KR20100101123A - 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 함유하는 조성물 - Google Patents

하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 국소적용을 위한 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일가 상기 조성물에 분산된 것을 특징으로 한다. 본 발명은 특히 인간 약학 또는 미용에 사용될 수 있다.

Description

하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 함유하는 조성물 {COMPOSITIONS CONTAINING AT LEAST ONE NAPHTHOIC ACID DERIVATIVE, BENZOYL PEROXIDE AND AT LEAST ONE FILM-FORMING AGENT}
본 발명은 국소적용을 위한 조성물, 상기 조성물의 제조를 위한 방법 및 이의 미용 또는 약학 제품으로서의 용도에 관한 것이고, 상기 조성물은 특히 여드름 치료를 목적으로 한다.
여드름은 피지선 (얼굴, 어깨 부위, 팔 및 간찰 부위)이 많은 피부를 침범하는 일반적 다인성 병상이다. 가장 일반적으로 발생하는 피부병(dermatosis) 의 형태이다. 하기 병원 인자 5 개는 여드름 구성에서 결정적 역할을 한다:
1. 유전성 소인;
2. 피지의 과다생성 (지루);
3. 안드로겐;
4. 모낭 각화질환 (면포형성(comedogenesis)); 및
5. 세균 정착 및 염증성 인자.
여러 형태의 여드름이 있는데, 모두의 일반적인 요인은 피지선낭의 침범에 있다. 특히 응괴성 여드름(acne conglobata), 목덜미의 켈로이드성 여드름(acne keloid), 약물성 여드름(acne medicamentosa), 재발성 속립성 여드름(recurrent miliary acne), 괴사성 여드름(acne necrotica), 신생아 여드름(acne neonatorum), 월경전 여드름(premenstrual acne), 직업성 여드름(occupational acne), 딸기코 여드름(acne rosacea), 노인성 여드름(senile acne), 일광성 여드름(solar acne) 및 심상성 여드름(acne vulgaris)이 언급될 수 있다.
다형변이(polymorphic)의 약년성 여드름이라고도 불리는 심상성 여드름이 가장 일반적이다. 이는 네 개의 기를 포함하나, 모든 기를 반드시 통과하지 않는다:
- 1 기는 다수의 개방 및/또는 폐쇄 면포, 및 소피낭체로 특징되는 면포성 여드름(comedonal acne)에 상응한다.
- 2 기, 또는 구진농포성 여드름(papulopustular acne)은 가벼움 내지 중간 정도의 심각성을 가진다. 개방 및/또는 폐쇄 면포, 소피낭체가 존재할 뿐만 아니라, 적색 구진 및 농포가 또한 존재하는 것을 특징으로 한다. 주로 얼굴에 영향을 주고, 일부 흉터를 남긴다.
- 3 기, 또는 구진면포성 여드름(papulocomedonal acne)은 더욱 심각하고, 등, 흉각, 어깨로 퍼진다. 다수의 흉터를 동반한다.
-　4 기, 또는 결정낭포성 여드름(nodulocystic acne)은 수많은 흉터를 동반한다. 이는 결절을 나타내고, 또한 자줏빛을 띄는 큰 통증의 농포를 가진다.
전술한 다양한 형태의 여드름은 항지루(antiseborrhoeic) 및 항감염(antiinfective)과 같은 활성제, 예를 들어 과산화 벤조일 (특히, Pierre Fabre 사의 제품 Eclaran®), 트레티노인 (특히, Galderma 사의 제품 Retacnyl®) 또는 이소트레티노인 (Laboratoires Roche 사의 제품 Roaccutane®)과 같은 레티노이드, 또는 나프토산 유도체로 치료될 수 있다. 아다팔렌 (Galderma 사의 제품 Differine®) 으로 알려진, 특히 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산과 같은 나프토산 유도체는 광범위하게 기술되어 있고, 여드름 치료에 트레티노인 만큼 효과적인 활성 성분으로서 인정된다.
여러 국소 치료 (항생물질, 레티노이드, 과산화물, 아연)의 조합은 또한 피부병에 사용되어 활성 성분의 효능을 강화시키고, 이의 독성을 감소시키지만 (Cunliffe W.J., J. Dermatol . Treat ., 2000, 11 (suppl.2), S13-S14), 다양한 피부병 제품의 복합 적용은 환자를 힘들게 할 수 있으며, 부담이 될 수 있다.
따라서, 양호한 미용성을 제공하는 안정한 조성물로, 피부병변에 효과적이며, 단일 적용될 수 있으며, 환자에 사용하기 좋은 신규한 치료법을 수득하기 위해 노력하는 것의 장점은 이해될 수 있다.
당업자가 제안하는 치료법들의 이러한 모음 중, 어떤 것도 과산화 벤조일 및 레티노이드를 동일한 조성물에 조합하도록 권장하지 않았다.
그러나, 상기 조성물의 제형은 여러 문제를 지닌다.
우선, 과산화 벤조일의 효능은 피부와 접촉할 때, 이의 분해와 관련있다. 사실, 상기 분해 중 생산된 자유 라디칼은 산화하는 성질이 있으며, 이는 목적하는 효과를 초래한다. 따라서, 과산화 벤조일의 최적의 효능을 지속하기 위해서, 사용 전, 즉 저장 중에 이의 분해를 막는 것이 중요하다.
그러나, 과산화 벤조일은 불안정한 화합물이고, 이는 최종 생성물로 제형 하는 것을 힘들게 한다.
과산화 벤조일의 용해성 및 안정성은 Chellquist 등에 의해 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)과 물의 다양한 혼합물로 연구되어 왔다 (Chellquist　E.M. 및 Gorman　W.G., Pharm . Res ., 1992, Vol 9: 1341-1346).
