KR20100110876A - 아자바이시클릭 카르복스아미드의 바이시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

아자바이시클릭 카르복스아미드의 바이시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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로랑 뒤브와
야니크 에바노
카트린느 질
앙드레 마랑다
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 염기의 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00105

상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C-R1기이고,
W는 산소 또는 황 원자이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
Y는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
A는 하기 화학식 II의 기이다:
<화학식 II>
Figure pct00106

여기서,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C-R2기이고,
Ra와 Rb는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
이러한 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있다.
상기 화합물의 제조 방법 및 이것의 치료 용도도 제공된다.

Description

아자바이시클릭 카르복스아미드의 바이시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 {BICYCLIC DERIVATIVES OF AZABICYCLIC CARBOXAMIDES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
문헌 WO 2006/024 776, WO 2006/072 736, WO 2007/010 144 및 WO 2007/010 138은 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대한 시험관내 및 생체내 길항제 또는 효능제 활성을 갖는 바이시클릭 카르복스아미드 유도체를 기재한다.
기능적 활성, 대사 프로파일 및/또는 안전성 프로파일의 면에서 개선된, TRPV 1 유형의 수용체에 대한 신규 리간드를 찾아낼 것이 여전히 요구된다.
본 발명은 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대한 시험관내 및 생체내 길항제 또는 효능제 활성을 갖는 아자바이시클릭 카르복스아미드 유도체를 제공하여, 이러한 요구를 충족시킨다.
본 발명의 첫번째 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 특히 약제 또는 제약 조성물에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C-R1기를 나타내고,
X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 질소 원자를 나타내는 경우에 나머지는 C-R1기에 상응하는 것으로 이해되고,
W는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
Y는 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 티올, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(C1-C6-알킬)3, -SF5, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌 또는 헤테로아릴의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고,
A는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00002
여기서,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 서로 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자 또는 C-R2기를 나타내고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개 이상은 질소 원자에 상응하고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4에서 탄소 원자에 상응하는 것 중 1개는 화학식 I의 아미드 또는 티오아미드의 질소 원자에 결합되고,
Ra와 Rb는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5원 고리를 형성하는 경우에 질소 원자 및 탄소 원자를 포함하고 부분 포화 또는 불포화인 고리는 제외되는 것으로 이해되고,
이러한 부분 불포화 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있고,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌-티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌-티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, C3-C7-시클로알킬티오, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)-C3-C7-시클로알킬, -S(O)-C1-C3-알킬렌-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, SO2NR4R5, -Si-(C1-C6-알킬)3, -SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C5-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오의 기로부터 선택되고, 여기서의 헤테로아릴 또는 아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-, 히드록실, 티올 또는 C1-C6-플루오로알콕시의 기를 나타내고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것은 수소 원자 또는 히드록실, 티올, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌, C(O)NR4R5, C(O)O-C1-C6-알킬, CO2H, 옥소 또는 티오의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시, -OC(O)-C1-C6-알킬 또는 NR4R5로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 아릴-S(O)-, C1-C6-알킬-S(O)-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)-, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, C1-C6-알킬-O-C(O)-, 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-O-C(O)-, 아릴-O-C(O)-, 헤테로아릴-O-C(O)-, 헤테로아릴 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 헤테로아릴 및 아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고, 상기 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 및 C1-C6-플루오로알킬의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5로 치환될 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 이것들을 보유하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진의 기를 형성하고, 상기 NR4R5기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 히드록실, C1-C6-알킬옥시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬렌, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴옥시의 기로 임의로 치환되고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴기는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6과 R7이 함께 이것들을 보유하는 질소 원자 및 C(O)기를 포함하는 4원 내지 7원 락탐을 형성하고,
R8은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴기는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6과 R8이 함께 이것들을 보유하는 질소 원자 및 S(O)2기를 포함하는 4원 내지 7원 술탐을 형성하며,
R9는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시 또는 C1-C6-플루오로알콕시의 기를 나타내고, 이들 기는 OH, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5의 기로 임의로 치환되거나, 또는 별법으로는 R9가 니트로, 시아노 또는 NR4R5의 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서,
- 황 원자(들)은 산화된 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고,
- 질소 원자(들)은 임의로 산화된 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이것들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 또한 이것들의 혼합물 (라세미체 혼합물을 포함함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 용매는 제약상 허용가능한 산을 사용하여 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산의 염 역시 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 역시 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 내용에서, 하기하는 정의가 적용된다.
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
- Ct-Cz: t개 내지 z개의 탄소 원자 (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값일 수 있음)를 함유할 수 있는 탄소-기재의 쇄. 예를 들어, C1-C3은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재의 쇄이다.
- 알킬: 선형 또는 분지형의 포화 지방족기. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함한다.
- 알킬렌: 선형 또는 분지형의 포화 2가 알킬기. 예를 들어 C1-C3-알킬렌기는 1개 내지 3개 탄소 원자의 선형 또는 분지형의 2가 탄소-기재의 쇄, 더욱 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다.
- 시클로알킬: 포화 또는 부분 불포화의 시클릭 알킬기. 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등의 기를 포함한다.
- 시클로알킬옥시: 라디칼 -O-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 앞서 정의된 바와 같음).
- 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기.
- 알콕시: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음).
- 플루오로알콕시: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기.
- 티오알킬 또는 알킬티오: 라디칼 -S-알킬 (여기서, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음).
- 아릴: 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기. 언급될 수 있는 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸의 기를 포함한다.
- 헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화의 5원 내지 7원 모노시클릭기.
언급될 수 있는 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피롤릴 또는 테트라히드로피리딜, [1,3]디옥솔릴, [1,3]디옥시닐, 디히드로[1,4]디옥시닐, 디히드로[1,2]옥사지닐, 디히드로[1,3]옥사지닐, 디히드로옥사졸, 디히드로이속사졸, 디히드로[1,4]옥사지닐, 테트라히드로[1,3]옥사제피닐, 테트라히드로[1,4]옥사제피닐, 테트라히드로[1,3]디아제피닐 및 테트라히드로[1,4]디아제피닐을 포함한다.
- 헤테로아릴: O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 12원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기.
언급될 수 있는 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
언급될 수 있는 바이시클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 이소벤조티아졸릴, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 피롤로[3,2-c]피리딜, 피롤로[1,2-a]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[2,3-a]피리딜, 피라졸로[2,3-a]피리미디닐, 피라졸로[2,3-a]피라지닐, 티아졸로[5,4-b]피리딜, 티아졸로[5,4-c]피리딜, 티아졸로[4,5-c]피리딜, 티아졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-c]피리딜, 옥사졸로[4,5-c]피리딜, 옥사졸로[4,5-b]피리딜, 이소티아졸로[5,4-b]피리딜, 이소티아졸로[5,4-c]피리딜, 이소티아졸로[4,5-c]피리딜, 이소티아졸로[4,5-b]피리딜, 이속사졸로[5,4-b]피리딜, 이속사졸로[5,4-c]피리딜, 이속사졸로[4,5-c]피리딜 및 이속사졸로[4,5-b]피리딜을 포함한다.
- "옥소"는 "=O"를 의미한다.
