KR20110049779A - 탈브롬화 수소화 억제제 - Google Patents

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켄지 다나카
히로후미 시이기
히로마사 야마모토
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가부시끼가이샤 도꾸야마
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Abstract

본 발명에 의해, 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 혼합함으로써, 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 (화학식 1)의 탈브롬화 수소화를 억제하는 방법이 개시된다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 인슐린의 작용 부족에 기인하는 2형 당뇨병에 대하여, 우수한 치료 효과를 나타내는 치료제의 중간 원료로서 중요한 것을 특징으로 한다.

Description

탈브롬화 수소화 억제제{DEHYDROBROMINATION INHIBITOR}
본 발명은 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸로부터 브롬화 수소가 이탈하는 반응을 억제하는 탈브롬화 수소화 억제제, 상기 화합물과 상기 탈브롬화 수소화 억제제를 포함하는 혼합물, 및 상기 탈브롬화 수소화 억제제를 이용하는 상기 화합물의 보존 방법에 관한 것이다.
2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸은 인슐린의 작용 부족에 기인하는 2형 당뇨병에 대하여, 우수한 치료 효과를 나타내는 치료제인 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 제조용 중간 원료로서 중요한 화합물이다.
5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염은, 인슐린의 작용 부족에 기인하는 2형 당뇨병, 특히 인슐린 저항성에 대하여 우수한 효과를 나타내는 치료제로서 유용하다. 종래, 이 염산염은 이하의 반응식 (A)로 표시되는 방법에 의해 제조되고 있다(특허문헌 1 참조).
<반응식 A>
Figure pct00001
이상 진술한 바와 같이, 하기 화학식 1
Figure pct00002
로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸(이하, 화학식 1로 표시되는 화합물로도 칭함)은, 화학식 4로 표시되는 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 중간 원료로서 매우 중요한 화합물이다.
일본 특허 공고 (평)5-66956호 공보
인슐린의 작용 부족에 기인하는 2형 당뇨병에 대하여 우수한 치료 효과를 나타내는 치료제인, 화학식 4로 표시되는 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염을, 상기 반응식 (A)에 따라서 제조하는 경우는, 우선 중간 원료인 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸을 제조한다.
이 반응은 우선, 화학식 7로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]니트로벤젠을, 팔라듐 탄소 촉매의 존재 하에, 환원하여 화학식 8로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]아닐린을 얻는다. 그 후, 브롬화 수소산 수용액의 존재 하에, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 디아조화하고, 또한 구리 촉매의 존재 하에, 아크릴산 메틸과 반응시킴으로써, 중간 원료인 화학식 1로 표시되는 화합물이 얻어진다.
그 후, 화학식 1로 표시되는 화합물과 티오 요소를 반응시켜서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하고, 또한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 경유하여 목적으로 하는, 화학식 4로 표시되는 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염을 제조한다.
본 발명자 등은 장기간 보존하는 화학식 1로 표시되는 화합물과 티오 요소를 반응시켜서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 경우, 그 반응의 수율이 저하되는 경우가 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명자 등은 이 반응의 수율이 저하되는 원인에 관하여 검토하였다. 그 결과, 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸은 열적으로 불안정하여, 상온에서 장기간 보존하면, 서서히 브롬화 수소의 이탈 반응이 진행되어, 하기 화학식 9로 표시되는 에논체가 생성되는 것을 발견하였다.
Figure pct00003
브롬화 수소의 이탈 반응에 의해 생성되는 상기 화학식 9로 표시되는 에논체는, 티오 요소와의 반응에는 아무런 관여를 하지 않기 때문에, 화학식 2의 화합물의 수율이 저하되는 것이라고 생각된다. 즉, 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸이 탈브롬화 수소화되는 것을 억제할 수 있으면, 장기간 보존한 화학식 1로 표시되는 화합물을 이용하더라도, 티오 요소와의 반응에서, 화학식 2로 표시되는 화합물의 수율이 저하되는 경우는 없다고 생각된다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화 반응을 억제하는 것에 있다.
