KR20100123835A

KR20100123835A - 케모킨 수용체 ＣｘＣＲ３의 억제제

Info

Publication number: KR20100123835A
Application number: KR1020107018467A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 에스. 도르프; 마르틴 슈므르치나; 다그마르 디. 카벨
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2009-02-18
Publication date: 2010-11-25
Also published as: ZA201005314B; CA2715557A1; EP2262784B1; AU2009215643A1; PE20091576A1; US8268828B2; CL2009000368A1; IL207597A0; NZ587380A; WO2009105435A1; JP2011512412A; MA32191B1; AR070430A1; ECSP10010409A; US20100305088A1; BRPI0908815A2; MX2010008397A; RU2010138577A; TW200948791A; EP2262784A1

Abstract

본 발명은 본 발명에서 정의된 바와 같은 3-(아미도 또는 설프아미도)-4-(4-치환된-아지닐)벤즈아미드 또는 벤즈설폰아미드 화합물에 관한 것이다. 3-(아미도 또는 설프아미도)-(4-치환된-아지닐)벤즈아미드 또는 벤즈설폰아미드 화합물은 케모킨 수용체 CxCR3의 억제제로서, 및 이를 필요로 하는 환자에게서 CxCR3 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 그와 관련된 상태를 예방 또는 치료하는데 유용하다.

Description

케모킨 수용체 ＣｘＣＲ３의 억제제{Inhibitors of the chemokine receptor CxCR3}

본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 3-(아미도 또는 설프아미도)-4-(4-치환된-아지닐)벤즈아미드 화합물에 관한 것이다. 3-(아미도 또는 설프아미도)-(4-치환된-아지닐)-벤즈아미드 화합물은 케모킨 수용체 CxCR3의 억제제로서, 및 이를 필요로 하는 환자에게서 CxCR3 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 그와 관련된 상태를 예방 또는 치료하는데 유용하다.

만성 염증성 장애는 일반적인 의학적 문제이며, 이들의 발생율은 노화에 따라 증가한다. 노화와 연관되는 가장 잘 인지된 염증성 장애는 골관절염(예를 들어, 무릎) 및 류마티스성 관절염(예를 들어, 손가락의 관절)과 같은 상이한 장애를 포함하는 증후적 개념의 관절염이다. 관절염과는 별도로, 염증의 덜 뚜렷한 징후를 나타내는 다른 질환이 있다. 이들에는 폐기종, 만성 기관지염 및 천식으로 주로 이루어진 증후적 명칭인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 재발성 및 관해성 신경 기능부전의 장애, 및 다발성 경화증(MS), 아테롬성동맥경화증, 건선, 박리성 피부 상태, 및 둘 다 각각 상부 및 하부 장관을 침범한 쇠약성 상태인 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환(IBD)이 포함된다. 더구나, 궤양성 대장염은 산업집단 중에서 말기 질환율 및 사망률의 선도 원인인 결장직장암의 진전에 대한 위험 인자이다. 노출되지 않은 것으로, 이들 상태는 일반적으로 사람들이 사실상 염증성인 것으로 주장하는 것으로 알려지지 않았지만, 병리학자들은 이들 각각에서 염증성 과정을 입증하도록 갈망하였다. T-림프구는 이들 모든 질환에서 중요한 작용자(player)이다[참조: Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279]. 다수의 다른 장애는 염증성 현상을 포함하며, 이들은 여기에서 남김없이 검토되지는 않는다.

염증의 총체적인 홀마크(hallmarks)는 로마 의사들이 신체검사에 의해서 명백한 4가지 임상적 징후인 "4가지의 ors", 즉 동통(dolor), 발적(rubor), 열(calor) 및 종양(tumor)을 체계화한 고대로부터 알려져 왔다. 동통은 환자가 작업하면서 입증할 수 있는 통증이다. 발적은 병에 걸린 부분의 붉은 외관이며, 이 충혈은 염증 조직의 혈관 확장 및 증가된 관류에 의해서 야기된다. 이것은 대사적으로 자극된 조직의 요구에 대한 신체의 반응이다. 세포성 및 아세포성 성분의 염증 영역 내로 및 그 밖으로의 통행의 동역학은 기준 상태에 비해서 극적으로 증가하며, 치유는 에너지 및 영양적 필요조건의 상당한 소비를 요한다. 병에 걸린 부분은 주변 영역보다 촉감이 더 따뜻하고, 이것은 대사적 부담이 있는 조직 손상이 수반되는 것을 반영한다. 이러한 증가된 대사적 요구 및 이의 결과적인 공급은 세 번째 징후인 열, 또는 열감을 유도함으로써 조직의 촉감이 따뜻하다. 마지막으로, 염증의 네 번째 주된 징후는 종양, 또는 팽윤이다. 염증성 과정의 순수한 효과는 병에 걸린 부분에서의 물질의 증가된 양이다. 조직은 증가된 혈관 투과성으로 인한 유체에 의해서 팽윤되며, 혈액 공급은 백혈구, 및 후에는 섬유아세포와 같은 세포성 작용자의 동조된 성질을 전달하여 일차로 손상의 원인에 대처하고, 후에는 손상된 부분을 치유한다.

세포성 성분의 염증 조직 내로의 통행, 및 여기에서의 이들의 행동은 고도로 조절되고 질서 정연하다. 이것은 무계획적인 과정이 아니며, 상세한 것은 더 잘 이해되어가고 있다. 염증 조직의 통행의 부분은 전-염증성 시그날링 분자의 진정한 심포니(symphony)이다. 세포성 작용자의 성질은 호르몬, 사이토킨 및 케모킨과 같은 인자들에 의해서 제어되며, 이들은 치료학적 개입을 위한 기회를 제공한다. T-세포와 같은 특정의 백혈구 소집단의 동원은 케모킨이라 불리는 작은 단백질에 의해서 조절된다.

케모킨은 염증성 과정에 포함된 다양한 인자들 중의 작은 단백질 호르몬의 큰 부류이다[참조: Alexander et al, Br. J. Pharmacol., 2007, 150 (Suppl. 1) S25]. 케모킨이라는 단어는 단어 케모탁틱 사이토킨(chemotactic cytokine)의 축약이며, 이것은 이들의 역할과 상반된다. 케모킨은 백혈구를 염증의 영역으로 유인한다. 케모킨은 또한, 세포외 단백질에 대한 유착을 변조시키고, 다른 인자(예를 들어, 인터페론-γ)를 증식 및 분비하는 다른 효과를 갖는다.

케모킨은 다양한 과정을 조절한다(http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine). 케모킨의 중요한 역할은 세포성 이동을 유도하는 것이다. 세포성 화학주성은 세포를 저농도의 케모킨을 갖는 영역으로부터 고농도의 케모킨을 갖는 영역으로 이동시키는 것을 포함한다. 일부의 케모킨은 기능적으로 더 항상성인 것으로 보인다: 예를 들어, 이들은 림프구를 림프절로 인도하며, 여기에서 이들은 절 내의 항원-제시 세포와 상호작용함으로써 면역 감시에 참여한다. 일부의 케모킨은 새로운 혈관의 성장을 촉진시키거나 억제하는 것과 같은 발전에 대한 효과, 즉 혈관형성성 및 혈관형성 억제성 효과를 갖는다. 이러한 항상성 케모킨은 매일 매일의 방식으로 세포의 통행을 조절하는 것으로 보인다. 그 밖의 다른 것은 손상에 대한 반응으로 발현되며, 이들 염증성 케모킨은 일반적으로 화학주성인자, 및 표적 백혈구 집단에 대한 그 밖의 다른 작용을 갖는다. 이들 케모킨은 일반적으로, 다양한 타입의 세포에 의한 인터류킨-1 또는 인터류킨-γ에 의해서 유도된다. 마지막으로 대부분의 케모킨은 면역세포가 효소적 인자 및 그 밖의 다른 인자를 유리시키도록 유도한다.

케모킨은 그들의 단백질 서열에 따라 층화된 크기가 약 8 내지 10 kDa인 작은 단백질이며, 상이한 세포 집단은 세포 표면 상에서 발현된 적절한 수용체를 근거로 하여 이들에 반응한다[참조: Pease and Williams, Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S212]. 현재까지, 적어도 47개의 케모킨이 알려져 있으며, 이들은 모두 C-말단 α-나선에 의해서 덮인 3개의 역평행 β-주름(pleated) 시트로 이루어진 기본적 "격자무늬(Greek key)" 단백질 폴딩(folding) 모티프를 갖는다. 이 단백질 폴드(fold)는 보존된 쇄-내 디설파이드 결합에 따라 좌우된다. 이들 브릿지를 형성하는 시스테인은 케모킨 명명법에 대한 기준이다. 디설파이드 브릿지 내에 포함된 아미노 말단에 인접한 두 개의 연속적 시스테인을 갖는 케모킨은 CC 케모킨이라 불리며, CCL1에서 CCl₂8까지의 체계적인 명칭을 갖는다. 이들은 유사하게 CCR1, CCR2 등으로 명명된 수용체(그러나 수용체의 넘버링은 결합 케모킨과 동일하지는 않다)에 결합하며, 다수의 케모킨은 각각의 수용체에 결합할 수 있다.

아미노 말단의 처음 두 개의 시스테인 사이에 아미노산을 갖는 케모킨은 CxC 케모킨이라 불린다. 이들 호르몬 및 이들의 수용체에 대한 체계적 명칭은 타입 CxCL1 내지 CxCL16이며, 동계 수용체는 CxCR1 내지 CxCR16이다. 그 밖의 다른 시스테이닐-간 간격이 그럴 듯 하지만, 공지된 케모킨의 다음 클래스는 프랙탈카인(fractalkine)이라 불리는 Cx₃CL1이며, 이것은 수용체 Cx₃CR1에 결합한다. 마지막으로, 여기에는 디설파이드 결합 내에 포함된 아미노 말단 부분의 단지 하나의 시스테인을 갖는 케모킨의 클래스의 적어도 하나의 구성원이 있으며, 이것은 XCL1, 림포택틴(lymphotactin), 및 이의 수용체 XCR1로 불린다. 종합해 볼 때, 여기에는 47개의 공지된 케모킨에 대해서 공지된 18개의 수용체가 있다.

중요하게는, 존재할 수 있는 다양한 케모킨 및 수용체를 더 세분하는 스플라이스(splice) 변이체가 현재 인식되고 있다. CxCR3의 경우에는, 두 개의 스플라이스 변이체가 알려져 있다: CxCR3A 및 CxCR3B. 케모킨 수용체는 340-350 아미노산 길이를 가지며, 이들은 모두 G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs)이다. GPCRs는 소분자 약물을 포함한 다양한 치료제에 의해서 표적화된 단백질의 중요한 클래스이다. 염증을 변조시키기 위한 오래된 욕구가 있으며, GPCRs는 치료학적 개입을 위한 다루기 쉬운 표적을 제공하는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 케모킨 수용체의 변조물질을 사용함으로써 염증성 과정을 선택적 변조시키는 것이 크게 기대되고 있다.

CxCR3A 수용체는 주로 활성화된 Th1 림프구 상에서 발현되지만, 이것은 또한 NK(천연 킬러) 세포, 대식세포, DC(수상돌기세포) 및 B 림프구 상에도 존재한다. CxCR3A는 3개의 케모킨에 의해서 자극되는 것으로 알려져 있다: CxCL9(인터페론-γ에 의해서 유도된 모노카인, aka Mig), CxCL10,(인터페론-γ 유도성 10 kDa 단백질, aka IP-10) 및 CxCL11(인터페론 유도성 T-세포 α-화학주성인자, aka I-TAC). 이들 케모킨의 혈관형성 억제효과의 관찰은 상이한 수용체 서브타입의 가능성을 예언하는 것이며, 실제로 스플라이스 변이체가 발견된다. CxCR3A 시그날링은 칼슘 이온의 유동을 야기하는 백일해 독소 민감성 G 단백질(G_αi)에 의해서 매개된다. 스플라이스 변이체 CxCR3B는 내피세포 상에서 발현되는 것으로 확인되며, IP-10, Mig, I-TAC 및 혈소판 인자 4의 혈관형성 억제효과를 매개한다[참조: Lasagni et al, J. Exp. Med. 2003, 197, 1537]. 서열이 결정된 첫 번째 케모킨인 혈소판 인자 4는 CxCR3A에 대해서 효과가 없으며, CxCR3B를 통한 시그날링은 G_αs에 의해서 매개된 cAMP의 상승을 야기한다.

T 림프구는 면역계의 명령 및 조절 중심으로서 작용하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 실제로, HIV는 T-세포 집단의 선택적 파괴에 의해서 AIDs를 야기한다. 이러한 중추 조절 위치를 감안할 때, 18개의 케모킨 수용체 중에서 15 개가 T 림프구의 다양한 소집단 중에서 발현된다는 것은 놀라운 일이 아니다[참조: Pease & Williams Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S212].