- "티오"는 "=S"를 의미한다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제1 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
R1이 화학식 I에서 정의된 바와 같은
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제2 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C-R1기를 나타내고,
X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 질소 원자를 나타내는 경우에 나머지는 C-R1기를 나타내는 것으로 이해되고,
R1이 화학식 I에서 정의된 바와 같은
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제3 하위군의 화합물은
X1, X2 및 X3이 C-R1기를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고,
R1이 화학식 I에서 정의된 바와 같은
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제4 하위군의 화합물은
R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-플루오로알킬 또는 -Si(C1-C6-알킬)3의 기로부터 선택되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제5 하위군의 화합물은
R1이 수소 원자, 불소 원자 및 CF3 또는 Si(CH3)3의 기로부터 선택되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제6 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-플루오로알킬 또는 -Si-(C1-C6-알킬)3의 기로부터 선택되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제7 하위군의 화합물은
X1, X2 및 X3이 C-R1기를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고,
R1이 수소 원자 및 C1-C6-플루오로알킬기로부터 선택되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제8 하위군의 화합물은
n이 1인
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제9 하위군의 화합물은
Y가 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제10 하위군의 화합물은
Y가 페닐, 티아졸릴 또는 피리딜을 나타내고, 이들 기는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제11 하위군의 화합물은
Y가 페닐, 티아졸릴 또는 피리딜을 나타내고, 이들 기가 불소 원자 및 메틸기 또는 CF3으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제12 하위군의 화합물은
Y가 불소 원자 및 메틸기 또는 CF3으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제13 하위군의 화합물은
W가 산소 원자를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제14 하위군의 화합물은
Z1, Z2, Z3 및 Z4가 서로 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자 또는 C-R2기를 나타내고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 질소 원자에 상응하고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 탄소 원자에 상응하고 화학식 I의 아미드 또는 티오아미드의 질소 원자에 결합되고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 다른 2개는 C-R2기에 상응하며,
R2가 화학식 I에서 정의된 바와 같은
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제15 하위군의 화합물은
Z1, Z2, Z3 및 Z4가 서로 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자 또는 C-R2기를 나타내고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 질소 원자에 상응하고,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 탄소 원자에 상응하고 화학식 I의 아미드 또는 티오아미드의 질소 원자에 결합되며,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 다른 2개는 CH기에 상응하는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제16 하위군의 화합물은
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5원 고리를 형성하는 경우에 질소 원자 및 탄소 원자를 포함하고 부분 포화 또는 불포화인 고리는 제외되는 것으로 이해되고,
이러한 부분 불포화 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있고,
R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같은
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제17 하위군의 화합물은
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5원 고리를 형성하는 경우에 질소 원자 및 탄소 원자를 포함하고 부분 포화 또는 불포화인 고리는 제외되는 것으로 이해되고,
이러한 부분 불포화 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, C1-C6-알킬 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬기는 히드록실 또는 -OC(O)-C1-C6-알킬의 기로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제18 하위군의 화합물은
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5원 고리를 형성하는 경우에 질소 원자 및 탄소 원자를 포함하고 부분 포화 또는 불포화인 고리는 제외되는 것으로 이해되고,
이러한 부분 불포화 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, 메틸 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 메틸기는 히드록실 또는 -OC(O)-tert-부틸의 기로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제19 하위군의 화합물은
A가
Figure pct00003
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00004
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제20 하위군의 화합물은
A가
Figure pct00005
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00006
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되고,
R2가 수소 원자를 나타내고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, C1-C6-알킬 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬기는 히드록실 또는 -OC(O)-C1-C6-알킬의 기로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제21 하위군의 화합물은
A가
Figure pct00007
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00008
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, 메틸 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 메틸기는 히드록실 또는 -OC(O)-tert-부틸의 기로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제22 하위군의 화합물은
앞서 기재된 X1, X2, X3 및 X4, n, Y, W, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb의 정의가 조합된
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제23 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내거나, 또는 별법으로는 X1, X2 및 X3이 C-R1기를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-플루오로알킬 또는 -Si-(C1-C6-알킬)3의 기로부터 선택되고,
n이 1이고,
Y가 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
W가 산소 원자를 나타내고,
A가
Figure pct00009
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00010
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되고,
R2가 수소 원자를 나타내고,
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, C1-C6-알킬 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬기는 히드록실 또는 -OC(O)-C1-C6-알킬의 기로 치환될 수 있거나, 또는
R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 제24 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 페닐 또는 이속사졸릴의 기로부터 선택되고, 여기서의 페닐기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고,
W가 산소 원자를 나타내고,
n이 0이고,
Y가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 Y가 이속사졸을 나타내고,
R9가 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 시아노의 기를 나타내고,
A가 하기하는 D기를 나타내고:
Figure pct00011
여기서,
L은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알콕시기를 나타내고,
상기 5원 고리는 부분 포화 또는 불포화이고,
J는 N 또는 C=O를 나타내고,
E 및 G는 서로 독립적으로 산소 또는 황 원자, 또는 C=O, CH2 또는 N-R'의 기를 나타내고, R'는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C(O)-의 기를 나타내고, 여기서의 아릴기는 1개 이상의 C1-C6-알킬기로 임의로 치환되는
화합물은 제외되도록 정의된다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 한 하위부류는
R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, 티올, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌, C(O)NR4R5, C(O)O-C1-C6-알킬, CO2H, 옥소 또는 티오의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5로 치환될 수 있는
화학식 I'의 화합물로 표시된다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I'의 화합물에서, 제1 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
R1이 수소 원자 및 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 원자로부터 선택되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I'의 화합물에서, 제2 하위군의 화합물은
n이 1이고,
Y가 1개 이상의 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 원자로 임의로 치환된 아릴, 더욱 특히 페닐을 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I'의 화합물에서, 제3 하위군의 화합물은
W가 산소 원자를 나타내는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I'의 화합물에서, 제4 하위군의 화합물은
A가
Figure pct00012
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00013
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I'의 화합물에서, 제5 하위군의 화합물은
X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
R1이 수소 원자 및 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 원자로부터 선택되고,
n이 1이고,
Y가 1개 이상의 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 원자로 임의로 치환된 아릴, 더욱 특히 페닐을 나타내고,
W가 산소 원자를 나타내고,
A가
Figure pct00014
의 기로부터 선택된 화학식
Figure pct00015
의 기를 나타내고,
이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되는
화합물로 이루어진다.
본 발명의 대상을 이루는 화학식 I의 화합물에서, 하기하는 화합물이 특히 언급될 수 있다:
1● N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
2● N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
3● N-(티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
4● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
5● N-(퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
6● N-(2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
7● N-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
8● N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
9● N-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
10● N-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
11● N-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
12● N-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
13● [6-[[[5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-일]카르보닐]아미노]티아졸로[5,4-b]피리드-2-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트,
14● N-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리드-7-일))-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
15● N-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
16● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
17● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
18● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
19● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
20● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
21● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
22● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
23● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
24● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
25● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
26● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
27● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
28● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
29● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
30● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
31● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
32● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
33● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
34● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
35● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
36● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
37● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
38● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
39● N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
하기하는 내용에서, 용어 "이탈기"는 불균질한(heterolytic) 결합을 파괴하면 전자 쌍을 상실하며 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 또다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술페이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 이것의 제조에 관한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 기재되어 있다.
하기하는 내용에서, 용어 "보호기"는 반응 동안에 분자의 일부를 일시적으로 불활성화시키기 위한 목적으로 화학 구조에 잠시 혼입될 수 있고 이후의 합성 단계에서 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 보호기의 예 및 이것의 특성에 관한 언급은 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999]에 기재되어 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에서 예시한 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00016
화합물 I은 화학식 II의 화합물 (여기서, B는 히드록실기에 상응하고, X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 화학식 III의 아민 (여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, D는 아미노기에 상응함)과 커플링제, 예컨대 디알킬카르보디이미드, [(벤조트리아졸-1-일)옥시][트리스(피롤리디노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디에틸 시아노포스포네이트 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 커플링제의 존재하에 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 수득될 수 있다.
추가로, 화합물 I은 화학식 II의 화합물 (여기서, B는 C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시- 또는 아릴-C1-C3-알킬렌옥시의 기를 나타내고, X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 상기 화학식에서 정의된 바와 같음)을 화학식 III의 화합물의 아미드 (여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, D는 아미노기에 상응함)와 환류 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식 III의 화합물의 알루미늄 아미드는 화학식 III의 아민에 미리 트리메틸알루미늄을 미리 작용시켜 제조된다.