또한 상기 문헌은 과산화 벤조일의 안정성이 제형의 화학적 조성 및 저장 온도에 의해 많이 영향을 받는다고 상술한다. 과산화 벤조일은 격렬한 반응성이고, 이의 과산화물 결합의 불안정성 때문에 저온에서 용액 중 분해된다.
따라서, 상기 저자는 용액 중 과산화 벤조일이 용매 유형 및 그의 농도에 따라, 연구된 모든 용매에서 대체로 빠르게 분해되는 것에 주목하였다.
PEG　400 (0.5　mg/g), 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 과산화 벤조일의 분해 시간은 40 ℃ 에서 각각 1.4, 29 및 53 일이다.
상기 분해는 판매용 제품을 제조할 수 있게 하지 않는다.
과산화 벤조일 및 레티노이드 둘 모두를 포함하는 조성물의 제조의 경우 극복되어야 하는 또 다른 어려움은, 특히 자연 산화, 가시 광선 및 자외선에 민감하다는 것이고, 과산화 벤조일이 강산화제이기 때문에, 동일한 제형에서 이들 화합물의 화학적 융화성은 물리적 및 화학적 관점에서 수많은 안정성 문제를 지니고 있다는 점이다.
레티노이드 둘의 안정성에 대한 연구가 두 개의 시판 중인 제품, 레티노이드 (트레티노인 또는 아다팔렌)를 함유하는 하나와, 과산화 벤조일계인 두 번째를 조합하여 수행되었다 (B.　Martin 등, Br . J. Dermatol . (1998) 139, ( suppl .52), 8-11).
과산화 벤조일-계 제형의 존재는 산화-민감성 레티노이드의 매우 빠른 분해를 야기한다: 트레티노인의 50% 는 2 시간 이내에 분해되고, 95 %가 24 시간 이내에 분해되는 것으로 측정되었다. 레티노이드가 아다팔렌인 조성물에서, 아다팔렌은 24 시간 동안 어떤 분해도 측정되지 않았다. 상기 연구는 과산화 벤조일이 분해되고, 최종 생성물으로 벤조산을 점차 방출함으로써 시간에 걸쳐 산화-민감성 레티노이드를 분해하는 것을 확인한다.
그러나, 과산화 벤조일 및 레티노이드의 분해는 이들을 함유한 조성물의 효능에 해롭기 때문에 바람직하지 않다는 것이 명확하다.
과산화 벤조일의 존재가 이러한 유형의 조성물을 화학적 및 물리적으로 불안정하게 하는 것이 관습적으로 공지된 점을 고려해 보면, 아무것도 안정한 조성물을 수득하기 위한 상기 두 가지의 활성제의 조합을 유도하지 못했다.
또한, 당업자는 과산화 벤조일 및 나프토산 유도체를 함유하는 조성물의 효능 및 내성을 향상시키기 위해 끊임없이 노력한다. 효능을 향상시키기 위한 방안 중의 하나는 조성물에 존재하는 활성제의 양을 증가시키거나, 또는 치료 시간을 증가시키는 것이다. 상기 변경은 일반적으로 유도 자극에 증가를 초래한다. 상기 이유 때문에, 활성 성분의 내성을 추가로 향상시킬 수 있는 조성물을 생산하는 것이 필요하다.
본 발명이 해결하려는 한 문제는 선행기술에 비하여 안정하고 덜 자극적인 조성물을 생산하는 것이다. 상기 조성물은 분산된 형태의 활성 성분의 국소 침투를 또한 촉진해야 한다.
출원인은 놀랍게도 조성물에 필름-형성 효과를 주는 것으로 공지된 성분이 항여드름 활성 성분과 같은 두 개의 자극성의 활성성분의 조합, 및 특히 과산화 벤조일 및 아다팔렌과 같은 나프토산 유도체의 조합의 내성을 또한 향상시킬 수 있다는 것을 증명하고 있었다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 하나 이상의 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을 포함하며, 개인이 비교적 장기간 사용하는 것을 방해할 수 있는 명백하게 자극성의 효과를 가지지 않는 특히 효과적인 국소적용을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질에서 하나 이상의 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일과 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 국소적용을 위한 조성물이며, 상기 나프토산 유도체는 상기 조성물에서 분산된 형태로 존재한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 적어도
(i) 하나의 나프토산 유도체,
(ii) 과산화 벤조일, 및
(iii) 필름-형성제
를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학적 조성물이며, 특히 국소적용을 위한 것이며, 상기 나프토산 유도체 및 상기 과산화 벤조일은 상기 조성물에서 분산된 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 용어 "분산된 형태의 활성제" 는 주어진 담체에 현탁된, 고체 입자 형태의 활성 성분을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 입자의 크기는 특히 10 μm 초과이다.
유리하게는, 레티노이드 및 과산화 벤조일의 입자 크기는 수치로 입자의 80 % 이상, 바람직하게는 입자의 90 % 이상은 직경이 25 μm 미만이고, 입자의 99 % 이상은 직경이 100 μm 미만이다.
본 발명의 두 번째 주제는 국소적용을 위한 조성물의 제조를 위한 방법이며, 이는 하나 이상의 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 담체를 하나 이상의 필름-형성제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일은 상기 조성물에서 분산된 형태로 존재한다. 용어 "생리학적으로 허용가능한 담체" 는 피부, 점막 및/또는 외피와 상용성의 담체를 의미하는 것으로 의도된다.
마지막으로, 본 발명의 세 번째 주제는 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방에의 사용, 및 특히 면포성 여드름, 심상성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 다형변형 여드름, 딸기코 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 아니면 일광성 여드름, 약물성 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 전술한 조성물의 용도이다.
