예 3
실시예 5의 제형을 시판중인 아타칸정 16mg (ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 인공장액조건(pH 6.5 인산염완충액 + Taurocholic acid/Lecithin(4:1))으로 대한약전 비교용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 11과 도 2에 나타내었다.
용출시간(min)
0 5 10 15 30 45 60 120 240
아타칸정16mg 용출률(%) 0 3.6 6.6 7.3 9.0 9.7 10.1 11.2 12.7
표준편차 　 1.9 5.1 8.3 6.0 1.9 1.9 2.1 2.2
실시예5
　		 용출률(%) 0 5.6 11.5 15.6 24.3 28.1 30.7 33.0 34.1
표준편차 　 2.1 4.2 6.3 3.4 1.8 2.0 1.2 1.7
도 2와 표 11의 결과를 볼 때, 실험예 2의 용출시험에서는 동등하던 용출률이 체내의 환경을 잘 나타내는 인공장액조건에서는 20%정도 높게 나타났다.
실험예 4
본 발명에 따른 실시예 5의 제형을 시판중인 아타칸정 16mg(ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 12명의 일반성인을 대상으로 Human Pharmacokinetics test를 실시하였다.
대한약전 임상시험법에 따라 실시하였고, 그 결과를 표12와 도3에 나타내었다.
Reference Test Ln Ratio (90% C.I)
Tmax (hr) 4.46 ± 1.41 4.54 ± 2.03 101.87 (Ratio)
Cmax (ng/mL) 53.53 ± 27.63 65.66 ± 26.54 130.83 (0.92 ~ 1.86)
AUCt (ng.hr/mL) 292.92 ± 134.93 433.49 ± 251.95 151.01 (1.14 ~ 2.00)
표12와 도 3에 나타난 바와 같이, Cmax가 130%, AUC가 151.0%이었고, 따라서 대조약인 ATACAND Tab®과 비교하여 상대생체이용률이 1.5배정도 되는 것을 확인하였다.
실험예 5
본 발명에 따른 실시예 5의 제형과 비교예 1에서 제조된 제제에 대한 가혹안정성 시험은 60℃, 80% 상대습도(RH, relative humidity)에서 4주간 측정하였다. 생성되는 유연물질에 대한 분석을 통해서 안정성을 확인하였다.
상기 분석은 다음과 같이 실시하였다.
칸데사르탄 실렉세틸을 기준 성분으로 1.0으로 하여 다음과 같은 분석조건에서 유연물질의 상대유지시간을 측정하였다.
<HPLC 분석조건>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)
칼럼: Nova Pak C18(Waters,150mm×3.9mm,4μm) 또는 이와 동종 칼럼.
이동상: 이동상 A - 아세토니트릴·정제수·아세트산 혼합액(57/43/1)
이동상 B - 아세토니트릴·정제수·아세트산 혼합액(90/10/1)
시간 (분) 이동상 A 이동상 B
0　 100 0
30　 0 100
유속: 0.8 mL/min; 시료주입량: 10 μL; 분석시간: 30분; 칼럼온도: 약 25℃의 일정한 온도
<유연물질의 상대유지시간>
유연물질 상대유지시간(RRT) 허용기준(%)1)
유연물질 I 0.39　 -
유연물질 II(#2) 0.53 2.0
유연물질 III(#3) 0.79 0.5
칸데사르탄 실렉세틸 1.0(기준)
유연물질 IV(#4) 1.15 0.5
유연물질 V(#5) 1.55　 0.5
유연물질 VI(#6) 2.07 1
1) 제품 중 유연물질이 함유량이 허용기준 이내의 경우에만 시판이 허용됨
<유연물질>
[유연물질 I]
Figure 112009074678476-PAT00001
C26H24N6O3 (MW 468.51)
2-Ethoxy-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid ethyl ester
[유연물질 II]
Figure 112009074678476-PAT00002
C31H30N6O6　(MW 582.61)
2-Oxo-3-[2'-(2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 1-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethyl ester
[유연물질 III]
Figure 112009074678476-PAT00003
C33H34N6O6　(MW　610.66)
3-[2'-(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 1-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethyl ester
[유연물질 IV]
Figure 112009074678476-PAT00004
C33H34N6O6　(MW　610.66)
3-[2'-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 1-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethyl ester
[유연물질 V]
Figure 112009074678476-PAT00005
C35H38N6O6　(MW　638.71)
2-Ethoxy-3-[2'-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl ester
[유연물질 VI]
Figure 112009074678476-PAT00006
C35H38N6O6　(MW　638.71)
2-Ethoxy-3-[2'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl ester
이의 결과를 함유량(%)으로 하기 표 13에 나타내었다.