화합물 I은 또한 화학식 II의 화합물 (여기서, B는 염소 원자에 상응하고, X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 화학식 III의 아민 (여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, D는 아미노기에 상응함)과 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중의 용액으로서 반응시켜 수득될 수 있다. B가 염소 원자에 상응하는 화학식 II의 화합물은 B가 히드록실기에 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 시약, 예컨대 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 용액으로서 반응시켜 제조된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 (여기서, B는 NH2기를 나타내고, W는 산소 원자를 나타내며, X1, X2, X3, X4, n 및 Y는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)로 출발하여 화학식 III의 화합물 (여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, D는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 예컨대 브롬 원자 또는 트리플레이트기에 상응함)과 예를 들어 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (31), 7727]에 기재된 것과 유사한 방법에 따르거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 촉매량의 구리 염의 존재하에 촉매량의 구리 리간드, 예컨대 디아민의 존재하에서 전반적으로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산 중에서 반응시켜 수득될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 I의 화합물 및 기타 시약은, 이것들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이며, 문헌에 기재되어 있거나 또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 하여 제조된다 (예를 들어, [D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186], [T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291], JP 2001-151 771 A2, WO 2006/024 776, WO 2006/072 736, WO 2007/010 144, WO 2007/010 138 또는 WO 2007/088 277).
화학식 III의 화합물은 이것의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이며, 문헌에 기재되어 있거나 또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 하여 제조된다 ([Tetrahedron Lett. 1987, 1589], [Synthesis 2005, 15, 2503], [Synthesis 2008, 2, 201], WO 2006/040 520).
X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 알킬기로 치환된 탄소 원자에 상응하는 화학식 II 또는 I의 화합물은 예를 들어 문헌 ([A. Furstner et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(46), 13856], [G. Queguiner et al., J. Org. Chem. 1998, 63(9), 2892])에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 할로겐 원자, 예컨대 염소로 치환된 화학식 II 또는 I의 상응하는 화합물에 대해 금속, 예컨대 팔라듐 또는 철로 촉매된 커플링 반응을 예를 들어 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬아연 할라이드의 존재하에 수행하여 수득될 수 있다.
X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴의 기로 치환된 탄소 원자에 상응하는 화학식 II 또는 I의 화합물은 예를 들어 브롬 원자로 치환된 화학식 II 또는 I의 상응하는 화합물에 대해 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매된 커플링 반응을 트리메틸실릴 시안화물, 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산의 존재하에 수행하거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법을 수행하여 수득될 수 있다.
X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 NR4R5, NR6COR7 또는 NR6SO2R8의 기로 치환된 탄소 원자에 상응하는 화학식 I 또는 II의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 예를 들어 브롬 원자로 치환된 화학식 I 또는 II의 상응하는 화합물로부터 이것과 아민, 아미드 또는 술폰아미드 각각과의 커플링 반응을 염기, 포스핀 및 팔라듐-기재의 촉매의 존재하에 수행하여 수득될 수 있다.
C(O)NR4R5기로 치환된 화학식 I 또는 II의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 시아노기로 치환된 화학식 I 또는 II의 상응하는 화합물로부터 수득될 수 있다.
-S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬의 기로 치환된 화학식 I 또는 II의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 티오알킬기로 치환된 화학식 II 또는 I의 상응하는 화합물을 산화시켜 수득될 수 있다.
NR4R5, NR6COR7 또는 NR6SO2R8의 기로 치환된 화학식 II 또는 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 니트로기로 치환된 화학식 II 또는 I의 상응하는 화합물로부터 예를 들어 환원 및 이후 아실화 또는 술포닐화를 수행하여 수득될 수 있다.
SO2NR4R5기로 치환된 화학식 II 또는 I의 화합물은 문헌 [Pharmazie 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법에 따르거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 수득될 수 있다.
W가 황 원자를 나타내는 화학식 I 또는 II의 화합물은 예를 들어 W가 산소 원자를 나타내는 화학식 I 또는 II의 상응하는 화합물을 시약, 예컨대 라웨슨(Lawesson's) 시약과 반응시켜 수득될 수 있다.
R3이 질소 원자에 의해 보유된 보호기, 예컨대 아세틸, 에톡시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐의 기 또는 벤질옥시카르보닐기에 상응하는 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 화학적 방법에 따라 탈보호되어 R3이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
R3이 히드록시알킬기에 상응하는 화학식 I의 화합물은 R3이 예를 들어 아세톡시알킬 또는 피발로일옥시알킬의 기에 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 알콜계 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 당업자에게 공지된 화학적 방법, 예컨대 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨 용액과의 반응, 또는 염, 예컨대 리튬 또는 나트륨의 알콕시드, 예를 들어 메톡시드와의 반응 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과의 반응을 통해 수득될 수 있다.
별법으로, R3이 히드록시알킬기에 상응하는 화학식 I의 화합물은 D가 아미노기에 상응하고, R3이 예를 들어 피발로일옥시알킬기에 상응하는 화학식 III의 화합물로부터 유기금속 시약, 예컨대 트리메틸알루미늄과의 반응 및 이후 화학식 II의 화합물 (여기서, B는 C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시- 또는 아릴-C1-C3-알킬렌옥시의 기에 상응하고, X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)과의 커플링 및 이후 산성 수성 매질 중에서의 처리로 수득될 수 있다.
반응식 1에서, X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 C-R1기를 나타내고 R1이 -Si-(C1-C6-알킬)3기에 상응하며 B가 C1-C6-알콕실기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 예를 들어 하기하는 반응식 2에 예시한 방법에 따라 수득될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00017
상기 방법에 따라, n이 1, 2 또는 3으로 정의되는 화학식 II의 화합물은 상응하는 화합물 VI을 시약 VIII (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, n은 1, 2 또는 3임)과 반응시켜 수득된다. 화학식 II의 화합물을 형성하는 반응은 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서 수행될 수 있다 (n = 1인 경우: [Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507], n = 2인 경우: [Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1]).
화학식 VIII의 화합물이 n이 1, 2 또는 3이고 LG가 히드록실기를 나타내는 것으로 정의되는 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에 용해된 시약, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시켜 수득될 수 있다 [O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28].
유사하게, 화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 수지상에 지지된 포스핀 및 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에 용해된 시약, 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물이 n이 0이고, LG가 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우, 화학식 II의 화합물을 형성하는 반응은 에스. 엘. 부흐발트(S. L. Buchwald) 등이 기재한 방법 ([J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727] 및 [J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 11684])을 적용하거나 변형시켜 바람직하게는 불활성 대기하에 염기성 매질 중에서 예를 들어 삼인산칼륨의 존재하에 구리 염, 예컨대 요오드화구리의 존재하에서 임의로는 첨가제, 예컨대 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 존재하에 전반적으로 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 실릴기 (여기서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 이것들 중 1개는 실릴기에 상응함)로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드로부터 이것을 화학식 VII의 알킬 아지도아세테이트 (여기서, B는 C1-C6-알콕실기, 예를 들어 에틸 아지도아세테이트를 나타냄)와 염기, 예컨대 에톡시화나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 반응시켜서 화학식 V의 알킬 2-아지도신나메이트를 수득함으로써 제조된다. 이후, 이들 생성물을 환류 용매, 예를 들어 크실렌 또는 톨루엔 중에서 문헌에 기재된 프로토콜의 변형법에 의해 인돌 또는 아자인돌 에스테르로 전환시킨다 ([Hemetsberger et al. Monatsh. Chem., 1969, 100, 1599] 및 [Hemetsberger et al. Monatsh. Chem., 1970, 101, 161], [P. Roy et al., Synthesis., 2005, 16, 2751-2757], [R. Guilard et al., J. Heterocyclic. Chem., 1981, 18, 1365-1377], [W. Rees et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 2189-2196], [P. Molina et al., J. Org. Chem., 2003, 68(2), 489-499], [C. Moody et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 2189-2196], [J. Sawyer et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 893-896], [D. Tanner Synlett 2006, 18, 3140-3144]).
별법으로, 화학식 VI의 화합물의 형성은 화학식 V의 알킬 2-아지도신나메이트를 로듐 이량체 착체의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 25℃ 내지 60℃의 온도에서 문헌에 기재된 프로토콜의 변형법에 따라 분해하여 달성될 수 있다 ([Tom G. Drivers et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7500-7501], [J. Sawyer et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 893-896]).
