KR20100103876A - 광학 활성인 아민의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (1) 내지 (4)로 표시되는 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 광학활성인 유기 술폰산 염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 광학 활성인 아민 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민(이하, N-PINAP라 약칭함)에는, 하기 화학식 (1) 내지 (4)로 표시되는 4개의 광학 이성체가 존재한다.
비특허문헌 1에는, 이러한 광학 활성인 아민을 비대칭 배위자로서 함유하는 비대칭 전이 금속 착체를 이용한 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응 등의 비대칭 반응에 의해, 목적물이 고선택율과 고수율로 얻어지는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 1에, 이들 광학 활성인 아민은, 그의 부분입체이성질체 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써 얻어지는 것이 개시되어 있다. 구체적으로는, N-PINAP의 R체의 디아스테레오 혼합물(화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민의 혼합물)을, 톨루엔과 디클로로메탄의 혼합 용매에 용해시킨 후, 얻어진 용액에 헥산을 가하여, 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민을 결정화시키고, 이어서 여액을 컬럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민을 얻었다.
Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5971
본 발명은,
<1> 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염;
<2> 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민이 하기 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민인, 상기 <1>에 기재된 염;
<3> 광학 활성인 유기 술폰산이 (S)-캄파술폰산(camphorsulfonic acid)인, 상기 <1> 또는 <2>에 기재된 염;
<4> 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 용액과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염의 제조 방법;
<화학식 1>
<5> 광학 활성인 유기 술폰산의 사용량이 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민의 합계 1 몰에 대하여 0.5 내지 5 몰인, 상기 <4>에 기재된 제조 방법;
<6> 광학 활성인 유기 술폰산이 (S)-캄파술폰산인, 상기 <4> 또는 <5>에 기재된 제조 방법;
<7> 용액이 에테르 용액 또는 케톤 용액인, 상기 <4>, <5> 또는 <6>에 기재된 제조 방법;
<8> 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민의 제조 방법;
<화학식 1>
<화학식 3>
<9> 용액이 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 디페닐포스핀을 반응시켜서 얻어진 반응 용액인, 상기 <8>에 기재된 제조 방법;
<10> 물의 사용량이 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.5 중량부인, 상기 <8> 또는 <9>에 기재된 제조 방법;
<11> 친수성 유기 용매가 친수성 비양성자성 극성 용매인, 상기 <8>, <9> 또는 <10>에 기재된 제조 방법;
<12> 전이 금속 착체가 포스핀 화합물을 포함하는 2가 니켈 착체인, 상기 <9>, <10> 또는 <11>에 기재된 제조 방법;
<13> 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민이 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민인, 상기 <1>에 기재된 염;
<14> 광학 활성인 유기 술폰산이 (R)-캄파술폰산인, 상기 <1> 또는 <13>에 기재된 염;
<15> 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 용액과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염의 제조 방법;
<화학식 2>
<16> 광학 활성인 유기 술폰산의 사용량이 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민의 합계 1 몰에 대하여 0.5 내지 5 몰인, 상기 <15>에 기재된 제조 방법;
<17> 광학 활성인 유기 술폰산이 (R)-캄파술폰산인, 상기 <15> 또는 <16>에 기재된 제조 방법;
<18> 용액이 에테르 용액 또는 케톤 용액인, 상기 <15>, <16> 또는 <17>에 기재된 제조 방법;
<19> 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민의 제조 방법;
<화학식 2>
<화학식 4>
<20> 용액이 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물과 디페닐포스핀을 반응시켜서 얻어진 반응 용액인, 상기 <19>에 기재된 제조 방법;
<21> 물의 사용량이 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.5 중량부인, 상기 <19> 또는 <20>에 기재된 제조 방법;
<22> 친수성 유기 용매가 친수성 비양성자성 극성 용매인, 상기 <19>, <20> 또는 <21>에 기재된 제조 방법;
<23> 전이 금속 착체가 포스핀 화합물을 포함하는 2가 니켈 착체인, 상기 <20>, <21> 또는 <22>에 기재된 제조 방법;
<24> 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 제조 방법 등을 제공하는 것이다.