다른 병원체는 케모킨 시스템을 전복시켜 면역감시를 피하고, 면역반응을 억제하며, 제거를 회피하는 것으로 알려져 있다. 케모킨 작용은 첫째로 수용체 길항제로 작용하는 케모킨 모사체의 생산에 의해, 둘째로 부적절한 작용제로서 작용하는 케모킨 모사체의 생산에 의해, 세 번째로 수용체 모사체의 생산에 의해, 및 네 번째로 케모킨 활성에 결합하여 중화시키는 단백질의 생산에 의해 적어도 4 가지 상이한 방법에서 병원체에 의해 손상된다[참조: Chensue, Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14, 821]. CxCR3 및 이의 리간드는 병원체들이 침범하는 인자들 중에 있다. 따라서, 자연은 면역계의 기능을 변조시키는 케모킨을 이용하는 방법을 발견하였으며, 본 발명의 대상은 또한 이것을 이용한다.

생리학적 시스템의 조절 요소의 또다른 중요한 특성은 양성 및 음성 조절성 투입의 존재이다. 통합의 이들 균형점은 케모킨 중에서도 역시 발견된다. 에오탁신/CCL11 및 MCP-3/CCL7은 다른 케모킨 수용체(각각, CCR3 및 CCR1)에 대해서 자극성이면서 CxCR3A 및 두 가지 다른 CCRs(CCR2 및 CCR5)에 의한 시그날링에 대해 길항작용을 한다. 중요하게는, CxCR3A를 자극하는 케모킨(IP10/CxCL10, I-TAC/CxCL11 및 Mig/CxCL9)은 호산구, 호중구 및 비만세포 상에서 발현된 CCR3을 통한 시그날링에 대해 길항작용을 한다[참조: Alexander et al, Br. J. Pharmacol., 2007, 150 (Suppl. 1) S25]. 따라서, CxCR3A 및 이의 리간드는 이들이 어떻게 조절되는지에 있어서 독특하며, 다른 케모킨 시그날링 경로의 행동을 변조시킨다. 이 수용체는 염증을 조정하는 시그날링 분자의 네크워크 내에서 고도로 상호연결된 노드(node)에 존재한다. 실제로, CxCR3A 대비 CCR3 시그날링 사이에서 나타나는 균형은 염증성 반응의 방향을 결정하여 이것을 Th2(CCR3) 변종의 기생충-투쟁적 앨러지성 반응으로부터, 또는 Th1(CxCR3A) 타입의 세포-매개된 반응에 대해서 편극시킨다. 이것은 염증의 세포성 성분의 "편극(polarization)"의 원인이다[참조: Loetscher, et al, J. Biol. Chem. 2001, 276, 2986]. 따라서, 면역반응의 이 부분에서 개입할 수 있는 치료제를 발견하기 위한 오랜 요구가 있다.

CxCR3A의 발현의 최고 레벨은 T 세포에서 나타나며, 이것은 Th1 림프구의 하나의 마커이다[참조: Annunziato, et al, Microbes and Infection, 1999, 1, 103; Lasagni et al, J. Exp. Med. 2003, 197, 1537]. T 세포는 발생율의 내림 차순으로 여기에 열거된 다수의 질환에 연루된다: 천식, 그레이브병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 제1형 당뇨병, 크론병, 유육종증, 원발성 담즙성 간경변증, 사구체신염, 중증 근무력증, 측두 동맥염, 및 이인자형 기관이식 거부반응[참조: Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279]. CxCR3A 변조물질의 치료학적 가능성은 이제 실험적 약리학의 몇 가지 예에 의해서 설명될 것이다.

CxCR3 및 이의 리간드는 염증성 장질환과 연관된다. IP10에 대한 항체는 대장염의 뮤린 모델에서 염증을 감소시켰다[참조: Singh, et al, J. Immunol. 2003, 171, 1401]. IL-10을 결여하는 녹아웃 마우스(IL-10^-/-)는 크론병과 유사한 대장염을 자발적으로 발전시킨다. 약 12주령에서 이들 마우스는 체중이 감소하기 시작하며, 만성 설사가 있고, 혈청 아밀로이드 A, IL-6 및 6 가지의 다른 사이토킨의 순환 레벨은 상승한다. IP10-중화성 모노클로날 항체에 의한 처리는 이들 모든 효과를 저해하였다. 조직학적 검사는 또한, 항체가 대장 점막 내에서 림프구성 침윤의 정도를 상당히 감소시켰음을 나타내었다.

류마티스성 관절염에서, CxCR3A 작용제 케모킨은 외상성 관절 손상 또는 골관절염으로부터의 샘플에 비해 활액에서 100배 상승한다[참조: Patel, et al, Clin. Immunol., 2001, 98, 39]. 이들은 또한, 활액으로부터 혈장까지 고농도에서 저농도 구배와 일치하는 농도로 존재하며, 혈관주위 T 세포의 94%는 그들의 표면 막 상에서 CxCR3A를 발현하며, 이 빈도는 혈류 내에서 이들의 세포질막 상에 수용체를 갖는 T 세포의 40% 이상에서 상승된다. 이들 소견은 CxCR3A-결합 케모킨이 염증 관절로의 Th1 타입 T 세포의 동원을 지시한다는 이론과 일치한다. 따라서, RA의 경우에 CxCR3A 시그날링에서의 개입의 잠재적 유용성은 몇 명의 저자들에 의해서 인식되었다[참조: Houshmand & Zlotnik, Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7, 457; Proudfoot, Nature Reviews Immunol., 2002, 2, 106].

관절염 모델에서 CxCR3A 시스템의 소분자 억제제가 보고되었다. CCR5 및 CxCR3A(둘 다 Th1 세포 상에서 선택적으로 발현된다 - Hashmand & Zlotnick)에 대해 길항하는 Tak779는 마우스에서 CIA의 병리학을 억제한다[참조: Yang, et al, Eur. J. Immunol. 2002, 32, 2124; and Gao, et al, J. Leukoc. Biol. 2003, 73, 273]. 콜라겐 유도된 관절염(CIA) 모델은 26일 과정을 갖는 마우스에서의 잘-확립된 급성 관절염 모델이다. 마우스를 콜라겐으로 면역시키고, 보강 주사(booster injection)의 13일 이내에 거의 모든 동물은 그들의 사지에서 팽윤된 붉은 관절을 갖는다. 염증의 이러한 전통적인 상태는 CIA 마우스를, 원래는 HIV 감염을 차단하는 약물로서 개발된 치환된 벤조사이클로헵텐의 4급 암모늄염인 TAK-779로 치료함으로써 제거된다. TAK-779는 또한, 조직학적 평가에 의해서 결정된 것으로서 관절의 백혈구 침윤을 차단하였다. TAK-779는 원래 AIDS를 치료하는 CCR5 억제제로서 개발되었지만, 이것은 경쟁적 방사성리간드 결합, 화학주성 및 세포성 유착시험에서 측정된 바와 같이, 유사한 효력을 갖는 CxCR3A 차단제인 것으로 확인되었다. 가오(Gao) 등에 의해서 시험된 세포 타입에서 발현된 두 가지 다른 케모킨은 이들 파라메터에 대해서 효과가 없었다. 따라서, TAK-779는 CCR5 및 CxCR3A 둘 다에 대한 이중 억제제이다.

소분자 화합물인 AMG-487은 전이성 암의 뮤린 모델에서 시험하였다[참조: Walser, et al, Cancer Res., 2006, 66, 7701]. 흥미롭게도, 종양세포는 종종 케모킨 또는 이들의 수용체를 비정상적으로 발현한다. 연구자들은, 이것이 성장을 촉진시키거나 전이성 질환의 향성(tropism)에 영향을 미칠 수 있는 것으로 믿는다. CxCR3A는 인간 및 마우스로부터의 유방암 세포주에서 발현되며, 이들은 칼슘 반응에 기능적으로 결합하고 CxCR3A-특이적 케모킨에 반응성인 이들 세포에 화학 주성 활성을 부여한다. 전이성 유방암의 마우스 모델에서, AMG-487은 전이의 수를 60%만큼 감소시켰다. 흥미롭게도, 화합물은 증식에 직접적인 영향을 갖지 않았으며, 이것은 전이성 향성 및 증식이 분리할 수 있는 현상임을 강조한다.

마지막으로, 최근의 마우스에서의 유전자 녹아웃 실험은 아테롬성동맥경화증의 치료에 있어서의 CxCR3 억제제에 대한 유용성을 예언한다[참조: Veillard, et al, Circulation 2005, 112, 870]. ApoE 유전자를 결여하는 마우스는 고지방식이를 제공하는 경우에 대동맥에서 죽상경화성 병변을 빠르게 발전시킨다. CxCR3에 대한 유전자가 이들 마우스에서 녹아웃되는 경우에, 흉복부 대동맥에서 지질 침착의 정도는 면적의 7.9%로부터 4.5%로 감소한다.

따라서, CxCR3A의 변조물질이 다양한 질환을 갖는 환자의 치료에 유용할 것이라고 믿을 만한 좋은 이유가 있다.

다양한 특허출원 및 허여된 특허는 케모킨 또는 CxCR3의 억제제를 기술하고 있다.

WO 2002/085861, WO 2003/101970, 미국 특허 제7,067,662 B2호, 미국 특허 제6,124,319호, WO 031070242 A1 및 WO 2007/064553 A2는 각각 케모킨 수용체 억제제로서 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:

US 20070021611 A1, US 20070054919 A1, US 20070082913 A1, WO2008008453 A1, 및 WO2007/109238 A1은 각각 CxCR3 억제제로서 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:

이들 화합물은 모두 (피페리딘-4-일피페라진-1-일)방향족 잔기 코어 구조를 갖는다.

WO 2007/002742 A1은 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다:

이 계열의 화합물의 예는 다음과 같다:

콜(Cole) 등 [J.Bioorg.Med.Chem.Lett. 16, 2006, 200-203]은 피페라지닐 유사체가 활성을 나타내지 않았기 때문에, 전술한 계열에 비해서 7-원 호모피페라진 환이 활성에 필요하다는 것을 언급하였다. 따라서, 호모피페라진 환의 피페라진 환으로의 변화는 반대로 교시된다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 3-(아미도 또는 설프아미도)-4-(4-치환된-아지닐)벤즈아미드 또는 벤즈설폰아미드 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Q 및 Q¹은 독립적으로 CO 또는 SO₂이며;

Y는 CO 또는 SO₂이고;

X는 할로이며;

m은 1, 2 또는 3이고;

R¹은 (임의로 치환된 (방향족 또는 저급 사이클릴))저급 알킬 C_1-3이며;

R², R⁴ 및 R⁶은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;

R³은 임의로 치환된 방향족 그룹이며;

A는 CH 또는 N이거나, 또는 A와 R⁵는 함께 하기 화학식의 4-7원 스피로 아자헤테로사이클릴을 형성하며:

;

n 및 p가 ≥2이면서 ≤5인 한은, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁵는 JGZ, R⁸R⁷NQ¹ 저급 알킬 또는 임의로 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴이며;

Z는 결합, CO 또는 SO₂이고;

G는 저급 알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 3-7원 헤테로사이클릴이며;

J는 방향족 그룹, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알콕시, R⁸R⁷N 또는 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에게서 CxCR3 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 그와 관련된 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 환자에게서 CxCR3가 역할을 하는 상태를 치료 또는 예방하는 의약을 제조하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 환자에게서 생리학적 상태 또는 질환 상태를 치료, 예방하기 위한 키트 또는 약제학적 팩(pack)에 관한 것이며, 여기에서 키트 또는 약제학적 팩은 다수의 독립적인 용기를 포함하며, 여기에서 상기 용기 중의 적어도 하나는 하나 이상의 화학식 I의 화합물(단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께)을 함유하고, 상기 용기 중의 적어도 또다른 것은 상기 생리학적 상태 또는 질환 상태를 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 화합물을 함유한다.

발명의 상세한 설명

약어의 리스트

상기 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 이하의 약어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

DIC= 디이소프로필카보디이미드

FMOC= 9-플루오레닐메틸옥시카보닐

TMOF= 트리메틸오르토포르미에이트

DIEA= 디이소프로필에틸아민

NaBH₃CN= 나트륨 시아노보로하이드라이드

DMF= N,N-디메틸포름아미드

THF= 테트라하이드로푸란

DMSO= 디메틸 설폭사이드

DCM= 메틸렌 클로라이드로 또한 불릴 수 있는 디클로로메탄

NMP= N-메틸 피롤리돈

MeOH= 메탄올

HOAt= 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

HATU= 디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트

HOAc= 아세트산

AN= 아세토니트릴

TFA= 트리플루오로아세트산

HPLC= 고성능 액체 크로마토그래피

LC/MS= 질량 분석법과 결합된 탠덤(tandem) 고성능 액체 크로마토그래피

NMR= 핵자기 분광법

정의

상기 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

"산 보호그룹"은 합성공정 중에 카복실 그룹의 산성 수소를 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하는, 예를 들어, 화합물의 다른 기능적 잔기를 포함하는 반응을 수행하면서 산 작용기를 차단 또는 보호하고, 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 본 기술분야에서 공지된 쉽게 제거 가능한 그룹을 의미한다. 이러한 산 보호그룹은 이의 기술내용이 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제3,840,556호 및 제3,719,66호에 기술된 바와 같이, 카복실 그룹의 보호에 광범하게 사용되는 것으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 적합한 산 보호그룹에 대해서는 문헌[참조: T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and sons, 1991]을 참고로 한다. 산 보호그룹은 또한, 본 발명에서 정의된 바와 같은 수소화 불안정성 산 보호그룹을 포함한다. 산 보호그룹의 예로는 에스테르, 예를 들어, 치환 및 비치환된 C_1-8 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 및 알콕시벤질 또는 니트로벤질 그룹 등과 같은 이의 치환된 유도체와 같은 치환 및 비치환된 페닐알킬, 신나밀, 디알킬아미노알킬, 예를 들어, 디메틸아미노에틸 등, 트리메틸실릴, 치환 및 비치환된 아미드 및 하이드라지드, 예를 들어, N,N-디메틸아민 상의 아미드 및 하이드라지드, 7-니트로인돌, 하이드라진, N-페닐하이드라진 등, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸 등과 같은 아실옥시알킬 그룹, 벤조일옥시에틸 등과 같은 아로일옥시알킬, 메톡시카보닐메틸, 사이클로헥실옥시카보닐메틸 등과 같은 알콕시카보닐알킬, t-부틸옥시카보닐옥시메틸 등과 같은 알콕시카보닐옥시알킬, t-부틸옥시카보닐아미노메틸 등과 같은 알콕시카보닐아미노알킬, 메틸아미노카보닐-아미노메틸 등과 같은 알킬아미노카보닐아미노알킬, 아세틸아미노메틸 등과 같은 아실아미노알킬, 4-메틸피페라지닐-카보닐옥시메틸 등과 같은 헤테로사이클릴-카보닐옥시알킬, 디메틸아미노카보닐-메틸 등과 같은 디알킬아미노카보닐알킬, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬, 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬이 포함된다.

