KR20100103643A

KR20100103643A - 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)의 정제 방법

Info

Publication number: KR20100103643A
Application number: KR1020107016600A
Authority: KR
Inventors: 배리 존스; 조엘 스윈슨; 폴 마첼
Original assignee: 할로카본 프로덕츠 코포레이션
Priority date: 2007-12-27
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2010-09-27
Also published as: EP2231574B1; CA2710218A1; JP2011515329A; EP2231574A4; EP2231574A2; WO2009085247A3; US7732647B2; HUE028167T2; CN102066300A; CA2710218C; BRPI0821708A2; US20090171128A1; WO2009085247A2; CN102066300B; WO2009085247A8

Abstract

본 발명은 미정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)를 정제하는 방법에 관한 것이다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP)의 수준을 200 ppm 이하 또는 100 ppm 이하로 감소시키기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 미정제 세보플라본을 물로 반복적으로 세척한다.

Description

플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)의 정제 방법{PROCESS FOR THE PURIFICATION OF FLUOROMETHYL 1,1,1,3,3,3-HEXAFLUOROISOPROPYL ETHER (SEVOFLURANE)}

본 발명은 일반적으로 흡입 마취제로 사용되는 헥사플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.

특히 포름알데히드(또는 파라포름알데히드 또는 트리옥산과 같은 포름알데히드 등가물), 불화수소(HF) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 반응시켜서 세보플루란(sevoflurane)을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 알려져 있다. 미국특허 제 4,250,334호에는 화학양론적 과량(stoichiometric excess)의 파라포름알데히드 및 HF, 그리고 반응중 형성된 물의 대부분을 제거하기에 충분한 황산의 혼합물에 HFIP를 첨가하는 방법이 기재되어 있다. WO 97/25303호에는 실질적으로 순수한 비스(플루오로메틸)에테르(BFME)를 HFIP 및 황산과 반응시키는 세보플루란의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국특허 제 6,469,219 ('219)호에는 세보플루란을 제조하기 위하여 HFIP 및 파라포름알데히드 등가물을 증류 또는 추출 조건하에서 과량의 HF와 반응시키는 방법이 기재되어 있다.

상기 방법들 모두에 있어서는, 미반응 HFIP 외에도, BFME, 메틸 헥사플루오로이소프로필 에테르(MHFIP), HFIP 및 포름알데히드 부분을 함유하는 폴리에테르, 및 기타 여러 가지 바람직하지 못한 종들이 생성 혼합물에 잔류할 수 있다. 이들 불순물은 세보플루란의 약학적으로 허용가능한 형태를 얻기 위하여 미정제(crude) 세보플루란 생성물로부터 제거되어야 한다. 예를 들어, 세보플루란의 약학적으로 허용가능한 형태는 약 20 ppm 미만의 HFIP를 함유하여야 한다.

미정제 세보플루란 생성물에 함유된 많은 불순물은 증류에 의해 제거될 수 있다. 그러나, HFIP는 세보프루란으로부터 증류하기 어려운데, 이는 그 두 분자는 유사한 비등점을 갖고 공비 혼합물을 형성할 수 있기 때문이다. 예를 들어 미국특허 공보 2004/0124076호에는 HFIP를 제거하기 위하여 미정제 세보플루란 생성물을 단순히 물로 세척하는 것은 비효율적이고, 시간소모적이고 값비싼 것으로 보고되었다.

따라서, 유럽특허출원 EP 703 450호의 실시예 1에서는 황산, 불화수소 및 파라포름알데히드의 반응 혼합물을 가열시켜 세보플루란을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 얻어지는 미정제 생성물은 물로 세 번 추출되었다. 이에 해당하는 미국특허 출원(미국 특허 제 7,230,142호로 발행됨)을 실시한 결과, 상기 혼합물은 약 4.7% HFIP를 함유하는 것으로 나중에 확인되었다. 이러한 양은 임상 등급 세보플루란에 허용불가능한 것이다.