생리학적으로 허용가능한 매질에서 조성물이 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 포함하며, 상기 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일이 상기 조성물에서 분산된 형태로 존재하는 경우, 피부에 침투된 활성제의 양의 변화 없이 매우 양호한 내성을 보인다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 포함한다.
나프토산은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00001
.
용어 "나프토산 유도체" 는 하기 화학식 (I) 의 화합물을 의미하는 것으로 의도된다:
Figure pct00002
[식 중
R 은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼, 또는 치환된 또는 비치환된 시클로지방족 라디칼을 나타냄].
용어 "탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼" 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼" 은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 또는 데실옥시 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로지방족 라디칼" 은 바람직하게는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼, 이를 테면 1-메틸시클로헥실 라디칼 또는 1-아다만틸 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 나프토산 유도체 중, 유리하게는 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (아다팔렌), 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산이 선택될 것이다.
전술된 나프토산 유도체는 일반적으로 본 발명에 따른 조성물에 분산된 형태이다. 따라서 불용성 나프토산 유도체는 본 발명에 따른 조성물에서 균일하게 분산되어 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 나프토산 유도체는 조성물 총 중량에 대해 10 중량% 이하의 농도, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 우선적으로 0.01 중량% 내지 5 중량%, 더욱 우선적으로 0.05 중량% 내지 2 중량%, 가장 우선적으로 조성물 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 의 농도로 사용된다.
본 문맥에서, 달리 명시되어 있지 않은 한, 농도 범위가 주어지는 경우, 이는 상기 범위의 최상 및 최하를 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 나프토산 유도체는 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (아다팔렌)이다. 아다팔렌 경우에 있어서, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 5 중량%, 및 유리하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 아다팔렌을 포함하며, 우선적으로 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 0.4 중량% 의 아다팔렌을 포함하며, 더욱더 우선적으로 0.1 중량% 또는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.
조성물은 과산화 벤조일 (BPO)을 또한 포함한다.
본 발명에 따른 조성물에서, 과산화 벤조일은 조성물 총 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 더욱 특히 2 중량% 내지 7 중량%, 더욱더 우선적으로 2.5 중량% 내지 5 중량% 의 농도 범위에서 사용된다.
과산화 벤조일은 동등하게 자유 형태 또는 그 밖에 임의의 다공성 지지체 위에 흡수된 형태이거나 임의의 다공성 지지체 내로 흡수된 형태인 캡슐화된 형태로 사용될 수 있다.
이는 예를 들어 다공성 미소구체로 이루어진 중합체 시스템 내로 캡슐화된 과산화 벤조일, 예를 들어 Cardinal Health 사의 상표명 Microsponges P009A Benzoyl peroxide 로 판매되는 미소스폰지(microsponge)일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 필름-형성제를 또한 포함한다.
용어 "필름-형성제" 는 피부에의 적용 동안 연속 필름을 형성하는 적어도 10　000 초과의 분자 질량을 지닌 이온성 또는 비이온성 친수성 중합체를 의미하는 것으로 의도된다. 출원인은 상기 필름-형성제가 이들을 함유하는 조성물에 더 나은 내성을 제공한다는 것을 증명해 왔다.
제한되지 않는 필름-형성제의 예로서, 바람직하게는 수용성인 폴리비닐피롤리돈, 및 이의 가용성 공중합체, 특히 히드록시프로필 셀룰로스 및 잔탄검과 같은 셀룰로스 및 이의 유도체를 제거한 다당류, 폴리비닐 알코올, 아크릴 공중합체 및 폴리콰테르니움(polyquaternium) 를 언급할 수 있다.
폴리비닐피롤리돈 및 유도체 중에, 포비돈(povidone)으로도 알려진 폴리-1-비닐-2-피롤리돈 또는 코포비돈(copovidone)으로도 알려진 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 예를 들어 Kollidon®VA64, Kollidon®30, Kollidon®90F 또는 Kollidon®K17PF 가 언급될 수 있다.
다당류의 예로서, 셀룰로스 및 유도체, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스가 언급될 수 있으며, 펙틴, 카라야 검(karaya gum) 과 같은 검, 및 Contipro 사의 나트륨 히아루로네이트(hyaluronate) 가 언급될 수 있다.
폴리비닐 알코올의 예로서, 중합도 500 내지 5000 의 중합도, 가수분해도 85 내지 89% 및 점도 20 내지 65 mPa.s (물 중 20℃ 에서 4% (w/w))를 가지는 폴리비닐 알코올을 언급할 수 있다. 더욱 구체적으로, 예로서 중합도 4200, 가수분해도 86.7 내지 88.7% 및 점도 38 내지 42 mPa.s (물 중 20℃ 에서 4% (w/w)) 을 가지는 Sigma Aldrich 사의 Mowiol 40-88 을 언급할 수 있다.
아크릴 공중합체 중에, 이 목록이 총망라한 것이 아니지만, Rohm & Haas 사의 상표명 Eudragit E100 로 판매되는 아크릴레이트/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, Rohm & Haas 사의 상표명 Eudragit RS100 또는 Eudragit S100 로 판매되는 아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 공중합체, National Starch 사의 상표명 Dermacryl 79 로 판매되는 아크릴레이트/옥틸아크릴아미드 공중합체를 언급할 수 있다.
폴리콰테르니움 중에, 예로서 폴리콰테르니움 1, 7 및 10, 더욱 특히 National Starch 사의 상표명 Celquat SC240C 로 판매되는 폴리콰테르니움-10 을 언급할 수 있다.
바람직하게는, 필름-형성제는 바람직하게는 수용성인 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 히아루로네이트 같은 다당류, 폴리비닐 알코올, 아크릴 공중합체 및 폴리콰테르니움로부터 선택된다.