비교예1 실시예5
RRT 기준 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w
#2 2.0 1.47 1.61 1.75 1.89 0.36 0.47 0.51 0.51
#3 0.5 0.42 0.77 1.12 1.47 0.02 0.39 0.06 0.06
#4 0.5 0.70 1.38 2.07 2.76 0.04 0.09 0.13 0.14
#5 0.5 0.37 0.40 0.43 0.46 0.07 0.11 0.13 0.13
#6 1.0 0.77 0.80 0.84 0.87 0.18 0.27 0.33 0.34
Sum1) 4.0 3.77 5.01 6.25 7.49 0.67 1.33 1.16 1.18
1) Sum : 전체 유연물질(미확인 유연물질 포함)의 양을 합산한 것으로, 각각의 유연물질과 함께 총 유연물질의 함량이 기준이하여야 시판이 가능함
상기 표 13에 나타난 바와 같이, 실시예 5는 가혹 조건에서 비교예 1에 비해 유연물질의 증가가 거의 관찰되지 않았다.
실험예 6
본 발명에 따른 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸의 평균입자 크기가 각각 2 μm 인 것(실시예 6), 7 μm 인 것(실시예 7), 12 μm 인 것(실시예 8)으로 가혹안정성시험을 실시하였다. 가혹안정성 시험은 60℃, 80% 상대습도(RH, relative humidity)에서 4주간 측정하였다. 실험예 5와 동일한 방법을 사용하여, 생성되는 유연물질에 대한 분석을 통해서 안정성을 확인하였다. 활성물질에 대한 결과는 표 14에, 실시예 6~8에 대한 결과는 표 15에 각각 나타내었다.
Paticle size 2um Paticle size 7um Paticle size 12um
RRT 기준 초기 1w 2w 3w 4w 초기 1w 2w 3w 4w 초기 1w 2w 3w 4w
#1 0.2 _ _ _ 0.01 0.02 _ _ _ 0.01 _ _ _ 0.02 0.02
#2 0.3 0.2 0.4 0.4 0.4 0.4 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2
#4 0.2 0.06 0.2 0.2 0.2 0.2 0.03 0.05 0.1 0.09 0.1 _ 0.03 0.02 0.02 0.03
#6 0.1 _ 0.3 0.4 0.6 0.7 _ _ 0.2 0.2 0.3 _ _ 0.01 0.11 0.1
Sum1) 0.8 0.3 1.1 1.2 1.4 1.5 0.3 0.4 0.7 0.7 0.8 0.2 0.2 0.3 0.4 0.4
1) Sum : 전체 유연물질(미확인 유연물질 포함)의 양을 합산한 것으로, 각각의 유연물질과 함께 총 유연물질의 함량이 기준이하여야 시판이 가능함
실시예6 (2um) 실시예7 (7um) 실시예8 (12um)
RRT 기준 초기 1w 2w 3w 4w 초기 1w 2w 3w 4w 초기 1w 2w 3w 4w
#2 2 0.11 0.46 0.59 0.70 0.80 0.2 0.6 0.7 0.7 0.7 0.2 0.6 0.6 0.7 0.6
#3 0.5 _ 0.06 0.12 0.13 0.18 _ 0.02 0.1 0.1 0.1 _ 0.02 0.1 0.1 0.1
#4 0.5 _ 0.10 0.27 0.31 0.43 _ 0.1 0.2 0.3 0.4 _ 0.1 0.2 0.4 0.3
#5 0.5 _ 0.12 0.14 0.17 0.19 _ 0.1 0.1 0.2 0.2 _ 0.1 0.1 0.1 0.1
#6 1 _ 0.27 0.37 0.42 0.47 _ 0.3 0.3 0.3 0.4 _ 0.2 0.3 0.3 0.3
Sum 1) 4 0.14 1.01 1.49 1.73 2.06 0.2 1 1.4 1.7 1.8 0.2 1 1.3 1.6 1.5
1) Sum : 전체 유연물질(미확인 유연물질 포함)의 양을 합산한 것으로, 각각의 유연물질과 함께 총 유연물질의 함량이 기준이하여야 시판이 가능함
상기 표 14는, 칸데사르탄 실렉세틸을 원료 그 자체로 가혹시험조건(60℃, 80% 상대습도)에서 안정성시험을 실시한 것으로서, 허용기준이 원료의 시험기준에 따라 표 15의 기준보다 작은 값으로 적용되었다.
