KR20110050680A - 트리아졸 유도체, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 이들의 용도 - Google Patents

트리아졸 유도체, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 이들의 용도 Download PDF

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비아르네 에이치. 달
구나르 엠. 올센
예페 카이세르 크리스텐센
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뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제인 것으로 밝혀진 신규한 트리아졸 유도체에 관한 것이다. 이들의 약리학적 프로필로 인해, 본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경퇴행과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 약물의 남용 중지에 의해 야기된 금단 증상과 같은 각종 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.

Description

트리아졸 유도체, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 이들의 용도 {Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators}
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제인 것으로 밝혀진 신규한 트리아졸 유도체에 관한 것이다. 이들의 약리학적 프로필로 인해, 본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경퇴행과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 약물의 남용 중지에 의해 야기된 금단 증상과 같은 각종 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
상기 내분비 콜린성 신경전달물질인 아세틸콜린은 두 가지 타입의 콜린성 수용체, 즉 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR) 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)를 통해 이의 생물학적 효과를 발휘한다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 이온 채널을 개폐하는 오량체성 리간드이며 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS) 전반에 걸쳐서 광범위하게 분포되어 있다. 12종 이상의 서브유닛 단백질, 즉 α2 내지 α10 및 β2 내지 β4는 뉴런 조직에서 확인되었다. 이들 서브유닛은 각종 수용체 서브타입을 설명하는 매우 각종 동종집합체성(homomeric) 및 이종집합체성(heteromeric) 배합물을 제공한다. 예를 들면, 뇌 조직에서 니코틴의 높은 결합 친화도에 책임이 있는 우세한 수용체는 α4β2의 조성을 갖는 반면, 또 다른 주요 수용체 집단은 동종집합체성 α7로 구성된다.
몇몇 CNS 장애에서 nAChR에 의해 작용되는 중요한 역할의 발견이, 이들 멤브레인 단백질에 대한 관심 및 이들의 기능을 조절할 수 있는 리간드에 대한 관심을 끈다. 여러 농도에서 상이한 서브타입이 존재하는 것은, 이러한 수용체의 생리학적 역할의 이해를 복잡하게 하지만, 이와 동시에 이러한 종류의 수용체의 약리학적 특성화를 개선시키고 이의 조절제의 가능한 치료 용도로 보다 안전하게 사용하기 위해 소정의 화합물을 발견하려는 노력이 증대되었다.
WO 2005/090333은 시토킨의 억제제로서 유용한 트리아졸릴 아릴벤즈아미드의 제조를 기술한다. WO 2007/025089는 항감염제, 항증식제, 소염제 및 위장관운동촉진제(prokinetic agent)로서의 마크롤라이드 클라리트로마이신 트리아졸 글리코사이드의 제조를 기술한다. WO 2008/003770은 항종양제로서의 페닐트리아졸 및 관련 화합물의 제조를 기술한다. 그러나, 본 발명의 트리아졸 유도체는 기재된 바가 전혀 없다.
본 발명은 니코틴성 수용체의 제공 조절제에 관한 것이며, 상기 조절제는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)에 관한 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
이들의 약리학적 프로필로 인해, 본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경퇴행과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 약물, 특히 니코틴의 남용 가능성, 및 상기 약물의 남용 중지에 의해 야기된 금단 증상과 같은 각종 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 진단 방법에서 진단 기구 또는 모니터링 제제로서 유용할 수 있고, 특히 체내 수용체 이미징(신경이미징)에 유용할 수 있으며, 이들은 표지되거나 표지되지 않은 형태에서 사용될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
A 및 B 중의 하나는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있고,
A 및 B 중의 나머지 하나는 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 및 푸라닐은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 트리아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 부가 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로부터 미루어 보면, 본 발명은, 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 장애 또는 상태로서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 위한 약제학적 조성물/약제를 제조하기 위한 본 발명의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환, 장애 또는 상태로서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 상기 살아있는 동물 신체에, 치료학적 유효량의 본 발명의 트리아졸 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 기타 목적은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
트리아졸 유도체
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
A 및 B 중의 하나는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있고,
A 및 B 중의 나머지 하나는 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 및 푸라닐은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있고, A 및 B 중의 나머지 하나가 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나가 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
제3의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리딜 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
제4의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
제5의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 푸라닐 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B 중의 하나가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염이다.