광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염은 신규 화합물이며, 광학 활성인 N-PINAP와 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염으로서는, 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민(이하, (R,P)-N-PINAP라 약칭함)의 광학 활성인 유기 술폰산 염, 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민(이하, (S,M)-N-PINAP라 약칭함)의 광학 활성인 유기 술폰산 염을 들 수 있다.
<화학식 1>
<화학식 2>
광학 활성인 유기 술폰산으로서는, (S)-캄파술폰산[(1S)-(+)-10-캄파술폰산], (R)-캄파술폰산[(1R)-(-)-10-캄파술폰산], (+)-3-브로모캄파-8-술폰산, (+)-3-브로모캄파-10-술폰산, (-)-3-브로모캄파-8-술폰산, (-)-3-브로모캄파-10-술폰산 등의 광학 활성인 캄파술폰산 또는 이들의 암모늄염; (S)-1-페닐에탄술폰산, (R)-1-페닐에탄술폰산, (S)-1-페닐프로판술폰산, (R)-1-페닐프로판술폰산 등의 광학 활성 1-페닐알킬술폰산 또는 이들의 암모늄염 등을 들 수 있다.
(R,P)-N-PINAP와 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민(이하, (R,M)-N-PINAP라 약칭함)을 포함하는 용액(이하, 용액(R)로 약칭함)과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합함으로써 (R,P)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염이 우선적으로 결정화되고, 결정화된 (R,P)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염은, 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출할 수 있다. 예를 들면, 용액(R)과 (S)-캄파술폰산을 혼합함으로써 (R,P)-N-PINAP와 (S)-캄파술폰산의 염이 우선적으로 결정화된다.
<화학식 3>
또한 (S,M)-N-PINAP와 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민(이하, (S,P)-N-PINAP라 약칭함)을 포함하는 용액(이하, 용액(S)라 약칭함)과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합함으로써, (S,M)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염이 우선적으로 결정화되고, 결정화된 (S,M)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염은 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출할 수 있다. 예를 들면, 용액(S)와 (R)-캄파술폰산을 혼합함으로써 (S,M)-N-PINAP와 (R)-캄파술폰산의 염이 우선적으로 결정화된다.
<화학식 4>
광학 활성인 유기 술폰산의 사용량은, (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 합계 또는 (S,M)-N-PINAP와 (S,P)-N-PINAP의 합계 1 몰에 대하여, 통상 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰이다.
광학 활성인 유기 술폰산은 고체인 채로 사용할 수도 있고, 용액으로서 사용할 수도 있다. 광학 활성인 유기 술폰산으로서 (S)- 또는 (R)-캄파술폰산을 사용하는 경우에는 용액으로서 사용하는 것이 바람직하다.
용액(R) 중의 (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 비율은 제한되지 않는다. 또한, 용액(S) 중의 (S,M)-N-PINAP와 (S,P)-N-PINAP의 비율도 제한되지 않는다.
용액(R) 및 용액(S)에 포함되는 용매로서는, 테트라히드로푸란 등의 에테르 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매를 들 수 있고, 수율의 측면에서 에테르 용매가 적합하며, 테트라히드로푸란이 보다 적합하다.
용매의 사용량은 (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 합계 1 중량부 또는 (S,M)-N-PINAP와 (S,P)-N-PINAP의 합계 1 중량부에 대하여, 통상 5 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 40 중량부이다.
용액(R) 또는 용액(S)와 광학 활성인 유기 술폰산의 혼합은, 용액(R) 또는 용액(S)에 광학 활성인 유기 술폰산을 첨가(바람직하게는 적하)함으로써 행하는 것이 바람직하다.
용액(R) 또는 용액(S)와 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합하는 온도는 통상적으로 30 내지 65℃, 바람직하게는 35 내지 60℃이다.
혼합 후 통상 5분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 10시간 교반하고, 이어서 통상 0 내지 55℃, 바람직하게는 5 내지 35℃에서 숙성시킨다. 석출된 결정을 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출한 후, 필요에 따라 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로 세정함으로써, (R,P)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염 또는 (S,M)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염을 얻을 수 있다.