WO 99/44978호 및 이와 관련된 미국 특허 7,230,142호에는 미정제 세보플루란 생성물의 염기성 수성 세척(aqueous base wash)을 수행하여 세보플루란으로부터 HFIP를 제거하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 사용되는 염기의 양을 존재하는 HFIP의 양에 비례하여 조심스럽게 제어하는 것이 필요할 뿐만 아니라, 세보플루란중 일부가 독성이 높고 바람직하지 못한 부산물인 세보플루란 화합물 A(1,1,1,3,3-펜타플루오로이소프로페닐 플루오로메틸 에테르)로 전환되는 것을 피하기 위하여 온도를 조심스럽게 제어하는 것이 필요하다. 과량의 세보플루란 화합물 A를 형성하지 않고 HFIP의 충분한 제거를 확보하기 위하여 반복적으로 표본추출 및 분석하면서 장시간 처리하는 것이 필요하다. 따라서, 이러한 접근방법은 제조 공정이 복잡하고 비용이 추가된다는 단점이 있다.

또한, 미국 특허 제 7,230,142호는 HFIP를 제거하기 위하여 HFIP와 세보플루란의 혼합물을 순수한 물로 세척하는 두 개의 비교예를 기재하고 있다. 그 중 하나의 비교예에서는, 물로 세척하여 세보플루란과의 혼합물중 10% HFIP의 초기량을 3.4% HFIP로 감소시켰다. 또 다른 비교예에서는, 물로 세척하여도 세보플루란과의 혼합물중 0.25% HFIP의 초기량이 전혀 감소되지 않았다.

WO 02/50005호 및 이와 관련된 미국특허 공보 2004/0124076호에는 세보플루란과 HFIP의 미정제 조성물(crude composition)을 변성제(modifier)와 접촉시켜 에테르 및/또는 알콜의 증기압을 변화시킴으로써 미정제 세보플루란 생성물을 정제하는 방법이 기재되어 있다. 상기 에테르 및 알콜은 나중에 증류로 분리할 수 있다. 상기 변성제는 HFIP와 결합할 수 있거나 최소한 HFIP에 전자를 공여할 수 있는 아미노기와 같은 기를 함유하는 화합물이 대표적이다. 이러한 변성제를 사용하면 제조 공정의 비용 및 복잡성이 증가하는데, 상기 변성제는 (i) 세보플루란 및 (ii) 반응 단계로 다시 재순환되는 미반응 HFIP 모두로부터 완전히 제거되어야 하기 때문이다. 상기 변성제는 나중에 재순환되거나 분리되어 처리되어야 한다. 상기 변성제로서 아민이나 티올이 사용되는 경우 악취도 문제가 된다.

다음 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1964, 86: 4948-4952]에서 Middleton 및 Lindsey는 헥사플루오로이소프로판올과 같은 플루오르화 이차 알콜들의 공비혼합물을 개시하였는데, 상기 혼합물의 정상 비등점은 알콜의 비등점보다 높다. 또한, 이들 공비혼합물을 파괴하는 방법이 기재되어 있지만, 이들 공비혼합물의 용도는 기재되지 않았다.

Halocarbon Products Corporation의 국제 특허 출원 US2006/030046호에는 용인될 수 없게 높은 수준의 HFIP를 함유하는 미정제 세보플루란 생성물을 정제하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법에서, 상기 미정제 세보플루란 생성물은 충분한 물과 합쳐져서 다중상 혼합물이 생성되고, 상기 다중상 생성물은 분별 증류되고, 상기 분별 증류되는 다중상 혼합물로부터 실질적으로 순수한 세보플루란이 제거된다. 이 방법의 단점은 상기 증류가 공정의 비용 및 복잡성을 증가시킬 수 있다는 것이다.

미국특허 제 6,100,434호에 기재된 것과 같은 다른 제안된 세보플루란 합성 방법은 더욱 복잡한 합성 방법을 이용하여 세보플루란으로부터 헥사플루오로이소프로판올의 분리의 어려움을 회피한다.

세보플루란 및 HFIP의 효율적인 분리를 위한 간단한 방법이 여전히 필요하다. 놀랍게도, 본 발명자들은 정제된 세보플루란을 제공하는 미정제 세보플루란 의 정제를 위한 간단하고, 값싸고 편리한 방법을 발견했다.

본 발명의 목적은 정제된 세보플루란을 제공하는 미정제 세보플루란의 정제를 위한 간단하고, 값싸고 편리한 방법을 제공함에 있다.

