KR20110005833A - Ｍｈｃ 클래스 ⅱ 분자에 제시되는 서바이빈의 부분 펩타이드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 새로운 종양 항원, 및 상기 종양 항원을 이용해 악성 신생물을 치료하는 방법에 대해 유용한 새로운 치료제와 상기 치료제로 이용 가능한 종양 항원을 제공하는 것이다.
본 발명은, 서바이빈에 특이적인 CD4 양성 T 세포인 Th1 세포를 유도하는 에피토프를 가지는 새로운 종양 항원과 그의 용도를 제공한다.
본 발명은, 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열 등으로 이루어진 한편 서바이빈에 특이적인 Th 세포에 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지는 폴리펩타이드이다. 본 발명의 펩타이드는, 이것을 항원 제시 세포 및 CD4 양성 T 세포와 인큐베이션함으로써 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하고, 또 이러한 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지고 있다.
본 발명은, 서바이빈에 특이적인 CD4 양성 T 세포인 Th1 세포를 유도하는 에피토프를 가지는 새로운 종양 항원과 그의 용도를 제공한다.
본 발명은, 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열 등으로 이루어진 한편 서바이빈에 특이적인 Th 세포에 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지는 폴리펩타이드이다. 본 발명의 펩타이드는, 이것을 항원 제시 세포 및 CD4 양성 T 세포와 인큐베이션함으로써 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하고, 또 이러한 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지고 있다.
Description
본 발명은, 암 면역 요법에 이용 가능한 항원성 폴리펩타이드와 상기 폴리펩타이드를 포함하는 악성 신생물 치료제에 관한 것이다.
난치성 질환인 암(악성 신생물)에 대한 치료법의 하나로, 환자 개체가 가지는 면역계를 이용해 암 세포를 퇴축시키는, 이른바 암 면역 요법을 들 수 있다. 이 방법에 있어서의 중요한 점은, 어떻게 하여 면역계로 하여금 암 세포를 외부 물질로 인식시켜, 암 세포에 대해서 공격성을 가지는 면역 세포를 이끄는지이다.
항종양 면역에 관여하는 중요한 면역 세포로, 세포 표면 단백질인 CD8을 발현하고 있는 세포독성 T 세포(CD8 양성 T 세포)와 세포 표면 단백질인 CD4을 발현하고 있는 T 세포(CD4 양성 T 세포)가 있다. CD8 양성 T 세포는, 활성화 되었을 경우, HLA 클래스 Ｉ분자에 결합하는 항원을 제시하고 있는 세포를 용해하는 T 세포다. CD4 양성 T 세포는 사이토카인을 분비하는 Th 세포이며, HLA 클래스 II 분자에 의해 항원을 제시하는 대식세포 및/또는 수지상 세포 등에 의해 활성화 되어 CD8 양성 T 세포의 유도 및 유지를 위한 헬퍼 기능을 발휘한다.
또, Th 세포는 분비하는 사이토카인의 종류에 의해서 Th1 세포(IFN-γ 등을 생산함), Th2 세포(IL-4 등을 생산함) 및 Th0 세포(사이토카인생산능이 낮거나, IFN-γ, IL-4 등을 모두 생산함)로 분류되는 것으로 알려져 있고, 각 세포의 역할도 해명되고 있다. 또 CD4 양성 T 세포는, MHC 클래스 II 분자 음성 종양(MHC 클래스 II-종양)에 대한 간접적인 기전에 의하거나(예를 들면 대식세포의 활성화를 통해), 또는 MHC 클래스 II 양성 종양에 대한 직접적인 기전에 의해서, 효과기(effector) 기능을 가질 수도 있다.
지금까지, 사람의 암 면역 치료에 있어서의 T 세포의 연구는, CD8 양성 HLA 클래스 Ｉ 구속성 CTL 응답(CD8＋ HLA CLASS Ｉ restricted CTL response)의 동정 및 유도에, 주로 초점이 좁혀지고 있었다(특허 문헌1). CD4 양성 T 세포에 대해서는, 암 항원의 하나인 티로시나제와 그 CD4 양성 T 세포에 대한 에피토프의 분류 그 외 몇 개의 에피토프가 보고되고 있으나(특허 문헌2), 그 수는 CD8 양성 HLA 클래스 Ｉ구속성 펩타이드의 보고예와 비교해 현저하게 적다.
또, 이미 보고된 티로시나제는, 멜라노사이트 계열의 정상세포 및 종양 세포 중에서 발현되어 CD4 양성 멜라노마 반응성 T 세포의 특이적 표적으로서 나타난, MHC 클래스 II 분자에 결합하는 유일한 멜라노마 회합성 조직 특이적 항원이다(비특허 문헌1). 그러나, 티로시나제는 한정된 형태의 종양에서만 발현하는 항원이며, 암 면역 치료에 있어서의 유망한 암 항원이라고 말하기 어렵다.
최근에 이르러, 서바이빈(surviving)이라고 칭해지는, CD8 양성 T 세포에 의해서 인식되는 종양 특이 항원을 코드하고 있는 유전자가 보고되고 있다(비특허 문헌2). 서바이빈은, 아폽토시스(apoptosis) 작용을 저해하는 물질로서 분류된, 142개의 아미노산 잔기로 이루어진 단백질이다. 서바이빈의 발현은, 정상 조직에서는 태아 조직, 성인에 있어서의 흉선 및 정소 등의 한정적인 조직과 종양 조직, 특히 종양화된 폐, 결장, 유선, 비장, 전립선 및 임파종 등에 대해 증가 조절되고 있는 것이 두드러진 특징으로서 보고되고 있다(비특허 문헌2).
서바이빈은 그 발현의 증가 조절이 종양성 질환에 있어서의 예후에 바람직하지 않은 관련이 있다라는 보고도 있어, 종양 항원으로서는 매우 중요한 역할을 나타내는 단백질이라고 생각할 수 있어 서바이빈에 있어서의 MHC 클래스 II 구속성 펩타이드의 분류를 하고 있다(비특허 문헌3). 그러나, 비특허 문헌3에 보고된 펩타이드가 구속하는 HLA 클래스 II는 한정된 HLA 타입에 대한 것이며, 임상에 적용하기 위해서는, 보다 많은 HLA 타입에 적용할 수 있는 복수의 펩타이드를 이용하는 것이 필요하다.