보다 바람직한 양태에서, A 및 B 중의 하나는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이고, A 및 B 중의 나머지 하나는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이다.
제3의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이다.
제4의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 또는 알콕시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제5의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제6의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 특히, 플루오로 또는 클로로, 또는 알콕시, 특히, 메톡시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제7의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 특히, 플루오로 또는 클로로로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제8의 보다 바람직한 양태에서, A는 알콕시, 특히, 메톡시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제9의 보다 바람직한 양태에서, A는 피리디닐 그룹이다.
제10의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 페닐 그룹이다.
제11의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 페닐 그룹이다.
제12의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 특히 플루오로 또는 클로로로 2회 치환된 페닐 그룹이다.
제13의 보다 바람직한 양태에서, A는 시아노로 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
제14의 보다 바람직한 양태에서, A는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 푸라닐 그룹이다.
제15의 보다 바람직한 양태에서, A는 시아노로 임의로 치환된 푸라닐 그룹이다.
제16의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이다.
제17의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제18의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 특히 클로로로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제19의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로로 임의로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제20의 보다 바람직한 양태에서, B는 피리디닐 그룹이다.
제21의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 페닐 그룹이다.
제22의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 특히, 플루오로 또는 클로로, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 2회 치환된 페닐 그룹이다.
제23의 보다 바람직한 양태에서, B는 시아노로 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
제24의 보다 바람직한 양태에서, B는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 푸라닐 그룹이다.
제25의 보다 바람직한 양태에서, B는 시아노로 임의로 치환된 푸라닐 그룹이다.
제3의 바람직한 양태에서, 본 발명의 트리아졸 유도체는, A 및 B가 둘 다 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 또는 푸라닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염이다.
보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이다.
제3의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 피리디닐 그룹이다.
제4의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 특히, 플루오로 또는 알콕시, 특히, 메톡시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제5의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 특히 플루오로로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제6의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 피리디닐 그룹이다.
제7의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 피리디닐 그룹이다.
제8의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환된 푸라닐 그룹이다.
제9의 보다 바람직한 양태에서, A 및 B는 둘 다 푸라닐 그룹이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물, 이의 모든 이성체, 이성체들의 모든 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염이다:
3-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤조니트릴;
3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조니트릴;
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-푸란-2-카보니트릴;
3-(3-시아노페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조니트릴;
3-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
3-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘;
2-클로로-5-[4-(3-이소시아노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
3-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-벤조니트릴;
3-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘;
3-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-벤조니트릴;
2-클로로-3-[4-(3-이소시아노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
3-플루오로-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
2-플루오로-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
2-메톡시-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
3-플루오로-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
2-플루오로-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
3-브로모-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
3-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘; 또는
3-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘.
본원에 기술된 양태들 중의 둘 이상의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 트리아졸 유도체는 의도되는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 본 발명의 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠-설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 유도된 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등과 같은 무독성 무기 또는 유기 산 부가 염을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당분야에 익히 공지되고 기술된 과정에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속염은 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨염과 같은 알칼리 금속 염을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, N-함유 화합물의 "오늄염" 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 고려될 수 있다. 바람직한 "오늄염"은 알킬-오늄염, 사이클로알킬-오늄염, 및 사이클로알킬알킬-오늄염을 포함한다.
입체이성체
당분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물이 에난티오머, 부분입체이성체 뿐만 아니라 기하이성체(시스-트랜스 이성체)를 포함하는 상이한 입체이성체 형태들로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 입체이성체, 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 모든 혼합물을 포함한다.