본 발명은 미정제 세보플루란으로부터 정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)을 얻는 방법이다. 이 방법에서, 상기 미정제 세보플루란을 다중상 혼합물(multiphase mixture)을 생성하기에 충분한 양의 물과 합친다. 상기 다중상 혼합물은 수성상 및 세보플루란상을 모두 갖는다. 상기 세보플루란상으로부터 HFIP중 최소한 일부를 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시킨다. 다음에, 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 분리한다. 필요한 경우, 이러한 단계들은 허용가능한 양 이하의 HFIP를 포함하는 정제 세보플루란이 분리될 때까지 반복될 수 있다. 상기 HFIP는 미정제 세보플루란을 염기성 수용액과 접촉시키지 않고 제거한다.

일 구현예에서, 미정제 세보플루란은 세보플루란, 200 ppm 초과의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 및 임의적으로 불화수소(HF)를 포함한다. 이러한 구현예에서 분리된 정제 세보플루란은 200 ppm 이하, 바람직하게는 약 150 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 가장 바람직하게는 약 10 ppm 이하의 HFIP를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 미정제 세보플루란은 세보플루란, 100 ppm 초과의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 및 임의적으로 불화수소(HF)를 포함한다. 이러한 구현예에서, 분리된 정제 세보플루란은 100 ppm 이하, 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 ppm 이하의 HFIP를 포함한다.

본 발명의 미정제 세보플루란은 미정제 세보플루란 생성물의 일부일 수 있다. 상기 미정제 세보플루란 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 불화수소(HF)를 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 미정제 세보플루란 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜서 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법은 미정제 세보플루란을 물과 합치기 전에 미정제 세보플루란중의 HF의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 방법은 연속적인 방식으로 수행할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)는 HFIP, 포름알데히드 및 HF를 반응시켜서 미정제 세보플루란을 제조한 다음 상기 세보플루란에 함유된 HF의 양을 감소시킴으로써 얻을 수 있다. 다음에, 상기 미정제 세보플루란은 수성상 및 세보플루란상을 포함하는 다중상 혼합물을 생성하기에 충분한 양의 물과 합친다. 상기 세보플루란상으로부터 HFIP중 최소한 일부를 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시킨다. 다음에, 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 분리한다.

수성상 및 세보플루란상을 포함하는 다중상 혼합물을 생성하기에 충분한 양의 물과 미정제 세보프루란을 합치는 단계, 상기 세보플루란상으로부터 HFIP중 최소한 일부를 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시키는 단계, 및 분별 증류하지 않고 상기 다중상 혼합물의 상들을 분리하는 단계는 필요한 경우 반복될 수 있다. 다음에, 허용가능한 양의 HFIP를 포함하는 정제 세보플루란을 분리한다. 상기 미정제 세보플루란으로부터 HFIP의 제거는 미정제 세보플루란을 염기성 수용액과 접촉시키지 않고 수행된다.

본 발명의 이러한 구현예에서, 정제 세보플루란중의 HFIP의 허용가능한 양은 200 ppm 이하, 바람직하게는 약 150 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 가장 바람직하게는 약 10 ppm 이하이다.

HFIP, 파라포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜서 미정제 세보플루란을 제조하는 반응 과정이 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 이러한 구현예는 연속적인 방식으로 수행할 수 있다.

본 발명은 미정제 세보플루란의 정제에 관한 것이다. 일 구현예에서, 미정제 세보플루란은 200 ppm 이상의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 함유하는 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필을 말한다. 미정제 세보플루란 생성물은 미정제 세보플루란을 제조하기 위해 사용되는 반응의 생성물을 말한다. 예를 들어, 미정제 세보플루란 생성물은 미정제 세보플루란, 어떠한 반응 부산물 및 미반응 출발 물질의 생성 혼합물을 말한다.

상기 미정제 세보플라본은 어떠한 소오스 유래의 HFIP를 함유한다. 예를 들어, 미반응 HFIP가 미정제 세보플라본 생성물에 대표적으로 존재한다. 미반응 세보플라본에 함유된 미반응 HFIP의 양은 세보플라본을 제조하기 위해 사용된 반응의 종류 및 상기 반응이 수행되는 조건에 의존한다. 미정제 세보플라본 또는 미정제 세포플라본 생성물에는 예를 들어 100 ppm 초과, 200 ppm 초과, 1,000 ppm 초과, 1% 초과, 5% 초과의 HFIP가 존재할 수 있다.