1. Topalian, S. L. et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 9461-9465
2. Chiara Casati et al., CANCER RESEARCH, 2003, Vol. 63, pp. 4507-4515
3. Matthias Piesche et al., Human Immunology, 2007, Vol. 68, pp. 572-576
본 발명은, 새로운 종양 항원, 및 상기 종양 항원을 이용해 악성 신생물을 치료하는 방법에 대해 유용한 새로운 치료제와 상기 치료제로 이용 가능한 종양 항원을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 종양 항원과 상기 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포를 포함하는 치료제가, 상기 종양 항원을 발현하고 있는 악성 신생물을 현저하고 퇴축시키는 효과를 가지고 있는 것을 실험적으로 찾아내고, 추가로 상기 종양 항원으로서 이용 가능한 신규 항원성 펩타이드를 특정하여, 아래와 같은 각 발명을 완성했다.
(1) 하기 a) 내지 g) 중 임의의 아미노산 서열을 포함하고, 서바이빈에 특이적인 Th 세포에서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지는 폴리펩타이드.
a) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열；
b) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
c) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단의 1 내지 4개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
ｄ) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
ｅ) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열.
f) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
g) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열에 대해 추가로 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환된 아미노산 서열.
(2) b) 내지 g)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드가, 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 가지는 에피토프이며, CD4 양성 T 세포로부터 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하는 상기 에피토프를 가지는 폴리펩타이드인, (1)에 기재의 폴리펩타이드.
(3) (1) 또는 (2)에 기재의 폴리펩타이드를 코드하는 핵산.
(4) (3)에 기재의 핵산을 포함하는 벡터.
(5) (1) 또는 (2)에 기재의 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체.
(6) (1) 또는 (2)에 기재의 폴리펩타이드의 적어도 일종 이상을 유효 성분으로서 포함하는 악성 신생물 면역 치료용 백신.
(7) (1) 또는 (2)에 기재의 폴리펩타이드의 적어도 일종 이상과 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 인비트로에서 인큐베이션하는 단계를 포함하는 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하는 방법.
(8) (1) 또는 (2)에 기재의 폴리펩타이드와 상기 폴리펩타이드 또는 서바이빈에 대해서 특이적인 Th 세포를 포함하는 악성 신생물 치료제.
본 발명의 펩타이드는, 이것을 항원 제시 세포 및 CD4 양성 T 세포와 인큐베이션함으로써, 서바이빈에 특이적인 Th 세포(이하, Sur/Th 세포로 나타냄)를 유도하고, 또 이 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지고 있다. 이 Sur/Th 세포는 서바이빈을 발현하고 있는 악성 신생물을 특이적으로 공격하므로, 본 발명의 펩타이드는 악성 신생물 치료제의 성분으로서 이용할 수 있다.
또 본 발명의 폴리펩타이드는, 구성 아미노산 잔기수가 적기 때문에, 유전자 재조합뿐만 아니라 유기 합성적 방법에 따라 대량으로 제조할 수 있으므로, 임상 연구 또는 임상 응용에 대하여, 안정적이고 값싸게 공급될 수 있다.
또 본 발명의 폴리펩타이드를 포함하는 악성 신생물 치료제는, 종양 항원을 상기 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포와 조합하는 것으로, Th 세포에 대해서 사이토카인의 생산을 보다 강하게 촉진할 수 있다. 생산된 사이토카인은 상기 종양 항원을 발현하고 있는 악성 신생물에 대해서 특이적인 항종양 면역 반응을 생체에 야기하여, 종양을 퇴축시킨다.
도 1은 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 혼합 펩타이드 MIX1 내지 MIX5를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 측정한 결과를 나타내는 세포내 염색 결과를 보여준다. 도 1 중, 세로축은 CD4의 발현 강도를, 가로축은 IFN-γ의 발현 강도를 나타낸다.
도 2는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 폴리펩타이드 SU16 내지 SU22를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 측정한 결과를 나타내는 세포내 염색 결과를 보여준다. 도 2 중, 세로축은 CD4의 발현 강도를, 가로축은 IFN-γ의 발현 강도를 나타낸다.
도 3은 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 항HLA-DP 항체, 항HLA-DQ 항체 및 항HLA-DR 항체를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 3 중, 세로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 4는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군과 HLA의 유전자형이 각각, HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1405, HLA-DRB1*0410/HLA-DRB1*1201, HLA-DRB1*0405/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0401/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0802 및 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0101인 allogenic인 PBMC에, SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 4 중, 세로축은 각각 항원 제시 세포로서 이용된 PBMC의 HLA 유전자형을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 5는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T11를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 5 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 6은 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1502인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T10을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ(IFN-g)의 생산 세포수를 측정한 결과를 나타내는 ELISPOT 어세이의 결과를 보여준다.
도 7은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 항HLA-DP 단일 클론 항체(ｍAb), 항HLA-DQ mAb 및 항HLA-DR mAb를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 7 중, 세로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 8은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군과 HLA의 유전자형이 각각, HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0302, HLA-DQB1*0401/HLA-DQB1*0602, HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0401 및 HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0601인 allogenic인 PBMC에, SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 8 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 9는 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T10을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 9 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 10은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 S1 내지 S17을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 10 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 2는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 폴리펩타이드 SU16 내지 SU22를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 측정한 결과를 나타내는 세포내 염색 결과를 보여준다. 도 2 중, 세로축은 CD4의 발현 강도를, 가로축은 IFN-γ의 발현 강도를 나타낸다.
도 3은 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 항HLA-DP 항체, 항HLA-DQ 항체 및 항HLA-DR 항체를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 3 중, 세로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 4는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군과 HLA의 유전자형이 각각, HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1405, HLA-DRB1*0410/HLA-DRB1*1201, HLA-DRB1*0405/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0401/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0802 및 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0101인 allogenic인 PBMC에, SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 4 중, 세로축은 각각 항원 제시 세포로서 이용된 PBMC의 HLA 유전자형을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 5는 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T11를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 5 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 6은 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1502인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T10을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ(IFN-g)의 생산 세포수를 측정한 결과를 나타내는 ELISPOT 어세이의 결과를 보여준다.
도 7은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군에 항HLA-DP 단일 클론 항체(ｍAb), 항HLA-DQ mAb 및 항HLA-DR mAb를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 7 중, 세로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 8은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포를 포함하는 세포군과 HLA의 유전자형이 각각, HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0302, HLA-DQB1*0401/HLA-DQB1*0602, HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0401 및 HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0601인 allogenic인 PBMC에, SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)를 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 8 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 9는 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 T1 내지 T10을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 9 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
도 10은 HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0601인 사람으로부터 유도한 Sur/Th 세포에 폴리펩타이드 S1 내지 S17을 각각 추가했을 때의, Sur/Th 세포에 의한 IFN-γ의 생산을 ELISA로 측정한 결과를 보여준다. 도 10 중, 세로축은 추가된 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 나타내고, 가로축은 IFN-γ(IFN-g)의 생산량을 나타낸다.