우선적으로, 본 발명에 따른 수용성인 필름-형성제는 예를 들어 BASF 사에 의해 판매되는 Kollidon VA64, Kollidon 30 및 Kollidon 90F 와 같은 바람직하게는 수용성인 폴리비닐피롤리돈, Contipro 사의 상표명 high molecular weight sodium hyaluronate 로 판매되는 나트륨 히아루로네이트 같은 다당류, 예를 들어 Sigma-Aldrich 사에 의해 판매되는 Mowiol 40-88 과 같은 폴리비닐 알코올, 예를 들어 National Starch 사에 의해 판매되는 Dermacryl 79 과 같은 폴리아크릴아미드, 예를 들어 National Starch 사의 상표명 Celquat SC240C 으로 판매되는 폴리콰테르니움 10 과 같은 폴리콰테르니움으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 필름-형성제는 조성물의 총 중량에 대하여 농도 20 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량%, 더욱 우선적으로 0.5 중량% 내지 10 중량%, 및 바람직하게는 0.5 중량% 내지 6 중량%, 및 특히 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량% 또는 6 중량% 에서 사용된다.
하나 이상의 필름-형성제의 존재는 향상된 내성을 허락하며, 아다팔렌 및 과산화 벤조일 제형의 경우에 특히 유리할 수 있다.
이의 이유는 나프토산 유도체는 자극적일 수 있고, 피부에 건조 작용을 일으킬 수 있다는 것이다. 따라서, 용량을 증가시킬 수 있도록 유도된 자극을 감소시키는 것이 유리하다. 본 발명의 조성물은 국소적용을 위해 일반적으로 사용된 임의의 갈레닉(galenic) 형태, 특히 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액, 현탁액, 수성, 무수 또는 지용성 젤, 유화제(emulsifier)의 존재 또는 부재 중 수성상 중에 지방상 (O/W) 또는 그 반대 (W/O)로 분산시킴으로써 수득되는 액체, 반고체 또는 고체 농도의 에멀전 (로션, 크림, 연고)의 형태, 또는 그 밖에 이온성 및/또는 비이온성 유형의 마이크로에멀전, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 소포 분산액의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 에멀전 (로션, 크림 또는 무(無)유화제 크림), 현탁액 또는 젤의 형태이며, 더욱 우선적으로 젤 및 에멀전의 형태이다.
당업자는 목적하는 갈레닉 형태에 따른 본 발명에 따른 조성물로 구성되는 부형제를 선택하는 것을 고려할 것이며, 이에 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성은 높이 평가된다.
본 발명에 따른 젤 유형의 조성물은 또한 특히 하나 이상의 하기 성분을 포함할 수 있다:
a) 하나 이상의 젤 형성제(gelling agent) 및/또는 현탁화제(suspending agent) 및/또는 pH-비의존적(pH-independent) 젤 형성제;
b) 임의로, 하나 이상의 킬레이트제(chelating agent);
c) 임의로, 하나 이상의 피부연화제(emollient) 및/또는 보습제(humectant);
d) 하나 이상의 습윤제(wetting agent);
e) 하나 이상의 첨가제.
본 발명에 따른 에멀전 (크림, 로션, 무유화제 크림) 유형의 조성물은 또한 특히 하나 이상의 하기 성분을 포함할 수 있다:
a) 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
b) 임의로, 하나 이상의 킬레이트제;
c) 임의로, 하나 이상의 피부연화제 및/또는 보습제;
d) 지방상을 이루는 하나 이상의 지용성 부형제;
e) 임의로, 하나 이상의 유화제;
f) 하나 이상의 습윤제;
g) 하나 이상의 첨가제.
본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제의 비제한적인 예로서, Noveon 사에서 상표명 Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2 로 판매되는 acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer, Noveon 사에서 상표명 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382®, Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 980® 또는 Carbopol 981® 로 판매되는 "전해질-무감각" 카르보머, 다당류, 비제한적인 예인 Kelco 사에서 판매되는 Xantural　180® 과 같은 잔탄검, Kelco 사의 상표명 Kelcogel® 로 판매되는 젤란검, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 이를 테면 FMC Biopolymer 사의 상표명 Avicel CL-611 판매되는 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사의 상표명 Methocel E4M premium 으로 판매되는 제품 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사의 상표명 Natrosol HHX 250® 으로 판매되는 제품, Vanderbilt 사에서 판매되는 Veegum　K 와 같은 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 군, 상표명 Aculyn　44 (구성으로서 메틸렌비스(4-시클로헥실 이소시아네이트)(SMDI), 데실 알코올 및 에틸렌 옥시드 150 또는 180　mol을 함유하는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을, 프로필렌 글리콜 (39%)과 물 (26%)의 혼합물 중 35 중량% 로 포함하는 중축합물) 로 판매되는 PEG-150/decyl/SMDI copolymer와 같은 소수성 사슬에 결합된 아크릴성 중합체의 군, 상표명 구조 Solanace으로 판매되는 변성 감자 전분과 같은 변성 전분의 군 또는 그 밖의 이의 혼합물 및 Seppic 사의 상표명 Sepineo P　600®(또는 Simulgel 600 PHA®) 로 판매되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리-소르베이트 80 혼합물과 같은 폴리아크릴아미드의 군의 젤 형성제, 예를 들어 Seppic 사의 상표명 Sepigel 305 로 판매되는 것과 같은 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레스-7 혼합물, 특히 4 개의 주요 군, κ, λ, β, ω 로 나누어진 캐라지난(carrageenan)의 군, 이를 테면 IMCD 사에 판매되는 Viscarin® 및 Gelcarin® 가 언급될 수 있다.