미정제 세보플라본을 생성하는 반응은 세포플라본을 제공하는 어떠한 반응일 수 있다. 일 구현예에서, 미정제 세포플라본 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 불화수소(HF)를 반응시켜서 제조한다. 세보플라본은 HFIP, 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 방법은 미국특허 제 6,469,219 ('219)호에 기재되어 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "포름알데히드"는 포름알데히드 그 자체뿐 아니라, 포름알데히드의 어떠한 등가물, 예를 들어 트리옥산 및 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 중합체를 의미한다. 상기 미정제 세보플라본 생성물은 예를 들어 미반응 시약 유래의 HF, 부산물, 및 미반응 세보플라본 생성물의 증류에 따른 공비혼합물을 포함할 수 있다.

바람직한 방법에서, 미정제 세보플라본에 함유된 HF의 양은 미정제 세보플라본을 물과 일차적으로 합치기 전에 감소된다. HF의 양은 예를 들어 '219 특허의 실시예 4 내지 6에서 기재된 것과 같은 알려진 과정에 따라 감소되어 제 2 미정제 세보플라본 생성물이 얻어질 수 있다. '219 특허의 실시예 4, 5 및 6은 본 발명에 참조로 인용한다.

상기 미정제 세보플라본 및 미정제 세보플라본 생성물은 용매를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 적당한 용매의 일부의 예로는 미국특허 제 6,469,219호에 개시된 용매, 예를 들어 클로로플루오로카본, 클로로히드로카본, 퍼플루오로히드로카본, 퍼플루오로에테르, 및 탄화수소가 있다. 특정 용매의 일부의 예로는 1,2,3-트리클로로프로판, 이소옥탄 및 퍼플루오로메틸데칼린이 있다, 또한, 상기 용매는 상기 용매들중 하나 이상의 용매와 Krytox (DuPont)의 혼합물과 같은 혼합물일 수도 있다. 바람직한 용매는 Halocarbon Products Corporation로부터 상업적으로 입수가능한 테트라클로로헥사플루오로부탄의 혼합물인 HC-0.8 오일이다. 미국특허 제 6,469,219호에 개시된 상기 용매 및 다른 용매들의 개시내용은 참조로 본 발명에 인용된다. 미정제 세보플라본은 대부분 세포플라본을 함유하고 추가의 용매는 함유하지 않는 것이 대표적이다.

정제 세보플라본은 본 발명의 방법에서 처리된 미정제 세보플라본을 말한다. 상기 정제 세보플라본에 함유된 HFIP의 양은 허용가능한 수준으로 감소된 것이다. 정제 세보플라본이 되는 정제 공정의 중간 단계의 생성물이 허용가능한 양이상의 HFIP를 함유하는 경우 미정제 세보플라본으로 나타내어 진다.

일 구현예에서, 미정제 세보플라본은 200 ppm 초과의 HFIP를 함유하고, 본 발명에 따라 분리된 정제 세보플라본에 함유된 HFIP의 허용가능한 양은 200 ppm 이하, 바람직하게는 약 150 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 가장 바람직하게는 약 10 ppm 이하이다. 또 다른 구현예에서, 미정제 세보플라본은 100 ppm 초과의 HFIP를 함유하고, 본 발명에 따라 분리된 정제 세보플라본에 함유된 HFIP의 허용가능한 양은 100 ppm 이하, 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 ppm 이하이다. 또 다른 구현예에서, 미정제 세보플라본은 20 ppm 초과의 HFIP를 함유하고, 본 발명에 따라 분리된 정제 세보플라본에 함유된 HFIP의 허용가능한 양은 20 ppm 이하, 바람직하게는 약 10 ppm 이하이다. 또 다른 구현예에서, 미정제 세보플라본은 10 ppm 초과의 HFIP를 함유하고, 본 발명에 따라 분리된 정제 세보플라본에 함유된 HFIP의 허용가능한 양은 10 ppm 이하이다.