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을, 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과 공존시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 제1 본 발명은 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는 하기 화학식 1
<화학식 1>
Figure pct00004
로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화 억제제이다.
상기 탈브롬화 수소화 억제제는 산을 더 포함함으로써, 탈브롬화 수소화 억제 작용이 더욱 향상된다.
제2 본 발명은 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 공존시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제하고, 장기간 보존할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 보존 방법이다.
상기 보존 방법에서는 산을 더 공존시킴으로써, 탈브롬화 수소화 억제 작용이 더욱 향상된다.
제3 본 발명은 아세트산 에틸과 아크릴산 에스테르를 제외한 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물 및 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸을 포함하는 혼합물이다. 이 혼합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제하여, 장기간 보존할 수 있다.
상기 혼합물은 산을 더 포함하는 혼합물일 수도 있다. 상기 혼합물은 에스테르 화합물 중에서, 후술하지만, 추출에 사용하는 아세트산 에틸과, 원료로서 사용하는 아크릴산 에스테르를 제외한다.
본 발명에 따르면, 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 공존시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제할 수 있다. 따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 장기간 보존이 가능해진다. 그 결과, 화학식 4로 표시되는 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 수율도 개선할 수 있다. 또한, 산을 공존시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물의 장기간 보존이 한층 더 가능해진다.
또한, 순도가 낮은 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 조체인 경우더라도, 그의 순도가 30 ％ 이상인 경우는 탈브롬화 수소화를 억제하는 작용이 보여졌다. 따라서, 본 발명은 공업적 이용 가치가 매우 높다.
본 발명에서, 「탈브롬화 수소화」란, 상기 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸로부터 브롬화 수소가 이탈하여, 상기 화학식 9로 표시되는 에논체가 되는 것을 가리킨다. 탈브롬화 수소화를 억제한다란, 상기 화학식 9로 표시되는 에논체의 생성을 억제하는 것을 가리킨다.
우선, 화학식 1로 표시되는 화합물에 관하여 설명한다.
(2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸)
본 발명에서 사용되는 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들면 상기 특허문헌 1의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
이 제조 방법에서는, 우선 화학식 8로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]아닐린의 아세톤-메탄올 용액에 브롬화 수소산을 가하고, 이것을 냉각 후, 아 질산 나트륨을 가함으로써 디아조늄염을 얻는다. 이어서, 이 디아조늄염 용액에 저급 아크릴산 에스테르, 예를 들면 아크릴산 메틸을 가하여, 승온하고, 산화 제1 구리를 가함으로써, 화학식 1의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 얻을 수 있다. 그 후, 반응 혼합물에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 암모니아수로 중화 후, 추출, 수세, 건조, 용매 증류 제거를 행함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 조체를 얻을 수 있다.
상기 반응에서, 디아조늄염과 아크릴산 메틸을 접촉시킬 때에, 디아조늄염의 용액을, 아크릴산 메틸과 산화 제1 구리의 혼합액에 적하하여 접촉시키면, 불순물의 생성을 경감시킬 수 있다.
본 발명의 탈브롬화 수소화 억제제는 순도가 100 ％인 화학식 1의 화합물에 대하여 유효하다. 그러나, 이것에 한정되지 않고, 상기 반응식 (A)의 방법에 따라서 얻어지는 화학식 1로 표시되는 화합물을 30 ％ 이상 함유하는 조체에 대해서도 유효하다.
상기 방법에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 경우, 상술한 바와 같이 부생물이 생긴다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 단리 정제하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피를 통상적으로 사용한다. 그러나 이 단리 정제 방법은 처리량이 적으면서 장시간을 요하기 때문에, 공업적이지 않다. 이 문제를 피하기 위해, 공업적인 생산 공정에서는 화학식 1의 화합물의 조체를 정제하지 않고서, 그대로 다음 반응에 제공하는 경우가 많다. 후술하는 본 발명의 탈브롬화 수소화 억제제는 이러한 화학식 1로 표시되는 화합물이 부생물을 다량으로 포함하는 조체로서도, 우수한 탈브롬화 수소화의 억제 효과를 발휘한다. 따라서, 그의 공업적 이용 가치는 매우 높다.