화학식 IV의 실릴기로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드는 이것이 시판되지 않는 경우에는 예를 들어 실릴기가 도입될 위치에서 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드로 치환된 상응하는 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드 (바람직하게는 아세탈의 형태로 차폐됨)로부터 수득될 수 있고,
- 예를 들어 디실란, 예컨대 헥사메틸디실란과 촉매량의 금속 착체, 바람직하게는 팔라듐 착체, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 용매 없이 또는 용매, 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포르아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 반응시켜 수행되거나 (하기 문헌에 기재된 프로토콜의 변형법: [J. Babin et al. J. Organometall. Chem., 1993, 446 (1-2), 135-138], [E. Shirakawa et al., Chem. Commun., 2000, 1895-1896], [L. Goossen et al. Synlett, 2000, 1801-1803], [H. Matsumoto et al., J. Organometall. Chem., 1975, 85, C1], FR 2 677 358),
- 예를 들어 디실란, 예컨대 헥사메틸디실란과 강염기, 예를 들어 헥사메틸포스포로트리아미드 (HMPT)의 존재하에 20℃에 가까운 온도에서 반응시켜 수행된다 (하기 문헌에 기재된 프로토콜의 변형법: [A.I. Meyers et al., J. Org. Chem., 1977, 42 (15), 2654-2655], [K. Ishimaru et al., Heterocycles., 2001, 55 (8), 1591-1597]).
또한, 화학식 IV의 실릴기로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드는 이것이 시판되지 않는 경우에는 상응하는 디할로 방향족 또는 헤테로방향족 유도체, 예컨대 디브로모 유도체로부터 실릴기가 도입될 위치에서 유기금속 시약, 예를 들어 n-부틸리튬과의 교환으로 수득될 수도 있다. 이후, 이로써 형성된 금속계 방향족 또는 헤테로방향족 유도체를 유기할로실란과 반응시킬 수도 있고, 또는 문헌에 기재된 방법의 변형법에 따라 포르밀 유도체로 전환시킬 수도 있다. 상기 반응은 바람직하게는 -110℃ 내지 실온의 저온에서 용매, 예컨대 에테르 또는 THF 중에서 수행된다 (하기 문헌에 기재된 프로토콜의 변형법: [Bao-Hui Ye et al., Tetrahedron., 2003, 59, 3593-3601], [P. Pierrat et al., Synlett 2004, 13, 2319-2322], [K.T. Warner et al., Heterocycles 2002, 58, 383], [D. Deffieux et al., J. Organometall. Chem., 1994, 13 (6), 2415-2422], WO 2005/080 328, [S.G. Davies et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 501], [G. Queguiner et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 4494-4497], [G. Breton et al., Tetrahedron 2000, 56 (10), 1349-1360], [S. De Montis et al., Tetrahedron 2004, 60 (17), 3915-3920], [L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4960-4976]).
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg 및 IIh의 화합물 (여기서, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타냄)이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다:
Figure pct00018
에스테르 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg 및 IIh는 실시예 18, 22, 25, 28, 31, 32, 35 및 37에 기재된 방법에 따라 제조된다.
하기하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 제한하는 것이 아니며, 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 표 1에 기재된 것을 지칭한다. 원소 미량분석, LC-MS 분석 (질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피) 및 IR 또는 NMR 스펙트럼을 통해, 수득된 화합물의 구조를 확인하였다.
실시예 1 (화합물 1)
N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
1.1 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
물 50 mL 중 수산화나트륨 펠렛 1.15 g (28.92 mmol)으로 제조된 수성 수산화나트륨 용액을 에탄올 241 mL 중 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (WO 2006/024 776) 7.6 g (24.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 가열한 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물 200 mL 중에 취하였다. 상기 용액을 에틸 에테르 100 mL로 2회 세척하고, 소량의 진한 염산을 연속적으로 첨가하여 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 상을 최종적으로 물 100 mL로 2회 세척하고 포화 염화나트륨 용액 50 mL로 1회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 50℃에서 감압하에 건조시킨 후, 예상되는 생성물 6.4 g을 고체의 형태로 수득하였고, 이것을 나머지 합성 과정에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
1.2 N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 1)
DMF 8 mL 중 단계 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 0.25 g (0.87 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) 183 mg (0.96 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 129 mg (0.96 mmol)을 20℃에서 교반한 용액에 트리에틸아민 130 마이크로리터 (0.96 mol)를 첨가한 후에 6-아미노-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드 [Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1981, 47, 867] 224 mg (1.13 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 20℃에서 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 물 100 mL 중에 취하고 침전물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 증발시켜 부피의 1/4로 증발시켰다. n-헵탄 50 mL를 상기 용액에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고 감압하에 건조시켰다. 예상되는 생성물 150 mg을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00019
실시예 2 (화합물 2)
N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
본 방법은 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 0.5 g (1.74 mmol) 및 6-아미노-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘 [Yakugaku Zasshi 1950, 70, 187] 0.345 g (2.09 mmol)으로 출발하여 수행하였다. 반응 완료시에 생성물을 감압하에 농축시킨 후에 물 100 mL 중에 취하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 알루미나 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올로부터 재결정화하고, 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 예상되는 생성물 340 mg을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00020
실시예 3 (화합물 3)
N-(티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
본 방법은 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 0.32 g (1.11 mmol) 및 6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘 (WO 2007/100 758) 0.2021 g (1.34 mmol)으로 출발하여 수행하였다. 반응 완료시에 생성물을 감압하에 농축시킨 후에 물 100 mL 중에 취하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 알루미나 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올로부터 재결정화하고, 고체를 여과하여 수집하고 감압하에 건조시켰다. 예상되는 생성물 340 mg을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00021
실시예 4 (화합물 13)
[6-[[[5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-일]카르보닐]아미노]티아졸로[5,4-b]피리드-2-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
4.1 (6-니트로티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
술포란 50 mL 중 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 6 g (29.48 mmol) 및 2-아미노-2-티옥소에틸 피발레이트 7.74 g (44.22 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 105℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 에틸 아세테이트 150 mL를 상기 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 물 200 mL로 3회 세척한 후에 포화 염화나트륨 용액 100 mL로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하여 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체 1.45 g을 수득하였다.