본 발명의 방법은 미정제 세보플라본을 물과 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 미정제 세보플라본이 합쳐지는 물은 임의의 소오스 유래의 물이고 비염기성이다. 상기 물은 pH가 약 7 이하인 것이 바람직하다. 물의 적당한 소오스로는 대분분의 산업용 및 가정용 물 공급원이 있다. 이러한 물은 수도꼭지로부터 얻은 것을 직접 사용할 수 있다. 상기 수돗물은 예를 들어 증류, 역삼투, 또는 이온 교환 컬럼을 통한 통과에 의해 더욱 정제될 수도 있으나, 보통은 이렇게 할 필요가 없다.

충분한 물이 미정제 세보플루란에 첨가되어, 최소한 세보플루란상 및 수성상을 포함하는 다중상이 형성된다. 첨가되는 물의 품질은 실험적으로 결정될 수 있지만, 그 품질은 한편으로는 세보플루란으로부터 실질적으로 모든 HFIP를 제거하기 위한 필요성에 의해 제한되고, 다른 한편으로는 물에서의 용해성으로 인해 손실되는 생성물의 양을 최소화하는 것에 의해 제한된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 각 추출 단계에서 미정제 세보플루란에 대한 물의 중량비(wt/wt)는 1:500, 바람직하게는 1:400, 더욱 바람직하게는 1:300 정도로 낮다. 미정제 세보플루란에 대한 물의 비는 200:1, 바람직하게는 150:1, 더욱 바람직하게는 100:1 정도로 높을 수도 있다. 물의 적당한 범위는 어떠한 최소량을 어떠한 최대량과 합쳐서 얻을 수 있다.

상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시키는 단계는 당업계에 알려진 방법 및 장치를 이용하여 수행된다. 장치의 설계는 상기 상들의 긴밀한 접촉이 효율적으로 달성되는 것이 확보되도록 선택되어야 한다. 예를 들어, 중력 컬럼은 "패킹"(packing) 또는 장애물(obstacle)을 이용하여 두 상들을 혼합하기 위한 난류(turbulence)를 촉진하는 것이 바람직하다.

회분식 공정(batch process)에서, 상기 다중상 혼합물은 수동으로 교반하거나 기계적으로 교반 또는 혼합할 수 있다. 연속식 공정에서, 상기 세포플루란상과 수상의 접촉은 당업계에 잘 알려져 있는 연속식 추출 방법 및 장치를 이용하여 달성할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 혼합 침강기(mixer-settler), 교반이 없는 중력 컬럼(gravity column), 교반이 있는 중력 컬럼, 및 원심분리 장치가 있다. 연속적 접촉의 효율은 당업계에 알려져 있는 바와 같이 역류(counter-current flow)를 이용하여 증가시킬 수 있다.

상기 상들은 세보플루란 층에 남아있는 HFIP중 최소한 상당한 부분을 수성층내로 추출하기에 적당한 조건 및 시간 동안 적당한 용기에서 접촉시킨다. 상기 상들은 어떤 적절한 압력 및 온도에서 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 상들은 1 내지 60 ℃의 온도에서 접촉시킬 수 있다. 상기 상들을 접촉시키는 것은 상온(예를 들어, 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃) 및 상압에서 수행하는 것이 적절하다.

다음에, 상기 다중상 혼합물의 상들은 분별 증류를 제외한 당업계에 알려진 어떤 방법을 이용하여 서로 분리시킨다. 분리 방법 및 분리를 달성하는데 필요한 시간은 예를 들어 이용되는 접촉 방법, 사용되는 용기 형태, 상들의 수 등에 따라 변화할 수 있다. 예를 들어, 패킹을 함유하는 중력 컬럼에서 패킹의 형태에 따라 상들의 분리에 필요한 시간이 변화할 수 있지만, 분리 깔대기에서 상들의 분리는 시각적으로 관찰될 수 있고 그 층들이 분리될 수 있다. 대부분의 경우, 수성상은 상분리후 버려진다.

HFIP의 제거가 회분식으로 수행되는 경우, 본 발명의 정제 단계, 예를 들어, (a) 미정제 세보프루란을 물과 합쳐서 다중상 혼합물을 형성하는 단계, (b) 수성상및 세보플루란상을 서로 접촉시키는 단계, 및 (c) 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 서로 분리하는 단계는 필요한 경우 세보플루란상에 함유된 HFIP의 수준이 허용가능한 양 이하, 예를 들어 200 ppm, 바람직하게는 약 150 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 20 ppm 이하, 가장 바람직하게는 약 10 ppm 이하로 감소될 때까지 반복한다. 일차 세척 후 정제가 불완전한 경우, 상기 정제 단계는 HFIP의 원하는 감소를 달성하기에 충분한 횟수로 반복한다. 반복 횟수는 예를 들어 적어도 2회, 일반적으로는 약 4회, 더욱 일반적으로는 약 6회일 수 있다. 최대 반복 횟수는 약 30회, 일반적으로는 약 25회, 더욱 일반적으로는 약 20회이다. 일 구현예에서, 반복 횟수는 약 10회 내지 약 15회이다.