얻어진 광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기를 반응시킴으로써 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 얻을 수 있다. 구체적으로는, (R,P)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기를 반응시킴으로써 (R,P)-N-PINAP가 얻어지고, (S,M)-N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기를 반응시킴으로써 (S,M)-N-PINAP가 얻어진다.
염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등의 무기 염기를 들 수 있다. 그 사용량은 광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염에 대하여 1 당량 이상이고, 상한은 제한되지 않는다. 이러한 염기는 통상 수용액이 이용된다.
광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기의 반응은, 통상적으로 용매 중에서 실시된다. 용매로서는, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 디에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르 용매를 들 수 있다.
반응 종료 후, 필요에 따라서 반응 혼합물에 물을 가하여 분액 처리함으로써 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 포함하는 유기층을 얻을 수 있다. 얻어진 유기층을 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 헵탄, 헥산 등의 빈용매를 가함으로써 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 결정화시킬 수 있다. (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP는, 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출할 수 있다. 또한, 상기 농축 잔사를 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤 등에 용해시켜 얻어진 용액에 헵탄, 헥산 등의 빈용매를 가함으로써 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 결정화시킬 수도 있다. 여기서, 「빈용매」란, (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 용해시키지 않거나, 또는 용해시키기 어려운 용매를 의미한다.
또한, 얻어진 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP를 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 용매를 사용하여 재결정함으로써 보다 고순도의 결정을 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 (R,P)-N-PINAP 또는 (S,M)-N-PINAP는 (R,P)/(R,M) 또는 (S,M)/(S,P)로서 통상 95/5 이상, 특히 98/2 이상의 광학 순도를 가진다.
(R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합함으로써, (R,M)-N-PINAP를 우선적으로 결정화시킬 수 있다. 또한, (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합함으로써 (S,P)-N-PINAP를 우선적으로 결정화시킬 수 있다.
친수성 유기 용매로서는 비교적 극성이 높은 용매, 특히 친수성 비양성자성 극성 용매가 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등의 친수성 아미드 용매; 디메틸술폭시드 등의 친수성 술폭시드 용매; 테트라히드로푸란 등의 친수성 에테르 용매; 아세토니트릴 등의 친수성 니트릴 용매 등을 들 수 있으며, 친수성 아미드 용매가 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다. 이러한 용매는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수도 있다.
친수성 유기 용매의 사용량은, (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 합계 또는 (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP의 합계 1 중량부에 대하여, 조작성과 경제성 등의 측면에서 바람직하게는 0.2 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 20 중량부이다.
물의 사용량은, 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여, 얻어지는 결정의 순도와 수율의 측면에서 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량부, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.4 중량부이다.
(R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물의 혼합은 (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액에 물을 첨가(바람직하게는 적하)함으로써 행하는 것이 바람직하다. (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물의 혼합도 (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액에 물을 첨가(바람직하게는 적하)함으로써 행하는 것이 바람직하다.
(R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액 또는 (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물의 혼합 온도는 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 95℃이다.
혼합 종료 후, 통상적으로 5분 내지 24 시간, 바람직하게는 30분 내지 5 시간 교반하고, 이어서 통상 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 35℃로 냉각하여 숙성시킨다. 석출된 결정을 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출한 후, 필요에 따라서 친수성 유기 용매와 물의 혼합 용매 또는 이소프로판올 등의 저급 알코올 용매(바람직하게는 이소프로판올)로 세정함으로써 (R,M)-N-PINAP 또는 (S,P)-N-PINAP의 결정을 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 (R,M)-N-PINAP 또는 (S,P)-N-PINAP는, (R,M)/(R,P) 또는 (S,P)/(S,M)으로서 통상 95/5 이상, 특히 98/2 이상의 광학 순도를 가진다.
얻어진 여액과, 여액 중의 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여, 물 0.1 내지 1 중량부를 혼합함으로써 (R,M)-N-PINAP 또는 (S,P)-N-PINAP의 2차 결정이 석출되고, 석출된 결정을 여과 등의 통상적인 분리 수단으로 취출한 후, 필요에 따라서 재결정 등의 통상적인 정제 수단으로 정제함으로써 (R,M)-N-PINAP 또는 (S,P)-N-PINAP의 결정을 얻을 수 있다.