Figure pct00022
4.2 (6-아미노티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
에틸 아세테이트 50 mL 중 단계 4.1에서 제조된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 0.75 g (2.54 mmol) 및 염화주석 1.68 g (8.89 mmol)의 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수 100 mL에 부었다. 상기 수용액의 pH를 수산화나트륨 용액의 연속 첨가로 중화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 고체 0.7 g을 이와 같이 하여 수득하였고, 상기 생성물을 나머지 합성 과정에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00023
4.3 [6-[[[5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-일]카르보닐]아미노]티아졸로[5,4-b]피리드-2-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (화합물 13)
염화옥살릴 240 마이크로리터 (2.78 mmol)를 디클로로메탄 10 mL 및 디메틸포름아미드 0.5 mL 중 단계 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 0.4 g (1.39 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후에 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 염화옥살릴 120 마이크로리터 (1.39 mmol)를 추가로 첨가하고, 30분 동안 20℃에서 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 테트라히드로푸란 5 mL 중에 취하였다. 트리에틸아민 219 마이크로리터 및 이후 테트라히드로푸란 10 mL 중 단계 4.2에서 제조된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 0.44 g (1.67 mmol)의 용액을 불활성 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 20℃에서 교반하고 1시간 동안 40℃에서 교반한 후에 감압하에 농축시키고 물 100 mL 중에 취하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 mL 및 포화 염화나트륨 용액 50 mL로 연속적으로 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 생성물을 디클로로메탄으로 용출시키는 알루미나 컬럼에서 정제하였다. 예상되는 생성물 0.15 g을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00024
실시예 5 (화합물 5)
N-(퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드
톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄 용액 1.19 mL (2.38 mmol)를 무수 톨루엔 40 mL 중 3-아미노퀴놀린 0.274 g (1.9 mmol)을 0℃에서 불활성 대기하에 교반한 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 15분 후에, 톨루엔 10 mL 중 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (WO 2006/024 776) 0.5 g (1.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 N 염산 용액 15 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리한 후, 1 N 염산 용액 20 mL, 물 20 mL 및 포화 염화나트륨 용액 20 mL로 연속적으로 세척한 후에 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 생성물을 고온의 톨루엔 10 mL 중에서 연화처리(trituration)하였다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 건조시킨 후, 예상되는 생성물 295 mg을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00025
실시예 6 (화합물 4)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
나트륨 50 mg (2.03 mmol)을 20℃에서 교반하며 메탄올 8 mL에 첨가하였다. 15분 후에, 메탄올 16 mL 중 단계 4.3에서 제조된 [6-[[[5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-일]카르보닐]아미노]티아졸로[5,4-b]피리드-2-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (화합물 13) 0.15 g (0.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 20℃에서 계속 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 1 몰 염화암모늄 용액 200 mL 중에 취하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액 50 mL로 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서 정제하였다. 예상되는 생성물 70 mg을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00026
실시예 7 (화합물 6)
N-(2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
7.1 2-히드록시메틸-6-니트로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-아미노-5-니트로-2-메틸아미노피리딘 3.1 g (18.44 mmol) 및 글리콜산 3.5 g (46.09 mmol)의 혼합물을 150℃에서 가열하였다. 75분 후에, 상기 혼합물을 냉각시킨 후에 1 N 염산 50 mL 중에 용해하였다. 수성 상의 pH를 진한 수산화나트륨의 연속 첨가로 9가 되도록 조정한 후에 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 생성물 1.5 g을 이와 같이 하여 단리하였다. 이러한 정제에 의해 또한 3-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.2 g이 단리되었다.
Figure pct00027
7.2 6-아미노-2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
이전 단계에서 제조된 2-히드록시메틸-6-니트로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 0.5 g (2.4 mol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 0.3 g의 현탁액을 3시간 동안 2.5 atm.의 수소하에 교반하였다. 이 시간 후, 상기 현탁액을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 예상되는 생성물 0.4 g을 이와 같이 하여 단리하였고, 이것을 나머지 합성 과정에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00028
7.3 N-(2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 6)
화합물 6을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 6-아미노-2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 단계 1.1에 기재된 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산으로 출발하여 합성하였다.
Figure pct00029
실시예 8 (화합물 7)
N-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
8.1 6-아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
상기 화합물을 단계 7.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 7.1에서 제조된 3-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00030
8.3 N-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 7)
화합물 7을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 6-아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 단계 1.1에 기재된 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산으로 출발하여 합성하였다.
Figure pct00031
실시예 9 (화합물 8)
N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (WO 2008/093 024)으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 10 (화합물 9)
N-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
10.1 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
무수 톨루엔 80 mL 중 단계 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 2 g (6.96 mmol)을 20℃에서 교반한 현탁액에 염화티오닐 5.08 mL (69.62 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 디클로로메탄 10 mL 중에 취하고, 이 용액을 30％ 수성 암모니아 9.12 mL (69.62 mmol)의 용액에 적가하며 부었다. 상기 반응 혼합물을 14시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 고체를 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르 50 mL 중에서 연화처리하였다. 여과하고 감압하에 건조시킨 후, 예상되는 생성물 0.58 g을 수집하였다.
Figure pct00033
10.2 N-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 9)
이전 단계에서 제조된 아미드 0.4 g (1.4 mmol), 7-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 0.31 g (1.47 mmol), 요오드화구리 0.08 g (0.42 mmol), 탄산칼륨 0.39 g (2.79 mmol) 및 무수 디옥산 10 mL를 자성 교반기가 장착된 압력 튜브에 도입하였다. 상기 현탁액을 탈기시켜 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 53 mg (0.46 mmol)을 첨가하고, 상기 튜브를 16시간 동안 교반하며 120℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 에틸 아세테이트 50 mL 및 물 50 mL을 상기 매질에 첨가하였다. 수성 상을 분리한 후에 2×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 50 mL로 세척하여 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시한 후에 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물로부터 결정화하여 정제하였다. 예상되는 생성물 0.4 g을 이와 같이 하여 단리하였다.
Figure pct00034
실시예 11 (화합물 10)
N-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 10.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 7-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00035
실시예 12 (화합물 11)
N-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
12.1 2-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
아세트산 무수물 2.3 mL (24.33 mol)를 아세트산 15 mL 중 2,3-디아미노-5-니트로피리딘 1.5 g (9.73 mmol)을 15℃에서 교반한 용액에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열한 후에 140℃에서 7시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 물 100 mL 중에 취하였다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제한 후, 예상되는 생성물 0.4 g을 수득하였다.
Figure pct00036
12.2 6-아미노-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
상기 화합물을 단계 7.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 12.1에서 제조된 2-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00037
12.3 N-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 11)
상기 화합물을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 실시예 1.1에서 제조된 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 및 이전 단계에서 제조된 6-아미노-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00038
실시예 13 (화합물 12)
N-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
13.1 7-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진
요오드화메틸 0.16 mL (2.62 mmol)를 아세토니트릴 25 mL 중 7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 0.5 g (2.18 mol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 0.24 g (1.09 mmol) 및 탄산칼륨 0.75 g (5.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 디클로로메탄 15 mL 중에 취한 후에 물 20 mL, 0.1 N 염산 용액 10 mL, 포화 탄산수소나트륨 용액 10 mL 및 이후 물 10 mL로 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 후, 상기 용액을 최종적으로 감압하에 농축시켜서 예상되는 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00039
13.2 N-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 12)
상기 화합물을 실시예 10.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 7-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 14 (화합물 14)
N-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리드-7-일))-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 10.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (WO 2003/087 098)으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00041
실시예 15 (화합물 15)
N-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
상기 화합물을 실시예 1.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 3-아미노-6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (WO 2007/100 758)으로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 16 (화합물 16)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
16.1 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
상기 화합물을 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 333 mg (1.295 mmol)을 3-메틸페닐메탄올 0.31 mL (2.59 mmol)와 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 (CMBP) 0.92 g (3.826 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반한 후에 건조될 때까지 농축시켰다. 이어서, 조 반응 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 376 mg을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
16.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 16)
무수 톨루엔 1.5 mL 중 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 150 mg (0.415 mmol) 및 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 132 mg (0.498 mmol)을 불활성 대기하에 유지시킨 용액에 트리메틸알루미늄 용액 (2 M/톨루엔) 0.31 mL (0.623 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반한 후에 건조될 때까지 농축시켰다. 이어서, 조 반응 생성물을 통상의 염산 용액으로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후에 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 82 mg을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 17 (화합물 17)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00045
실시예 18 (화합물 18)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
18.1 1-브로모-3-트리메틸실릴벤젠
무수 Et2O 80 mL 중 1,3-디브로모벤젠 10 g (42.39 mmol)을 -78℃로 냉각시켜 질소 대기하에 유지시킨 용액에 BuLi의 용액 (1.5 M/헥산) 26.49 mL (42.39 mmol)를 교반하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 30분 더 -78℃에서 교반한 후, TMSCl 5.96 mL (46.63 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 이 온도에서 90분 동안 교반을 유지한 후에 상기 반응 혼합물을 물 15 mL의 첨가로 가수분해하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액 (2×25 mL)으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 반응 생성물을 헵탄으로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 1-브로모-3-트리메틸실릴벤젠 9.3 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00046
18.2 3-트리메틸실릴벤즈알데히드
무수 Et2O 40 mL 중 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 1-브로모-3-트리메틸실릴벤젠 5 g (21.89 mmol)을 0℃로 냉각시켜 질소 대기하에 유지시킨 용액에 교반하에 BuLi (1.6 M/헥산) 16.36 mL (26.18 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 더 계속 교반한 후에 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 유지시켰다. 이어서, 무수 Et2O 17 mL로 희석한 DMF 2.69 mL (34.91 mmol)를 상기 반응 혼합물에 도입하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 진한 HCl 용액 10 mL 및 물 100 mL의 연속 첨가로 가수분해하였다. 생성물을 3×50 mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 100 mL로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 반응 생성물을 헵탄 중 10％→20％ CH2Cl2의 구배로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 3-트리메틸실릴벤즈알데히드 1.82 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
18.3 에틸 2-아지도-3-(3-트리메틸실릴페닐)프로페노에이트
무수 EtOH 30 mL 중 나트륨 2 g (87.5 mmol)을 질소 대기하에 유지시키고 -10℃로 냉각시킨 용액에 EtOH 3 mL로 희석한 에틸 아지도아세테이트 (CH2Cl2 중 34％) 31.4 mL (87.5 mmol) 및 이전 단계에 기재된 절차에 따라 제조된 3-트리메틸실릴벤즈알데히드 3.9 g (21.87 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 격렬한 교반하에 수성 NH4Cl 용액 (30％) 100 mL의 첨가로 가수분해하였다. 수성 상을 3×50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 반응 생성물을 헵탄 및 CH2Cl2의 등용매 혼합물 (80/20)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 에틸 2-아지도-3-(3-트리메틸실릴페닐)프로페노에이트 1.7 g을 이와 같이 하여 황색 오일의 형태로 단리하였다.