본 발명에서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 순도는 상기한 바와 같이, 바람직하게는 30 ％ 내지 100 ％이다. 탈브롬화 수소화의 억제 효과를 보다 발휘할 수 있기 위해서는, 상기 순도는 40 ％ 내지 100 ％가 보다 바람직하다. 그 중에서도, 화학식 4로 표시되는 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염의 공업적 생산을 고려하면, 본 발명이 대상으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 순도는 40 ％ 내지 85 ％가 바람직하고, 45 ％ 내지 80 ％가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 순도는, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정한 피크 면적％의 값을 나타낸다.
상기 특허문헌 1의 기재에 따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 때에 생성되는 주된 부생물은, 하기 화학식 10으로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]브로모벤젠이다.
Figure pct00005
제1 본 발명( 탈브롬화 수소화 억제제)
본 발명의 제1 발명은 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화 억제제이다.
이하, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을, 단순히 탈브롬화 수소화 억제제로 기재하는 경우가 있다.
(에스테르 화합물)
본 발명에서 사용하는 에스테르 화합물은, 시약 또는 공업 원료인 에스테르 화합물을 아무런 제한 없이 사용할 수 있다. 에스테르 화합물은 시약 또는 공업 원료로서 입수한 것을, 증류 등의 조작에 의해 더 정제한 것일 수도 있다.
에스테르 화합물로서는, 탄소수 1 내지 5의 포름산 에스테르, 탄소수 2 내지 9의 아세트산 에스테르, 탄소수 3 내지 7의 프로피온산 에스테르, 탄소수 4 내지 8의 부티르산 에스테르, 탄소수 7 내지 13의 벤조산 에스테르, 탄소수 5 내지 6의 락톤 등이 바람직하다. 이들 에스테르 화합물 중에서도, 취급의 용이성이나 탈브롬화 수소화 억제의 효과를 고려하면, 탄소수 2 내지 9의 아세트산 에스테르가 바람직하다. 또한, 상기 에스테르 화합물의 탄소수는 에스테르기 중의 카르보닐의 탄소를 제외한 수이다.
상기 에스테르 화합물을 구체적으로 예시하면, 포름산 메틸, 포름산 에틸, 포름산 프로필, 포름산 부틸, 포름산 이소부틸, 포름산 펜틸, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸, 아세트산 이소부틸, 아세트산 sec-부틸, 아세트산 펜틸, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 3-메톡시부틸, 아세트산 sec-헥실, 아세트산 2-에틸부틸, 아세트산 2-에틸헥실, 아세트산 시클로헥실, 아세트산 벤질, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 프로필, 프로피온산 부틸, 프로피온산 펜틸, 프로피온산 이소펜틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 부틸, 부티르산 이소펜틸, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸, 벤조산 프로필, 벤조산 부틸, 벤조산 이소펜틸, 벤조산 벤질, γ-부티로락톤, ε-카프로락톤 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 취급의 용이성이나 탈브롬화 수소화 억제의 효과가 높은 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸, 아세트산 이소부틸이 특히 바람직하다.
(케톤 화합물)
본 발명에서 사용하는 케톤 화합물로서는, 시약 또는 공업 원료인 케톤 화합물을 아무런 제한 없이 사용할 수 있다. 케톤 화합물은 시약 또는 공업 원료로서 입수한 것을, 증류 등의 조작에 의해 더 정제한 것일 수도 있다.
케톤 화합물로서는, 탄소수 3 내지 9의 지방족 케톤, 탄소수 6 내지 9의 지방족 환상 케톤, 방향족 케톤 등이 바람직하다.
케톤 화합물을 구체적으로 예시하면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 2-헥사논, 메틸이소부틸케톤, 2-헵타논, 4-헵타논, 디이소부틸케톤, 아세토닐아세톤, 메시틸 옥시드, 포론, 이소포론, 시클로헥사논, 메틸시클로헥사논, 아세토페논 등을 들 수 있다.