본 발명은 서바이빈의 부분 폴리펩타이드, 상기 부분 폴리펩타이드를 포함하는 종양 항원, 및 상기 종양 항원과 상기 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포를 포함하는 악성 신생물 치료제로 관한 것이다. 본 발명의 악성 신생물 치료제는, 바람직하게는, 서바이빈의 부분 폴리펩타이드를 포함하는 종양 항원과 치료 대상 환자로 회수되는 CD4 양성 T 세포로부터 종양 항원(Cognate 항원)에 의해서 유도되는, 상기 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포를 포함하는 치료제이다.
본 발명의 악성 신생물 치료제는, 서바이빈의 부분 폴리펩타이드인 종양 항원과 상기 종양 항원에 특이적인 Th 세포를 함께 포함함으로써, 상기 종양 항원 또는 상기 종양 항원에 특이적인 Th 세포를 각각 단독으로 환자에게 투여했을 경우에 비해, 악성 신생물의 퇴축작용에 대해 현저한 효과를 나타낸다.
서바이빈의 부분 폴리펩타이드를 포함하는 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포란, 상기 종양 항원에 의해서 특이적으로 자극되는 것에 의해서 사이토카인을 생산하는 Th 세포이면, Th0 세포, Th1 세포, Th2 세포 중 임의의 것일 수 있으나, 보다 바람직하게는 Th1 세포일 수 있다. 이러한 종양 항원에 대해서 특이적인 Th 세포는, 상기 종양 항원, HLA 클래스 II 분자를 발현하고 있는 항원 제시 세포 및 CD4 양성 T 세포를 적당한 조건하에서 인큐베이션함으로써, 상기 CD4 양성 T 세포로부터 유도하고, 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 이용 가능한 CD4 양성 T 세포는, 채취된 혈액으로부터 일반적인 방법, 예를 들면 MACS(Miltenyi Biotech 사) 등을 이용한 방법으로 단리할 수 있다. 본 발명에서는, 치료 대상이 되는 악성 신생물을 가지는 환자로 회수된 CD4 양성 T 세포의 이용이 바람직하다.
본 발명의 방법으로 이용 가능한 항원 제시 세포는, 표면에 HLA 클래스 II 분자를 발현하고 있는 세포라면 어떠한 세포든 가능하고, 예를 들어, 수지상 세포 외에도 Ｂ세포, 대식세포, 단핵구, 비증식성의 형질전환체 등을 들 수 있지만, 이것들에는 한정되지 않는다.
인큐베이션은 서바이빈의 부분 폴리펩타이드를 포함하는 종양 항원과 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 동시에 인큐베이션하거나, 또는 상기 종양 항원과 항원 제시 세포를 먼저 인큐베이션하고, 그 후에 CD4 양성 T 세포를 공존시켜 인큐베이션할 수 있다. 인큐베이션은, IL-2의 존재하에서 항원 제시 세포에 원하는 항원을 HLA 클래스 II 분자를 통해 제시시켜, CD4 양성 T 세포로부터 상기 항원에 특이적인 성숙한 Th 세포를 유도하는 통상적인 방법(예를 들면 Tim 등 (Immunology Today, 1996, Vol. 17, No. 3, pp. 138-146)에 기재된 방법)에 맞는 조건 하에서 수행될 수 있다. 또한, Nishimura 등(J. Exp. Med., 1999, Vol. 190, No. 5, pp. 617-627)의 기재에 근거하고, 인큐베이션의 제조건을 여러 가지로 변경하는 것에 의해서, CD4 양성 T 세포로부터, Th0 세포, Th1 세포, 또는 Th2 세포 중 임의의 세포를 특이적으로 유도하는 것이 가능하다.
Th0 세포, Th1 세포, 또는 Th2 세포가 유도된 것은, 서바이빈의 부분 폴리펩타이드인 종양 항원으로 재자극했을 때에 생산되는 세포 마다의 사이토카인(예를 들면 전술의 Tim 등)을 확인하는 것으로 실시할 수 있다.사이토카인 생산의 확인은, ELISA법, 세포내 염색법, ELISPOT 법, 그 외의 여러 가지의 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드의 한 종류는, 서바이빈이라고 칭해지는 종양 항원 단백질(상기 비특허 문헌2)의 76 내지 94 번째의 아미노산 서열(서열번호 17, 이하 SU18이라고 한다)에 상당하는 항원성 폴리펩타이드다.
게다가 SU18(서열번호 17)의 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해서, 이하의 b) 내지 g)과 같은 관계에 있는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드도, 본 발명의 종양 항원으로서 이용할 수 있다.
b) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
c) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단의 1 내지 4개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
ｄ) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
ｅ) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열；
f) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
g) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열에 대해 추가로 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환된 아미노산 서열.
상기의 b) 내지 g)의 아미노산 서열은, SU18에 존재하는 에피토프를 유지해 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지거나, 또는 CD4 양성 T 세포로부터 서바이빈 또는 SU18에 특이적인 Th 세포를 유도하는 에피토프를 가지는 폴리펩타이드를 구성하는 아미노산 서열로서 규정한 것이다.
b) 내지 g)에서 규정된, 치환, 결실, 또는 부가되는 아미노산 잔기의 종류는, 상술한 폴리펩타이드의 활성 내지 기능을 유지하는 범위에 대해 특히 제한은 없지만, b) 및 f)에 있어서의 1 내지 수십 개의 아미노산의 부가란, 1 내지 50개의 아미노산, 바람직하게는 1 내지 30 개의 아미노산, 추가로 바람직하게는 1 내지 15개의 아미노산의 부가이다.
상기 아미노산의 치환, 결실 또는 부가의 바람직한 예는 사일런트 치환, 결실, 및 부가이며, 특히 보존성 아미노산간의 치환이 바람직하다. 이것들은, 본 발명의 폴리펩타이드에 있어서의 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성, 또는 CD4 양성 T 세포로부터 서바이빈 또는 SU18에 특이적인 Th 세포를 유도하는 에피토프를 변화시키지 않는다. 대표적인 보존성 치환으로서는, 소수성 아미노산 Ala, Val, Leu, 및 Ile의 사이에서의 상호의 치환, 히드록실 아미노산 Ser 및 Thr의 상호의 치환, 산성잔기 Asp 및 Glu 의 상호의 치환, 아미드형 아미노산 Asn 및 Gln의 상호의 치환, 알칼리성 아미노산 Lys 및 Arg의 상호의 치환, 방향족 아미노산 Phe 및 Tyr 의 상호의 치환 등을 들 수 있다.