라세믹 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 거울상이성체로 분할될 수 있다. 상기 에난티오머성 화합물(에난티오머성 중간체 포함)을 분리시키는 한 가지 방법은, 광학 활성 아민을 사용하고, 산 처리에 의해 분할된 부분입체이성체 염을 유리시키는 방법이다. 라세메이트를 광학 거울상이성체로 분할하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스에 대한 크로마토그래피를 토대로 한다. 따라서, 본 발명의 라세믹 화합물은, 예를 들면, D- 또는 L-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별결정화에 의해 이들의 광학 거울상이성체로 분할될 수 있다
광학 이성체를 분할하기 위한 추가의 방법은 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌에 기술된 방법들을 포함한다[참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in " Enantiomers , Racemates , and Resolutions ", John Wiley and Sons, New York (1981)].
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질 또는 중간체로부터 제조될 수 있다.
트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명의 트리아졸 유도체는 화학적 합성에 통상적인 방법, 예를 들면, 작업 실시예에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기술된 방법에 대한 출발 물질은 공지되어 있거나 시판 중인 화학물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 한 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기술된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명은 상기 니코틴성 수용체의 상기 명문(provision) 조절제에 관한 것이며, 상기 조절제는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체 서브타입의 포지티브 알로스테릭 조절(positive allosteric modulation)을 나타낸다.
이들의 약리학적 프로필로 인해, 본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경퇴행과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 약물, 특히 니코틴의 남용 가능성, 및 상기 약물의 남용 중지에 의해 야기된 금단 증상과 같은 각종 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추신경계에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 진단 방법에서 진단 기구 또는 모니터링 제제로서 유용할 수 있고, 특히 체내 수용체 이미징(신경이미징(neuroimaging))에 유용할 수 있으며, 이들은 표지되거나 표지되지 않은 형태에서 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 인지 장애, 학습력 결핍, 기억력 결핍 및 부전, 다운 증후군, 알츠하이머병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 투렛 증후군, 정신병, 우울증, 양극성 장애, 조병, 조울병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지력 또는 주의력 결핍, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식이 장애(예: 신경성 식욕 부진, 거식증 및 비만), 기면증, 침해 수용(nociception), AIDS-치매, 노인성 치매, 자폐증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 불안, 비-OCD 불안 장애, 경련성 장애, 경련, 간질, 신경퇴행성 장애, 일과성 무산소증, 유도된 신경퇴행, 신경병, 당뇨병성 신경병, 주변성 난독증, 지발성 안면마비, 운동과다증, 통증, 온화한 통증, 중간 또는 심각한 통증, 급성, 만성 또는 재발성 통증, 편두통에 의해 야기된 통증, 수술후 통증, 환지통, 염증성 통증, 신경병성 통증, 만성 두통, 중추성 통증, 당뇨병성 신경병과 관련된 통증, 대상포진후 신경과 관련된 통증, 또는 말초신경 손상과 관련된 통증, 거식증, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 가성치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모증, 시차증, 부정맥, 평활근 수축, 협심증, 조기 분만, 설사, 천식, 지발성 안면마비, 운동과다증, 조루증, 발기부전, 고혈압, 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 주사코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 설사; 또는 담배와 같은 니코틴 함유 제품, 오피오이드(예: 헤로인, 코카인 및 모르핀), 대마초, 벤조디아제핀, 벤조디아제핀형 약물 및 알콜을 포함하는 중독성 물질의 남용 가능성, 및 상기 중독성 물질의 사용 중지에 의해 야기되는 금단 증상이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증, 온화하거나 중간 또는 심각한 통증, 급성, 만성 또는 재발성 통증, 편두통에 의해 야기된 통증, 수술후 통증, 환지통, 염증성 통증, 신경병성 통증, 만성 두통, 중추성 통증, 당뇨병성 신경병과 관련된 통증, 대상포진후 신경통과 관련된 통증 또는 말초신경 손상과 관련된 통증의 치료, 예방 또는 경감에 사용된다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 평활근 수축, 경련성 장애, 협심증, 조기 분만, 경련, 설사, 천식, 간질, 지발성 안면마비, 운동과다증, 조루증 또는 발기부전의 치료, 예방 또는 경감에 사용된다.