이들 케톤 화합물 중에서도, 취급이 용이하고, 탈브롬화 수소화 억제 효과가 높은 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논, 메틸시클로헥사논이 바람직하다.
상기 에스테르 화합물 및 케톤 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 필요에 따라서 2 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 탈브롬화 수소화 억제제의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 화학식 1로 표시되는 화합물 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸을 완전히 용해할 수 있는 양인 것이 바람직하다. 충분한 탈브롬화 수소화 억제 효과를 가지면서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 저장, 수송, 후속 공정의 반응을 고려하여 가한다면, 탈브롬화 수소화 억제제의 사용량은 화학식 1의 화합물 100 질량부에 대하여 0.1 내지 200 질량부가 바람직하고, 3 내지 100 질량부가 보다 바람직하고, 5 내지 50 질량부가 특히 바람직하다.
또한, 상기 탈브롬화 수소화 억제제는 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 각종 유기 용매를 배합할 수 있다. 배합량으로는 특별히 제한은 없지만, 탈브롬화 수소화를 보다 확실하게 억제하기 위해서는, 에스테르 화합물 또는 케톤 화합물 100 질량부에 대하여 100 질량부 이하가 바람직하고, 10 질량부 이하가 보다 바람직하다.
(산)
상기 탈브롬화 수소화 억제제는 산을 더 포함할 수도 있다.
상기 탈브롬화 수소화 억제제는 산을 더 포함함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화를 억제하는 효과가 보다 높아진다. 상기 산은 시약 또는 공업 원료를 아무런 제한 없이 사용할 수 있다. 산은 시약 또는 공업 원료로서 입수한 것을, 증류 등의 조작에 의해 더 정제한 것일 수도 있다.
산으로서는 무기산, 유기산, 헤테로폴리산 등을 들 수 있다. 구체적으로는 염산, 질산, 아질산, 황산, 아황산, 브롬화 수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 스테아르산, 벤조산 등의 카르복실산 등이 예시된다.
이들 산 중에서도, 취급의 용이함을 고려하면, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등의 탄소수 1 내지 3의 카르복실산, 염산, 질산, 황산, 또는 브롬화 수소산이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화 속도, 탈브롬화 수소화 억제제를 제거하는 것이 필요해진 경우의 제거의 용이함, 및 후술하는 용매와의 상용성 등을 고려하면, 포름산, 아세트산, 또는 프로피온산이 특히 바람직하다. 이들 산은 단독으로 사용할 수도 있고, 필요에 따라서 혼합하여 사용할 수도 있다.
산의 사용량으로서는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화의 억제 효과, 사용량에 대한 억제 효율 등을 고려하면, 화학식 1로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.01 내지 2 몰이 바람직하고, 0.05 내지 1 몰이 보다 바람직하고, 0.05 내지 0.5 몰이 특히 바람직하다. 즉, 산의 사용량은 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 몰％가 1 내지 200 몰％가 바람직하고, 5 내지 100 몰％가 보다 바람직하고, 5 내지 50 몰％가 특히 바람직하다.
제2 본 발명(보존 방법)
제2 본 발명은 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물(탈브롬화 수소화 억제제)을 공존시키는 화학식 1로 표시되는 화합물의 보존 방법이다. 화학식 1로 표시되는 화합물과, 상기 탈브롬화 수소화 억제제를 공존시킴으로써(혼합물로 하는 것), 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제하여, 화학식 1로 표시되는 화합물을 장기간, 안정적으로 보존하는 방법이다. 상기 보존 방법에서는 필요에 따라서 산을 더 공존시킴으로써, 탈브롬화 수소화의 억제 효과를 높일 수 있다.