접촉 시간은 HFIP 제거 효율 및 편의성에 의해 일차적으로 결정된다. 상당한 양의 HFIP가 제거되는 어떠한 접촉 시간이 적당하다. 회분식 공정에서, 상기 상들은 예를 들어 약 5 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 1 시간 동안 서로 접촉시킬 수 있다.

HFIP의 제거가 연속식으로 수행되는 경우, HFIP를 함유하는 수성상을 연속적으로 제거하고, 새로운 물로 교체한다. 따라서, 상기 단계들을 반복할 필요가 없다. 연속식 공정에서의 접촉 시간은 예를 들어 약 2 초, 약 10 초, 약 30 초, 또는 약 60 초 정도로 짧을 수 있다. 상기 접촉 시간은 일반적으로는 약 24 시간 이하, 대표적으로는 약 10 시간 이하 또는 약 2 시간 이하일 것이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 정제 세보플라본을 얻는 방법은 미정제 세보플라본을 제조하고, 추가의 정제 전에, 미정제 세보플라본에 함유된 HF의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 미정제 세보플라본을 제조하는 바람직한 방법이 상기 및 미국특허 제 6,469,219 ('219)호에 기재되어 있다. '219호에 기재된 세보플라본 합성의 설명은 본 발명에 참조로 인용한다.

본 발명은 하기의 실시예를 참조하면 더욱 잘 이해될 수 있다. 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명 또는 이의 범위를 제한하려는 의도가 있는 것이 전혀 아니다.

실시예 1:

미국 특허 제 6,469,219호에 기재된 반응성 증류 공정에 따라 HFIP, HF 및 포름알데히드(트리옥산)로부터 미리 제조한 미정제 세보플루란을 두 상이 형성될 때까지 냉각한다. 세보플루란을 주로 함유하는 유기층을 분리한다. 다음에, 얻어지는 미정제 세보플루란 생성물을 상온 및 상압에서 물로 8회 세척한다. 최종 세척 후, 세보플루란층은 10 ppm 미만의 HFIP를 함유한다.

실시예 2:

미국 특허 제 6,469,219호에 기재된 반응성 증류 공정에 따라 HFIP, HF 및 포름알데히드(트리옥산)로부터 미리 제조한 미정제 세보플루란을 두 상이 형성될 때까지 냉각한다. 세보플루란을 주로 함유하는 유기층을 분리한다. 다음에, 얻어지는 미정제 세보플루란 생성물을 상온 및 상압에서 각 세척마다 50 중량% 물로 약 30 분간 4회 세척한다. 최종 세척 후, 세보플루란 층은 10 ppm 미만의 HFIP를 함유한다.

실시예 3

연속식 세척 공정으로, 미국 특허 제 6,469,219호에 기재된 반응성 증류 공정에 따라 HFIP, HF 및 포름알데히드(트리옥산)로부터 미리 제조한 미정제 세보플루란을 두 상이 형성될 때까지 냉각한다. 세보플루란을 주로 함유하는 유기층을 분리하고, 중력 조건하에서 직경이 1 인치이고 높이가 5 피트(feet)인 컬럼을 통해 아래쪽으로 통과시킨다. 상기 컬럼에는 난류를 촉진하기 위해 플라스틱 패킹이 채워져 있다. 동시에, 물을 상기 컬럼을 통해 위쪽으로 역류로 통과시킨다. 상기 미정제 세보플루란의 유속은 0.5 kg/hr 이고, 물의 유속은 1.0 kg/hr 이다. 상기 관의 바닥부를 떠나는 정제 세보플루란은 10 ppm 이하의 HFIP를 함유한다.