제3의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 장애, 일과성 무산소증 또는 유도된 신경퇴행의 치료, 예방 또는 경감에 사용된다.
제4의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 주사코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 설사의 치료, 예방 또는 경감에 사용된다.
제5의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 신경병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지력 또는 주의력 결핍 또는 우울증의 치료, 예방 또는 경감에 사용된다.
제6의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증(특히, 신경병성 통증), 당뇨병성 신경병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지력 또는 주의력 결핍, 또는 우울증의 치료, 예방 또는 경감에 사용되고, 금연 달성을 보조하는 데 사용된다.
제7의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 중독성 물질, 특히 담배와 같은 니코틴 함유 제품, 오피오이드(예: 헤로인, 코카인 및 모르핀), 대마초, 벤조디아제핀, 벤조디아제핀형 약물 및 알콜의 남용 가능성, 및 상기 중독성 물질의 사용 중지에 의해 야기되는 금단 증상의 치료에 사용된다.
제8의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 불안, 인지 장애, 학습력 결핍, 기억력 결핍 및 부전, 다운 증후군, 알츠하이머병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 질 드 라 투렛 증후군, 정신병, 우울증, 조병, 조울병, 정신분열증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식이 장애(예: 신경성 식욕 부진, 거식증 및 비만), 기면증, 침해 수용, AIDS-치매, 노인성 치매, 말초 신경병, 자폐증, 난독증, 지발성 안면마비, 운동과다증, 간질, 거식증, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 가성치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모증 및 시차증의 치료에 사용된다.
제9의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애, 정신병, 정신분열증 및/또는 우울증의 치료에 사용된다.
제10의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경련성 장애, 협심증, 조기 분만, 경련, 설사, 천식, 간질, 지발성 안면마비, 운동과다증, 조루증 및 발기부전을 포함하는 평활근 수축과 관련된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다.
제11의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 장애(예: 갑상선 중독증, 크롬친화세포종, 고혈압 및 부정맥)의 치료에 사용된다.
제12의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 일과성 무산소증 및 유도된 신경퇴행을 포함하는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용된다.
제13의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 피부 장애(예: 여드름 및 주사코), 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 설사를 포함하는 염증성 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다.
제14의 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증, 온화한 통증, 중간 또는 심각한 통증, 급성, 만성 또는 재발성 통증 뿐만 아니라, 편두통에 의해 야기된 통증, 수술후 통증 및 환지통의 치료에 사용된다. 상기 통증은 특히 신경병성 통증, 만성 두통, 중추성 통증, 당뇨병성 신경병과 관련된 통증, 대상포진후 신경통과 관련된 통증, 또는 말초신경 손상과 관련된 통증일 수 있다.
최종적으로, 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 우울증, 인지력, 치매, 비만의 치료에 유용하거나 약물남용 가능성 및 니코틴 중독에 의해 야기된 금단 증상과 관련될 수 있다.
이러한 맥락에서, "치료"는 약물남용 가능성, 금단 증상 및 절제의 치료, 예방 및 경감 뿐만 아니라 상기 중독성 물질의 자발적인 섭취를 감소시키는 치료를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 각종 조직에서 니코틴성 수용체의 확인 및 편중을 위한 진단제로서 사용된다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 사용되는 부가 염을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있지만, 상기 활성 성분을 임의로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 기타 통상적인 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물에 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 당분야에 공지되거나 사용되는 기타 치료용 및/또는 예방을 위한 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제형물의 기타 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 무해하다는 견지에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 치료에 적합한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여(특히, 정제, 캡슐, 당의정, 분제 또는 액체 형태)와 비경구 투여(특히, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사)를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 제형물에 적합한 표준 방법 및 통상적인 기술을 사용함으로써 숙련가에 의해 제조될 수 있다. 필요한 경우, 상기 활성 성분을 서방성 방출시키도록 설정된 조성물이 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물이 니코틴 중독에 의해 야기된 약물남용 가능성 및 금단 증상을 겪는 환자의 치료에 사용되는 경우, 검, 패치, 스프레이, 흡입제, 에어로졸 등과 같은 제형이 고려된다.