또한, 얻어진 여액을 용매 치환한 후, 광학 활성인 유기 술폰산과 혼합함으로써 광학 활성인 N-PINAP의 광학 활성인 유기 술폰산 염을 얻을 수도 있다.
또한, (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP를 포함하는 친수성 유기 용매의 용액으로서, 후술하는 (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 혼합물의 제조 방법으로 얻어지는 반응 용액을 사용할 수도 있다.
(R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 혼합물(이하, (R)-N-PINAP라 약칭함)은, 예를 들면 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 5로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (5)라 약칭함)과 디페닐포스핀을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 5>
친수성 유기 용매로서는, 반응성 측면에서 비교적 극성이 높은 용매, 특히 친수성 비양성자성 극성 용매가 바람직하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등의 친수성 아미드 용매; 디메틸술폭시드 등의 친수성 술폭시드 용매; 테트라히드로푸란 등의 친수성 에테르 용매; 아세트니트릴 등의 친수성 니트릴 용매 등을 들 수 있고, 친수성 아미드 용매가 바람직하며, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다. 이러한 친수성 유기 용매는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수도 있다.
친수성 유기 용매의 사용량은, 화합물 (5) 1 중량부에 대하여, 통상 0.2 내지 50 중량부, 바람직하게는 2 내지 20 중량부이다.
디페닐포스핀의 사용량은, 반응의 완결 및 경제성의 측면에서 화합물 (5) 1 몰에 대하여 통상 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
전이 금속 착체로서는, (디페닐포스피노에탄)디클로로니켈, (디페닐포스피노프로판)디클로로니켈, (디페닐포스피노부탄)디클로로니켈 등의 포스핀 화합물(특히, 2좌 배위의 포스핀 화합물)을 포함하는 2가 니켈 착체; (디페닐포스피노에탄)디클로로팔라듐, (디페닐포스피노프로판)디클로로팔라듐, (디페닐포스피노부탄)디클로로팔라듐 등의 포스핀 화합물(특히, 2좌 배위의 포스핀 화합물)을 포함하는 2가 팔라듐 착체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 반응 속도 및 경제성의 측면에서, 포스핀 화합물을 포함하는 2가 니켈 착체가 바람직하고, (디페닐포스피노에탄)디클로로니켈이 보다 바람직하다.
전이 금속 착체의 사용량은, 반응 속도 및 경제성의 측면에서, 화합물 (5) 1 몰에 대하여, 통상 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 몰이다.
3급 아민으로서는, 부생하는 트리플루오로메탄술폰산을 포착할 수 있는 것이면 좋고, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄이 적합하다.
3급 아민의 사용량은, 부 생성물의 억제 및 경제성의 측면에서, 화합물 (5) 1 몰에 대하여, 통상 1 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰이다.
화합물 (5)와 디페닐포스핀의 반응은, 통상적으로 화합물 (5), 디페닐포스핀, 전이 금속 착체 및 3급 아민을 혼합함으로써 실시되고, 그의 혼합 순서에는 제한받지 않는다. 예를 들면, 디페닐포스핀과 전이 금속 착체의 혼합물에, 화합물 (5)와 3급 아민의 혼합물을 가할 수도 있고, 화합물 (5)와 3급 아민의 혼합물에, 디페닐포스핀과 전이 금속 착체의 혼합물을 가할 수도 있다.
반응 온도는 통상 60℃ 내지 180℃, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃이다. 반응 시간은, 사용되는 원료나 반응 온도에도 의존하지만, 통상 10 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응 종료 후 얻어진 반응 용액에, 추출, 농축 등의 통상적인 후처리를 실시함으로써 (R)-N-PINAP를 추출할 수 있다.