상기 표 15는 칸데사르칸 실렉세틸을 평균입자크기 2um, 7um, 12um로 만든 것을 사용하여 각각 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8로 본 발명에 따른 제형을 만든 것이다.
상기 표 14 및 표 15에 나타난 바와 같이, 원료인 칸데사르탄 실렉세틸이 미립자(2~12um)로 분쇄되어도 가혹시험조건(60℃, 80% 상대습도)에서 안정성이 떨어지는 것을 막을 수 있으며, 본 발명에 따른 제형 또한 가혹시험조건(60℃, 80% 상대습도)에서 안정성이 떨어지는 것을 막을 수 있음을 알 수 있다.
나아가, 상기 표 14에 나타난 바와 같이, 미립화한 활성물질은 7 um이하에서 기준을 초과하여 안정성이 떨어지는 결과를 보였지만, 표 15에서 제제를 통해 안정화시킨 실시예에서는 모두 안정한 결과를 나타내었다.
도 1은 본 발명의 실시예 5의 시험제제와 시판중인 아타칸정 16mg(ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 0.35% tween 20을 함유한 pH 6.5의 용출액 900 mL를 가지고 대한약전 비교용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 5의 시험제제를 시판중인 아타칸정 16mg(ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 인공장액조건(pH 6.5 인산염완충액+Taurocholic acid/Lecithin(4:1))으로 대한약전 비교용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 실시한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 5의 시험제제를 시판중인 아타칸정 16mg(ATACAND Tab® 한국아스트라제네카)을 대조제제로 하여, 12명의 일반성인을 대상으로 Human Pharmacokinetics test를 대한약전 임상시험법에 따라 실시한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (12)

  1. 치료학적으로 유효량의 칸데사르탄 실렉세틸, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 이소말트를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 함량이 상기 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부에 대하여 10 내지 400 중량부이고, 상기 이소말트의 함량이 상기 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부에 대하여 50 내지 600 중량부인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리아크릴산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 희석제, 붕해제 및 활택제로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 희석제는 당류, 유당류, 셀룰로오스류 및 전분류로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 희석제는 유당일수화물, 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스-유당, 무수유당, 만니톨, 수크로오스, 솔비톨, 자일리톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 카르복시셀룰로오스칼슘, 카르복시셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특 징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘(Magnesium Stearate), 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium stearyl fumarate) 및 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate) 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 이뇨제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이뇨제는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 활성성분인 칸데사르탄 실렉세틸 100 중량부를 이소말트 100 내지 600 중량부 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 붕해제와 혼합하는 단계;
    상기 혼합물에 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 10 내지 400 중량부와 약제학적으로 허용가능한 결합제와 혼합하여 만든 결합액을 제립하는 단계; 및
    상기 제립물을 약제학적으로 허용가능한 활택제와 혼합한 후 타정하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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