전술한 바와 같이 젤 형성제는 바람직한 농도 범위 0.001% 내지 15%, 더욱 우선적으로 0.15% 내지 5% 의 범위에서 사용될 수 있다.
바람직한 젤 형성제로서, 카르보머의 군 및 특히 Carbopol Ultrez-20® 및 Carbopol ETD 2020®, 폴리아크릴아미드의 군 및 특히 상표명 Sepineo P　600®(또는 Simulgel 600 PHA®) 으로 판매되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리-소르베이트 80 혼합물, 다당류의 군 및 특히 잔탄검 상표명 Xantural　180®, 셀룰로스 및 이의 유도체의 군 및 특히 상표명 Natrosol 250HHX® 으로 판매되는 히드록시에틸 셀룰로스 및 상표명 Methocel E4M Premium® 로 판매되는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 소수성 사슬에 결합된 아크릴성 중합체의 군 및 특히 상표명 Aculyn　44® 로 판매되는 PEG-150/decyl/SMDI copolymer 를 언급할 수 있다.
바람직한 젤 형성제로서, 카르보머, 폴리아크릴아미드, 소수성 사슬과 결합된 아크릴릭 중합체, 셀룰로스 및 이의 유도체, 이를 테면 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스, 다당류 및 특히 잔탄 검, 및 특히 상표명 Sepineo P　600®(또는 Simulgel 600 PHA®), PEG-150/decyl/SMDI copolymer, Methocel E4M premium® Natrosol HHX 250® Xantural 180® 및 Carbopol Ultrez 20® 으로 판매되는 것을 언급할 수 있다.
바람직한 현탁화제로서, FMC Biopolymer 사의 상표명 Avicel CL-611 로 판매되는 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 언급할 수 있다.
킬레이트제 중, 비제한적인 예로서 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민비스(O-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), 히드록실-2-에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민비스(O-히드록시-p-메틸페닐)아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌디아민비스(5-카르복시-2-히드록시-페닐)-아세트산 (EDDCHA)을 언급할 수 있다.
바람직한 킬레이트제로서, 상표명 Titriplex III® 으로 판매되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 언급할 수 있다.
피부를 수화시키고 제형의 적용을 촉진하는 보습제 및/또는 피부연화제 중, 글리세롤 및 소르비톨, 당 (예로서, 글루코스, 락토오스), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예로서, Lutrol E400), 요소 또는 아미노산 (예로서, 세린, 시트룰린, 아르기닌, 아스파라긴, 알라닌) 과 같은 화합물이 임의로 사용될 수 있으나, 이 목록에 제한되지 않는다.
바람직한 보습제 및/또는 피부연화제로서, 글리세롤을 언급할 수 있다.
표면 장력을 감소시키고 액체의 퍼짐성을 더 좋게 하는 습윤제 중, 우선적으로 HLB 10 내지 14 를 가지는 습윤제를 사용할 수 있으며, Poloxamers 및/또는 글리콜 및 더욱 특히 Synperonic PE/L44 및/또는 Synperonic PE/L62 및/또는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(dipelargonate), 라우로글리콜, 에톡시디글리콜과 같은 화합물의 군의 화합물을 사용할 수 있으나, 이 목록에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 습윤제가 액체 형태로 있어, 가열할 필요없이 조성물에 쉽게 혼합될 수 있는 것이다.
특히 바람직한 습윤제는 프로필렌 글리콜 및 Uniqema 사에 의해 판매되는 Syperonic PE/L44 이다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 유화제 포함할 수 있다.
유화제는 오일에 친화력이 있는 소수성 부분 및 물에 친화력이 있는 친수성 부분을 지닌 양쪽성 화합물이므로, 따라서 두 상 사이를 연결시킨다. 이온성 또는 비이온성 유화제는 계면에서 흡수되어, 라멜라 액정 층을 형성함으로써 오일/물 에멀전을 안정화시킨다.
비이온성 계면활성제의 에멀전화력은 분자의 극성과 밀접한 연관이 있다. 상기 극성은 HLB (친수성/지용성 균형)으로 정의된다.
고 HLB 는 친수성 분획이 지배적인 것을 나타내고, 반대로 저 HLB 는 지용성 부분이 지배적인 것을 나타낸다. 예를 들어, 대략 10 초과의 HLB 값은 친수성 계면활성제에 상응한다.
유화제는 이의 구조에 따라 일반명 "이온성" (음이온성, 양이온성 또는 양쪽성) 또는 "비이온성" 으로 분류될 수 있다. 비이온성 유화제는 물 중 이온으로 해리되지 않아서 pH 변화에 민감하지 않다.
고 HLB 를 나타내는 비이온성 유화제의 비제한적인 예로서, 상표명 Tween　80®(HLB=15) 으로 판매되는 소르비탄 에스테르, 이를 테면 POE(20) 소르비탄 모노올리에이트, 또는 상표명 Tween　60®(HLB=14.9) 로 판매되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트, Uniqema 사의 상표명 Brij　721® 로 판매되는 지방 알코올 에테르, 이를 테면 POE(21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5), 또는 Cognis 사의 상표명 Eumulgin B2®(15.5 의 HLB) 로 판매되는 ceteareth-20, Uniqema 사의 상표명 Arlacel　165　FL®(HLB=11) 로 판매되는 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르, 이를 테면 글리세릴 스테아레이트 및 PEG　100 스테아레이트, 또는 Gatefosse 사의 상표명 Tefose　1500®(HLB=10) 로 판매되는 PEG　6 스테아레이트 및 PEG　32 스테아레이트, 또는 Amerchol 사의 상표명 glucamate SSE20®(HLB=15) 로 판매되는 고 HLB 를 지닌 당 에스테르, 이를 테면 PEG　20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 및 상표명 Surfhope C-1216®(HLB=16) 으로 판매되는 수크로스 라우레이트, 및 상표명 Surfhope C-1811®(HLB=11) 및 Surfhope SE Pharma D-1816® 로 판매되는 수크로스 스테아레이트, 및 Gattefosse 사의 상표명 Surfhope SE Pharma D-1616® 로 판매되는 수크로스 팔미토스테아레이트 및 폴리글리세롤 에스테르를 언급할 수 있다. 바람직하게는, 상기 고 HLB 지닌 비이온성 유화제는 HLB 10 내지 18 을 나타낸다.