(S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP의 혼합물(이하, (S)-N-PINAP라 약칭함)은, 예를 들면 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (6)이라 약칭함)과 디페닐포스핀을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 (6)과 디페닐포스핀의 반응은, 상기한 화합물 (5)와 디페닐포스핀의 반응과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
<화학식 6>
화합물 (5)는, 화학식 7로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (7)이라 약칭함)과 (R)-1-페닐에틸아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 (6)은, 화합물 (7)과 (S)-1-페닐에틸아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(R)- 또는 (S)-1-페닐에틸아민의 사용량은, 화합물 (7) 1 몰에 대하여 통상 1 내지 10 몰이고, 바람직하게는 2 내지 5 몰이다.
화합물 (7)과 (R)- 또는 (S)-1-페닐에틸아민의 반응은, 무용매로 또는 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 한정되지 않고, 크실렌, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 1,4-디옥산 등의 에테르 용매 등을 들 수 있으며, 반응 시간의 단축 및 수율의 측면에서 방향족 탄화수소 용매가 바람직하고, 크실렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물 (7) 1 중량부에 대하여 통상 0.5 내지 50 중량부, 바람직하게는 1 내지 15 중량부이다.
반응 온도는, 통상 80 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 150℃이다. 반응 시간은, 사용하는 원료나 반응 온도에도 의존하지만, 통상 1 내지 50 시간, 바람직하게는 4 내지 30 시간이다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 용액과 물 및 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 등의 빈용매를 혼합함으로써, 화합물 (5) 또는 화합물 (6)을 결정으로서 얻을 수 있다. 여기서 빈용매란, 화합물 (5) 또는 화합물 (6)을 용해시키지 않거나, 또는 용해시키기 어려운 용매를 의미한다.
<실시예>
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다. 고속 액체 크로마토그래피(이하, HPLC라 약칭함)에 의한 분석은, 이하에 나타내는 조건으로 행하였다.
컬럼: 캅셀팩 C8DD 4.6 mm ×150 mm
이동상: 아세트니트릴－물(구배)
검출파장: 220 nm
<참고예 1>
1-(4-클로로프탈라진-1-일)-나프탈렌-2-올 4 kg과 피리딘 3.1 kg과 크실렌 34.4 kg의 혼합 용액에 15 내지 25℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 4.24 kg을 30분간 적하하였다. 얻어진 혼합물을 15 내지 25℃에서 28.5 시간 교반하였다. HPLC로 반응의 종료를 확인한 후, 반응 혼합물에 10 중량% 탄산칼륨 수용액 20 kg을 10 내지 20℃에서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 교반, 정치한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 20 kg으로 세정한 후, 감압하에 60℃에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 크실렌 5.16 kg을 가하여, 화합물 (7)을 포함하는 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 HPLC로 분석한 결과, 상기 용액 중에는 화합물 (7) 5.72 kg이 포함되어 있는 것을 알 수 있었다.
<참고예 2>
상기 참고예 1에서 얻어진 화합물 (7) 5.72 kg을 포함하는 용액에 (R)-1-페닐에틸아민 4.75 kg을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 135 내지 140℃에서 23 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 60℃까지 냉각하고, 물 16 kg을 적하하였다. 얻어진 혼합물에 50 내지 60℃에서 헵탄 27.4 kg을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 50 내지 60℃에서 30분 교반한 후 18℃까지 냉각하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하고, 크실렌 9.84 kg과 헵탄 7.82 kg의 혼합 용매로 세정하고, 건조하여 화합물 (5) 5.45 kg을 얻었다.
<실시예 1>
N,N-디메틸포름아미드 11 mL에, (디페닐포스피노에탄)디클로로니켈 0.10 g과 디페닐포스핀 1.4 g을 첨가하였다. 얻어진 용액에, 상기 참고예 2에서 얻어진 화합물 (5) 2.0 g 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.7 g을 N,N-디메틸포름아미드 11 mL에 용해시켜 얻어진 용액을 130℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2 시간 교반하여 (R,M)-N-PINAP와 (R,P)-N-PINAP를 포함하는 반응 용액을 얻었다.