제형 및 투여 기술에 대한 추가의 세부사항은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]의 최신판에서 찾아볼 수 있다.
실제 투여량은 치료 대상 질환의 성질 및 중증도에 따라 좌우되며, 담당의의 판단에 속하고, 목적하는 치료 효과를 내기 위해 본 발명의 특정한 상황으로의 상기 투여량의 조절(titration)에 의해 변경될 수 있다. 그러나, 본 발명에서는, 개별 투여당 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 치료학적 치료에 적합한 것으로 간주된다.
상기 활성 성분은 1일 1회 내지 수 회 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 경우, 정맥내 투여 0.1㎍/kg 및 경구 투여 1㎍/kg 정도로 낮은 투여량에서 수득될 수 있다. 상기 투여량 범위의 상한은 본 발명에서는 정맥내 투여 약 10mg/kg 및 경구 투여 100mg/kg인 것으로 간주된다. 바람직한 범위는 1일 정맥내 투여 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg 및 1일 경구 투여 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg이다.
치료방법
본 발명의 트리아졸 유도체는 유용한 니코틴성 및 모노아민 수용체 조절제이므로, 콜린성 부전을 수반하는 일련의 병 뿐만 아니라 nAChR 조절제의 작용에 반응하는 일련의 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환, 장애 또는 상태로서 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함하는 상기 살아있는 동물 신체에 유효량의 본 발명의 트리아졸 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료"는 치료, 예방, 방지 또는 경감을 포함하며, 용어 "질환"은 문제의 질환과 관련된 병, 질환, 장애 및 상태를 포함한다.
본 발명에 따라 고려되는 바람직한 정의는 상술한 바와 같다.
적합한 투여 범위는 일반적으로 정확한 투여 방식, 투여되는 제형, 투여 방향에 대한 지시, 투여 대상, 투여 대상의 체중, 및 추가로 담당의 또는 담당 수의사의 선호도 및 경험에 따라 1일 0.1 내지 1000mg, 10 내지 500mg, 특히 30 내지 100mg인 것으로 본 발명에서 고려된다.
만족스러운 결과는, 특정 경우, 정맥내 투여 0.005mg/kg 및 경구 투여 0.01mg/kg의 투여량에서 수득될 수 있다. 상기 투여량 범위의 상한은 정맥내 투여 약 10mg/kg 및 경구 투여 100mg/kg이다. 바람직한 범위는 정맥내 투여 약 0.001 내지 약 1mg/kg 및 경구 투여 약 0.1 내지 약 10mg/kg이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명되지만, 청구되는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 의도는 없다.
제조 실시예
실시예 1
3- 트리메틸실란에틸닐 - 벤조니트릴 (중간체 화합물)
Figure pct00003
테트라하이드로푸란(50mL)을 3-브로모 벤조니트릴(2g, 10.9mmol), 트리페닐포스핀(0.3g, 1.1mmol), 요오드화제1구리(0.21g, 1.1mmol) 및 팔라듐(II) (비스트리페닐포스핀)디클로라이드의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. 트리에틸아민(3.0mL, 21.8mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 10분 동안 교반하였다. 15분에 걸쳐서, 트리메틸실릴아세틸렌(1.4g, 14.1mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
출발 물질이 남지 않는다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 헥산(50mL)에 첨가하고 여과하였다. 상기 여액을 물로 세척하고 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 수율 1.9g(89%).