"산 불안정성 아민 보호그룹"은 다른 시약에 대해서는 비교적 안정하게 유지되면서 산에 의한 처리에 의해서 쉽게 제거되는, 본 발명에서 정의된 바와 같은 아민-보호그룹을 의미한다. 바람직한 산 불안정성 아민-보호그룹은 BOC이다.

"아실"은 H-CO- 또는 (지방족 또는 사이클릴)-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 지방족 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일, 사이클로헥실카보닐 등이 포함된다.

"알케노일"은 알케닐-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알케닐을 본 발명에서 정의한 바와 같다.

"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는, 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐, 데세닐 등이 포함된다. "치환된 알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "지방족 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐 지방족 그룹 치환체의 예로는 할로 또는 사이클로알킬 그룹이 포함된다.

"알케닐옥시"는 알케닐-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 알케닐 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 예시적인 알케닐옥시 그룹에는 알릴옥시, 3-부테닐옥시 등이 포함된다.

"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 예시적인 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵트옥시 등이 포함된다.

"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다. 예시적인 알콕시카보닐 그룹에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐 등이 포함된다.

"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직한 것은 본 발명에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. "치환된 알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같이 퍼플루오르화된 치환된 알킬을 포함하는, 하나 이상의 페닐 또는 할로 치환체(바람직하게는, 1 내지 3개)에 의해서 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.

"알킬설피닐"은 알킬-SO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.

"알킬설포닐"은 알킬-SO₂- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.

"알킬설포닐카바모일"은 알킬-SO₂-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐카바모일 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.

"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 예시적인 알킬티오 그룹에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다.

"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고, 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는, 쇄 내에 약 2 내지 약 r개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 할로에 의해서 치환될 수 있다. 예시적인 알키닐 그룹에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등이 포함된다. "치환된 알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "지방족 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알키닐을 의미한다.

"아민 보호그룹"은 아미노 그룹의 질소 잔기를 합성공정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하고, 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 본 기술분야에서 공지된, 쉽게 제거할 수 있는 그룹을 의미한다. 아민 보호그룹의 사용은 합성공정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 그룹을 보호하는데 대해서 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 다수의 이러한 보호그룹은 예를 들어, 본 발명에 참고로 포함된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 아민 보호그룹은 또한, "산 불안정성 아민 보호그룹" 및 "수소화 불안정성 아민 보호그룹"을 포함한다. 예시적인 아민 보호그룹은 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시-아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실, 및 메톡시-카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시-카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(BOC), 1,1-디메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(CBZ), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.

"아미드 보호그룹"은 아미드 그룹의 질소 잔기를 합성공정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하고, 이의 아미드로의 전환 후에 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 본 기술분야에서 공지된, 쉽게 제거할 수 있는 그룹을 의미한다. 아미드 보호그룹의 사용은 합성공정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 그룹을 보호하는데 대해서 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 다수의 이러한 보호그룹은 예를 들어, 본 발명에 참고로 포함된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 아미드 보호그룹은 또한, "산 불안정성 아미드 보호그룹" 및 "수소화 불안정성 아미드 보호그룹"을 포함한다. 예시적인 아미드 보호그룹은 o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아미노카프로일, 벤조일 등, 및 메톡시-카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시-카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(BOC), 1,1-디메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(CBZ), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.

"방향족" 그룹은 본 발명에서 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 예시적인 방향족 그룹에는 페닐, 할로 치환된 페닐, 아자헤테로아릴 등이 포함된다.

"아로일"은 아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 예시적인 아로일 그룹에는 벤조일, 1- 및 2-나프토일 등이 포함된다.

"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴에는, 이의 아릴 잔기를 통해서 결합되는 경우에 본 발명에서 정의된 바와 같은, 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴 및 융합된 헤테로사이클릴아릴이 포함된다. 아릴은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3개의 치환체)에 의해서 임의로 치환된다. "치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같이 치환된 아릴 그룹을 의미한다. 예시적인 아릴 그룹에는 페닐, 또는 치환된 페닐이 포함된다.

"아릴디아조"는 아릴-디아조- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 및 디아조 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.

"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴옥시 그룹은 페녹시 및 2-나프틸옥시를 포함한다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴옥시카보닐 그룹에는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.

"아릴설포닐"은 아릴-SO₂- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.

"아릴설포닐카바모일"은 아릴-SO₂-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 예시적인 아릴설포닐카바모일 그룹은 페닐설포닐카바모일이다.

"아릴설피닐"은 아릴-SO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.

"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴티오 그룹에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.

"염기성 질소 원자"는 양자화될 수 있는 전자의 비-결합된 쌍을 갖는 sp² 또는 sp³ 하이브리드화된 질소 원자를 의미한다. 염기성 질소 원자의 예로는 임의로 치환된 이미노, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아미디노 그룹이 포함된다.

"카복시"는 HO(O)C-(카복실산) 그룹을 의미한다.

"커플링제"는 카복시 잔기의 하이드록실 잔기와 반응함으로써 이것이 친핵성 공격에 민감하도록 만드는 화합물을 의미한다. 커플링제의 예로는 DIC, EDCI, DCC 등이 포함된다.

"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 본 발명에서 정의된 바와 같은 방향족 그룹에 의해서 임의로 융합될 수 있는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자(저급 사이클로알케닐)의 임의로 치환된 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. "융합된(방향족) 사이클로알케닐"은 이의 사이클로알케닐 잔기를 통해서 결합된, 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐 및 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐을 의미한다. 환 시스템의 바람직한 크기 또는 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자이며; 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. "치환된 사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다.

"사이클로알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 방향족 그룹에 의해서 임의로 융합될 수 있는, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자(저급 사이클로알킬)의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. "융합된(방향족) 사이클로알킬"은 이의 사이클로알킬 잔기를 통해서 결합된, 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 및 융합된 헤테로아릴사이클로알킬을 의미한다. "치환된 사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만트-(1- 또는 2-)일 등이 포함된다.

"사이클릭" 또는 "사이클릴"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 의미한다. 용어 사이클릭과 관련하여 사용된 것으로서 용어 "저급"은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐에 관하여 본 발명에서 언급된 것과 동일하다.

"사이클릴옥시"는 사이클릴-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 사이클로알콕시 그룹의 예로는 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌설피독시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 또는 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐옥시, 하이드록시테트라하이드로피라닐옥시, 하이드록시-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐옥시 등이 포함된다.

"사이클릴설피닐"은 사이클릴-S(O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다.

"사이클릴설포닐"은 사이클릴-S(O)₂- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다.

"사이클릴티오"는 사이클릴-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다.

"디아조"는 2가 -N=N- 라디칼을 의미한다.

"유효량"은 원하는 치료학적 효과를 제공하는데 효과적인 본 발명에 따르는 화합물/조성물의 양을 의미한다.

"융합된 아릴사이클로알케닐"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알케닐은 이의 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 아릴사이클로알케닐은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. "치환된 융합된 아릴사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 융합된 아릴사이클로알케닐의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌, 인덴 등이 포함된다.

"융합된 아릴사이클로알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알킬은 이의 아릴이 페닐이고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 아릴사이클로알킬은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. "치환된 융합된 아릴사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹을 의미한다. 융합된 아릴사이클로알킬의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌 등이 포함된다.

"융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 헤테로사이클레닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 이의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 정의한다. "치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 예로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함된다.

"융합된 아릴헤테로사이클릴"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴은 이의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 아릴헤테로사이클릴은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 일리아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴 환 시스템의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라-하이드로벤즈[g]이소퀴놀린-2-일 등이 포함된다.

"융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴-사이클로알케닐은 이의 헤테로아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴-사이클로알케닐은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 정의한다. "치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 30 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로-이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴 등이 포함된다.

"융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 이의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 일리아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴-사이클로알킬의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라-하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미디졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등이 포함된다.

"융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 헤테로사이클레닐을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴-헤테로사이클레닐은 이의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴아자헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴-헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐 등이 포함된다.

"융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴"은 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴-헤테로사이클릴은 이의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 이렇게 할 수 있는 이의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴-헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 일리아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 예로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈-[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]-디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로-[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐 등이 포함된다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.

"헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 헤테로아로일 그룹의 예로는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐, 1- 및 2-나프토일, 피리디노일 등이 포함된다.

"헤테로아릴"은 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 이상이 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인, 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환 시스템은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴은 이의 헤테로아릴 잔기를 통해서 결합된 경우에, 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 및 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있으며, 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피라지닐이다.

"헤테로아릴디아조"는 헤테로아릴-아조- 그룹을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 아조 그룹은 본 발명에서 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴설포닐카바모일"은 헤테로아릴-SO₂-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다.

"헤테로사이클레닐"은 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 이상은 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황 원자이고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는, 약 3 내지 약10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 4 내지 약 6개의 탄소 원자(저급 헤테로사이클레닐)의 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클레닐은 이의 헤테로사이클레닐 잔기를 통해서 결합된 경우에, 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클레닐 및 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐을 포함한다. 헤테로사이클레닐 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 정의한다. "치환된 헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등이 포함된다. 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예로는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐 및 플루오로디하이드로-푸라닐이 포함된다. 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 예로는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이 포함된다.

"헤테로사이클릴"은 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 이상이 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인, 약 3 내지 약10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 4 내지 약 6개의 탄소 원자(저급 헤테로사이클릴)의 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환 시스템은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴은 이의 헤테로사이클릴 잔기를 통해서 결합된 경우에, 본 발명에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클릴 및 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등이 포함된다.

"수화물"은 용매 분자(들)가 H₂O인 용매화물을 의미한다.

"수소화 불안정성 아민 보호그룹"은 다른 시약에 대해서는 비교적 안정하게 유지되면서 수소화에 의해서 쉽게 제거되는, 본 발명에서 정의된 바와 같은 아민 보호그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정성 아민 보호그룹은 Cbz이다.

"수소화 불안정성 산 보호그룹"은 다른 시약에 대해서는 비교적 안정하게 유지되면서 수소화에 의해서 쉽게 제거되는, 본 발명에서 정의된 바와 같은 산 보호그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정성 산 보호그룹은 벤질이다.

"환자"는 인간 및 그 밖의 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.

본 발명에서 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/위험비에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응이 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 빠르게 변형되어, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 상기 화학식의 모화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 대사적 개열에 의해 빠르게 변형될 수 있는 작용기는 생체 내에서 본 발명의 화합물의 카복실 그룹과 반응성인 그룹의 클래스를 형성한다. 이들에는 알카노일(예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등), 비치환 및 치환된 아로일(예를 들어, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐(예를 들어, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸 및 트리에틸실릴), 디카복실산에 의해서 형성된 모노에스테르(예를 들어, 석시닐) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 개열 가능한 그룹은 생체 내에서 개열되는데 용이하기 때문에, 이러한 그룹을 갖는 화합물은 프로드럭으로 작용한다. 대사적으로 개열 가능한 그룹을 갖는 화합물은 이들이 대사적으로 개열 가능한 그룹의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 상세한 검토는 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시된다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산부가염, 및 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일계에서 제조될 수 있다. 특히, 산부가염은 이의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 산부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-ß-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일-타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[참조: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참고로 한다. 염기 부가염은 또한, 이의 산 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 의료적 용도에서의 그들의 낮은 독성 및 허용성으로 인하여 의화학에서 빈번하게 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸-암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실-아민 등을 포함하는 아민으로부터 제조된다.

"4급 유도체"는 저급 알킬 그룹에 의해서 알킬화된 sp3 하이브리드화 아민을 의미한다.