본 발명에서, 보존이란 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성한 후, 후속 공정에서 사용하는 것을 목적으로 하고, 비교적 장시간 방치해 놓은 것을 가리킨다. 따라서, 합성하여 얻어지는 화학식 1로 표시되는 화합물을, 그 후 즉시 추출과 같은 조작에 의해 처리하는 경우나, 비교적 단시간 안에 후속 공정의 반응에 사용하는 경우는, 본 발명에서의 방치에 포함되지 않는다. 즉, 본 발명에서는 방치란, 3일 내지 180 일간 보존하는 경우를 말한다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 방치 조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 방치해 놓으면 서서히 탈브롬화 수소화되는 것이라고 생각된다. 따라서, 단시간의 방치더라도, 본 발명의 탈브롬화 수소화 억제제와, 화학식 1로 표시되는 화합물을 공존시켜 놓은 경우는 그의 억제 효과를 발휘한다. 그러나, 방치 기간이 짧은 경우는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화량 자체가 적기 때문에, 그의 억제 효과도 알기 어렵다. 그러나, 72 시간 이상(3일 이상) 방치하는 경우는, 방치 시간에 비례하여 탈브롬화 수소화량도 많아지기 때문에, 본 탈브롬화 수소화 억제제의 억제 효과는 현저히 인식할 수 있게 된다. 또한, 보존 일수의 상한은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상적으로 180일이다.
혼합물의 보존 방법으로서는, 화학식 1로 표시되는 화합물과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물(탈브롬화 수소화 억제제)의 혼합물을 밀폐 용기에 넣고, 질소 등의 불활성 가스를 밀폐 용기 내에 충만시켜서, 냉암소에서 보존하는 방법이 바람직하다.
보존 시의 온도가 과도하게 높은 경우는, 충분한 탈브롬화 수소화 억제의 효과가 얻어지지 않고, 화학식 1의 화합물이 탈브롬화 수소화된다. 따라서, 통상적으로 보존 온도는 30 ℃ 이하가 바람직하고, 10 ℃ 이하가 보다 바람직하다. 보존 시의 온도의 하한은 특별히 제한되는 것은 아니고, 사용하는 탈브롬화 수소화 억제제의 종류에 따라서 적절하게 결정한다. 공업 규모의 생산을 고려하는 경우는, 보존 시의 온도의 하한은 -30 ℃이다.
이와 같이 하여 보존되는 혼합물은 후속 공정에서, 그대로 사용할 수 있다. 그러나, 후속 공정에서 이들 탈브롬화 수소화 억제제의 존재가 바람직하지 않은 경우에는, 증류 등의 조작에 의해 미리 제거한 후 사용하면 좋다. 또한, 산을 사용한 경우에는 중화의 조작에 의해 산을 제거한 후, 다음 공정에서 사용하는 것도 가능하다.
또한, 상기 보존 방법에서는 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 각종 유기 용매를 배합할 수 있다. 배합량으로는 특별히 제한은 없지만, 탈브롬화 수소화를 보다 확실하게 억제하기 위해서는, 에스테르 화합물 또는 케톤 화합물 100 질량부에 대하여, 100 질량부 이하가 바람직하고, 10 질량부 이하가 보다 바람직하다.
제3 본 발명(혼합물)
제3 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물이 공존하여 이루어지는 혼합물이다. 이들 화합물을 공존시키기 위해서는, 화학식 1로 표시되는 화합물과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물(탈브롬화 수소화 억제제)을 혼합하여, 혼합물로 하면 좋다. 혼합물로 함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물의 탈브롬화 수소화를 억제할 수 있다.
탈브롬화 수소화 억제제와 화학식 1로 표시되는 화합물을 공존시키는 방법으로서는, 통상의 혼합 방법이 아무런 제한 없이 채용된다. 바람직하게는 교반 혼합하는 등의 방법에 의해, 균일한 혼합물이 되도록 한다. 혼합할 때에는 양자를 동시에 혼합 용기에 첨가할 수 있고, 순차적으로 혼합 용기에 첨가하여 혼합할 수도 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 대량의 탈브롬화 수소화 억제제를 첨가한 후, 첨가한 탈브롬화 수소화 억제제를 증류 제거하는 등의 방법에 의해, 원하는 탈브롬화 수소화 억제제의 농도로 조절할 수 있다.