저 HLB (지용성 유화제) 를 나타내는 비이온성 유화제의 비제한적인 예로서, Uniqema 사의 상표명 Span　60 으로 판매되는 소르비탄 에스테르, 이를 테면 소르비탄 모노스테아레이트 (HLB=4.7), Cognis 사의 상표명 Cutina GMSVPH (HLB=3.8) 로 판매되는 글리세롤 에스테르, 이를 테면 글리세롤 모노스테아레이트, Gattefosse 사의 상표명 Olepal isostearique®(HLB=8) 로 판매되는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 이를 테면 PEG-6 이소스테아레이트, 또는 Amerchol 사의 상표명 Glucate SS®(HLB=6) 로 판매되는 저 HLB 를 지닌 당 에스테르, 이를 테면 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 및 Gattefosse 사의 상표명 Surfhope C-1205®(HLB=5) 로 판매되는 수크로스 디라우레이트, 및 상표명 Surfhope C-1803®(HLB=3) 로 판매되는 수크로스 트리스테아레이트를 언급할 수 있다.
고온에서 단순한 분산에 의해 안정한 에멀전을 쉽게 수득할 수 있게 해주는 자가-에멀전화 왁스를 또한 언급할 수 있다. 예로서, 세테아릴 알코올 (및) Croda 사의 상표명 Polawax NF 로 판매되는 폴리소르베이트 60 및 Croda 사에 의해 판매되는 Polawax GP200 가 있다.
바람직하게는, 에멀전화 시스템으로서 하나 이상의 "고-HLB 비이온성 유화제"/"저-HLB 비이온성 유화제" 쌍이 사용될 것이다. 이는 특히 HLB 가 대략 10 초과인 하나 이상의 비이온성 유화제 및 HLB 가 대략 10 미만인 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함하는 비이온성 에멀전화 시스템일 수 있다.
전술된 쌍을 형성하는 계면활성제 둘의 각 비율은 사용된 지방상에 요구되는 HLB 를 연산함으로써 대부분은 결정된다.
바람직한 유화제로서 하기를 언급할 수 있다:
- 친수성 유화제의 유형: Uniqema 사의 상표명 Arlacel　165FL® 로 판매되는 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트, Gattefosse 에 의해 상표명 Tefose 1500® 로 판매되는 PEG 6 스테아레이트 및 PEG 32 스테아레이트, Amerchol 에 의해 상표명 Glucamate SSE20® 로 판매되는 PEG　20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 상표명 Surfhope SE Pharma D-1216® 로 판매되는 수크로스 라우레이트, 상표명 Surfhope SE Pharma D-1816® 로 판매되는 수크로스 스테아레이트, 상표명 Surfhope SE Pharma D-1616® 로 판매되는 수크로스 팔미토스테아레이트, Uniqema 에 의해 상표명 Brij721® 로 판매되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르, Cognis 에 의해 상표명 Eumulgin B2PH® 로 판매되는 Ceteareth-20, 및 상표명 Tween 80® 및 Tween 60® 로 판매되는 소르비탄 에스테르; 및
- 지용성 유화제의 유형: Amerchol 에 의해 판매되는 Glucate SS® 같은 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, Surfhope C-1205 같은 수크로스 디라우레이트 및 Surfhope C-1803 같은 수크로스 트리스테아레이트.
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함할 수 있다. 상기 지방상은 예를 들어 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 합성 오일 또는 실리콘 오일 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
미네랄 오일의 예로서, 예를 들어 Esso 사에 의해 판매되는 Primol 352® Marcol 82® 및 Marcol 152 와 같이 다양한 점성의 파라핀 오일이 언급될 수 있다.
식물성 오일로서, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두 오일, 참깨 오일 및 해바라기 오일이 언급될 수 있다.
동물성 오일 또는 식물 기원의 이들의 대체물로서, Sophim 사의 상표명 Sophiderm® 로 판매되는 페르히드로스쿠알렌을 유도체로서 갖는 라놀린, 스쿠알렌, 생선 오일이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, 세테아릴 이소노나노에이트와 같은 에스테르, 예를 들어 Cognis France 사의 상표명 Cetiol SN　PH® 로 판매되는 제품, 디이소프로필 아디페이트, 예를 들어 Croda 사의 상표명 Crodamol DA® 로 판매되는 제품, 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어 Croda 사의 상표명 Crodamol IPP® 로 판매되는 제품, Univar 사에 의해 판매되는 Miglyol 812® 와 같은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드가 언급될 수 있다.
실리콘 오일로서, 디메티콘, 예를 들어 점도가 20　cst 내지 12 500　cst 인 Dow Corning 사의 상표명 Q7-9120 Silicone fluid 로 판매되는 제품, 또는 시클로메티콘, 예를 들어 또한 Dow Corning 사의 상표명 ST-Cyclomethicone 5NF® 로 판매되는 제품이 언급될 수 있다.
수소화 폴리이소부텐으로서, Rossow 사에 의해 판매되는 Parleam® 을 언급할 수 있다.