얻어진 반응 용액을, 약 70℃까지 냉각한 후, 물 6.1 mL를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 냉각하여 30분 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하고, 이소프로판올 6.8 mL로 세정하고, 건조하여 (R,M)-N-PINAP의 결정 0.66 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 순도는 95％, (R,M)/(R,P)비는 100/0이었다.
<실시예 2>
실시예 1에서 얻어진 여액과 결정을 세정하여 얻어진 용액을 혼합하고, 메틸이소부틸케톤 14 mL와 물 13 mL를 가하였다. 얻어진 혼합물을 교반한 후 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 8 mL로 세정하고, 감압하에 30 내지 60℃에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란 15 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 HPLC로 분석한 결과, (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 혼합물 0.70 g이 포함되어 있음을 알 수 있었다. (R,M)/(R,P)비는 40/60이었다.
얻어진 용액에, 약 50℃에서 (S)-캄파술폰산 0.35 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 28℃로 냉각하여 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여, 테트라히드로푸란 8 mL로 세정하고, 건조하여 (R,P)-N-PINAP의 (S)-캄파술폰산 염 0.78 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, (R,M)/(R,P)비는 0/100이었다.
<실시예 3>
실시예 1과 동일한 조작에 의해 얻어진 여액과, 결정을 세정하여 얻어진 용액을 혼합하여 메틸이소부틸케톤 225 mL와 물 100 mL를 가했다. 얻어진 혼합물을 교반한 후 분액하고, 얻어진 유기층을 물 100 mL로 세정하였다. 얻어진 용액을 HPLC로 분석한 결과 (R,P)-N-PINAP와 (R,M)-N-PINAP의 혼합물 8.5 g이 포함되어 있는 것을 알 수 있었다. (R,M)/(R,P)비는 25/75였다.
얻어진 용액에, 약 50℃에서 (S)-캄파술폰산 4.2 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 동 온도에서 1 시간 교반한 후 23℃로 냉각하고, 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여, 메틸이소부틸케톤 25 mL로 세정하고, 건조하여 (R,P)-N-PINAP의 (S)-캄파술폰산 염 6.8 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, (R,M)/(R,P)비는 0/100이었다.
<실시예 4>
톨루엔 30 mL에, 실시예 3에서 얻어진 (R,P)-N-PINAP의 (S)-캄파술폰산 염 2.33 g을 가했다. 얻어진 혼합물에, 수산화나트륨 0.13 g을 물 26.4 g에 용해시켜 얻어진 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 1.5 시간 교반하고, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 10 g으로 세정하고, 감압하에 30 내지 60℃에서 농축하고, 톨루엔 23.5 mL를 제거하였다. 얻어진 농축액에, 약 50℃에서 헵탄 1.5 mL를 적하하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1 시간 교반하였다. 결정을 여과에 의해 취출하고, 톨루엔 4.3 mL와 헵탄 1 mL의 혼합 용매로 세정하고, 건조하여 (R,P)-N-PINAP 1.33 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, (R,M)/(R,P)비는 0/100이었다.
상기와 동일한 방법으로 얻어진 (R,P)-N-PIANP의 결정 36.2 g(순도 92%)을 아세토니트릴 290 mL에 가하여 가열 용해시켰다. 얻어진 용액을 19℃까지 냉각하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하고, 약 40℃에서 감압 건조하여 (R,P)-N-PIANP 21.7 g을 얻었다. 순도는 99.7%였다.
<실시예 5>
(디페닐포스피노에탄)디클로로니켈 100 mg을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 용해시켜 얻어진 용액에, 디페닐포스핀 1.45 g을 23℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 118 내지 122℃에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서, 참고예 2에서 얻어진 화합물 (5) 2 g 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.73 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 용해시켜 얻어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 118 내지 122℃에서 5 시간 교반하여 (R,M)-N-PINAP와 (R,P)-N-PINAP를 포함하는 반응 용액을 얻었다. 얻어진 반응 용액에 85℃에서 물 4 mL를 적하하고, 이어서 28℃까지 냉각하여 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여 (R,M)-N-PINAP의 일차 결정 0.68 g을 얻었다. 여액에 물 5 mL를 첨가하고, (R,M)-N-PINAP의 이차 결정 0.38 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, 일차 결정의 순도는 95%, (R,M)/(R,P)비는 99/1이며, 이차 결정의 순도는 83%, (R,M)/(R,P)비는 87/13이었다.