사용하는 탈브롬화 수소화 억제제의 종류를 선택함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성할 때에 얻어지는 반응 혼합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 단리할 때의 추출액으로서, 상기 탈브롬화 수소화 억제제를 사용할 수도 있다. 이 경우, 추출액을 수세하거나, 증류 제거하는 등에 의해 원하는 농도의 탈브롬화 수소화 억제제의 혼합물로 할 수 있다. 이들 조작 후, 혼합물을 보존한다.
탈브롬화 수소화 억제제와, 화학식 1로 표시되는 화합물을 혼합할 때의 온도는 통상적으로 50 ℃ 이하가 바람직하고, 40 ℃ 이하가 보다 바람직하다. 혼합 온도가 과도하게 높으면, 화학식 1로 표시되는 화합물이 분해되어 버릴 우려가 있다. 혼합 시의 온도의 하한은, 혼합물이 고화되지 않는 온도이면 특별히 제한은 없다. 혼합 시의 온도의 하한은, 사용하는 탈브롬화 수소화 억제제 등에 따라서 적절하게 결정하지만, 공업 규모의 생산을 고려하면 -5 ℃이다.
또한, 상기 혼합물에는 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 각종 유기 용매를 배합할 수 있다. 배합량으로는 특별히 제한이 없지만, 탈브롬화 수소화를 보다 확실하게 억제하기 위해서는, 에스테르 화합물 또는 케톤 화합물 100 질량부에 대하여 100 질량부 이하가 바람직하고, 10 질량부 이하가 보다 바람직하다.
상기 혼합물에는 산을 더 공존시킬 수 있다. 즉, 화학식 1로 표시되는 화합물, 탈브롬화 수소화 억제제(에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물) 및 산을 포함하는 혼합물도, 바람직한 본 발명의 혼합물이다.
산으로서는, 제1 발명에서 기재하는 산을 사용할 수 있다.
산을 공존시키는 방법은 특별히 제한이 없다. 통상의 혼합 방법에 의해, 산을 공존시킬 수 있다. 이 경우, 상기한 방법과 동일하게, 예를 들면 교반 장치 등을 사용하여, 산을 포함하는 혼합물이 균일하게 되도록 혼합하는 것이 바람직하다.
혼합할 때에는 화학식 1로 표시되는 화합물, 탈브롬화 수소화 억제제 및 산으로 이루어지는 3 성분을 혼합하는 순서는 특별히 제한은 없다. 구체적으로는 3 성분 전부를 동시에 용기 내에 도입하여 혼합할 수 있다. 또는, 3 성분을 임의의 순서로, 순차적으로 상기 용기에 도입하여 혼합할 수 있다. 또한, 임의의 2 성분을 미리 혼합해 놓고, 이어서 나머지 성분과 혼합할 수도 있다.
구체적으로는 우선, 용기에 화학식 1로 표시되는 화합물을 도입하고, 이어서 탈브롬화 수소화 억제제에 희석시킨 산을 도입하여 혼합하는 방법이 예시된다. 또한, 용기에 화학식 1로 표시되는 화합물 및 탈브롬화 수소화 억제제를 도입하고, 이어서 산 또는 용매에 희석시킨 산을 도입하여 혼합하는 방법이 예시된다.
공업적 규모에서의 생산을 고려하면, 화학식 1로 표시되는 화합물과 탈브롬화 수소화 억제제를 혼합한 것에, 산(필요에 따라서 탈브롬화 수소화 억제제로 희석시킨 산)을 더 혼합하는 것이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 화합물과, 산과, 탈브롬화 수소화 억제제를 공존시키기 위해 이들 3 성분을 혼합할 때의 온도로서는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 탈브롬화 수소화 억제제를 혼합하는 경우와 동일한 온도가 바람직하다. 즉, 혼합하는 온도가 과도하게 높은 경우는 화학식 1로 표시되는 화합물이 분해될 우려가 있다. 따라서, 혼합하는 온도는 통상적으로 50 ℃ 이하가 바람직하고, 40 ℃ 이하가 보다 바람직하다. 혼합 시의 온도의 하한치도 특별히 제한되지 않는다. 사용하는 산 및 탈브롬화 수소화 억제제의 종류에 따라서 적절하게 결정한다. 구체적으로는 혼합 시의 온도의 하한치는 혼합물이 고체가 되지 않는 온도인 것이 바람직하고, 공업 규모의 생산을 고려하면 -5 ℃이다.