본 발명의 바람직한 구현예라고 현재 판단되는 것을 설명하였으나, 당업자는 이러한 구현예에 대한 변화 및 변경이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있고 이러한 변화 및 변경이 특허청구범위에 기재된 본 발명의 진정한 범위에 포함된다는 것을 알 수 있다.

Claims

세보플루란 및 200 ppm 초과의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 포함하는 미정제 세보플루란으로부터 정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)을 얻는 방법으로서, 상기 방법은
a) 상기 미정제 세보플루란을, 수성상 및 세보플루란상을 포함하는 다중상 혼합물을 생성하기에 충분한 양의 물과 합치고,
b) 상기 세보플루란상으로부터 HFIP의 최소한 상당한 부분을 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시키고,
c) 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 분리하고,
d) 필요한 경우, 상기 단계 a) 내지 c)를 반복하고,
e) 200 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 정제 세보플루란을 분리하는 것을 포함하고,
상기 HFIP는 상기 미정제 세보플루란을 염기성 수용액과 접촉시키지 않고 상기 미정제 세보플루란으로부터 분리되는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 100 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 20 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 10 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미정제 세보프라본은 미정제 세보플라본 생성물의 일부인 방법.
제 5 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 불화수소(HF)를 반응시켜서 제조되는 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜서 제조되는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본은 불화수소(HF)를 추가로 포함하고, 상기 방법은 단계 a) 전에, 상기 미정제 세보플라본에 함유된 HF의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
연속식으로 수행되는 방법.
정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)을 얻는 방법으로서, 상기 방법은
i) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP), 포름알데히드 및 불화수소(HF)를 반응시켜서 미정제 세보플루란을 제조하고,
ii) 상기 미정제 세보플루란에 함유된 HF의 양을 감소시키고,
iii) 상기 미정제 세보플루란을, 수성상 및 세보플루란을 포함하는 다중상 혼합물을 생성하기에 충분한 양의 물과 합치고,
iv) 상기 세보플루란상으로부터 HFIP의 최소한 상당한 부분을 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시키고,
v) 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 분리하고,
vi) 필요한 경우, 상기 단계 iii) 내지 v)를 반복하고,
vii) 200 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 정제 세보플루란을 분리하는 것을 포함하고,
상기 HFIP는 상기 미정제 세보플루란을 염기성 수용액과 접촉시키지 않고 상기 미정제 세보플루란으로부터 분리되는 방법.
제 10 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 100 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 10 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 20 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 10 항에 있어서,
상기 정제 세보플라본은 약 10 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 10 항에 있어서,
상기 미정제 세보플루란은 HFIP, 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜 제조되는 방법.
제 10 항에 있어서,
연속식으로 수행되는 방법.
세보플루란 및 100 ppm 초과의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 포함하는 미정제 세보플루란으로부터 정제 플루오로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르(세보플루란)을 얻는 방법으로서, 상기 방법은
a) 상기 미정제 세보플루란을, 수성상 및 세보플루란을 포함하는 다중상 혼합물을 생성하기에 충분한 양의 물과 합치고,
b) 상기 세보플루란상으로부터 HFIP의 최소한 상당한 부분을 수성상내로 추출하기에 충분한 조건 및 시간 동안 상기 수성상 및 세보플루란상을 서로 접촉시키고,
c) 상기 다중상 혼합물의 상들을 분별 증류없이 분리하고,
d) 필요한 경우, 단계 a) 내지 c)를 반복하고,
e) 100 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 정제 세보플루란을 분리하는 것을 포함하고,
상기 HFIP는 상기 미정제 세보플루란을 염기성 수용액과 접촉시키지 않고 상기 미정제 세보플루란으로부터 분리되는 방법.
제 16 항에 있어서,
상기 미정제 세보플루란은 약 20 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서,
상기 미정제 세보플루란은 약 10 ppm 이하의 HFIP를 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본은 미정제 세보플라본 생성물의 일부인 방법.
제 19 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 불화수소(HF)를 반응시켜서 제조되는 방법.
제 20 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본 생성물은 HFIP, 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 HF를 반응시켜서 제조되는 방법.
제 16 항에 있어서,
상기 미정제 세보플라본은 불화수소(HF)를 추가로 포함하고, 상기 방법은 단계 a) 전에, 상기 미정제 세보플라본에 함유된 HF의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서,
연속식으로 수행되는 방법.