3- 에틸닐 - 벤조니트릴 (중간체 화합물)
Figure pct00004
탄산칼륨(1.3g, 9.4mmol)을 메탄올(50mL)에 용해된 3-트리메틸실란에틸닐-벤조니트릴(1.9g, 9.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 여액을 메탄올로 세척하고 증발시켜 흑색 검을 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 상기 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 생성물을, 헥산 중의 18% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔(높이 10cm, 직경 2cm) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 상기 생성물 분획을 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 수율 0.7g (59%).
3- 아지도 - 벤조니트릴(중간체 화합물)의 합성
Figure pct00005
물(40mL) 중의 3-아미노 벤조니트릴(3g, 25.1mmol)을 농축 염산(10mL)에 첨가하되, 이때 상기 반응 혼합물이 5℃ 미만이 되도록 하는 속도로 첨가하였다. 아질산나트륨(1.9g, 28mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(10mL) 중의 나트륨 아지드(1.8g, 28mmol)를 적가하였다. 고체가 침전되고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100mL)에 첨가하였다. 상기 상들을 분리하고, 상기 수 상(water phase)을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기 상들을 혼합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 갈색 고체로 증발시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(7/3)를 사용하여 실리카 겔(높이 20cm, 직경 5cm) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 분리하였다. 상기 생성물 분획을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율 2.1g(58%).
3- 아지도 피리딘 (중간체 화합물)
Figure pct00006
황산제2구리(0.13g, 0.8mmol)를 물(10mL)과 메탄올(5mL)의 혼합물 중의 피리딘-3-보론산의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 아지드(0.6g, 8.9mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 여과시켰다. 상기 여액을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 헥산 중의 5% 아세테이트로 용출된 실리카 겔(60 내지 120메쉬)(높이 15cm, 직경 3cm) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 분리하였다. 상기 생성물 분획을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율 0.7g (84%).
3-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)- 벤조니트릴 (화합물 1A)
Figure pct00007
3-에티닐 피리딘을 메탄올 및 물의 혼합물 중의 3-아지도-벤조니트릴의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, L-아스코르브산 나트륨염(1.2g, 6.2), 황산구리(0.02g, 0.1mmol) 및 트리에틸 아민(2.9mL, 20.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 냉수에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 분리하여 갈색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올(9/1)로 용출된 실리카 겔(높이 20cm, 직경 4cm) 상에서 고체 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 분리하고, 상기 생성물 분획을 진공하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율 1.4g(54%). 융점 214 내지 216℃. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 248.0946Da를 나타낸다. 계산치 248.09362Da, 편차 4ppm.
이와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-푸란-2- 카복실산 메틸 에스테르 (중간체 화합물)
3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-피리딘 (화합물 1B)
융점 217 내지 219℃.
3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,,2,3] 트리아졸 -4-일)- 벤조니트릴 (화합물 1C)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 248.0935Da를 나타낸다. 계산치 248.09362Da, 편차 -0.5ppm.
3-(3- 시아노페닐 -1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)- 벤조니트릴 (화합물 1D)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 272.0935Da를 나타낸다. 계산치 272.093075Da, 편차 1.6ppm. 융점 214.4 내지 217.3℃.
3-[4-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]-피리딘 (화합물 1E)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 275.0494Da를 나타낸다. 계산치 275.049432Da, 편차 -0.1ppm. 융점 94 내지 95.2℃.
3-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-피리딘 (화합물 1F)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 257.05898Da를 나타낸다. 계산치 257.058854Da, 편차 0.5ppm. 융점 170 내지 171℃.
2- 클로로 -5-[4-(3- 이소시아노 - 페닐 )-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]-피리딘 (화합물 1G)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 282.0539Da를 나타낸다. 계산치 282.054103Da, 편차 -0.7ppm. 융점 202.2 내지 203.6℃.