<실시예 6>
(R,M)-N-PINAP와 (R,P)-N-PIANP의 혼합물 2.51 g((R,M)/(R,P)비=약 50/50))을 테트라히드로푸란 30 mL에 가열 용해시켰다. 얻어진 용액에, 50℃에서 (S)-캄파술폰산 1.04 g을 첨가하고, 40 내지 50℃에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하고, 테트라히드로푸란 7.5 mL로 세정하여 (R,P)-N-PINAP의 결정 1.56 g을 얻었다. HPLC로 분석한 결과, (R,P)/(R,M)비는 96/4였다.
<참고예 3>
참고예 1과 동일하게 실시하여 얻어진 화합물 (7)을 포함하는 용액 388.50 g에 (S)-1-페닐에틸아민 35.6 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 135 내지 140℃에서 16 시간 교반한 후, 60℃까지 냉각하였다. 얻어진 혼합물에 물 120 mL를 적하한 후, 50℃에서 헵탄 150 mL를 적하하고, 22℃까지 냉각하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여 크실렌 40 mL와 헵탄 40 mL의 혼합 용매로 세정한 후, 물 120 mL로 세정하고 건조하여 화합물 (6) 32.1 g을 얻었다. 수율 62%.
<실시예 7>
N,N-디메틸포름아미드 18 mL에, (디페닐포스피노에탄)디클로로니켈 0.18 g과 디페닐포스핀 2.6 g을 첨가하였다. 얻어진 용액에, 참고예 3에서 얻어진 화합물 (6) 3.5 g 및, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 3.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 19 mL에 용해시켜 얻어진 용액을 128 내지 134℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 132℃에서 3 시간 교반하여, (S,M)-N-PINAP와 (S,P)-N-PINAP를 포함하는 반응 용액을 얻었다. 얻어진 반응 용액을 HPLC로 분석한 결과, (S,M)/(S,P)비는 46/54였다. 용액에 약 60℃에서 물 10 mL를 적하하고, 23℃까지 냉각하여 13 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여, 이소프로판올 12 mL로 세정하고 건조하여 (S,P)-N-PINAP 1.01 g을 얻었다. 수율 27%. HPLC로 분석한 순도는 92%이고, (S,M)/(S,P)비는 1/99였다.
<실시예 8>
N,N-디메틸포름아미드 100 mL에, (디페닐포스피노에탄)디클로로니켈 1.01 g과 디페닐포스핀 14.3 g을 첨가하였다. 얻어진 용액에, 참고예 3에서 얻어진 화합물 (6) 20 g 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 17.1 g을, N,N-디메틸포름아미드 110 mL에 용해시켜 얻어진 용액을 124℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 124℃에서 3.5 시간 교반하여 (S,M)-N-PINAP와 (S,P)-N-PINAP를 포함하는 반응 용액을 얻었다. 얻어진 반응 용액을 HPLC로 분석한 결과, (S,M)/(S,P)비는 41/59였다. 용액에 약 60℃에서 물 81 mL를 적하하고, 22℃까지 냉각하여 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하고, 이소프로판올 136 mL로 세정하고, 건조하여 (S,P)-N-PINAP 6.46 g을 얻었다. 수율 30%. HPLC로 분석한 순도는 94%이고, (S,M)/(S,P)비는 1/99였다.
<실시예 9>
실시예 8에 있어서, (S,P)-N-PINAP의 결정을 여과하여 얻어진 여액과 상기 결정을 세정하여 얻어진 용액을 혼합하였다. 얻어진 용액에 메틸이소부틸케톤 240 mL와 물 180 mL를 가했다. 얻어진 혼합물을 교반한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 190 mL로 세정한 후, 감압하에 30 내지 60℃에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란 100 mL를 가하였다. 얻어진 용액을 HPLC로 분석한 결과, (S,P)-N-PINAP와 (S,M)-N-PINAP의 혼합물((S,M)/(S,P)비= 86/14) 3.2 g이 포함되어 있는 것을 알 수 있었다.