"환 그룹 치환체"는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 사이클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실 또는 이의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 이의 티옥소 유사체, 아로일 또는 이의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 이의 티옥소 유사체, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 할로, 니트로, 시아노, 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH₂0H, -C(O)-CH₂SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 또는 3-하이드록시-이속사졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 사이클릴, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 티올, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- 또는 Y¹Y²NSO₂-(여기서, Y^l, Y² 및 Y³는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 치환체가 Y¹Y²N-인 경우에, Y¹ 및 Y² 중의 하나는 본 발명에서 정의된 바와 같은 아실, 사이클릴카보닐, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 헤테로아릴옥시카보닐이고, Y¹ 및 Y² 중의 다른 하나는 상기 정의한 바와 같거나, 치환체가 Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- 또는 Y¹Y²NSO₂-인 경우에, Y¹ 및 Y²는 또한, Y¹ 및 Y²가 연결된 N 원자와 함께 결합하여 4 내지 7원 아자헤테로-사이클릴 또는 아자헤테로사이클레닐을 형성할 수 있다)를 포함한, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템이 포화되거나, 부분적으로 포화된 경우에, "환 그룹 치환체"는 추가로 메틸렌(H₂C=), 옥소(O=) 및 티옥소(S=)를 포함한다. 산성/아미드 환 그룹 치환체는 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH₂OH, -C(O)-CH₂SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시-이속사졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴, 및 Y¹Y²NCO-이다. 비-산성 극성 환 그룹 치환체는 하이드록시, 옥소(O=), 티옥소(S=), 아실 또는 이의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 이의 티옥소 유사체, 아로일 또는 이의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 이의 티옥소 유사체, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 티올, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- 또는 Y¹Y²NSO₂이다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 단리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리성 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 예로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.

양태

본 명세서에 기술된 발명과 관련하여, 이하의 것은 그와 관련된 특정한 양태이다.

본 발명에 따르는 특정한 양태는 R¹이 임의로 치환된 페닐(C_1-3 알킬) 또는 임의로 치환된 페닐사이클로프로필인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹이 임의로 치환된 페닐(C_1-3 알킬)인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹이 임의로 치환된 페닐(C_2-3 알킬)인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹이 임의로 치환된 페닐(에틸)인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹이 페닐에틸인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹이 임의로 치환된 페닐사이클로프로필인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 할로에 의해서 치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 파라 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 메타 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 파라 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 이치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토, 파라 이치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R¹에서의 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 오르토, 파라 이치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R²가 H 또는 메틸인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R²가 H인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³가 임의로 치환된 인돌리도닐인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 할로, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플로오로에 의해서 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 파라 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 메타 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 이치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 오르토, 파라 이치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 메타 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 파라 일치환된 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 2-티에닐인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 3-티에닐인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 임의로 치환된 티아졸릴인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R³에서의 임의로 치환된 페닐이 메틸 치환된 티아졸릴인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁴가 H인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁵가 JGZ인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Z가 결합인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Z가 CO인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 G가 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 G가 C_1-3 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 G가 C_2-3 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 J가 R⁸R⁷N인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁷ 및 R⁸이 H 또는 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁷ 및 R⁸이 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁷ 및 R⁸이 C_1-2 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁷ 및 R⁸이 C₁ 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁷ 및 R⁸ 중의 하나가 H이고, R⁷ 및 R⁸ 중의 다른 것은 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁹ 및 R¹⁰이 H인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁹ 및 R¹⁰이 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁹ 및 R¹⁰이 메틸인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 J가 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 J가 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴로서 J가 N-메틸 피페리딘-4-일인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 R⁵가 R⁸R⁷NQ¹ 저급 알킬인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Q¹이 카보닐인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Q¹이 카보닐이고, J가 R⁸R⁷N 또는 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Y가 CO인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 Y가 SO₂인 것이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 A 및 R⁵가 함께 하기 화학식의 4-6원 스피로 아자헤테로사이클릴을 형성하는 것이다:

;

여기에서 n 및 p가 ≥2이면서 ≤5인 한은, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

본 발명에 따르는 또다른 특정한 양태는 A 및 R⁵가 함께, 각각 저급 알킬에 의해서 임의로 N-치환된 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 것이다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태는 하기 화학식의 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 이러한 화합물, 이의 염 또는 이의 프로드럭의 용매화물이다:

본 발명의 화합물은 임의로, 염으로 공급된다. 약제학적으로 허용되는 이들 염이 특히 중요한데, 이는 이들이 의학적 목적을 위해서 전술한 화합물을 투여하는데 유용하기 때문이다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 제조방법에서, 분리 및 정제 목적으로, 및 일부의 경우에는, 본 발명의 화합물의 입체이성체 형태를 분리시키는데 사용하는데 유용하다. 후자의 것은 특히 광학적으로 활성인 아민으로부터 제조된 아민 염에 대해서 적용된다.

산부가염은 이미노 질소, 아미노 또는 일치환 또는 이치환된 그룹과 같은 염기성 작용기가 존재하는 본 발명의 화합물에 의해서 형성된다. 특정한 산부가염은 약제학적으로 허용되는 산부가염, 즉 유리산의 고유한 유익한 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 개시되지 않도록 이의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비-독성인 염이다. 선택되는 염은 통상적인 약제학적 비히클과 혼화성이며, 경구 또는 비경구 투여에 적합하도록 최적으로 선택된다. 본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용 또는 응용함으로써 유리 염기와 적절한 산의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산부가염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 물 또는 수성 알코올 용액 또는 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리시키거나, 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시킴으로써 (이 경우에, 염은 직접적으로 분리하거나, 용액을 농축시킴으로써 수득될 수 있다) 제조될 수 있다. 이러한 염의 제조에 사용하는데 적합한 일부의 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 다양한 유기 카복실 및 설폰산, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 석신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 말산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 지방산, 만델산, 아스코르브산, 말산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 지방산, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 비설페이트, 부티레이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 글리세로포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 티오시아네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 운데카노에이트, 니코티네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트 등이다.

본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용 또는 응용함으로써 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 그들의 산부가염으로부터 재생될 수 있다.

염기 부가염은 본 발명의 화합물이 카복시 그룹 또는 충분하게 산성인 생동등체(bioisostere)를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 염기 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리산과 조합하는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기의 고유한 유익한 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해서 손상되지 않도록 이의 양이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비-독성인 염을 생산하는 것을 포함한다.

본 발명의 범위 내에서 알칼리 및 알칼리 토금속 염으로부터 유도된 것을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염에는 다음의 염기로부터 유도된 것이 포함된다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등.

본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용 또는 응용함으로써 그들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 산, 예를 들어, 염산으로 처리함으로써 그들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물은 편리하게는, 본 발명의 공정 중에 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는, 디옥신, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 이전에 사용되었거나 문헌에 기술된 것과 같은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써, 또는 본 발명에 따르는 방법에 의해서 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물의 출발물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를 들어, 참고 실시예에 기술된 방법 또는 이들의 명백한 화학적으로 동등한 방법을 적용하거나 응용함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 이전에 사용되었거나 문헌에 기술된 것을 의미하는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989)]에 기술된 방법을 적용하거나 응용함으로써 제조될 수 있다.

실험적 부분

일반적 절차

합성에 사용된 출발물질은 알드리히(Aldrich), 아크로스(Acros), 시그마(Sigma), 플루카(Fluka), 노바 비오켐(Nova Biochem), 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech), 바켐(Bachem), 랭카스터(Lancaster)등과 같은 화학물질 판매자들로부터 입수한다.

일반적인 고체-상 합성방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 생산한다. 이러한 방법은 예를 들어, 본 발명에 참고로 포함된 문헌[참조: Steward and Young, Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco, 1969)]에 의해 기술되었다. 때때로, 전통적인 용액상 합성방법이 마찬가지로 사용된다.

다른 식으로 나타내지 않는 한, 화합물은 FMPE 폴리스티렌 HL 수지(01-64-0254 또는 01-64-0399(NovaBiochem, EMD Biosciences, Inc.)를 사용하여 합성된다. 수지는 '아메바(Ameba)' 링커를 함유한다. 이러한 타입의 결합은 문헌[참조: E. Hernandez, et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4741, 및 D. Weber et al. J. Peptide Sci. 2002, 8, 461]에 기술된 방법에 의해서 어떤 타입의 아미노 폴리스티렌 수지에 의해서나 도입될 수 있으며, 본 발명에 포함된다.

합성(일반적인 합성 반응식의 경우, 반응식 1 참조)의 제1 단계에서는, 수지를 주위 온도에서 12시간 동안 DCM/TMOF(1:1) 중의 아민의 0.5M 용액으로 처리하여 쉬프(Schiff) 염기를 생성시킨다. THF를 사용하여 2회 세척한 후에, 쉬프 염기의 환원은 수지를 주위 온도에서 THF 중의 1M NaBH₃CN 1부와 THF:MeOH:AcOH(80:20:0.5) 3부의 혼합물로 5시간 동안 처리함으로써 달성된다. 수지를 DMF 중에서 결국 팽윤하도록 세척한다.

반응식 1(합성 반응식)

수지 상에 생성된 2급 아민에 4-플루오로-3-니트로 벤조산을 커플링시킨다(참조: 반응식 1). 커플링은 통상적으로 DMF/DCM 혼합물(1:1) 중에서, DIC/HOAt 또는 HATU/DIEA를 사용하여 수행한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 DMF, THF, AN 및 최종적으로 DMF 중에서 팽윤시키는 것과 같은 것을 포함하는 일련의 용매를 사용하여 수회 세척한다.

불소 치환은 수지를 NMP 중의 특정한 2급 아민의 0.5M 용액을 사용하여 48시간 동안 65℃에서 처리함으로써 수행된다. 수지를 DMF, THF, AN 및 최종적으로 DMF 중에서 팽윤시키는 것과 같은 것을 포함하는 일련의 용매를 사용하여 수회 세척한다.

니트로 그룹은 수지를 실시예 12에서와 같이 DMF 중의 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 12시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 DMF, THF, AN 및 최종적으로 DMF 중에서 팽윤시키는 것과 같은 것을 포함하는 일련의 용매를 사용하여 수회 세척한다.

아닐린성 질소의 최종적인 아실화는 염기로서 DIEA를 사용하여 주위 온도에서 밤새(12시간), DMF 중에서의 산의 HATU 커플링을 통해서 이루어진다.

수지 상에서의 화합물 전구체 집합(assembly)을 완결한 후에, 수지를 DMF, THF, AN 및 최종적으로 THF 중에서 팽윤시키는 것과 같은 것을 포함하는 일련의 용매를 사용하여 수회 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열은 수지를 주위 온도에서 TFA와 물의 95:5 혼합물로 4시간 동안 처리함으로써 달성된다. 그 후, 수지를 동일한 혼합물에 의해서 3회 추출하고, 추출물을 합하여 오일상 잔류물로 증발시킨다.

피페라진 서브구조의 변형이 필요하다면, 적절한 반응은 수지 상에서, 부착된 '니트로' 구조물의 단계(각각의 화합물에 대해서 상기에 기술됨)에서 수행한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 라세미 혼합물을 포함한, 개별적인 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성체는 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 응용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 그들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조된다.

본 발명의 목적에 따라, 적절하다면 호변이성체 형태가 소정의 그룹, 예를 들어, 티옥소/머캅토 또는 옥소/하이드록실의 설명에 포함되는 것으로 이해된다.

건조된 화합물을 정제에 적용하는데, 여기에서는 필요에 따라 두 개의 시스템이 양자택일로 사용된다. RP-HPLC 베크만(Beckman) 시스템을 언급하는 것은 270nm(다른 식으로 명시되지 않는 경우) 및 유속 10ml/분에서 베크만 125P 용매 전달 시스템, 골드 누보우 소프트웨어(Gold Nouveau software)를 갖는 데이터 단말(Data Station)에 의해서 제어되는 베크만 166 프로그램식 검출기 모듈(Programmable Detector Module), 및 YMC ODS-AM 20x250 mm 칼럼(S-5(5um), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA)으로 구성된 시스템 상에서 물 및 아세토니트릴(AN) 중의 0.1% TFA의 적절한 구배를 사용하는 것을 의미한다. 워터스 매스-트리거된-LCMS(Waters mass-triggered-LCMS) 정제를 언급하는 것은 매스린스(MassLynx) 소프트웨어 데이터 단말에 의해서 제어되는, 워터스-마이크로매스(Waters-Micromass) ZQ 및 220nm(다른 식으로 명시되지 않은 경우)에서의 워터스(Waters) 2487 UV 검출기에 커플링된 워터스 2525 구배 용매 전달 시스템 상에서 물 및 아세토니트릴(AN) 중의 0.1% TFA의 적절한 구배를 사용하는 것을 의미한다. YMC ODS-AM 20x50 mm 칼럼(S-5 (5 um), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA)은 유속 32ml/분에서 사용된다. 의도한 합성 생성물을 함유하는 피크를 수집한 후에, 화합물 용액을 동결건조시키고, 화합물을 올바른 화합물이 합성되는지를 확인하는 전기분사(electrospray) 질량 스펙트럼(LC/MS) 및/또는 NMR 분석을 포함하는 확인 과정에 적용한다.

분석용 LC/MS는 시엑스 매스크롬(Sciex MassChrom) 소프트웨어를 갖고, ES+ 모드로 길슨(Gilson) 215 액체 취급기, 두 개의 시마주(Shimadzu) LC-10AD 액체 모듈, 시마주 SPD-10A 검출기, 키스톤 베타실(Keystone Betasil) C-18 칼럼(2x30 mm, 3 um, 아세토니트릴/물/0.1% TFA 구배의 유속 0.7ml/분)이 장착된 PE 시엑스(Sciex) API 150EX를 사용하여 수행된다.