SU18은 서바이빈과 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 인큐베이션함으로써 CD4 양성 T 세포로부터 유도되는 Sur/Th 세포에 대해서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지고 있다. 이것은 SU18이 Sur/Th 세포에 의해서 인식되는 에피토프를 가지고 있어 추가로 상기 에피토프가 서바이빈을 수득한 항원 제시 세포의 표면에 발현하고 있는 MHC 클래스 II 분자에 의해서 제시되는 에피토프인 것을 의미한다. 따라서, 서바이빈, SU18과 Sur/Th 세포를 포함하는 악성 신생물 치료제는, 본 발명의 한 양태이다. 또, 서바이빈 및/또는 SU18과 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 인큐베이션 하는 것으로 CD4 양성 T 세포로부터 유도되는 SU18에 특이적인 Th 세포를 포함하는 악성 신생물 치료제도, 본 발명의 한 양태이다.
SU18은 HLA-DRB1*0101라고 하는 HLA의 유전자형을 가지는 사람에 대해서 종양 항원이 되는 것과 동시에, HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1502, 또는 HLA-DQB1*0601인 사람에 대해서도 종양 항원이 되는 폴리펩타이드라고 여겨지고 있다.
상기의 각 폴리펩타이드는, 모두 악성 신생물 치료제의 한 성분으로서 이용 가능한 신규 폴리펩타이드이며, CD4 양성 T 세포로부터 상기 폴리펩타이드에 특이적인 Th 세포를 유도하는 활성 및/또는 그러한 Th 세포 또는 Sur/Th 세포에 사이토카인을 생산시키는 활성을 가진다. 상기의 각 폴리펩타이드에 있어서의, 상기 폴리펩타이드 또는 서바이빈에 특이적인 Th 세포에 사이토카인을 생산시키는 활성은, 상기 Th 세포를 상기 폴리펩타이드로 자극하여 생산되는 사이토카인을 여러 가지의 공지의 방법으로 측정함으로써 확인할 수 있다. 예를 들면, 인터페론γ(IFN-γ)의 생산은, BD Biosciences제 그 외의 시판의 ELISA 킷을 이용하여, 간편하게 측정, 확인할 수 있다.
덧붙여 본 발명의 한 양태인 앞에서 본 각 폴리펩타이드는, 그것들을 구성하는 아미노산 서열을 가지는 한, 예를 들면 단백질의 분리 정제에 유용한 태그 배열로서 범용되고 있는 His-Tag나, 적당한 링커 배열, GFP과 같은 마커 단백질의 아미노산 서열 등을 추가로 부가하거나 또는 비오틴등의 표지 화합물을 폴리펩타이드에 부가시키거나 하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명의 한 양태인 폴리펩타이드를 구성하는 아미노산 서열에, 그러한 폴리펩타이드에 특이적인 Th 세포나 Sur/Th 세포에 사이토카인을 생산시키는 것, 또는 CD4 양성 T 세포로부터 상기 세포를 유도하는 것 이외의 목적을 위해서 이용되는 임의의 아미노산 잔기가 부가된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드나, 본 발명의 폴리펩타이드에 적당한 표지 화합물이 부가된 폴리펩타이드여도, 상기 세포에 사이토카인을 생산시키는 활성 또는 CD4 양성 T 세포로부터 특이적인 Th 세포를 유도하는 에피토프를 가지는 한, 그 같은 폴리펩타이드는 여전히 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 폴리펩타이드는 그것들을 코드하는 DNA에 여러 가지의 공지의 유전자 재조합 기술을 적용함으로써 상기 폴리펩타이드를 재조합 단백질로서 제조하는 것이 가능하다. 전형적으로는, 본 발명의 폴리펩타이드를 코드하는 DNA를 적당한 DNA 합성기를 이용해 합성하고, 상기 기술 분야에 있어서의 참고서, 예를 들면 Sambrook 등의 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 소개되고 있는 여러 가지의 방법을 적당하게 선택 또는 조합하여 본 발명의 폴리펩타이드를 발현하는 발현 벡터를 구축하고, 대장균 등의 적당한 숙주 세포를 이 발현 벡터로 형질 전환시켜, 상기 폴리펩타이드를 생산시킬 수 있다. 이 때, 상기 언급한 바와 같이, His-tag의 부가 등과 같이, 재조합 폴리펩타이드의 제조에 이용되는 여러 가지의 조작을 더할 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리펩타이드는, 여러 가지의 보호기로 수식된 아미노산을 원료로서 화학 합성적으로 제조할 수도 있다. 폴리펩타이드를 유전자나 숙주 세포를 이용하지 않고 유기 화학적으로 합성하는 방법은 당업자에게 널리 알려져 있다.예를 들면, 「제5판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 ＩV」(Saburo Aimoto et al., The Chemical Society of Japan) 등은, 폴리펩타이드의 화학 합성법을 여러 가지 소개하고 있어, 본 발명의 폴리펩타이드는 이러한 어느 방법을 이용해도 합성할 수 있다. 또, 일반적으로 펩타이드 합성기(peptide synthesizer) 라고 칭해지는 시판 기기를 이용해 합성할 수도 있다.
상기의 폴리펩타이드는, 적당한 조건하에서의 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포와의 인큐베이션에 의해, CD4 양성 T 세포를 Th 세포로 유도할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은, HLA 클래스 II 분자를 발현하고 있는 항원 제시 세포, CD4 양성 T 세포, 및 상기의 폴리펩타이드를 인비트로에서 인큐베이션함으로써, 상기의 폴리펩타이드 및/또는 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하는 방법도 제공한다. 인큐베이션에서, IL-2에 추가하여, IFN-γ, IL-12, 또는 항IL-4항체 중 하나 이상을 첨가하는 것이 바람직하고, 이러한 조건 하에서 IFN-γ을 생산하는 한편 IL-4의 생산이 낮은 Th1 세포를 유도할 수 있다.
이 방법에서 이용 가능한 항원 제시 세포는, 전술한 바와 같이, 표면에 HLA 클래스 II 분자를 발현하고 있는 세포이면 이용 가능하고, 수지상 세포 외에 Ｂ세포, 대식세포, 단핵구, 비증식성의 형질전환체 등을 들 수 있지만, 이것들에는 한정되지 않는다.또, 인큐베이션은, 상기의 폴리펩타이드와 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 동시에 인큐베이션할 수 있고, 또 본 발명의 폴리펩타이드와 항원 제시 세포를 먼저 인큐베이션하고, 그 후 CD4 양성 T 세포를 공존시켜 인큐베이션할 수도 있다. 또한, 본 발명의 펩타이드와 세포 표면에 HLA 클래스 II 분자를 발현하고 있는 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포와의 인큐베이션의 제조건은, 상술한 대로, 항원 제시 세포에 원하는 항원을, HLA 클래스 II 분자를 개입시켜 제시시켜, CD4 양성 T 세포로부터 상기 항원에 특이적인 성숙한 Th 세포를 유도하기 위한 일반적인 방법, 예를 들면 상기 Tim 등에의 기재의 방법에 있어서의 인큐베이션의 조건에 준해 정할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 환자로부터 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 회수해, 이것들과 본 발명의 폴리펩타이드를 인큐베이션함으로써, Sur/Th 세포를 인비트로에서 유도, 배양할 수 있다. 이 방법에 따라 유도된 Sur/Th 세포를 환자에게 되돌림으로써, 환자 자신의 면역계를 활성화시켜, 종양 세포를 퇴축시킬 수 있는 것이라고 기대된다.