<실시예>
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 하등 제한되는 것은 없다.
또한, 실시예 및 비교예에서 사용한 탈브롬화 수소화 억제제 및 첨가 화합물은 수분량이 50000 ppm 이하인 것을 사용하였다.
(제조예)
(2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 제조 방법)
화학식 8로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]아닐린 1210 g(5 mol)을 50 L의 반응솥에 투입하고, 메탄올 4.5 L, 아세톤 11.5 L를 가하여, 빙냉하였다. 이어서, 상기 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]아닐린을 포함하는 용액을 교반하면서, 47 ％ 브롬화 수소산 2.67 kg(브롬화 수소 15.5 mol)을 첨가하고, 2 ℃로 냉각하였다. 또한, 교반 중의 상기 브롬화 수소산을 가한 용액에, 680 ml의 물에 아질산나트륨 400 g(5.7 mol)을 용해시킨 용액을, 용액의 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 유지하면서 적하하였다.
적하 후, 4 ℃로 20분간 교반하여, 디아조늄염을 합성하였다. 이어서, 상기 디아조늄염을 포함하는 용액에, 아크릴산 메틸 7.75 kg(90 mol)을 첨가하고, 38 ℃까지 승온하였다. 아크릴산 메틸을 첨가한 용액을 교반하면서, 산화 구리 (I)을 소량씩 첨가하였다. 산화 구리의 전체 첨가량은 45.5 g(0.31 mol)이었다. 그 후, 38 ℃로 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산 에틸 20 L, 28 ％ 암모니아수 10 L를 가하였다. 유기층을 수세하고, 이어서 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 화학식 1로 표시되는 화합물인 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 조체 1.72 kg(수율 87.7 ％)을 얻었다.
HPLC에 의해 순도를 확인한 바, 순도는 56.8 ％, 부생물인 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]브로모벤젠은 19.8 ％였다.
얻어진 화학식 1로 표시되는 화합물의 조체 1900 g을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순도 98.5 ％(4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]브로모벤젠은 0.52 ％)의, 화학식 1로 표시되는 화합물 202 g을 얻었다.
또한, 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 순도 및 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]브로모벤젠의 함유량은 HPLC로 측정한 피크 면적％의 값이다.
(실시예 1)
상기 제조예로 제조한 화학식 1의 화합물의 조체 17.6 g(순도 56.8 ％)을, 제조한 직후에 100 ml의 가지형 플라스크에 넣었다. 이어서, 아세톤 2.5 g(화학식 1의 화합물 100 질량부에 대하여 아세톤 25 질량부)을 30 ℃로 유지하면서 첨가하고, 교반함으로써, 균일한 혼합물을 얻었다. 즉시, 상기 균일한 혼합물을 차광 밀폐 용기에 넣고, 질소를 봉입한 후, 5 ℃로 보존하였다. 3일 후, 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 크로마토그램의 피크 면적％를 이용하여 탈브롬화 수소화율(에논체의 생성 비율)을 산출한 바, 0.06 ％였다.
또한, 탈브롬화 수소화율은 상기 화학식 9로 표시되는 에논체의 피크 면적％의 초기 값(보존 개시 시)에 대한 보존 후의 에논체의 피크 면적％의 증가분 ％로 정의하였다.
동일한 조작을 행하고, 5 ℃로, 30일간 혼합물을 보존하였다. 이 경우, 혼합물의 탈브롬화 수소화율은 2.0 ％였다.