구조적 확인을 위해서, 몇 가지 화합물에 대해서 NMR 스펙트럼을 측정한다. NMR의 경우에, 스펙트럼은 필요에 따라 각각 사용되는 두 개의 양자택일하는 계기 상에서 수집된다. 브루커(Bruker) 300 MHz는 브루커 어밴스(Bruker Avance) DPX 300 MHz 계기를 의미하고, 브루커 600 MHz는 브루커 어벤스 DPX 600 MHz 계기를 의미한다. 샘플은 용매로서 각각 DMSO-d₆(Aldrich) 또는 CDCl₃₍Aldrich) 중에서 측정된다.

출발물질, 중간체 및 생성물은 공지된 방법, 또는 실시예에 기술된 것과 같은 실시예의 방법 또는 그들의 명백한 화학적 동등 방법을 적용하거나 응용함으로써 제조될 수 있다.

실시예 1

용액상 전구체 제조

중간체 1

단계 1: 3.7g의 4-플루오로-3-니트로 벤조산을 DMF 중의 4-(디메틸아미노에틸)-피페라진의 1M 용액으로 100℃에서 120분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 일차로 LCMS에 의해서 조사한 다음에 부분적으로 증발시키고, AN으로부터 결정화시킨다. 순수한 생성물(3g)을 수득한다.

중간체 2

단계 2: 선행 반응으로부터의 322mg(1mmol)의 생성물을 139mg(1.1mmol)의 DIC 및 459mg(= 3mmol)의 HOBt 및 171mg(1.1mmol)의 4-클로로-펜에틸 아민과 함께 5ml의 DMF에 용해시킨다. 주위 온도에서 2시간 후에, 용매의 2/3을 증발시키고, 오일상 잔류물을 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용한 몇 번의 주입에 의해서 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 115mg의 목적하는 물질을 수득한다.

단계 3: 선행 반응으로부터의 100mg의 생성물을 8mL의 메탄올에 용해시키고, 100mg의 5% Pd/C를 첨가한다. 파르 장치에서 배기시킨 후에, 35 psi의 수소를 도입시킨다. 반응액을 주위 온도에서 12시간 동안 진탕한다. 분석용 LCMS는 생성물 및 탈할로겐화의 부산물을 나타낸다. 촉매를 5μm 프릿(frit) 여과에 의해서 여과하고, 메탄올을 로타뱁(ROTAVAP) 상에서 증발시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용하여 두 개의 주된 분획을 수득하고, 이것을 동결건조시킨 후에 목적하는 생성물, 및 부산물로서 탈할로겐화 화합물을 수득한다.

중간체 3

단계 2: 선행 반응으로부터의 322mg(1mmol)의 생성물을 139mg(1.1mmol)의 DIC 및 459mg(= 3mmol)의 HOBt 및 171mg(1.1mmol)의 3-클로로-펜에틸 아민과 함께 5ml의 DMF에 용해시킨다. 주위 온도에서 2시간 후에, 용매의 2/3를 증발시키고, 오일상 잔류물을 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용한 몇 번의 주입에 의해서 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 115mg의 목적하는 물질을 수득한다.

단계 3: 선행 반응으로부터의 100mg의 생성물을 8mL의 메탄올에 용해시키고, 100mg의 5% Pd/C를 첨가한다. 파르 장치에서 배기시킨 후에, 35 psi의 수소를 도입시킨다. 반응액을 주위 온도에서 2시간 동안 진탕한다. 분석용 LCMS는 생성물 및 탈할로겐화의 부산물을 나타낸다. 촉매를 프릿 여과에 의해서 여과하고, 메탄올을 로타뱁 상에서 증발시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용하여 주된 분획을 제공하고, 이것을 동결건조시킨 후에 목적하는 생성물을 수득한다.

중간체 4

단계 2: 선행 반응으로부터의 322mg(1mmol)의 생성물을 139mg(1.1mmol)의 DIC 및 459mg(= 3mmol)의 HOBt 및 171mg(1.1mmol)의 2-클로로-펜에틸 아민과 함께 5ml의 DMF에 용해시킨다. 주위 온도에서 2시간 후에, 용매의 2/3를 증발시키고, 오일상 잔류물을 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용한 몇 번의 주입에 의해서 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 115mg의 목적하는 물질을 수득한다.

실시예 2

N-{5-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-이소니코틴아미드

중간체 2로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 이소니코틴산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 534.25 Da(C₂₉H₃₅ClN₆O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 535.3 Da, UV {220} 기준 순도 83.7%.

실시예 3

N-{5-[2-(3-클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-이소니코틴아미드

중간체 3으로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 이소니코틴산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 534.25 Da (C₂₉H₃₅ClN₆O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 535.3 Da, UV {220} 기준 순도 90.9%.

실시예 4

N-{5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-이소니코틴아미드

중간체 4로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 이소니코틴산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 534.25 Da (C₂₉H₃₅ClN₆O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 535.3 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 5

티오펜-2-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

중간체 4로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 티오펜-2-카복실산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 539.21 Da (C₂₈H₃₄ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 540.2 Da, UV {220} 기준 순도 97.6%.

실시예 7

티오펜-2-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(3-클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

중간체 3으로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 티오펜-2-카복실산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 539.21 Da (C₂₈H₃₄ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 540.2 Da, UV {220} 기준 순도 97.1%.

실시예 8

티오펜-2-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

중간체 2로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(19mg)의 티오펜-2-카복실산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 539.21 Da (C₂₈H₃₄ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 540.2 Da, UV {220} 기준 순도 76.9%.

실시예 9

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

중간체 4로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(24mg)의 3-클로로 벤조산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 567.22 Da (C₃₀H₃₅Cl₂N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 568.2 Da, UV {220} 기준 순도 62.4%.

실시예 10

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

중간체 3으로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(24mg)의 3-클로로 벤조산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 567.22 Da (C₃₀H₃₅Cl₂N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 568.2 Da, UV {220} 기준 순도 54.5%.

실시예 11

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

중간체 2로부터 출발하여 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 22mg(0.05mmol)의 출발물질, 0.15mmol(57mg)의 HATU, 0.15mmol(24mg)의 3-클로로 벤조산, 및 0.3mmol(39mg = 44μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 567.22 Da (C₃₀H₃₅Cl₂N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 568.2 Da, UV {220} 기준 순도 88.5%.

실시예 12

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 10mL 시린지 내의 0.2g의 FMPE 폴리스티렌 HL 수지 cat # 01-64-0254(NovaBiochem - '아메바' S=1.54mmol/g, EMD Biosciences, Inc.)를 DCM 내에서 60분 동안 팽윤시킨 다음에, 수지를 DCM/TMOF(1:1) 중의 2,4-디클로로-펜에틸 아민의 0.4M 용액(2mmol) 1mL로 주위 온도에서 12시간 동안 처리하여 쉬프 염기를 생성시킨다. THF를 사용하여 2회 빠르게 세척한 후에, 쉬프 염기의 환원은 고체(5 eq.)로 첨가한 다음에 주위 온도에서 16시간 동안 진탕한 NaBH(OAc)₃로 수지를 처리함으로써 달성된다. 수지를 1x MeOH, 2x DMF, 2x MeOH, 5x DCM, 및 5x DMF로 세척한다.

단계 2: 수지에 4ml의 DMF/DCM 혼합물(1:1) 중의 185mg(1mmol)의 4-플루오로-3-니트로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HOAt, 1mmol(126mg)의 DIC의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2xDMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-[2-(N,N-디메틸아미노]-에틸]-피페라진의 0.5M 용액 3ml를 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 4: 니트로 그룹은 수지를 DMF 중의 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 12시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 5: 수지에 2mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 3x DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 601.18 Da (C₃₀H₃₄Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 602.2 Da, UV {220} 기준 순도 84.5%.

실시예 13

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-[2-(N,N-디메틸아미노]-프로필]-피페라진의 0.5M 용액 3ml를 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 4: 니트로 그룹은 수지를 DMF 중의 실시예 12에서와 같은 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 12시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 615.19 Da (C₃₁H₃₆Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 616.2 Da, UV {220} 기준 순도 93.1%.

실시예 14

4-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 boc-4-(2-아미노-에틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 573.15 Da (C₂₈H₃₀Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 574.1 Da, UV {220} 기준 순도 67.7%.

실시예 15

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 2-(2-피페라진-1-일)-에탄올의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 574.13 Da (C₂₈H₂₉Cl₃N₄O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 575.1 Da, UV {220} 기준 순도 92.3%.

실시예 16

(4-{2-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(에톡시카보닐-메틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 616.14 Da (C₃₀H₃₁Cl₃N₄O₄에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 617.1 Da, UV {220} 기준 순도 87.5%.

실시예 17

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-에틸-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 558.14 Da (C₂₈H₂₉Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 559.1 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 18

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-에탄올의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 618.16 Da (C₃₀H₃₃Cl₃N₄O₄에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 619.2 Da, UV {220} 기준 순도 97%.

실시예 19

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 627.19 Da (C₃₂H₃₆Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 628.2 Da, UV {220nm} 기준 순도 83.2%.

전부하된 (preloaded) 수지 I

이 전부하된 수지는 실시예 20-21, 24, 61, 63-64, 및 71에서 화합물의 제조를 위해서 사용된다.

전부하된 수지 I의 제조:

단계 1: 250ml의 플라스틱 병 내의 20g의 FMPE 폴리스티렌 HL 수지 cat # 01-64-0254(NovaBiochem - '아메바' S=0.92mmol/g, EMD Biosciences, Inc.)를 29.1g의 2,4-디클로로-펜에틸 아민 및 32.6g의 DCM/TMOF(1:1)의 혼합물로 주위 온도에서 16시간 동안 처리하여 쉬프 염기를 생성시키고, 이어서 환원시킨다. 그 후, 수지를 2x MeOH, DMF 중의 10% AcOH, 3x DMF, 3x DCM으로 세척한다.

단계 2: 선행 반응으로부터의 15g의 수지를 DMF/DCM 혼합물(1:1) 중의 4.27g의 4-플루오로-3-니트로 벤조산, 8.78g의 HATU, 및 12.06ml의 DIEA로 처리한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 5g의 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

실시예 21

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

200mg의 전부하된 수지 I(단계 1 및 2 이후)를 다음과 같이 최종 생성물로 전환시킨다:

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 5g의 수지를 80℃에서 16시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 5: 수지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 641.21 Da (C₃₃H₃₈Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 642.2 Da, UV {220} 기준 순도 79.7%.

실시예 21

4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 [1,4']비피페리디닐의 2M 용액을 사용하여 수지를 80℃에서 16시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 578.22 Da (C₃₂H₃₆Cl₂N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 579.2 Da, UV {220} 기준 순도 92.3%.

실시예 22

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 643.19 Da (C₃₂H₃₆Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 644.2 Da, UV {220} 기준 순도 62.8%.

실시예 23

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(4-디메틸카바모일메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 피페라지노-아세트산-디메틸아미드의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 615.16 Da (C₃₀H₃₂Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 616.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.1%.

실시예 24

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

200mg의 전부하된 수지 I(단계 1, 2 및 3 이후)를 다음과 같이 최종 생성물로 전환시킨다:

단계 4: N,N-디메틸-글리신의 HATU 커플링은 주위 온도에서 12시간 동안 6ml의 DMF 중에서의 2mmol의 N,N-디메틸-글리신, 2mmol의 HATU, 6mmol의 DIEA의 반응을 통해서 달성된다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF로 세척하고 - 최종적으로는 DMF 중에서 팽윤된다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 615.16 Da (C₃₀H₃₂Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 616.2 Da, UV {220} 기준 순도 94.7%.

실시예 25

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(피리딘-2-일-메틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 621.15 Da (C₃₂H₃₀Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 622.1 Da, UV {220} 기준 순도 99.3%.

실시예 26

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(피리딘-3-일-메틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 621.15 Da (C₃₂H₃₀Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 622.1 Da, UV {220} 기준 순도 96.4%.

실시예 27

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 614.16 Da (C₃₁H₃₃Cl₃N₄O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 615.2 Da, UV {220} 기준 순도 96.1%.

실시예 28

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 600.18 Da (C₃₁H₃₅Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 601.2 Da, UV {220} 기준 순도 62%.

실시예 29

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 1: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 2: 실시예 12에서와 같이 수행된다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 1.5ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, 혼합물 AN으로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 588.15 Da (C₂₉H₃₁Cl₃N₄O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 589.1 Da, UV {220} 기준 순도 99.5%.

전부하된 수지 II

이하의 절차를 사용하여 실시예 30-53에 기술된 화합물의 최종 제조를 위한 적절한 구조물-전부하된 수지를 제조한다.

8개의 20ml 시린지를 각각 1g의 FMPE 폴리스티렌 HL 수지 cat # 01-64-0254(NovaBiochem - '아메바' S=1.54mmol/g, EMD Biosciences, Inc.)로 충전하고, DCM 내에서 팽윤하도록 1시간 동안 방치한다. 이하의 절차가 적용된다.