또한 본 발명의 폴리펩타이드는, 이것을 토끼 등의 적당한 동물에 투여함으로써, 서바이빈을 특이적으로 인식할 수 있는 항체를 상기 동물로부터 유도할 수 있다. 이와 같은 항체는, 서바이빈이 발현하고 있는 세포의 존재, 즉 암 세포의 존재를 특이적으로 검출할 수 있어 효율적인 악성 신생물의 진단에 이용할 수 있다.
본 발명의 악성 신생물 치료제는, 종양 항원과 상기 종양 특이 항원에 대해서 특이적인 Th 세포 외에, 이러한 작용을 저해하지 않는 범위에서, 의약의 제제화를 위해서 일반적으로 이용되는 여러 가지의 부형제나 다른 의약 활성 성분 등을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 악성 신생물 치료제는, 종양 항원과 상기 종양 특이 항원에 대해서 특이적인 Th 세포를 안정하게 유지할 수 있는 완충액 또는 액체 배지의 형태인 것이 바람직하다.
완충액의 비제한적인 예로서, 중성의 완충 성장리식염수 또는 인산 완충 성장리식염수등을 들 수 있다. 또, 예를 들면 글루코오스, 만노스, 수크로스, 덱스트란, 만니톨 등의 당질, 단백질, 아미노산, 항산화제, 정균제, 킬레이트제(예를 들면, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트(예를 들면, 수산화 알루미늄), 삼투압 조절제, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 악성 신생물 치료제는, 종양 항원과 상기 종양 특이 항원에 대해서 특이적인 Th 세포가 혼합되어 있는 형태인 것이 바람직하지만, 종양 항원과 상기 종양 특이 항원에 대해서 특이적인 Th 세포가 따로 따로 보존되어 사용시에 혼합해 투여할 수 있는, 이른바 키트의 형태일 수도 있다.
이하, 실시예를 나타내 본 발명을 추가로 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예로 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1＞
SU18
의 동정
1)
펩타이드의
합성
서바이빈-2Ｂ(서열번호 56)의 1 내지 20 번째의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드, 8 내지 27 번째의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드, 14 내지 34 번째의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 같이, C말단 및/또는 Ｎ말단에 7 내지 8개의 아미노산의 오버랩 배열을 가지는 19 내지 20개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드(표 1)를, 서바이빈의 Ｎ말단으로부터 C말단에 이르기까지 총 25 종류(SU1 내지 SU27로 한다) 설계하여, 각각 화학 합성하였다.
또한, SU1 내지 SU5의 펩타이드 혼합물, SU6 내지 SU10의 펩타이드 혼합물과 같이, SU1 내지 SU27의 순서(다만 SU17, 19은 결번으로 했다)로, 5종류의 펩타이드로 이루어진 펩타이드 혼합물을 5종류(MIX1 내지 MIX5) 제조했다.
2) 단핵구
유래수지상
세포 및
CD4
양성 T 세포의 제조
HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 정상인 Ｘ의 말초혈액으로부터, 피콜 (Ficoll-Paque PLUS; GE Healthcare 사) 중층법을 이용해 말초혈액 단핵구(Peripheral blood mononuclear cells, (이하 PBMC 로 나타낸다))를 분리했다. PBMC (2×106 cells/well)을 24웰 플레이트에 플레이팅하고, 재조합 IFN-γ(최종 농도 10 ng/mL)을 첨가한 5% 사람 혈청 함유 배지(1 mL of 5% Human serum in AIM-V)에서, 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 배양했다. 2시간 후, 미토마이신 C(MMC, Kyowa Hakko)에서 45 분간 처리해, PBMC를 불활성화시켰다. MMC의 세정 후에 남은 부착성 PBMC을, 단핵구 유래 항원 제시 세포(PBMC-Ad)로 일컬었다. 또한, PBMC-Ad를 유도할 때에 얻을 수 있던 비부착성 PBMC(PBMC-nonAd)으로부터 Easy Sep (VERITAS)을 이용해 CD4 양성 T 세포를 얻었다.
3) 합성
펩타이드를
이용한
Sur
/Th 세포를 포함하는
Th
세포군의 수립
본 실시예 2)에서 제조한 PBMC-Ad와 CD4 양성 T 세포(1×106 cells/well)를, 본 실시예 1)로 제작한 서바이빈 오버 랩핑 펩타이드를 5종류씩 혼합한 펩타이드(MIX1 내지 5, 최종 농도 10 mg/mL) 존재하에서 5% Human serum in AIM-V 1ｍL에서, 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 공배양을 개시했다.
공배양 개시부터 7일 후, 첫날과 같이 재조합 IFN-γ처리한 PBMC-Ad와 펩타이드 MIX1 내지 5를 이용하여, 배양 중의 자가 CD4 양성 T 세포를 재자극하고, 추가로 그 2일 후, 재조합 IL-2을 최종 농도 10 Ｕ/ｍL이 되도록 첨가했다. 추가로 공배양 개시부터 14 일째에, 7일째와 같은 처리로 제작한 PBMC-Ad와 14 일간 배양한 자가 CD4 양성 T 세포에 대해 2번째의 재자극을 실시했다. 또한, 공배양 개시부터 21일 후에, 14 일째와 같은 재자극을 반복했다.
세포를 회수해, 96웰 U-bottom 플레이트 (BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 PE 표지 항-CD4 항체로 미리 염색을 실시한 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(4×104 cells/well)에, 각각 MIX1, MIX2, MIX3, MIX4, MIX5(10μg/ｍL)을 가하고 37℃, CO2 인큐베이터내에서 2시간 동안 공배양을 실시한 후, brefeldine A 500 mg/mL (BFA; Sigma, Ayrshire)을 4μL 가하여 추가로 4시간 동안 공배양을 실시했다. 세포를 회수해, Fixation and Permeabilization solution (BD Biosciences) 200μL을 가하고 실온으로 20 분간 둔 후, 0.5% BSA/PBS 로 세정을 실시하고, FITC 표지된 IFN-γ항체를 가하여 실온에서 15분간 염색했다. 0.5% BSA/PBS 로 세정하고, 유세포분석기 (FACS Calibur, BD Biosciences)을 이용해 형광 시그널을 수득하여, CellQuestTM (BD Biosciences)을 이용해 3-Colour분석을 실시했다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, MIX4에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군을 얻을 수 있었다.