구르벳(Guerbet) 알코올로서, Cognis 사의 상표명 Eutanol G 로 판매되는 옥틸도데카놀을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 경우, 액체 파라핀 및 실리콘 오일 및 더욱 특히 Marcol 152® 및 ST-Cyclomethicone 5NF® 가 바람직하다.
또한, 고체 지방 물질, 이를 테면 자연 또는 합성 왁스, 지방산, 이를 테면 스테아린산, 지방 알코올, 이를 테면 Cognis 사에 의해 판매되는 Speziol C18 Pharma, 및 트리베헤네이트 유형의 조직화제(texturizing agent), 이를 테면 Gattefosse 사에 의해 판매되는 Compritol 888, 또는 수소화 피마자(castor) 오일, 이를 테면 Cognis 사에 의해 판매되는 Cutina HR 을 사용할 수 있다. 이 경우, 당업자는 상기 고체의 존재 또는 비존재에 따른 제조의 가열 온도를 적용할 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 미용 또는 약학적 분야에 일반적으로 사용되는 임의의 첨가제, 이를 테면 일반적인 무기 또는 유기산 또는 일반 유형의 중화제 (예로서, 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 버퍼, 숙신산/나트륨 숙신네이트 버퍼), 선스크린, 산화 방지제 (부틸히드록시아니솔 유형), 충전제, 전해질, 착색제, 향료, 에센셜 오일, 보습제, 비타민, 에센셜 지방산, 스핑고지질, DHA 와 같은 자가-테닝 화합물, 알란토인과 같은 진정제 및 피부 보호제, 침투촉진제, 또는 이의 혼합물, 및 임의로 과산화 벤조일 안정제 (예로서 나트륨 도큐세이트(docusate) 또는 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트, 젖산, 시트르산)를 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대하여 0% 내지 2% 의 농도에서 임의로 포함할 수 있다. 물론, 당업자는 본 발명에 따른 조성물의 유리한 성질이 불리하게 적용되거나, 실질적으로 불리하게 적용되지 않도록 하기 위해서, 상기 임의의 첨가 화합물(들), 및/또는 이의 양을 신중하게 선택할 것이다.
상기 첨가제는 조성물의 총 중량에 대하여 0 중량% 내지 20 중량% 의 비율로 조성물에 존재할 것이다.
방부제의 예로서 벤잘코늄 클로라이드, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레졸 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페녹시에탄올, 칼륨 소르베이트, 디아졸리디닐우레아, 벤질 알코올, 파라벤 또는 이의 혼합물을 언급할 수 있다.
바람직한 방부제로서, 파라벤, 페녹시에탄올 또는 벤잘코늄 클로라이드를 단독 또는 혼합물로서 사용하는 것을 언급할 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 조성물은 젤 형태로 존재하며, 하기를 포함한다:
- 0.1% 내지 0.3% 의 나프토산 유도체;
- 1% 내지 10% 의 과산화 벤조일;
- 30% 내지 95% 의 물;
- 0.5% 내지 10% 의 하나 이상의 필름-형성제;
- 0.10% 내지 3% 의 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
- 0% 내지 1.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;
- 0.1% 내지 10% 의 하나 이상의 습윤제;
- 0% 내지 20% 의 하나 이상의 보습제 및/또는 피부연화제; 및
- 0 내지 20% 의 하나 이상의 첨가제.
본 발명의 하나의 특정 구현예에 있어서, 조성물은 로션, 크림 또는 무유화제 크림 유형의 수중유 (O/W) 에멀전의 형태로 있으며, 하기를 포함한다:
- 0.1% 내지 0.3% 의 나프토산 유도체;
- 1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 5% 의 과산화 벤조일;
- 30% 내지 95% 의 물;
- 0.5% 내지 10% 의 하나 이상의 필름-형성제;
- 0.1% 내지 3% 의 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
- 0% 내지 1.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;
- 0.1% 내지 10% 의 하나 이상의 습윤제;
- 0% 내지 20% 의 하나 이상의 보습제 및/또는 피부연화제;
- 0 내지 10% 의 유화제;
- 0.1% 내지 30% 의 지방상; 및
- 0% 내지 20% 의 하나 이상의 첨가제.
본 발명의 하나의 주제는 또한 전술한 바와 같이 약제로서의 조성물이다. 조성물은 사실 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 주제는 전술한 바와 같이 조성물의 제조를 위한 방법이다. 상기 방법은 하나 이상의 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 담체를 하나 이상의 필름-형성제와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 이는 조성물을 수득하기 위한 것이며, 상기 나프토산의 유도체 및 과산화 벤조일이 상기 조성물에 분산된 형태로 있다.
다른 가능한 부형제 및 첨가제가 화합물의 화학적 본성 및 선택된 갈레닉 형태에 따라 투입될 것이다.
필름-형성제의 투입은 중합체에 의존한다. 따라서, 예로서, Dermacryl 79 이 중화 단계 후 에멀전의 지방상 및/또는 수성상에 투입될 수 있다. 또한 예로서, 나트륨 히아루로네이트, Kollidon VA64, Kollidon 30, Kollidon 90F, Mowiol 40-88 및 Celquat SC240C 이 수성상에 투입된다.
특히, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 조성물의 제조를 위한 방법에 관련한다:
a) 두 활성제 중 하나를 포함하는 활성상 1 의 제조;
b) 다른 활성제를 포함하는 활성상 2 의 제조;
c) 수성상의 제조;
d) (임의) 필름-형성상의 제조;
e) a) 및 b) 에서 제조된 2 활성상의 혼합;
f) (임의) 지방상의 제조;
g) (임의) f) 및 c)에서 수득된 상의 혼합물의 에멀전화(emulsification);
h) g) 또는 c) 에서 수득된 상을 e)에서 수득된 단일 활성상과 혼합;
i) (임의) 폴리아크릴아미드의 첨가;
j) (임의) h) 에서 수득된 제형의 중화;
k) (임의) 필름-형성상의 첨가;
l) (임의) 물로 조정.