단계 1: 각각의 시린지 내의 팽윤된 수지를 DCM/TMOF(1:1) 중의 상응하는 아민의 0.4M 용액(4.8mmol) 12mL로 주위 온도에서 12시간 동안 처리하여 쉬프 염기를 생성시킨다. 사용된 아민: 2'-플루오로-펜에틸아민, 4'-브로모-펜에틸아민, 4'-플루오로펜에틸 아민, 1-(4'-클로로펜에틸)-2-아미노-프로판, 1,2-디페닐-에틸-아민, 트랜스-2-페닐-1-아미노-사이클로프로판, 2',6'-디클로로-펜에틸아민, 2-페닐-프로필아민. THF를 사용하여 2회 빠르게 세척한 후에, 쉬프 염기의 환원은 고체(5 eq.)로서 첨가한 다음에 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하는 NaBH(OAc)₃에 의해서 수지를 처리함으로써 달성된다. 그 후, 수지는 2x MeOH, 2x DMF, 2x MeOH, 5x DCM, 및 5x DMF으로 세척한다.

단계 2: 수지에 10ml의 DMF/DCM 혼합물(1:1) 중의 1110mg(6mmol)의 4-플루오로-3-니트로 벤조산, 6mmol(2280mg)의 HATU, 2ml의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 5x DMF, 5x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 4-[2-(N,N-디메틸아미노]-에틸]-피페라진의 0.5M 용액 12ml를 사용하여 수지를 65℃에서 48시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 4: 니트로 그룹은 수지를 DMF 중의 실시예 12에서와 같은 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 16시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

전부하된 수지는 각각 200mg의 수지를 사용하는 5개의 시린지로 각각 분할한다.

실시예 30

티오펜-3-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

단계 5: 2'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 523.24 Da (C₂₈H₃₄FN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 524.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.1%.

실시예 31

티오펜-3-카복실산 {5-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 1-(4'-클로로페닐)-2-아미노-프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 553.23 Da (C₂₉H₃₆ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 554.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.3%.

실시예 32

티오펜-3-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

단계 5: 4'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 523.24 Da (C₂₈H₃₄FN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 524.2 Da, UV {220} 기준 순도 95.4%.

실시예 33

티오펜-3-카복실산 {5-[2-(4-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 4'-브로모-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 583.16 Da (C₂₈H₃₄BrN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Br-동위원소 패턴을 갖는 584.2 Da, UV {220} 기준 순도 98.7%.

실시예 34

티오펜-3-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(2-페닐-프로필카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 2-페닐-아미노 프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 519.27 Da (C₂₉H₃₇N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 520.3 Da, UV {220} 기준 순도 97.7%.

실시예 35

티오펜-3-카복실산 {5-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 2',6'-디클로로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 573.17 Da (C₂₈H₃₃Cl₂N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 574.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.2%.

실시예 36

티오펜-3-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(2-페닐-사이클로프로필카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 트랜스-2-페닐-1-아미노-사이클로프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 517.25 Da (C₂₉H₃₅N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 518.3 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 37

티오펜-3-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(1,2-디페닐-에틸카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 1,2-디페닐-에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-3-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 581.28 Da (C₃₄H₃₉N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 582.3 Da, UV {220} 기준 순도 99.2%.

실시예 38

티오펜-2-카복실산 {5-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 1-(4'-클로로페닐)-2-아미노-프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 553.23 Da (C₂₉H₃₆ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 554.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.6%.

실시예 39

티오펜-2-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

단계 5: 4'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 523.24 Da (C₂₈H₃₄FN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 524.2 Da, UV {220} 기준 순도 94.3%.

실시예 40

티오펜-2-카복실산 {5-[2-(4-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 4'-브로모-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 583.16 Da (C₂₉H₃₆ClN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Br-동위원소 패턴을 갖는 584.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.5%.

실시예 41

티오펜-2-카복실산 {2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-아미드

단계 5: 2'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 523.24 Da (C₂₈H₃₄FN₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 524.2 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 42

티오펜-2-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(2-페닐-프로필카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 2-페닐-아미노-프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 519.27 Da (C₂₉H₃₇N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 520.3 Da, UV {220} 기준 순도 99.3%.

실시예 43

티오펜-2-카복실산 {5-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드

단계 5: 2',6'-디클로로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 573.17 Da (C₂₈H₃₃Cl₂N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 574.2 Da, UV {220} 기준 순도 98.8%.

실시예 44

티오펜-2-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(2-페닐-사이클로프로필카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 트랜스-2-페닐-1-아미노-사이클로프론 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

실시예 45

티오펜-2-카복실산 [2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-5-(1,2-디페닐-에틸카바모일)-페닐]-아미드

단계 5: 1,2-디페닐-에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 128mg(1mmol)의 티오펜-2-카복실산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 581.28 Da (C₃₄H₃₉N₅O₂S에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 582.3 Da, UV {220} 기준 순도 99%.

실시예 46

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 5: 1-(4'-클로로페닐)-2-아미노-프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 581.23 Da (C₃₁H₃₇Cl₂N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 582.2 Da, UV {220} 기준 순도 83.3%.

실시예 47

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 5: 4'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 551.25 Da (C₃₀H₃₅ClFN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 552.2 Da, UV {220} 기준 순도 89.4%.

실시예 48

N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 5: 4'-브로모-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 611.17 Da (C₃₀H₃₅BrClN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Br-Cl-동위원소 패턴을 갖는 612.2 Da, UV {220} 기준 순도 98.1%.

실시예 49

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 5: 2'-플루오로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 551.25 Da (C₃₀H₃₅ClFN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 552.2 Da, UV {220} 기준 순도 99.2%.

실시예 50

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-(2-페닐-프로필)-벤즈아미드

단계 5: 2-페닐-1-아미노-프로판 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 547.27 Da (C₃₁H₃₈ClN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 548.3 Da, UV {220} 기준 순도 96.2%.

실시예 51

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 5: 2',6'-디클로로-펜에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 601.18 Da (C₃₀H₃₄Cl₃N₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 602.2 Da, UV {220} 기준 순도 90.4%.

실시예 52

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-(2-페닐-사이클로프로필)-벤즈아미드

단계 5: 트랜스-2-페닐-1-아미노-사이클로프론 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 545.26 Da (C₃₁H₃₆ClN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 546.3 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 53

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-(1,2-디페닐-에틸)-벤즈아미드

단계 5: 1,2-디페닐-에틸아민 구조물을 갖는 200mg의 전부하된 수지 II를 함유하는 시린지에 3.5mL의 DMF 중의 156mg(1mmol)의 3-클로로 벤조산, 1mmol(380mg)의 HATU, 및 3mmol(385mg = 420μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 609.29 Da (C₃₆H₄₀ClN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 610.3 Da, UV {220} 기준 순도 98.9%.

실시예 54

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-(2,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

2,4-디클로로-펜에틸아민 및 4-플루오로-3-니트로 벤조산(참조: 1346JU144)으로 전부하된 10mL 시린지 내의 0.5g의 FMPE 폴리스티렌 HL 수지 cat # 01-64-0254(NovaBiochem - '아메바' S=1.54mmol/g, EMD Biosciences, Inc.)를 다음과 같이 단계 3에 제공한다.

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 Boc-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 80℃에서 16시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 4: 니트로 그룹은 수지를 DMF 중의 실시예 12에서와 같은 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 16시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 5: 수지에 3.5mL의 DMF 중의 468mg(3mmol)의 3-클로로 벤조산, 3mmol(1140mg)의 HATU, 및 9mmol(1155mg = 1260μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 584.15 Da (C₃₀H₃₁Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 585.2 Da, UV {220} 기준 순도 95.3%.

실시예 55

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(2-메틸-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-벤즈아미드

40mg의 실시예 54의 생성물을 2mL의 DCM에 용해시키고, 50μL의 AcOH를 첨가하고, 이어서 50μL의 40% 수성 포름알데히드 및 200mg의 시아노-보로하이드라이드 수지를 첨가한다. 반응액을 주위 온도에서 3시간 동안 진탕한다. LCMS는 목적하는 생성물의 피크를 나타낸다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용하여 정제한다. MW= 598.17 Da (C₃₁H₃₃Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 599.2 Da, UV {220} 기준 순도 98.6%.

실시예 56

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 boc-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸의 0.5M 용액을 사용하여 수지를 80℃에서 16시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 598.17 Da (C₃₁H₃₂Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 599.2 Da, UV {220} 기준 순도 88.9%.

실시예 57

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-벤즈아미드

35mg의 실시예 56의 생성물을 2mL의 DCM에 용해시키고, 50μL의 AcOH를 첨가하고, 이어서 50μL의 40% 수성 포름알데히드 및 200mg의 시아노-보로하이드라이드 수지를 첨가한다. 반응액을 주위 온도에서 3시간 동안 진탕한다. LCMS는 목적하는 생성물의 피크를 나타낸다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 사용하여 정제한다. MW= 612.18 Da (C₃₂H₃₅Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 613.2 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 58

9-{2-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-3,3-디메틸-9-아자-3-아조니아-스피로[5.5]운데칸 트리플루오로아세테이트

35mg의 실시예 57의 생성물을 2mL의 아세톤에 용해시키고, 200μL의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 1시간 동안 80℃로 가열한다. LCMS는 목적하는 생성물의 피크를 나타낸다. 혼합물을 증발시키고, RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 627.21 Da (C₃₃H₃₈Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 628.2 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 59

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 3: 불소 치환은 NMP 중의 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 0.4M 용액을 사용하여 수지를 80℃에서 16시간 동안 처리함으로써 이루어진다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 570.14 Da (C₂₉H₂₉Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 571.2 Da, UV {220} 기준 순도 87%.

실시예 60

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-(2-메틸-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-벤즈아미드

실시예 59에서 화합물의 제조로부터의 8mg의 화합물을 1.5ml의 DCE/TMOF (2:1) 혼합물에 용해시키고, 물 중의 40% CH₂O 300 ul를 첨가하고, 20분 동안 진탕한 다음에, 100mg의 시아노보로하이드라이드 수지를 첨가한 다음에, 추가로 4시간 동안 주위 온도에서 진탕한다. 수지를 여과하고, 2x1ml MeOH로 세척하고, 추출물을 증발시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 584.15 Da (C₃₀H₃₁Cl₃N₄O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 583.2 Da, UV {220} 기준 순도 87%.

실시예 61

4-[4-(3-아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

단계 4: Fmoc-베타 알라닌의 HATU 커플링은 주위 온도에서 12시간 동안 6ml의 DMF 중에서의 2mmol의 Fmoc-베타 알라닌, 2mmol의 HATU, 6mmol의 DIEA의 반응을 통해서 달성된다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF로 세척하고 - 최종적으로는 DMF 중에서 팽윤된다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 601.14 Da (C₂₉H₃₀Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 602.1 Da, UV {220} 기준 순도 91.2%.

실시예 62

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(3-디메틸아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

단계 4: N,N-디메틸-β 알라닌의 HATU 커플링은 주위 온도에서 12시간 동안 6ml의 DMF 중에서의 2mmol의 N,N-디메틸-β 알라닌, 2mmol의 HATU, 6mmol의 DIEA의 반응을 통해서 달성된다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF로 세척하고 - 최종적으로는 DMF 중에서 팽윤된다.

단계 5: 수지에 7mL의 DMF 중의 312mg(2mmol)의 3-클로로 벤조산, 2mmol(760mg)의 HATU, 및 6mmol(770mg = 840μL)의 DIEA의 용액을 첨가한다. 이 커플링은 주위 온도(RT)에서 12시간 동안 수행한다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x THF로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 629.17 Da (C₃₁H₃₄Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 630.2 Da, UV {220} 기준 순도 91.4%.

실시예 63

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(3-디에틸아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

N,N-디메틸-β 알라닌 대신에 N,N-디에틸-β 알라닌을 사용하여 변형시킴으로써 300mg의 전부하된 수지 상에서 실시예 66에서의 화합물과 같이 정확하게 제조한다. 개열된 화합물은 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 657.2 Da (C₃₃H₃₈Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 658.2 Da, UV {220} 기준 순도 56.3%.

실시예 64

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로피오닐)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

N,N-디메틸-β 알라닌 대신에 신선하게 (미카엘(Michael) 부가반응을 통해서) 제조된 조 3-피롤리디노-프로피온산을 사용하여 변형시킴으로써 300mg의 전부하된 수지 상에서 실시예 62에서의 화합물과 같이 정확하게 제조한다. 개열된 화합물은 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 655.19 Da (C₃₃H₃₆Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 656.2 Da, UV {220} 기준 순도 96.9%.

실시예 65

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-{4-[3-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-벤즈아미드

N,N-디메틸 베타-알라닌 대신에 신선하게 (미카엘 부가반응을 통해서) 제조된 조 3-(3',3',4',4'-테트라플루오로피롤리디노)-프로피온산을 사용하여 변형시킴으로써 300mg의 전부하된 수지 상에서 실시예 66에서의 화합물과 같이 정확하게 제조한다. 개열된 화합물은 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 727.15 Da (C₃₃H₃₂Cl₃F₄N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 728.2 Da, UV {220} 기준 순도 100%.

실시예 66

4-[4-(3-아지리딘-1-일-프로피오닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

N,N-디메틸 β-알라닌 대신에 신선하게 (미카엘 부가반응을 통해서) 제조된 조 3-아지리디노-프로피온산을 사용하여 변형시킴으로써 300mg의 전부하된 수지 상에서 실시예 66에서의 화합물과 같이 정확하게 제조한다. 개열된 화합물은 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 627.16 Da (C₃₁H₃₂Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 628.2 Da, UV {220} 기준 순도 19.1%.