4)
폴리펩타이드의
동정
본 실시예 3)으로 얻을 수 있던 MIX4에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군을 이용하여, 폴리펩타이드의 동정을 실시했다.
96웰 U-bottom 플레이트 (BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 PE 표지 항-CD4 항체로 미리 염색을 실시한 상기 MIX4을 이용한 세포에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(4×104 cells/well)에, 각각 SU16, SU18, SU20, SU21 및 SU22의 각각을, 최종 농도가 10μg/ｍL이 되도록 가하고, 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 공배양을 실시한 후, brefeldine A 500μg/ｍL(BFA; Sigma, Ayrshire 사)을 4μL씩 가하고 추가로 4시간 동안 공배양을 실시했다. 세포를 회수해, Fixation and Permeabilization solution(BD Biosciences사) 200μL을 더해 실온으로 20 분간 둔 후, 0.5% BSA/PBS로 세정을 실시해, FITC 표지 IFN-γ항체를 각각 가하고 실온에서 15 분간 염색했다. 0.5% BSA을 포함하는 PBS로 세정해, 유세포분석기(FACS Calibur, BD Biosciences사)을 이용해 형광 시그널을 수득하여, CellQuestTM(BD Biosciences사)을 이용해 3-Colour 해석을 실시했다. 그 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, SU18을 첨가한 세포에 대하고, 항원 특이적으로 IFN-γ을 발현하는 세포를 확인할 수 있던 것으로부터, SU18이 서바이빈 특이적인 HLA 클래스 II 분자에 의해서 제시되는 에피토프를 가지는 폴리펩타이드인 것을 확인했다.
＜
실시예
2＞
HLA
-
DRB1
*0101 구속성의
SU18
인식 부위의 검토
1)
HLA
구속성의 확인
실시예 1의 4)에서 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군과 저해 항체를 이용하여, SU18에 대한 HLA 구속성을 확인했다.
96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)에, 항HLA-DP 항체(Serotech사), 항HLA-DQ 항체(Serotech사) 및 항HLA-DR 항체(BD Biosciences사)의 각각을 최종 농도가 5μg/ｍL이 되도록 가하고 SU18 펩타이드 존재 하에서, 37℃, CO2인큐베이터 내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 항HLA-DR 항체에 의해 IFN-γ생산이 저해된 것으로부터, SU18은 HLA-DR에 구속되는 것이 확인되었다.
2) HLA-DR 구속성의 확인
실시예 1의 2)에서 말초혈액을 채취한 정상인의 HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101 및 HLA-DRB1*0901인 것부터, 실시예 1의 4)에서 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군에 대한 allogeneic 항원 제시 세포를 이용하여, HLA-DR 구속성을 확인했다.
SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)의 각각을 최종 농도가 10μg/ｍL가 되도록 하고, HLA의 유전자형이 각각, HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1405, HLA-DRB1*0410/HLA-DRB1*1201, HLA-DRB1*0405/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0401/HLA-DRB1*0901, HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0802 및 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0101인 allogeneic PBMC(1×105 cells/well)에 가해 2시간 동안 처리한 후, 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)과 함께, 각각 96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, 37℃, CO2 인큐베이터내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0802 및 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0101인 PBMC을 이용했을 경우에 IFN-γ이 생산된 것으로부터, SU18은, HLA-DR 중 HLA-DRB1*0101에 구속되는 것이 확인되었다.
3)
SU18
의 부분 결손에 있어서의 인식 부위의 확인
실시예 1의 4)에서 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군과 표2에 나타낸 자극용 펩타이드인 오버 랩핑 펩타이드 T1 내지 T11를 이용하여, SU18의 부분 결손에 있어서의 인식 부위를 확인했다.
96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)에, 오버 랩핑 펩타이드 T1 내지 T11의 각각을 최종 농도가 10μg/ｍL가 되도록 가하고 37℃, CO2 인큐베이터내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 5에 나타낸다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 오버 랩핑 펩타이드 T6(SU18보다 Ｎ말단에서 2개의 아미노산, 그리고 C말단에서 2개의 아미노산이 결실된 것), T7(SU18보다 Ｎ말단에서 1개의 아미노산, 그리고 C말단에서 3개의 아미노산이 결실된 것), T8(SU18보다 C말단에서 4개의 아미노산이 결실된 것), T9(SU18보다 C말단에서 5개의 아미노산이 결실된 것), T10(SU18보다 C말단에서 6개의 아미노산이 결실된 것) 및 T11(SU18보다 C말단에서 7개의 아미노산이 결실된 것)를 이용했을 경우에 IFN-γ이 생산되어 항원 특이적인 반응을 확인할 수 있던 것으로부터, 적어도 서열번호 37의 펩타이드 GCAFLSVKKQ (각각, G；글리신, C；시스테인, A；알라닌, F；페닐 알라닌, L；류신, S；세린, V；발린, K；리신, Ｑ；글루타민을 나타낸다)를 포함하는 펩타이드가, 서바이빈 특이적인 Sur/Th 세포를 유도할 수 있는 것이 확인되었다.
＜
실시예
3＞
HLA
-
DRB1
*1201/
HLA
-
DRB1
*1502 구속성의
SU18
인식 부위의 검토
1)
Sur
/
Th
세포를 포함하는
Th
세포군의 수립
실시예 1의 2) 및 3)에 기재된 방법에 따라서 28 일간의 공배양을 실시해서, HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1502인 정상인의 말초혈액으로부터, Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군을 제조했다. 나아가 단일 세포군을 수립하기 위해서 96웰 U-bottom 플레이트에 사람 혈청과 소 태아 혈청의 혼합 배지(22.5% human serum, 2.5% fetal calf serum in AIM-V) 200μL, PBMC-Ad(5×104 cells/well), 재조합 IL-2(최종 농도 20 Ｕ/ｍL), 재조합 IL-7(최종 농도 10 ng/mL), 및 phytohemagglutinin (PHA, SEIKAGAKU Co., 최종 농도 5μg/ｍL)을 포함하는 배지를 준비해, 상기 Th 세포군(1 cell/well)을 가하고, 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 공배양을 행했다.
공배양 개시 14일 후에 세포의 블러스트가 보인 웰을 48웰 플레이트, 5% fetal calf serum in AIM-V 500μL에 스케일 업을 실시했다. 이후, 1주간 간격으로 SU18을 이용해 펄스한 PBMC-Ad에 의해 재자극을 실시하여 Sur/Th 세포 클론을 얻었다.