3-[4-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]- 벤조니트릴 (화합물 1H)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 282.0536Da를 나타낸다. 계산치 282.054103Da, 편차 -1.8ppm. 융점 219.3 내지 220℃.
3-[1-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-피리딘 (화합물 1I)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 275.04879Da를 나타낸다. 계산치 275.049432Da, 편차 -2.3ppm. 융점 94.5 내지 97.1℃.
3-[4-(2- 클로로 -피리딘-3-일)-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]- 벤조니트릴 (화합물 1J)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 282.053Da를 나타낸다. 계산치 282.054103Da, 편차 -3.9ppm. 융점 181 내지 182.6℃.
2- 클로로 -3-[4-(3- 이소시아노 - 페닐 )-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]-피리딘 (화합물 1K)
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 282.05403Da를 나타낸다. 계산치 282.054103Da, 편차 -0.3ppm. 융점 184 내지 185℃.
3- 플루오로 -5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-피리딘 (화합물 1L)
융점 190.2 내지 191.6℃.
2- 플루오로 -5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-피리딘 (화합물 1M)
융점 187 내지 188.7℃.
2- 메톡시 -5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-피리딘 (화합물 1N)
융점 205.6 내지 206.9℃.
3- 플루오로 -5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-피리딘 (화합물 1O)
융점 190.6 내지 191.7℃.
2- 플루오로 -5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-피리딘 (화합물 1P)
융점 221.3 내지 222.6℃.
3- 브로모 -5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-피리딘 (화합물 1Q)
융점 226.2 내지 227.8℃.
3-[1-(3- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-피리딘 (화합물 1R)
융점 156.3 내지 158.2℃.
3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-피리딘 (화합물 1S)
융점 179.9 내지 190.9℃.
실시예 2
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-푸란-2- 카복실산 (중간체 화합물)
Figure pct00008
수산화칼륨(0.15g, 2.8mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란/물(1/1) 중의 5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.75g, 2.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH가 5 내지 6이 될 때까지 염산(1.5N)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 상기 백색 고체를 진공하에 건조시켰다. 수율 0.66g(92%).
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-푸란-2- 카복실산 아미드 (중간체 화합물)
Figure pct00009
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-푸란-2-카복실산(0.65g, 2.5mmol)을 옥살릴 클로라이드(10mL, 118mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(20㎕, 0.25mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 농축시켜 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 상기 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 암모니아 수용액(25%)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율 0.61g(95%).
5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-푸란-2- 카보니트릴 (화합물 2A)
Figure pct00010
피리딘(0.38mL, 4.7mmol)을 디클로로메탄(20mL) 중의 5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-푸란-2-카복실산 아미드(0.6g, 2.4mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1g, 5.9mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 얼음/물의 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄(150mL, 3회)으로 추출하였다. 상기 유기상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 상기 생성물을 클로로포름/메탄올(9/1)로 용출된 실리카 겔(높이 7cm, 직경 2cm) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 상기 생성물 분획을 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 수율 0.023g(4%). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 238.0726Da를 나타낸다. 계산치 238.07234Da, 편차 1.1ppm.
실시예 3
생물학적 활성
FLIPR 을 사용한 hα4β2 포지티브 알로스테릭 조절제의 확인
본 실험은, 사람 니코틴성 아세틸콜린 수용체 서브타입 a4b2를 안정적으로 발현하는 사람 HEK-293 세포에서 니코틴의 농도 범위(0.1nM 내지 100mM)에 의해 유도되는 반응을 프지티브하게 조절하는 본 발명의 대표적인 화합물(즉, 화합물 1 및 2)의 조절 활성을 나타낸다. 상기 조절제 활성은 이후 보다 상세하게 기술되는 바와 같은 형광분석 이미징 판상 판독기(FLIPR: fluorometric-imaging plate reader)를 사용하는 형광계 검정으로서 측정된다.