실시예 67

3-(3-클로로-벤조일아미노)-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-[4-(3-메틸아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-벤즈아미드

N,N-디메틸-β 알라닌 대신에 N-메틸-Fmoc β 알라닌을 사용하여 변형시킴으로써 300mg의 전부하된 수지 상에서 실시예 62에서의 화합물과 같이 정확하게 제조한다. 개열된 화합물은 우선, 생성물을 3ml의 피페리딘/DMF(1:1)로 30분 동안 주위 온도에서 처리함으로써 Fmoc 탈보호한 다음에, 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. MW= 615.16 Da (C₃₀H₃₂Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 616.3 Da.

실시예 68

3-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-N-펜에틸-벤즈아미드

단계 2: 1288mg(4mmol)의 중간체 1을 4ml의 DMF 중의 504mg(4mmol)의 DIC 및 1836mg(= 12mmol)의 HOBt 및 810mg(6mmol)의 N-메틸-펜에틸 아민과 함께 10ml의 DMF에 용해시킨다. 주위 온도에서 2시간 후에 용매의 2/3를 증발시키고, 오일상 잔류물을 RP-HPLC 베크만 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 450mg의 목적하는 물질을 수득한다.

단계 3: 선행 반응으로부터의 400mg의 생성물을 40mL의 메탄올에 용해시키고, 250mg의 10% Pd/C를 첨가한다. 파르 장치에서 배기시킨 후에, 30 psi의 수소를 도입시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 진탕한다. 분석용 LCMS는 생성물을 나타낸다. 촉매를 실리카의 패드 상에서 여과하고, 메탄올을 로타뱁 상에서 증발시킨다. 생성물은 정제하지 않고 다음 반응을 위해서 사용한다.

표준 HATU 매개된 커플링을 수행하는데, 여기에서는 110mg(0.25mmol)의 출발물질, 1mmol(380mg)의 HATU, 1mmol(156mg)의 3-클로로 벤조산, 및 3mmol(390mg = 440μL)의 DIEA를 주위 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. LCMS 조사는 목적하는 생성물을 나타내고, 이것을 부분적으로 증발시킨 후에 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템을 통해서 분리시킨다. 동결건조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MW= 547.23 Da (C₃₁H₃₈ClN₅O₂에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 548.3 Da, UV {220} 기준 순도 98%.

실시예 69

4-{2-(3-클로로-벤조일아미노)-4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 에틸아미드

단계 4: 시린지 내의 수지를 DMF 중의 149mg의 에틸 이소시아네이트로 50℃에서 2시간 동안 처리한다. 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF로 세척하고 - 최종적으로는 DMF 중에서 팽윤된다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 601.14 Da (C₂₉H₃₀Cl₃N₅O₃에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 602.1 Da, UV {220} 기준 순도 95.4%.

실시예 70

N-{5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(3-디메틸아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-페닐}-이소프탈람산

단계 5: 니트로 그룹은 수지를 DMF 중의 실시예 12에서와 같은 SnCl₂의 1M 용액으로 주위 온도에서 12시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 수지를 3x DMF, 2x DCM, 2x DMF(최종적으로 수지는 DMF 중에서 팽윤됨)로 세척한다.

단계 6: 시린지 내의 수지를 DMF 중의 신선하게 제조된 이소프탈산의 sym-무수물(2mmol의 아미노산을 1mmol의 DIC와 혼합시킴으로써 제조됨, 5분)로 주위 온도에서 12시간 동안 처리한다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x THF로 세척한 다음에, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 639.2 Da (C₃₂H₃₅Cl₂N₅O₅에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 640.2 Da, UV {220} 기준 순도 94.9%.

실시예 71

N-{5-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-[4-(3-디메틸아미노-프로피오닐)-피페라진-1-일]-페닐}-테레프탈람산

단계 4: N,N-디메틸-베타 알라닌의 HATU 커플링은 주위 온도에서 12시간 동안 6ml의 DMF 중에서의 2mmol의 N,N-디메틸-β 알라닌, 2mmol의 HATU, 6mmol의 DIEA의 반응을 통해서 달성된다. 수지를 3x DMF, 3x DCM, 3x DMF로 세척하고 - 최종적으로는 DMF 중에서 팽윤된다.

단계 6: 시린지 내의 수지를 DMF 중의 신선하게 제조된 테레프탈산의 sym-무수물(2mmol의 아미노산을 1mmol의 DIC와 혼합시킴으로써 제조됨, 5분)로 주위 온도에서 12시간 동안 처리한다. 3x DMF, 3x DCM, 3x THF로 세척한 다음에, 진공 중에서 건조시킨다.

개열을 위해서, 6ml의 TFA/물 혼합물(95:5)을 건조 수지에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 진탕한다. 수지를 여과하고, TFA/물 혼합물로 세척하고, 추출물을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 조 생성물을 AN/물 혼합물에 용해시키고, 동결건조시킨다. 워터스 매스-트리거된-LCMS 정제 시스템 및 일반적 절차 항목에 개략적으로 기술된 절차를 사용하여 HPLC 정제한 후에 순수한 표제 화합물을 분리시킨다. MW= 639.2 Da (C₃₂H₃₅Cl₂N₅O₅에 대한 단일동위원소성 계산치), 측정치 (M+H)⁺ = 적절한 Cl-동위원소 패턴을 갖는 640.2 Da, UV {220} 기준 순도 94.2%.

약리학

본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물은 CxCR3를 통해서 시그날링을 변조시킬 수 있는데 유용하며, 따라서 또한, CxCR3 기능에 의존적인 장애 또는 과정을 치료하는데 유용하다.

따라서, 여기에서 본 발명은 유효량의 화학식의 화합물을 본 발명을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여 병에 걸린 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

더욱이, 여기에서 또다른 발명은 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 염증성 상태를 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법으로 기술된다. 여기에서 치료에 대한 언급은 환자를 근본적으로 치유하거나 그와 연관된 생리학적 상태를 개선하거나 이의 정도 (양)를 억제하는 정착된 급성 또는 만성 또는 생리학적 상태의 치료뿐만 아니라 그를 예방하거나 억제하는 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "유효량"은 합리적인 생물학적 판단의 범위 내에서 효과적이며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 세포와 접촉시켜 사용하는데 적합하고, 치료 및 따라서 목적하는 치료학적 효과를 제공하는데 합리적인 유익/위험비에 상응하는 본 발명의 화합물의 양을 기술하고자 하는 것이다.

본 발명에서 거론된 생리학적 상태에는 항-치료가 보장된 가능한 임상적 상황 중의 일부 (그러나, 모두는 아니다)가 포함된다. 본 분야에서 숙련된 전문가는 치료가 필요한 상황을 잘 알고 있다.

본 발명의 특별한 관점은 화합물이 단독으로 투여될 수도 있지만, 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. "약제학적 조성물"은 화학식 I의 화합물, 및 투여의 모드 및 용량형의 성질에 따라서 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀전 안정화제, 현탁화제, 등장화제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분산제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있다. 현탁화제의 예로는 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가(agar-agar) 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다. 미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 포함된다. 등장화제의 예로는 당류, 염화나트륨 등이 포함된다. 흡수를 연장시키기 위한 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다. 흡수를 증진시키기 위한 흡착 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다. 담체, 희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀전 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈(Tween®) 60, 스판(Span®) 60, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 및 에틸 올레에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다. 부형제의 예로는 락토즈, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산 이칼슘이 포함된다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 컴플렉스 실리케이트가 포함된다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

다른 항 약제를 포함하는 그 밖의 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 치료제는 별도로, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 이외의 약제학적 조성물 내의 물질의 선택은 일반적으로, 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 투여의 특별한 모드 및 약제학적 관례에서 관찰되는 조건에 따라 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 조합된 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산 이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정의 컴플렉스 실리케이트와 같은 붕해제가 정제를 제조하기 위해서 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 또는 시럽과 같은 다양한 형태로 제공될 수 있다.

"액체 용량형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서로 투여되는 것을 의미한다. 활성 화합물 이외에도 액체 용량형은 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

고체 조성물은 또한, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캅셀제에서 충전제로 사용될 수도 있다.

수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 및 현탁을 촉진시키는 제제를 함유할 수 있다.

에멀전 약제학적 조성물의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상은 단순히 유화제(다른 식으로는 에멀전트(emulgent)로서 공지됨)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 특정한 양태에서는, 친수성 유화제가 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 종합하여, 안정화제(들)가 있거나 없이 유화제(들)는 유화성 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 하는 방식으로 크림 제형의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 구성한다.

필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 2개 또는 그 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소용 제형은 바람직하게는, 피부 또는 다른 환부 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.

제형화를 위해서 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 특성을 달성하는 것을 기초로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해서 적합한 점조도(consistency)를 갖는 기름기가 없고, 오염이 없으며 세척 가능한 생성물이어야 한다. 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 다른 광유가 사용될 수 있다.

실제로, 본 발명의 화합물/약제학적 조성물은 적합한 제형으로 경구, 흡입, 직장, 비내, 협측, 설하, 질, 대장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 초내 및 경막외를 포함), 조내 및 복강내를 포함하는 국소 또는 전신 투여에 의해서 인간 및 동물에게 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 조건에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 용량형"은 본 발명의 화합물의 용량형을 나타내며, 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽, 현탁제를 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀전, 용액, 과립, 캅셀제 및 좌제뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 기술 및 제형화는 일반적으로 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.

"경구 투여에 적합한 제형"은 각각 선결된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 사세(cachets) 또는 정제와 같은 별개의 유니트로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 제공될 수도 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금이 새겨질 수 있으며, 그 안에서 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

직장 투여를 위한 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.

바람직한 경우, 및 더 효과적인 분포를 위해서 화합물은 생체적합성, 생물분해성 중합체 매트릭스(예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜리드)), 리포좀 및 미세구(microspheres)와 같은 서방출 또는 표적화된 전달 시스템 내에 마이크로캅셀화되거나 그에 부착될 수 있으며, 2 주일 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 서방출을 제공하도록 피하 또는 근육내 데포(depot)로 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내로 주입될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통해서 여과하거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 일부의 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

"비내 또는 흡입 투여에 적합한 제형"은 환자에게 비내로 또는 흡입에 의해서 투여되는데 적합한 형태인 제형을 의미한다. 제형은 예를 들어, 1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기(30 미크론, 35 미크론 등과 같이 5 미크론씩 증가하는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 포함)를 갖는 분말 형태로 담체를 함유한다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 드롭제(drops)로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 흡입 치료제는 정량식 흡입기(metered dose inhalers)에 의해서 쉽게 투여된다.

"경구 투여에 적합한 제형"은 환자에게 경구적으로 투여하는데 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 각각 선결된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 사세 또는 정제와 같은 별개의 유니트로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.

"비경구 투여에 적합한 제형"은 환자에게 비경구적으로 투여하는데 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 멸균되며, 현탁화제 및 증점제(thickening agents), 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 목적으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하며, 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 에멀전, 현탁액, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.

"직장 또는 질내 투여에 적합한 제형"은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하는데 적합한 형태의 제형을 의미한다. 좌제는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 이러한 제형의 특별한 형태이다.

"전신 투여에 적합한 제형"은 환자에게 전신적으로 투여하기에 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 바람직하게는, 경근육(transmuscular), 정맥내, 복강내 및 피하를 포함한 주사에 의해서 투여된다. 주사를 위해서, 본 발명의 화합물은 특히 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액과 같은 생리적으로 상용성인 완충제 중의 액체 용액으로 제형화된다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제형화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수도 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 전신적 투여는 또한, 경점막 또는 경피적 수단에 의해서 이루어질 수도 있거나, 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해서는 침투되어야 하는 장벽에 적절한 침투제(penetrants)가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위한 담즙염 및 푸시딘산 유도체가 포함된다. 또한, 세제가 침투를 촉진시키기 위해서 사용될 수도 있다. 경점막 투여는 예를 들어, 비내 스프레이, 또는 좌제의 사용을 통해서 이루어질 수 있다. 경구 투여를 위해서, 화합물은 캅셀제, 정제 및 토닉(tonics)과 같은 통상적인 경구 투여 형태로 제형화된다.

"국소 투여에 적합한 제형"은 환자에게 국소적으로 투여하기에 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고, 납고(salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔(물 또는 알코올 기제), 크림으로 제공될 수 있거나, 경피성 장벽을 통한 화합물의 조절된 방출을 허용할 수 있는 패치에서 적용하기 위한 매트릭스 기제 내에 혼입될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제가 포함된다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형에는 방향성 기제, 통상적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenges); 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강청결제(mouthwashes)가 포함된다.

"고체 용량형"은 고체 형태인 본 발명의 화합물의 용량형, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립을 의미한다. 이러한 고체 용량형에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산으로서 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아로서 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤로서 보습제, (d) 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 컴플렉스 실리케이트 및 탄산나트륨으로서 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀으로서 용해 지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물로서 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트로서 습윤제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트로서 흡착제, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트로서 윤활제, (j) 불투명화제(opacifying agents), (k) 완충제, 및 장관의 특정한 부분에서 지연된 방식으로 본 발명의 화합물(들)을 방출하는 제제와 혼합된다.