2)
SU18
의 부분 결손에 있어서의 인식 부위의 확인
본 실시예 1에서 제조한 Sur/Th 세포 클론과 표 3에 나타낸 T1 내지 T10을 자극용 펩타이드로 이용하여, 이하에 나타내는 ELISPOT assay 에 의해 SU18의 부분 결손에 있어서의 인식 부위를 확인했다.
ELISPOT 플레이트(MAHA S4510, Millipore)와 ELISPOT 킷(Mabtech, Nacka)을 이용하고 ELISPOT assay를 실시했다. 킷의 사용 방법에 따라, 특이적으로 유도한 Th 세포와 Ｔ-APCs을, 2μg/ｍL의 농도로 항-사람 IFN-γ항체(클론명1-D1K, mAb)를 코팅 한 ELISPOT 플레이트상에서, 충분히 양의 항원 펩타이드 존재하에서 배양했다. 배양 개시 20시간 후에 배양상청을 세정액(0.05% Tween20/PBS)으로 세정했다. 추가로 플레이트에 비오틴화 항-사람 IFN-γ항체(mAb) 0.2μg/ｍL의 농도로 첨가해, 4℃ 상태로 16 시간 반응시켰다.다시 상기 세정액으로 세정하고, 각 웰을 PBS/스트렙타비딘-AＰ액(상기 킷) 100μL로 채워, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다.그 후, 상청을 상기 세정액으로 씻어 흘려, BCIP/NBT-Bule Liquid substrate solution (Sigma)을 채워 10분 반응 후, 증류수로 세정해 반응을 정지했다. 반응 종료후, 플레이트를 건조 후, CTL ImmunoSpot Plate Reader (Cellular Technology)를 이용하고 측정을 실시했다. 그 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6에 나타낸 바와 같이, T3(SU18보다 Ｎ말단에서 5개의 아미노산이 결실된 것) 및 T8(SU18보다 C말단에서 4개의 아미노산이 결실된 것)에 대해 항원 특이적인 반응을 확인할 수 있었다. 이 때문에 SU18은 C말단에서 4개의 아미노산 결실 또는 Ｎ말단에서 5개의 아미노산 결실이 있어도 서바이빈 특이적인 Sur/Th 세포를 유도할 수 있는 것이 확인되었다. 또, SU18은, HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*0101/HLA-DRB1*0901인 환자 만이 아니고, HLA의 유전자형이 HLA-DRB1*1201/HLA-DRB1*1502인 환자에 대해서도, 면역 요법에 대해 유효한 폴리펩타이드인 것이 분명해졌다.
＜
실시예4
＞
HLA
-
DQB1
*0601 구속성의
SU18
인식 부위의 검토
1)
HLA
구속성의 확인
HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0601인 정상인 Ｙ의 말초혈액으로부터, 실시예 1의 2)와 같은 방법에 따라 CD4 양성 T 세포를 제조하고, 실시예 1의 3) 및 4)와 같은 방법에 따라 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군을 얻었다. 이 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포군과 저해 항체를 이용하여, SU18에 대한 HLA 구속성을 확인했다.
96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)에, 항HLA-DP 항체(Serotech사), 항HLA-DQ 항체(Serotech사) 및 항HLA-DR 항체(BD Biosciences사) 각각을 최종 농도가 5μg/ｍL이 되도록 가하고 SU18 펩타이드의 존재하에서, 37℃, CO2 인큐베이터내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 7에 나타낸다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 항HLA-DQ 항체에 의해 IFN-γ생산이 저해된 것으로부터, SU18은 HLA-DQ에 구속되는 것이 확인되었다.
2)
HLA
-
DQ
구속성의 확인
본 실시예 1)로 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군에 대한 allogenic 항원 제시 세포를 이용하여, HLA-DQ 구속성을 확인했다.
SU18(Cognate) 및 컨트롤 펩타이드(irrelevant)의 각각을 최종 농도가 10μg/ｍL이 되도록 하고, HLA의 유전자형이 각각, HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0302, HLA-DQB1*0401/HLA-DQB1*0602, HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0401 및 HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0601인 allogenic인 PBMC(1×105 cells/well)에 가하여 2시간 처리한 후, 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)과 함께, 각각 96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, 37℃, CO2 인큐베이터내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 8에 나타낸다.
도 8에 나타낸 바와 같이, HLA의 유전자형이 HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0302 및 HLA-DQB1*0302/HLA-DQB1*0401인 PBMC을 이용했을 경우에 IFN-G이 생산되지 않고, HLA-DQB1*0301/HLA-DQB1*0601인 PBMC을 이용했을 경우에 IFN-γ이 생산된 것으로부터, SU18은, HLA-DQ 중 HLA-DQB1*0601에 구속되는 것이 확인되었다.
3)
SU18
의 부분 결손에 있어서의 인식 부위의 확인
본 실시예 1의 1)로 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군과 표 3에 나타낸 자극용 펩타이드인 오버 랩핑 펩타이드 T1 내지 T10을 이용하여, SU18의 부분 결손에 있어서의 인식 부위를 확인했다.
96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)에, 오버 랩핑 펩타이드 T1 내지 T10의 각각을 최종 농도가 10μg/ｍL이 되도록 가하고 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 오버 랩핑 펩타이드 T3(SU18보다 Ｎ말단에서 5개의 아미노산이 결실된 것), T4(SU18보다 Ｎ말단에서 4개의 아미노산이 결실된 것), T5(SU18보다 Ｎ말단에서 3개의 아미노산이, 그리고 C말단에서 1개의 아미노산이 결실된 것) T6(SU18보다 Ｎ말단에서 2개의 아미노산이, 그리고 C말단에서 2개의 아미노산이 결실된 것) 및 T7(SU18보다 Ｎ말단에서 1개의 아미노산이, 그리고 C말단에서 3개의 아미노산이 결실된 것)을 이용했을 경우에 IFN-γ이 생산되어 항원 특이적인 반응을 확인할 수 있던 것으로부터, 적어도 서열번호 37의 펩타이드 KHSSGCAFLSV(각각, K；리신, H；히스티딘, S；세린, G；글리신, C；시스테인, A；알라닌, F；페닐 알라닌, L；류신, V；발린을 나타낸다)을 포함하는 펩타이드가, 서바이빈 특이적인 Sur/Th 세포를 유도할 수 있는 것이 확인되었다.
4)
SU18
의 부분 치환에 있어서의 인식 부위의 확인
본 실시예 1)로 얻을 수 있던 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군과 표 4에 나타내는 자극용 펩타이드인, SU18의 각 아미노산을 알라닌(a) 또는 글리신(g)으로 치환된 부분 치환 펩타이드 S1 내지 S17을 이용하여, SU18의 부분 치환에 있어서의 인식 부위를 확인했다.