Figure pct00048
18.4 에틸 5-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 톨루엔 25 mL 중 이전 단계에 기재된 절차에 따라 제조된 에틸 2-아지도-3-(3-트리메틸실릴페닐)프로페노에이트 1.7 g (5.90 mmol)을 불활성 대기하에 유지시킨 용액에 디로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 이량체 착체 0.62 g (0.59 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 7시간 동안 40℃에서 교반하였다. 제2 분량의 디로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 이량체 착체 0.62 g (0.59 mmol)을 40℃에서 1시간 더 교반하며 가열하면서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 용출시키며 실리카겔을 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 녹색빛의 고체를 백색 분말이 수득될 때까지 최소량의 헵탄 중에서 수회 연화처리하였다. 이 분말을 감압하에 건조시켜서 예상되는 에틸 5-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.87 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
18.5 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIa)
생성물을 실시예 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00050
18.6 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 18)
생성물을 실시예 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIa)로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 19 (화합물 19)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 20 (화합물 20)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
20.1 2-(클로로메틸)티아졸
사염화탄소 5 mL 및 벤젠 6 mL 중 티아졸-2-일메탄올 0.5 g (4.34 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 1.71 g (6.51 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 2-(클로로메틸)티아졸 0.4 g을 옅은 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00053
20.2 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)]메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 DMF 10 mL 중 수소화나트륨 (55％) 87 mg (1.983 mmol)을 불활성 대기하에 유지시킨 현탁액에 무수 DMF 5 mL 중 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 340 mg (1.322 mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 10 mL 중 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 2-(클로로메틸)티아졸 265 mg (1.983 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후에 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 후에 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 생성물 265 mg을 무색 오일의 형태로 단리하였다.
Figure pct00054
20.3 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 20)
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)]메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 125 mg (0.353 mmol)을 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 94 mg (0.353 mmol)과 트리메틸알루미늄의 용액 (2 M/톨루엔) 0.26 mL (0.529 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용한 후에 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물 (1/1)로 세척한 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 64 mg을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 21 (화합물 21)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00056
실시예 22 (화합물 22)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
22.1 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIb)
상기 화합물을 단계 20.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 18.4에 기재된 에틸 5-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00057
22.6 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 22)
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 23 (화합물 23)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00059
실시예 24 (화합물 24)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00060
실시예 25 (화합물 25)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
25.1 에틸 2-아지도-3-(4-트리메틸실릴페닐)프로페노에이트
나트륨 1.26 g (54.96 mmol) 및 무수 에탄올 30 mL를 자성 교반기가 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 도입하고 질소 대기하에 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반하였다. -10℃로 냉각시킨 이 용액에 에탄올 5 mL 중 에틸 아지도아세테이트 (CH2Cl2 중 34％) 16.83 mL (54.96 mmol) 및 4-트리메틸실릴벤즈알데히드 5 g (27.48 mmol)을 함유하는 용액을 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 격렬한 교반하에 염화암모늄 용액 (30％ 수성) 100 mL의 첨가로 가수분해하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 20 mL로 2회 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 생성물 4.96 g을 황색 오일의 형태로 단리하였다.
Figure pct00061
25.2 에틸 6-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 톨루엔 20 mL 중 이전 단계에서 수득된 에틸 2-아지도-3-(4-트리메틸실릴페닐)프로페노에이트 1.0 g (3.14 mmol)을 불활성 대기하에 유지시킨 용액에 디로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 이량체 착체 0.17 g (0.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카겔을 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되는 생성물 0.61 g을 베이지색 색상의 분말의 형태로 단리하였다.
Figure pct00062
25.3 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIc)
상기 화합물을 단계 20.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 에틸 6-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트 570 mg (2.18 mmol)을 2-(클로로메틸)티아졸 440 mg (3.27 mmol)과 수소화나트륨 (55％) 0.14 g (3.27 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 520 mg을 수득하였다.
Figure pct00063
25.4 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 25)
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)]메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 200 mg (0.523 mmol)을 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 178 mg (0.670 mmol)과 트리메틸알루미늄의 용액 (2 M/톨루엔) 0.39 mL (0.784 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 단리하였다. 예상되는 생성물 120 mg을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 26 (화합물 26)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00065
실시예 27 (화합물 27)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00066
실시예 28 (화합물 28)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
28.1 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IId).
생성물을 실시예 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 18.4에서 제조된 에틸 5-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00067
28.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 28)
생성물을 실시예 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00068
실시예 29 (화합물 29)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 30 (화합물 30)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
30.1 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(4-피리딜)메틸)]-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-카르복실레이트
상기 화합물을 단계 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-카르복실레이트 480 mg (1.859 mmol)을 4-피리딜메탄올 406 mg (3.718 mmol)과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 0.89 g (3.718 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 582 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00070
30.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 30)
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(4-피리딜)메틸)]-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-카르복실레이트 200 mg (0.573 mmol)을 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 182 mg (0.687 mmol)과 트리메틸알루미늄의 용액 (2 M/톨루엔) 0.43 mL (0.859 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 71 mg을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 31 (화합물 31)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
31.1 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIe)
생성물을 실시예 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 25.2에서 제조된 에틸 6-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00072
31.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 31)
생성물을 실시예 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00073
실시예 32 (화합물 32)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
32.1 에틸 5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIf)
상기 화합물을 단계 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 단계 18.4에서 제조된 에틸 5-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.49 g (1.87 mmol)을 3-(트리플루오로메틸)페닐메탄올 0.51 mL (3.749 mmol)와 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 0.9 g (3.749 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 730 mg을 수득하였다.
Figure pct00074
32.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 200 mg (0.477 mmol)을 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 152 mg (0.572 mmol)과 트리메틸알루미늄의 용액 (2 M/톨루엔) 0.36 mL (0.715 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 단리하였다. 예상되는 생성물 128 mg을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 33 (화합물 33)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
33.1 메틸 6-플루오로-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
상기 화합물을 단계 16.1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 메틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 475 mg (2.459 mmol)을 3-트리플루오로메틸페닐메탄올 0.67 mL (4.918 mmol)와 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 1.18 g (4.918 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 706 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00076
33.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 33)
상기 화합물을 단계 16.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 메틸 6-플루오로-1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 200 mg (0.569 mmol)을 단계 4.2에서 수득된 (6-아미노-티아졸로[5,4-b]피리드-2-일)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 181 mg (0.683 mmol)과 트리메틸알루미늄의 용액 (2 M/톨루엔) 0.43 mL (0.853 mmol)의 존재하에 반응시켜서 제조하였다. 이어서, 조 반응 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 생성물 89 mg을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 34 (화합물 34)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 35 (화합물 35)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
35.1 에틸 6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIg)
생성물을 실시예 32.1에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 실시예 25에 기재된 에틸 6-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00079
35.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 35)
생성물을 실시예 32.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 36 (화합물 36)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 37 (화합물 37)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
37.1 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IIh)
생성물을 실시예 32.1에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 실시예 25에 기재된 에틸 6-트리메틸실릴-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00082
37.2 N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)
생성물을 실시예 32.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이전 단계에서 제조된 에틸 6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트로 출발하여 제조하였다.