이 용액에, 약 50℃에서 (R)-캄파술폰산 2 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 동 온도에서 3 시간 교반한 후, 23℃로 냉각하고, 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 취출하여, 테트라히드로푸란 40 mL로 세정하고 건조하여 (S,M)-N-PINAP의 (R)-캄파술폰산 염 3.5 g을 얻었다. HPLC로 분석한 바, (S,M)/(S,P)비는 99.9/0.1이었다.
<실시예 10>
톨루엔 40 mL에, 실시예 9에서 얻어진 (S,M)-N-PINAP의 (R)-캄파술폰산 염 3.3 g을 가하였다. 얻어진 혼합물에, 수산화나트륨 0.18 g을 물 35 mL에 용해시켜 얻어진 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 1.5 시간 교반한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 물 15 mL로 세정한 후, 감압하에 30 내지 60℃에서 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 얻어진 잔사에 약 50℃에서 메틸에틸케톤 8.5 mL와 헵탄 2.5 mL를 적하하여, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1 시간 교반하였다. 결정을 여과에 의해 취출하고, 톨루엔 3.5 mL과 헵탄 1 mL의 혼합 용매로 세정하고 건조하여 (S,M)-N-PINAP 1.4 g을 얻었다. HPLC로 분석한 순도는 97％이고, (S,M)/(S,P)비는 100/0이었다.
본 발명에 따르면, 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리를 행하지 않고, 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민을 얻을 수 있다.
본 출원은, 일본 특허 출원 2008-009692에 기초한 것으로, 이들의 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (24)
- 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염.
- 제1항에 있어서, 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민이 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민인 염.
<화학식 1>
- 제2항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산이 (S)-캄파술폰산인 염.
- 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 용액과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염의 제조 방법.
<화학식 1>
<화학식 3>
- 제4항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산의 사용량이 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민의 합계 1 몰에 대하여 0.5 내지 5 몰인 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산이 (S)-캄파술폰산인 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 용액이 에테르 용액 또는 케톤 용액인 제조 방법.
- 화학식 1로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 3으로 표시되는 광학 활성 아민의 제조 방법.
<화학식 1>
<화학식 3>
- 제8항에 있어서, 용액이 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 5로 표시되는 화합물과 디페닐포스핀을 반응시켜서 얻어진 반응 용액인 제조 방법.
<화학식 5>
- 제8항에 있어서, 물의 사용량이 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.5 중량부인 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 친수성 유기 용매가 친수성 비양성자성 극성 용매인 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 전이 금속 착체가 포스핀 화합물을 포함하는 2가 니켈 착체인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민이 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민인 염.
<화학식 2>
- 제13항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산이 (R)-캄파술폰산인 염.
- 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 용액과, 광학 활성인 유기 술폰산을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염의 제조 방법.
<화학식 2>
<화학식 4>
- 제15항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산의 사용량이 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민의 합계 1 몰에 대하여 0.5 내지 5 몰인 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 광학 활성인 유기 술폰산이 (R)-캄파술폰산인 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 용액이 에테르 용액 또는 케톤 용액인 제조 방법.
- 화학식 2로 표시되는 광학 활성 아민과 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민을 포함하는 친수성 유기 용매의 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 4로 표시되는 광학 활성 아민의 제조 방법.
<화학식 2>
<화학식 4>
- 제19항에 있어서, 용액이 친수성 유기 용매 중 전이 금속 착체 및 3급 아민의 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물과 디페닐포스핀을 반응시켜서 얻어진 반응 용액인 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 물의 사용량이 친수성 유기 용매 1 중량부에 대하여 0.1 내지 0.5 중량부인 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 친수성 유기 용매가 친수성 비양성자성 극성 용매인 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 전이 금속 착체가 포스핀 화합물을 포함하는 2가 니켈 착체인 제조 방법.
- 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 광학 활성인 유기 술폰산 염과 염기를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성인 [4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민의 제조 방법.
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