96웰 U-bottom 플레이트(BD Biosciences사) 및 5% Human serum in AIM-V 200μL에서, PBMC(1×105 cells/well)과 상기 SU18에 특이적으로 반응하는 Sur/Th 세포를 포함하는 Th 세포군(5×104 cells/well)에, 부분 치환 펩타이드 S1 내지 S17의 각각을 최종 농도가 10μg/ｍL이 되도록 가해 37℃, CO2 인큐베이터 내에서 24 시간 동안 공배양을 실시했다. 배양 후, 배양상청액 중에 포함되는 IFN-γ을, ELISA 킷(BD Biosciences사)을 이용해 측정했다. 그 결과를 도 10에 나타낸다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 부분 치환 펩타이드 S4(SU18의 C말단으로부터 4번째의 리신을 알라닌으로 치환한 것), S5(SU18의 C말단으로부터 5번째의 히스티딘을 알라닌으로 치환한 것), S7(SU18의 C말단으로부터 7번째의 세린을 알라닌으로 치환한 것) 및 S9(SU18의 C말단으로부터 9번째의 시스테인을 글리신으로 치환된 것)을 이용했을 경우에는, ＩＮF-γ이 거의 생산되지 않는 것이 확인되었다.즉, 적어도 서열번호 55의 펩타이드 XXXKHXSXCXXXXXXXXXX (각각, Xaa；임의의 아미노산, K；리신, H；히스티딘, S；세린, C；시스테인을 나타낸다)인 펩타이드가, 서바이빈 특이적인 Sur/Th 세포를 유도할 수 있는 것이 확인되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bioimmulance Co., Ltd.
<120> PARTIAL PEPTIDE OF SURVIVIN PRESENTED ON MHC CLASS II MOLECULE AND USE THEREOF
<130> PCT0320BI-KR
<140> PCT/JP2009/056649
<141> 2009-03-31
<150> JP 2008-093292
<151> 2008-03-31
<160> 55
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser
20
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys
1 5 10 15
Asn Trp Pro Phe
20
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Leu Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
Gly Cys Ala
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala Cys Thr Pro Glu Arg
1 5 10 15
Met Ala Glu Ala
20
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Gly Cys Ala Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile
1 5 10 15
His Cys Pro
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr Glu Asn
1 5 10 15
Glu Pro Asp Leu
20
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Phe Ile His Cys Pro Thr Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys
1 5 10 15
Phe
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Pro Thr Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys
1 5 10 15
Glu Leu Glu
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu Glu Gly Trp Glu
1 5 10 15
Pro Asp
<210> 10
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro
1 5 10 15
Ile Gly
<210> 11
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Glu Leu Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Gly Pro Gly Thr
1 5 10 15
Val Ala Tyr Ala
20
<210> 12
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Asp Asp Asp Pro Ile Gly Pro Gly Thr Val Ala Tyr Ala Cys Asn Thr
1 5 10 15
Ser Thr Leu Gly
20
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gly Thr Val Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu Gly Gly Arg Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Asn Thr Ser Thr Leu Gly Gly Arg Gly Gly Arg Ile Thr Arg Glu Glu
1 5 10 15
His Lys
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Gly Gly Arg Gly Gly Arg Ile Thr Arg Glu Glu His Lys Lys His Ser
1 5 10 15
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Arg Ile Thr Arg Glu Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe
1 5 10 15
Leu
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
Gln Phe Glu
<210> 18
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu Thr Leu
1 5 10 15
Gly Glu Phe
<210> 19
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Glu Arg
20
<210> 20
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Leu Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn
1 5 10 15
Lys Ile Ala Lys
20
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys Ile Ala Lys Glu Thr Asn
1 5 10 15
Asn Lys Lys Lys
20
<210> 22
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Lys Asn Lys Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu
1 5 10 15
Glu Thr Ala Lys
20
<210> 23
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala Lys Lys Val Arg
1 5 10 15
Arg Ala Ile Glu
20
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Glu Phe Glu Glu Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
1 5 10 15
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 28
Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
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Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
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Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu
1 5 10 15
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<211> 14
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<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln
1 5 10
<210> 38
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Ala His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
Gln Phe Glu
<210> 39
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Glu Ala Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
Gln Phe Glu
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<213> Homo sapiens
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Glu His Ala Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Gln Phe Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Glu His Lys Lys His Ala Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
Gln Phe Glu
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<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Glu His Lys Lys His Ser Ala Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
Gln Phe Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu His Lys Lys His Ser Ser Ala Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys
1 5 10 15
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1 5 10 15
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<211> 19
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<213> Homo sapiens
<400> 48
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<400> 49
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 51
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Ala Phe Glu
<210> 55
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> antigen epitope of the sequence No.17 (SU18) to HLA-DQB1*0601
<400> 55
Xaa Xaa Xaa Lys His Xaa Ser Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa
<210> 56
<211> 165
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu
50 55 60
Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Gly Pro Gly Thr Val Ala
65 70 75 80
Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu Gly Gly Arg Gly Gly Arg Ile Thr
85 90 95
Arg Glu Glu His Lys Lys His Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val
100 105 110
Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp
115 120 125
Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys
130 135 140
Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln
145 150 155 160
Leu Ala Ala Met Asp
165
Claims (8)
- 하기 a) 내지 g) 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 서바이빈에 특이적인 Th 세포에서 사이토카인을 생산시키는 활성을 가지는 폴리펩타이드.
a) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열；
b) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
c) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단의 1 내지 4개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
d) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열；
e) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열.
f) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환 및/또는 결실된 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단에 임의의 아미노산이 1 내지 수십 개 부가된 아미노산 서열；
g) 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열의 Ｎ말단 및/또는 C말단의 1 내지 5개의 아미노산이 결실된 아미노산 서열에 대해 추가로 1 내지 수 개의 아미노산 잔기가 치환된 아미노산 서열. - 제1항에 있어서,
상기 b) 내지 g)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드가, 서열번호 17에 나타나는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 가지는 에피토프이며, 상기 에피토프는 CD4 양성 T 세포로부터 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하는 것인 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 따른 폴리펩타이드를 코드하는 핵산.
- 제3항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 또는 제2항에 따른 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체.
- 제1항 또는 제2항에 따른 폴리펩타이드의 적어도 일종 이상을 유효 성분으로 하는, 악성 신생물 면역 치료용 백신.
- 제1항 또는 제2항에 따른 폴리펩타이드의 적어도 일종 이상과 항원 제시 세포와 CD4 양성 T 세포를 인비트로에서 인큐베이션 하는 단계를 포함하는 서바이빈에 특이적인 Th 세포를 유도하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 따른 폴리펩타이드와 상기 폴리펩타이드 또는 서바이빈에 대해서 특이적인 Th 세포를 포함하는 악성 신생물 치료제.
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