Figure pct00083
실시예 38 (화합물 38)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 39 (화합물 39)
N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
생성물을 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00085
하기 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 수많은 예의 화학 구조 및 물성을 예시한다.
이 표에서,
- "m.p. (℃)" 컬럼은 생성물의 융점을 섭씨 온도 (℃)로 나타내고,
- W는 산소 원자를 나타내고,
- n은 1이고,
- 모든 화합물은 유리 염기의 형태이고,
- Me는 메틸기에 상응하며,
- tBu는 tert-부틸기에 상응한다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
본 발명에 따른 화합물로 시험관내 및 생체내 약리 시험을 수행하여, 이것들이 치료 활성 물질로서의 가치가 있음을 입증하였다. 이들 화합물은 TRPV1 (또는 VR1) 수용체에 대하여 길항제 또는 효능제 활성을 갖는다.
래트 DRG 에서 캡사이신으로 유도된 전류의 억제 시험
- 래트 후근 신경절 (DRG) 세포의 초대 배양:
DRG 뉴론은 TRPV1 수용체를 천연적으로 발현한다.
갓 태어난 래트 DRG의 초대 배양물을 생후 1일의 래트를 사용하여 제조하였다. 간단하게 설명하면, 신경절을 박리한 후에 트립신처리하고, 기계적 연화처리로 세포를 해리시켰다. 상기 세포를 10％ 송아지 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/mL 젠타미신 및 50 ng/mL NGF를 함유하는 이글(Eagle) 기본 배양 배지 중에 재현탁한 후에 라미닌으로 코팅된 유리 슬라이드에 침착시키고 (슬라이드 1개 당 0.25×106개 세포), 이후에 이것을 코닝(Corning) 12웰 디쉬에 두었다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유하는 가습 대기하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 배양한 지 48시간이 지난 후에 시토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 첨가하여, 비-뉴론 세포의 성장을 방지하였다. 배양한 지 7일 내지 10일이 지난 후에 슬라이드를 패치-클램프 연구용 실험 챔버로 옮겼다.
- 전기생리학:
상기 세포 제제를 함유하는 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 광학체 (모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast), 미국 뉴욕 소재)가 장착된 도립 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2)의 플랫폼에 두고, 400×의 배율로 관찰하였다. 연구 세포로부터 3 mm 미만의 거리에서 폴리에틸렌 튜브 (천공: 500 ㎛)로 이루어지고 8개의 유입구와 이것의 단독 배출구를 갖는 용액 분배기를 사용하여 상기 챔버에 연속적으로 중력-유입시켰다 (2.5 mL/분). 패치-클램프 기술의 "전세포" 형상을 이용하였다. 보로실리케이트-유리 피펫 (저항성: 5 내지 10 MOhm)을 3D 압전성 미세조작기 (부를라이(Burleigh), PC1000)를 사용하여 세포에 가져갔다. Pclamp8 소프트웨어 (액손 인스트루먼트(Axon Instrument)), 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 작동시킨 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments), 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)로 전체 전류 (막 전압은 -60 mV로 설정함)를 기록하였다. 전류 플롯을 종이에 기록하는 동시에 디지탈화 (샘플링 주파수: 15 내지 25 Hz)하고, PC의 하드 드라이브에 저장하였다.
300 nM 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압은 -70 mV로 설정함)에 유입되는 양이온 전류를 유도한다. 수용체의 탈감작화를 최소화하기 위해서, 캡사이신의 2회 적용 사이에 최소 1분의 간격으로 관찰하였다. 조절 기간 (캡사이신 반응 단독의 안정화) 후, 시험 화합물을 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)에서 단독으로 4분 내지 5분의 시간 동안 적용하였고, 이 동안에 여러가지 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다 (최대 억제를 달성하기 위함). 결과는 대조군 캡사이신 반응의 억제 백분율로 표현하였다.
VR1 길항제 화합물의 경우에, 캡사이신 반응 (1 μM)의 억제 백분율은 0.1 내지 10 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 최대 활성 화합물에 대한 값의 20％ 내지 100％였다. 따라서, 이것들은 TRPV1 유형 수용체의 효과적인 길항제이다. 하기 표 2는 본 발명의 화합물로 얻은 억제 백분율의 예를 제공한다:
Figure pct00091
캡사이신을 마우스에게 발바닥내 투여하여 유도된 동통
마우스에게 캡사이신을 발바닥내 주사하면 짧은 침해성 거동이 신속하게 유발되며, 이것은 투여된 다리를 핥고 물고 구부리는 것으로 반영된다. 이러한 침해성 반응은 캡사이신에 의한 국부 TRPV1 수용체의 활성화와 관련이 있다고 여겨진다.
방법:
(E)-캡사이신을 우선 DMSO 중에 3 mg/mL로 희석한 후에 최종 사용시에는 생리 염수 중에 1.5 ㎍/20 ㎕로 다시 희석하였다. 상기 용매의 투여는 마우스에서 거동에 영향을 주지 않는다. 캡사이신을 동물의 뒷다리 위쪽 앞부분에 주사하였다.
시험 화합물을 캡사이신을 주사하기 120분 전에 경구 투여하였다. 상기 화합물을 투여한지 2시간이 지난 후에 상기 마우스를 유리 비커에 넣었다. 이어서, 실험자가 상기 동물의 침해성 거동을 즉시 평가하고, 캡사이신-유도된 거동의 징후가 지속되는 시간을 2분의 기간에 걸쳐서 측정하였다 (주사된 다리를 핥고 물고, 완전히 또는 약간 구부림).
각 화합물에 대하여, 주어진 수 (n)의 마우스 샘플에 경구 투여한 시험 생성물의 용량 (mg/kg으로 표현함)에 대한 반응에서 캡사이신-유도된 침해성 반응의 평균에 상응하는 억제를 결정하였다.
하기 표 3은 본 발명의 화합물로 얻은 억제 백분율의 예를 제공한다:
Figure pct00092
따라서, 본 발명의 화합물은 약제의 제조, 특히 TRPV1 유형의 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TRPV1 유형의 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 별법으로는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제이다.