니코틴 +/- 시험 화합물의 완전 농도-반응 곡선이 생성되고, 델타 pEC50 값은 니코틴 +/- 시험 화합물에 대한 EC50 값을 토대로 계산된다. EC5O 값(유효 농도 50%)는 상기 니코틴의 농도를 나타내며, 상기 농도에서 니코틴-유도된 반응은 최대 니코틴-유도된 반응의 50%이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 니코틴 단독에 비해, 10μM의 시험 화합물의 존재하에 델타 pEC50 값이 1을 초과하는 것으로 측정되는 활성을 나타낸다.
상기 실험의 결과를 하기 표 1에 제시한다.
Figure pct00011

Claims (9)

  1. 화학식 I의 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염.
    화학식 I
    Figure pct00012

    위의 화학식 I에서,
    A 및 B 중의 하나는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 및 푸라닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있고,
    A 및 B 중의 나머지 하나는 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 및 푸라닐은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 및 B 중의 하나가 피리디닐 그룹이고, 상기 피리디닐은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환되고,
    A 및 B 중의 나머지 하나가 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는,
    트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염.
  3. 제1항에 있어서, A 및 B가 둘 다 피리디닐 또는 푸라닐 그룹이고, 상기 피리디닐 및 푸라닐이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 1회 이상 치환될 수 있는, 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염.
  4. 제1항에 있어서,
    3-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤조니트릴;
    3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
    3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조니트릴;
    5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-푸란-2-카보니트릴;
    3-(3-시아노페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조니트릴;
    3-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
    3-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘;
    2-클로로-5-[4-(3-이소시아노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
    3-[4-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-벤조니트릴;
    3-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘;
    3-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-벤조니트릴;
    2-클로로-3-[4-(3-이소시아노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피리딘;
    3-플루오로-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
    2-플루오로-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
    2-메톡시-5-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘;
    3-플루오로-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
    2-플루오로-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
    3-브로모-5-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘;
    3-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘; 또는
    3-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘인
    트리아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염.
  5. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 하나 이상과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염.
  7. 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 장애 또는 상태로서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감하기 위한 약제학적 조성물/약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 인지 장애, 학습력 결핍, 기억력 결핍 및 부전, 다운 증후군, 알츠하이머병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 투렛 증후군, 정신병, 우울증, 양극성 장애, 조병, 조울병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지력 또는 주의력 결핍, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식이 장애(예: 신경성 식욕 부진, 거식증 및 비만), 기면증, 침해 수용(nociception), AIDS-치매, 노인성 치매, 자폐증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 불안, 비-OCD 불안 장애, 경련성 장애, 경련, 간질, 신경퇴행성 장애, 일과성 무산소증, 유도된 신경퇴행, 신경병, 당뇨병성 신경병, 주변성 난독증, 지발성 안면마비, 운동과다증, 통증, 온화한 통증, 중간 또는 심각한 통증, 급성, 만성 또는 재발성 통증, 편두통에 의해 야기된 통증, 수술후 통증, 환지통, 염증성 통증, 신경병성 통증, 만성 두통, 중추성 통증, 당뇨병성 신경병과 관련된 통증, 대상포진후 신경통과 관련된 통증, 또는 말초신경 손상과 관련된 통증, 거식증, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 가성치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모증, 시차증, 부정맥, 평활근 수축, 협심증, 조기 분만, 설사, 천식, 지발성 안면마비, 운동과다증, 조루증, 발기부전, 고혈압, 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 주사코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 설사, 또는 담배와 같은 니코틴 함유 제품, 오피오이드(예: 헤로인, 코카인 및 모르핀), 대마초, 벤조디아제핀, 벤조디아제핀형 약물 및 알콜을 포함하는 중독성 물질의 남용 가능성, 및 상기 중독성 물질의 사용 중지에 의해 야기되는 금단 증상인, 용도.
  9. 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환, 장애 또는 상태로서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법으로서,
    상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 상기 살아있는 동물 신체에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 트리아졸 유도체, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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