(실시예 2 내지 9)
표 1에 나타낸 화합물을 첨가하고, 실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00006
*2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(실시예 10 내지 15)
첨가 화합물(탈브롬화 수소화 억제제)로서, 표 2에 나타낸 사용량의 아세트산 에틸을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 5 ℃로, 30일간 보존 후의 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00007
*2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(실시예 16 내지 19)
상기 제조예로 제조한 순도 98.5 ％의 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용하여, 탈브롬화 수소화 억제제로서 표 3에 나타낸 화합물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00008
*2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(비교예 1 내지 9)
표 4에 나타낸 화합물을 첨가하고, 실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure pct00009
*2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(비교예 10 내지 13)
상기 제조예로 제조한 순도 98.5 ％의, 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용하여, 첨가 화합물로서 표5에 나타낸 화합물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 얻어진 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure pct00010
*2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(실시예 20)
100 mL의 가지형 플라스크에, 상기 제조예로 제조한 화학식 1로 표시되는 화합물의 조체 17.6 g(순도 56.8 ％, 화학식 1의 화합물로서 10.0 g, 25.0 mmol)을 넣고, 이어서 아세트산 에틸 2.50 g(화학식 1의 화합물 100 질량부에 대하여 아세트산 에틸 25 질량부) 및 아세트산 0.150 g(2.5 mmol, 화학식 1의 화합물에 대하여 아세트산 10 몰％)을 30 ℃로 첨가하고, 교반하여 균일하게 하였다. 즉시, 이 혼합물을 차광 밀폐 용기에 넣고, 용기 내에 질소를 봉입하여 보존하였다. 5 ℃로 냉각하고, 3일 후, HPLC에 의해 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 탈브롬화 수소화율은 0.00 ％였다. 또한, 동일한 조작을 행하고, 5 ℃로, 30일간 보존한 것은 탈브롬화 수소화율이 0.7 ％였다. 결과를 표 6에 정리하였다.
(실시예 21 내지 28)
표 6에 나타낸 산 및 용매(탈브롬화 수소화 억제제)를 사용하고, 실시예 20과 동일한 조작을 행하여, 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 얻어진 결과를 표 6에 나타내었다. 단, 염산, 황산 및 브롬화 수소산은 10 질량％의 수용액을 사용하였다. 사용량은 염화수소, 황산(H2SO4), 브롬화 수소의 산의 몰％를 나타낸다.
Figure pct00011
*1: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸에 대한 몰％.
*2: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(실시예 29 내지 32)
탈브롬화 수소화 억제제로서 아세트산 에틸을 사용하고, 표 7에 나타낸 사용량의 아세트산을 이용한 것 이외에는, 실시예 20과 동일한 조작을 행하였다. 5 ℃로, 30일간 보존하였을 때의 혼합물의 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 얻어진 결과를 표 7에 나타내었다.
Figure pct00012
*1: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸에 대한 몰％.
*2: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.
(실시예 33 내지 36)
표 8에 나타낸 산 및 탈브롬화 수소화 억제제를 사용하고, 상기 제조예로 제조한 순도 98.5 ％의 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용한 것 이외에는, 실시예 20과 동일한 조작을 행하여, 탈브롬화 수소화율을 측정하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다. 단, 염산은 10 질량％의 수용액을 사용하였다. 사용량은 염화수소의 몰％를 나타낸다.
Figure pct00013
*1: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸에 대한 몰％.
*2: 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸 100 질량부에 대한 양.

Claims (6)

  1. 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화 억제제.
    <화학식 1>
    Figure pct00014
  2. 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸과, 에스테르 화합물 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 공존시킴으로써, 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 탈브롬화 수소화를 억제하여 보존하는 것을 특징으로 하는 2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸의 보존 방법.
  3. 아세트산 에틸과 아크릴산 에스테르를 제외한 에스테르 화합물, 및 케톤 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 화합물과,
    2-브로모-3-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐}프로피온산 메틸
    을 포함하는 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, 산을 더 포함하는 탈브롬화 수소화 억제제.
  5. 제2항에 있어서, 산을 더 공존시키는 것을 특징으로 하는 보존 방법.
  6. 제3항에 있어서, 산을 더 포함하는 혼합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPH0729986B2 (ja) * 1986-08-27 1995-04-05 ダイセル化学工業株式会社 ハロカルボン酸エステルの安定化方法
JPH0641343A (ja) * 1992-07-08 1994-02-15 Central Glass Co Ltd １，１−ジクロロ−１ −フルオロエタンの安定化方法
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof

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