이들 약제는 특히 동통 및 염증, 만성 동통, 신경병성 동통 (외상-관련, 당뇨병성, 대사성, 감염-관련 또는 독성 동통, 또는 항암 또는 의인성 치료로 유도된 동통), (골)관절염 동통, 류마티스성 동통, 근섬유통(fibromyalgia), 요통, 암-관련 동통, 안면 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광 화상, 동물 교상 또는 곤충 교상, 대상포진후 신경통, 근육통, 신경 (중추 및/또는 말초 신경) 눌림증, 척추 및/또는 뇌 외상, 허혈 (척추 및/또는 뇌의 허혈), 신경변성, 출혈성 졸중 (척추 및/또는 뇌의 출혈성 졸중) 및 졸중후 동통의 예방 및/또는 치료에서 치료 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 대사 장애, 예컨대 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 방광의 과다활성, 방광의 반사항진, 방광의 불안정성, 실금, 긴급 배뇨, 요실금, 방광염, 신산통(腎疝痛), 골반 과민성 및 골반 동통의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부인과 장애, 예를 들어 외음부 동통 및 난관염 또는 월경통과 관련이 있는 동통의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
이들 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위-식도 역류 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론병, 췌장염, 식도염 및 담석 산통의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 생성물은 호흡 장애, 예컨대 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지수축 및 호흡계의 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
이들 생성물은 또한 건선, 소양증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중추 신경계 질환, 예컨대 다발성 경화증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 이것들은 상기 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여된다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 포마드제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기하는 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 생약 형태에 따라서 체중 1 kg 당 활성 성분 0.001 내지 30 mg이 1일 투여되도록 투여된다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으나, 이러한 투여량이 본 발명의 범위에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 화합물은 또한 약제의 제조, 특히 상기 언급한 바와 같은 TRPV1 유형의 수용체가 관련된 병리의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기한 병리를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (17)

  1. 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C-R1기를 나타내고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 1개가 질소 원자를 나타내는 경우에 나머지는 C-R1기에 상응하는 것으로 이해되고,
    W는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    Y는 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, 티올, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(C1-C6-알킬)3, -SF5, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌 또는 헤테로아릴의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고,
    A는 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00094

    여기서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 서로 독립적으로 질소 원자, 탄소 원자 또는 C-R2기를 나타내고,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개 이상은 질소 원자에 상응하고,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4에서 탄소 원자에 상응하는 것 중 1개는 화학식 I의 아미드 또는 티오아미드의 질소 원자에 결합되고,
    Ra와 Rb는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 부분 불포화 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고,
    Ra와 Rb가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 5원 고리를 형성하는 경우에 질소 원자 및 탄소 원자를 포함하고 부분 포화 또는 불포화인 고리는 제외되는 것으로 이해되고,
    이러한 부분 불포화 시클로알킬, 이러한 아릴, 이러한 헤테로사이클 또는 이러한 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 R3으로 치환될 수 있고,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬렌-티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C3-알킬렌-티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR4R5, 니트로, NR4R5, C1-C6-티오알킬, C3-C7-시클로알킬티오, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)-C3-C7-시클로알킬, -S(O)-C1-C3-알킬렌-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, SO2NR4R5, -Si-(C1-C6-알킬)3, -SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C5-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C5-알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오로부터 선택되고, 여기서의 헤테로아릴 또는 아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-, 히드록실, 티올 또는 C1-C6-플루오로알콕시의 기를 나타내고,
    R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것은 수소 원자 또는 히드록실, 티올, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌, C(O)NR4R5, C(O)O-C1-C6-알킬, CO2H, 옥소 또는 티오의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-알콕시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬옥시-C1-C3-알킬렌, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시-C1-C3-알킬렌의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시, -OC(O)-C1-C6-알킬 또는 NR4R5로 치환될 수 있거나, 또는
    R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 아릴-S(O)-, C1-C6-알킬-S(O)-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)-, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, C1-C6-알킬-O-C(O)-, 아릴-C1-C3-알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-O-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-O-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-O-C(O)-, 아릴-O-C(O)-, 헤테로아릴-O-C(O)-, 헤테로아릴 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 헤테로아릴 및 아릴의 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환되고, 상기 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 및 C1-C6-플루오로알킬의 기는 히드록실기, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5로 치환될 수 있고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C5-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 이것들을 보유하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진의 기를 형성하고, 상기 NR4R5기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-S(O)2-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-C(O)-, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-C(O)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, 히드록실, C1-C6-알킬옥시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬렌, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴옥시의 기로 임의로 치환되고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴기는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    R6과 R7이 함께 이것들을 보유하는 질소 원자 및 C(O)기를 포함하는 4원 내지 7원 락탐을 형성하고,
    R8은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴의 기를 나타내고, 여기서의 아릴기는 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    R6과 R8이 함께 이것들을 보유하는 질소 원자 및 S(O)2기를 포함하는 4원 내지 7원 술탐을 형성하고,
    R9는 할로겐 원자, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시, C1-C6-플루오로알콕시의 기를 나타내고, 이들 기는 OH, C1-C6-알콕시 또는 NR4R5의 기로 임의로 치환되거나, 또는 별법으로는 R9가 니트로기, 시아노 또는 NR4R5를 나타내고,
    화학식 I의 화합물의 황 원자(들)은 산화된 형태일 수 있으며,
    화학식 I의 화합물의 질소 원자(들)은 산화된 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내고,
    R1이 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 C-R1기를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고,
    R1이 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-플루오로알킬 또는 -Si(C1-C6-알킬)3의 기로부터 선택되는
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 산소 원자를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00095
    의 기로부터 선택된 화학식
    Figure pct00096
    의 기를 나타내고,
    이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되고,
    R2가 수소 원자를 나타내고,
    R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, C1-C6-알킬 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬기는 히드록실 또는 -OC(O)-C1-C6-알킬의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 서로 독립적으로 C-R1기를 나타내거나, 또는 별법으로는 X1, X2 및 X3이 C-R1기를 나타내고, X4가 질소 원자를 나타내고,
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6-플루오로알킬 또는 -Si-(C1-C6-알킬)3의 기로부터 선택되고,
    n이 1이고,
    Y가 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    W가 산소 원자를 나타내고,
    A가
    Figure pct00097
    의 기로부터 선택된 화학식
    Figure pct00098
    의 기를 나타내고,
    이들 기는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R2 및 R3으로 임의로 치환되고,
    R2가 수소 원자를 나타내고,
    R3이 탄소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 히드록실, C1-C6-알킬 또는 옥소의 기를 나타내고, 여기서의 C1-C6-알킬기는 히드록실 또는 -OC(O)-C1-C6-알킬의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R3이 질소 원자에 의해 보유되는 경우에 이것이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가염 형태 및 또한 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리드-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    [6-[[[5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-일]카르보닐]아미노]티아졸로[5,4-b]피리드-2-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트,
    N-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리드-7-일))-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀-3-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-플루오로-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리메틸실릴-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드, 및
    N-(2-히드록시메틸티아졸로[5,4-b]피리드-6-일)-6-트리플루오로메틸-1-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키되,
    - B가 히드록실기를 나타내고 D가 아미노기를 나타내는 경우에는 커플링제의 존재하에 용매 중에서 반응시키고,
    - B가 염소 원자를 나타내고 D가 아미노기를 나타내는 경우에는 용매 중의 용액으로서 반응시키고,
    - B가 C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬옥시, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌옥시- 또는 아릴-C1-C3-알킬렌옥시의 기를 나타내고 D가 아미노기를 나타내는 경우에는 화학식 III의 아민에 미리 트리메틸알루미늄을 작용시켜서 화학식 III의 화합물을 아미드로 변환시킨 후에 수득된 아미드를 화학식 II의 화합물과 환류 용매 중에서 반응시키고,
    - B가 NH2기를 나타내고 W가 산소 원자를 나타내며 D가 이탈기에 상응하는 경우에는 촉매량의 구리 염, 촉매량의 구리 리간드 및 염기의 존재하에 용매 중에서 반응시키는
    것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00099

    <화학식 III>
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  12. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키되,
    - n이 1, 2 또는 3인 경우에는 LG가 이탈기를 나타내는 화학식 VIII의 시약과 염기의 존재하에 극성 용매 중에서 반응시키고,
    - n이 1, 2 또는 3인 경우에는 LG가 히드록실기를 나타내는 화학식 VIII의 시약과 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 용매 중에서 반응시키거나, 또는 별법으로는 수지상에 지지된 포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 용매 중의 용액으로서 반응시키고,
    - n이 0인 경우에는 LG가 이탈기를 나타내는 화학식 VIII의 시약과 불활성 대기하에 염기성 매질 중에서 구리 염의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시키는
    것을 특징으로 하는, 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00101

    <화학식 VI>
    Figure pct00102

    <화학식 VIII>
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, n, Y 및 W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 1개는 C-R1기 (여기서, R1은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은 -Si-(C1-C6-알킬)3기를 나타냄)에 상응하며,
    B는 C1-C6-알콕실기를 나타낸다.
  13. 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg 또는 IIh의 화합물:
    Figure pct00104
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물과 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 다르게는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. TRPV1 유형의 수용체가 관련된 병리를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 동통, 염증, 대사 장애, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡 장애, 건선, 소양증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스, 대상포진, 다발성 경화증, 우울증 및 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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