본 발명의 조성물에서 활성 성분(들)의 실제 용량 레벨은 환자에 대한 투여의 특정한 조성물 및 방법에 대해서 목적하는 치료학적 반응을 수득하는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 어떤 특정한 환자에 대해서 선택된 용량 레벨은 목적하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 원하는 치료의 기간, 질환의 병인론 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성 성분의 타입 및 효력, 흡수, 대사 및/또는 배설의 속도, 및 그 밖의 다른 인자를 포함한 다양한 인자들에 따라 좌우된다.

단일 또는 분할된 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/일일 수 있다. 예를 들어, 성인에게서 용량은 일반적으로 흡입에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg, 경구 투여에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10mg, 및 정맥내 투여에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이다. 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 용량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 용량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 사용될 수 있는 것과 같은 이러한 이의 약수의 이러한 양을 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 용량형이 대략 동시에 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료학적 효과를 수득하도록 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자는 더 고용량 또는 저용량에 대해서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지용량이 적절한 것으로 확인될 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각각의 특별한 환자의 생리학적 필요에 따라서 1일에 1 내지 4 용량의 비율로 장기간 치료를 하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자에 대해서는 1일에 1 또는 2회 용량 이하를 처방하는 것이 필요할 수 있음을 말할 필요도 없다.

제형은 약제학의 분야에서 잘 알려진 방법 중의 어떤 것이라도 사용하여 단위 용량형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 활성 성분의 회합을 유도하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다의 균일하고 밀접한 회합을 유도한 다음에, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.

제제는 단일-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어, 탄성 스토퍼(stoppers)가 있는 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물을 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 문헌 및 이하에 기술된 시험에 따라 현저한 약리학적 활성을 나타내며, 이 시험의 결과는 인간 및 다른 포유동물에서의 약리학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다.

상기 언급된 문헌에 기술된 화학적 반응은 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제조에 대한 그들의 가장 광범한 적용의 관점에서 기술된다. 때때로, 반응은 본 발명에 기술된 화합물의 범주 내에 포함된 각각의 화합물에 대해서 기술된 바와 같이 적용될 수 없다. 이것이 나타나는 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 인식될 수 있을 것이다. 이러한 모든 경우에, 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 통상적인 변형에 의해서, 예를 들어, 저해성 그룹의 적절한 보호에 의해서, 통상적인 대용 시약으로 변화시킴으로써, 반응 조건의 일상적인 변형에 의해서 등에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 본 발명에 기술되거나 다른 식으로 통상적인 다른 반응이 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.

적절한 질환을 앓고 있는 환자를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 용법은 환자의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 감염의 중증도, 투여의 경로, 사용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약력학 및 독성 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 및 약물 전달 시스템이 이용되는지 여부를 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 본 발명에 기술된 약물 병용물의 투여는 일반적으로, 제어되었거나 근절되었음을 시사하는 허용될 때까지의 기간 동안 계속되어야 한다. 본 발명에 기술된 약물 병용물에 의한 치료를 받는 환자는 치료의 유효성을 결정하기 위해서 적절한 임상적 지표를 측정함으로써 일상적으로 모니터링할 수 있다. 이러한 측정법에는 예를 들어, COPD가 있는 환자에게서 폐 기능을 모니터링하기 위한 FEV1, 관절염이 있는 환자를 평가하기 위한 운동의 범위, 및 다양한 염증성 상태에서 열(calor)를 정량하기 위한 열 스캔(thermal scans)이 포함된다. 조직 팽윤 및 외관(종양 및 발적)의 측정도 또한 매일의 임상진료에서 유용한 측정법이다. 이들 방법에 의해서 수득된 데이터의 연속적 분석은 병용물 중의 각각의 성분의 최적량이 투여되도록, 및 치료의 지속기간도 역시 결정될 수 있도록 치료 중에 치료 용법의 변형을 가능하게 한다. 따라서, 치료 용법/투약 스케줄은 함께 만족스러운 유효성을 나타내는 병용물 중에서 사용된 각각의 화합물의 최저량이 투여되도록, 및 병용물 중의 이러한 화합물의 투여가 단지 환자를 성공적으로 치료하는데 필요한 동안만 계속되도록 치료의 과정에 걸쳐 합리적으로 변형될 수 있다.

본 발명은 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 다른 타입의 화합물 및 상술한 바와 같이 CxCR3 활성을 갖는 화합물의 병용물을 사용하는 것을 포함하는데, 여기에서 이들 화합물 중의 하나 이상은 약제학적 유효량으로 존재하고, 다른 것(들)은 이들의 상가적 또는 상승적 효과로 인하여 준임상적 약제학적 유효량 또는 명목상 유효량(들)로 존재한다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "상가적(additive) 효과"는 단독으로 투여된 각각의 약제의 효과의 합과 동등한 두 개(또는 그 이상)의 약제학적 활성 약제의 조합된 효과를 설명한다. 상승적(synergistic) 효과는 두 개(또는 그 이상)의 약제학적 활성 약제의 조합된 효과가 단독으로 투여된 각각의 약제의 효과의 합보다 큰 것이다. 다양한 화합물이 병용물로 투여되는 경우에 환자에게 유익한 것으로 예상될 수 있으며, 이들 가능성은 치료되는 특정 질환에 따라 좌우된다. 이들에는 아세틸 살리실산 및 이의 동류물과 같은 소염제, 이부프로펜과 같은 2-아릴 프로피온산 유도체가 포함된다. 아세트아미노펜, 아편류 및 이들의 유사체와 같은 통증 완화제가 병용될 수 있다. 일부의 질환의 관리는 프레드니손 또는 다른 글루코코르티코이드 또는 동류물과 같은 스테로이드와의 병용이 효과가 있다. 다양한 단백질 치료제도 또한 본 발명과 병용될 수 있으며, 이들에는 엔브렐(Enbrel®)과 같은 사이토킨-지시된 항체가 포함된다. 마지막으로, 호흡기 질환의 관리에 병용될 수 있는 일부의 화합물에는 알부테롤 및 이의 동류물과 같은 베타-2 아드레날린성 작용제, 및 테오필린 및 관련된 유사체와 같은 크산틴이 포함된다. 본 발명에서 기술된 CxCR3-지시된 화합물에 대해서는 병용 투여되는 경우에 부가된 효과를 제공할 수 있는 다수의 다른 약제가 예상될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 다른 약물을 사용하는 병용요법은 단일 약물요법에 비해서 몇 가지의 주된 이점을 갖는다. 첫째로, 단독으로 사용하는 경우에 가능할 수 있는 것보다 더 적은 개개 약물의 용량에 의한 치료를 가능하게 함으로써 치료와 연관된 독성 및 부작용의 감소를 예상할 수 있다. 병용요법의 두 번째 주된 이점은 두 개의 약물이 독립적으로 작용하기 때문에 치료에 대한 반응성을 억제할 수 있는 탈감작이 발생할 기회가 더 적다. 병용요법의 세 번째 효과는 효과적인 치료에 더 적은 양의 치료제가 필요하기 때문에 절감된 비용이 절감될 수 있다. 마지막으로, 네 번째 효과는 질환의 더 나은 관리인데, 이는 일부의 환자에 대한 임상적 효능이 상이한 방법으로 작용하는 적합한 화합물의 병용에 따라 좌우될 수 있기 때문이다.

측정된 생물활성

CxCR3A 생물시험방법

화합물의 생물활성은 키메릭 G 단백질(Gαi4qi4)에 커플링된 인간 CxCR3A를 발현하는 조작된 CHO 세포를 사용하여 FLIPR(fluorometric imaging plate reader; Molecular Devices)에서 시험한다. 세포를 재조합 선택을 유지시키기 위하여 0.3mg/ml 하이그로마이신 항생제 및 10% FBS가 보충된 F12 배지 내에서 생물시험 하기 전날에 플레이팅한다. 생물시험하는 날에 세포를 세척하고, pH 7.4에서 25 mM Hepes로 완충되고 0.36mg/ml 프로베네시드를 함유하는, 행크스 균형 염용액(Hanks Balanced Salt Solution; Gibco) 내의 Fluo-4-AM(Invitrogen)으로 1시간 동안 염료 부하시킨다. 염료가 없는 이 완충액(aka 표준 완충액)은 또한, 시험 화합물의 계열 희석액을 만들기 위해서 사용된다. 세포를 과잉의 염료가 없도록 세척하고 (이들을 25㎕의 완충액 중에 방치한다), 5㎕의 각각의 화합물의 희석액을 원래 플레이트로부터 베크만(Beckman) FX 상의 세포 플레이트로 옮긴다. FLIPR 계기에서 기준선 판독 후에 20㎕의 46 nM IP10(R&D Systems)을 0.1% BSA가 보충된 표준 완충액을 사용하여 첨가한다. 형광 영상은 총 2분 동안 기록한다. 데이터는 최대 FLIPR 값/샘플을 택하여 보내고, XLfit를 사용하여 처리하여 IC₅₀을 계산한다. 본 발명의 범주 내의 화합물은 상기 FLIPR 시험에서 25 마이크로몰 미만, 더욱 특히는 1 마이크로몰 미만, 더욱 특히는 200 나노몰 미만의 IC₅₀ 미만의 활성을 갖는다.

본 발명은 이의 취지 또는 필수적인 속성을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다.

Claims

화학식 I의 3-(아미도 또는 설프아미도)-4-(4-치환된-아지닐)벤즈아미드 또는 벤즈설폰아미드 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Q 및 Q¹은 독립적으로 CO 또는 SO₂이며;
Y는 CO 또는 SO₂이고;
X는 할로이며;
m은 1, 2 또는 3이고;
R¹은 (임의로 치환된 (방향족 또는 저급 사이클릴))저급 알킬 C_1-3이며;
R², R⁴ 및 R⁶은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R³은 임의로 치환된 방향족 그룹이며;
A는 CH 또는 N이거나, 또는 A와 R⁵는 함께 하기 화학식의 4-7원 스피로 아자헤테로사이클릴을 형성하며:

;
n 및 p가 ≥2이면서 ≤5인 한은, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R⁵는 JGZ, R⁸R⁷NQ¹ 저급 알킬 또는 임의로 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴이며;
Z는 결합, CO 또는 SO₂이고;
G는 저급 알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 3-7원 헤테로사이클릴이며;
J는 방향족 그룹, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알콕시, R⁸R⁷N 또는 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴이고;
R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환된 페닐(C_1-3 알킬) 또는 임의로 치환된 페닐사이클로프로필인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환된 페닐(C_1-3 알킬)인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환된 페닐(C_2-3 알킬)인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환된 페닐(에틸)인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 페닐에틸인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환된 페닐사이클로프로필인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 할로에 의해서 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 파라 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 메타 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 파라 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 이치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토, 파라 이치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹에서 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 오르토, 파라 이치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R²가 H 또는 메틸인, 화합물.
제1항에 있어서, R²가 H인, 화합물.
제1항에 있어서, R³가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 피리딜, 인돌리도닐 또는 티에닐인, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 할로, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 클로로 또는 플루오로에 의해서 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 오르토 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 파라 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 클로로에 의해서 메타 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 이치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 플루오로에 의해서 오르토, 파라 이치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 메타 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해서 파라 일치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 2-티에닐인, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 3-티에닐인, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 임의로 치환된 티아졸릴인, 화합물.
제1항에 있어서, R³에서 임의로 치환된 페닐이 메틸 치환된 티아졸릴인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 H인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 JGZ인, 화합물.
제1항에 있어서, Z가 결합인, 화합물.
제1항에 있어서, Z가 CO인, 화합물.
제1항에 있어서, G가 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, G가 C_1-3 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, G가 C_2-3 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, J가 R⁸R⁷N인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁷ 및 R⁸이 H 또는 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁷ 및 R⁸이 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁷ 및 R⁸이 C_1-2 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁷ 및 R⁸이 C₁ 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁷ 및 R⁸ 중의 하나가 H이고, R⁷ 및 R⁸ 중의 다른 것이 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, J가 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, J가 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 헤테로사이클릴로서 J가 N-메틸 피페리딘-4-일인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 R⁸R⁷NQ¹ 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, Q¹이 카보닐인, 화합물.
제1항에 있어서, Q¹이 카보닐이고, J가 R⁸R⁷N 또는 임의로 (저급 알킬 또는 할로) 치환된 3-7원 아자헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, A 및 R⁵가 함께 하기 화학식의 4-6원 스피로 아자헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 n 및 p가 ≥2이면서 ≤5인 한은, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물:
제1항에 있어서, A 및 R⁵가 함께, 각각 저급 알킬에 의해서 임의로 N-치환된 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는, 화합물.
제1항에 있어서, Y가 CO인, 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, Y가 SO₂인, 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, R⁹ 및 R¹⁰이 H인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁹ 및 R¹⁰이 저급 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, R⁹ 및 R¹⁰이 메틸인, 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물의 그룹으로부터 선택된 화합물:
약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 4급 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 포함하여, CxCR3 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 그와 관련된 상태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게서 CxCR3 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 그와 관련된 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
CxCR3가 역할을 하는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게서 CxCR3가 역할을 하는 상태를 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
다수의 독립적인 용기를 포함하며, 여기에서 상기 용기 중의 적어도 하나는 하나 이상의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물(단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께)을 함유하고, 상기 용기 중의 적어도 또다른 것은 생리학적 상태 또는 질환 상태를 치료 또는 예방할 수 있는 하나 이상의 다른 화합물을 함유하는, 환자에게서 생리학적 상태 또는 질환 상태를 치료 또는 예방하기 위한 키트 또는 약제학적 팩.