본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 주요 방법은, 예로서, 하기 단계를 포함한다:
단계 a: 활성상 1 의 제조:
정제수 및 활성 성분 1 (아다팔렌)을 하나 이상의 습윤제와 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 1 을 수득한다.
단계 b: 활성상 2 의 제조:
정제수 및 활성 성분 2 (과산화 벤조일)를 하나 이상의 습윤제와 상기 과산화 벤조일이 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 2 을 수득한다.
단계 c: 수성상의 제조:
정제수 및 젤 형성제(들) 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제(들) (폴리아크릴아미드는 배제) 및/또는 현탁화제(들) 및 임의로 킬레이트제(들), 방부제(들), 친수성 유화제(들), 안정제(들), 보습제(들) 및/또는 피부연화제(들), 및 필름-형성제(들) 를 필요시 고온 상태에서, 교반하면서 비커에 투입한다.
단계 d: 임의로, 하나 이상의 필름-형성제를 물과 혼합하여, 필름-형성상을 수득한다.
단계 e: 활성상의 혼합:
a) 및 b)에서 각각 수득한 활성상 둘을 혼합하고, 완전한 균질화까지 교반을 지속한다.
단계 f (임의로 에멀전을 수득하기 위한): 지방상의 제조:
유성 화합물, 고체 지방 물질 및 임의로 지용성 유화제 및 방부제의 혼합.
혼합물을 가열하고 및 균질화 후 만약 조성물 내에 존재한다면 휘발성의 실리콘을 마지막에 투입한다.
단계 g (임의): 에멀전화:
고온에서 지방상을 수성상에 투입하여, 에멀전화를 수행한다. 가열을 몇 분 동안 지속하고, 그 후 생성물을 냉각한다.
단계 h: 단일 활성상의 첨가:
e) 에서 수득된 단일 활성상을, 젤의 경우 c) 에서 수득된 수성상에, 또는 에멀전의 경우 g) 에서 수득된 상에 투입한다.
단계 i (임의): 폴리아크릴아미드의 첨가:
폴리아크릴아미드를 h) 에서 수득된 상에 교반하며, 투입한다. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
단계 j: 중화:
젤 형성제의 경우, 필요하다면 중화제를 단계 h) 또는 i) 에서 수득된 상에 투입한다.
단계 k: (임의) 필름-형성상의 첨가:
만약 필름-형성제(들)이 수성상에 투입되지 않은 경우, 단계 d) 에서 제조된 필름-형성상의 첨가.
단계 l: (임의) 물로 조정:
필요하다면, 물로 조정하는 것을 수행한다.
본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 대안적인 방법은, 예로서, 하기 단계를 포함한다:
활성 성분을 전술한 방법의 첫 번째 단계에서 혼합한다; 따라서, 단계 a) 및 b) 를 단계 a') 으로 대체한다 :
a') 두 활성제를 포함하는 단일 활성상의 제조.
상기 방법은 단계 e) 를 제거한 채, 단계 c) 로부터 시작하여 기술된 바와 같이 그 후 계속된다.
더욱 상세하게, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 주요 방법은 하기 단계를 포함한다:
단계 a: 활성상 1 의 제조:
정제수, 활성 성분 (아다팔렌) 및 습윤제 (Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜 유형)를 교반하며, 비커에 투입한다. 혼합물을 완전한 분산액까지 교반한다.
단계 b: 활성상 2 의 제조:
정제수, 활성 성분 (과산화 벤조일) 및 습윤제 (Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜 유형) 를 교반하며, 비커에 투입한다. 혼합물을 완전한 분산액까지 교반한다.
단계 c: 수성상의 제조:
정제수 및 젤 형성제(들) (Carbopol Ultrez 20, ETD2020　NF, Xantural 180, Natrosol 250　HHX 유형) 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제(들) (Simulgel 600 PHA 는 배제) 및/또는 현탁화제(들) (Avicel CL611 유형) 및 임의로 킬레이트제(들) (EDTA 유형), 방부제(들) (메틸 파라벤 유형), 안정제(들) (나트륨 도큐세이트 유형), 피부연화제(들) 및/또는 보습제(들) (글리세롤 유형), 및 필름-형성제(들) (나트륨 히아루로네이트 유형)를 필요하다면 고온에서, 교반하며, 비커에 투입한다.
단계 d: 임의로, 하나 이상의 필름-형성제 (Kollidon, etc. 유형) 를 물과 혼합하여, 필름-형성상을 수득한다.
단계 e: 활성상의 혼합:
a) 및 b) 에서 각각 수득된 두 활성상을 혼합하고, 및 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
단계 f (임의): 지방상의 제조:
오일 및 고체 지방 물질 (Olepal Isostearique, Cetiol SN PH, Crodamol DA, Speziol C18, Cosbiol 유형) 의 혼합 및 임의로 유화제 (Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Tefose 1500 유형) 및 방부제 (페녹시에탄올 및 프로필 파라벤 유형) 의 혼합.
혼합물을 가열하고 및 균질화 후, 조성물 내에 존재한다면, 휘발성의 실리콘 (Cyclomethicone 5NF 유형) 마지막에 투입한다.
단계 g (임의): 에멀전화:
고온에서 지방상을 수성상에 투입하고, 에멀전화를 수행한다. 가열을 몇 분 동안 지속하고, 그 후 멈추어, 생성물을 냉각한다.
단계 h: 단일 활성상의 첨가:
e) 에서 수득된 단일 활성상을, 젤의 경우 c) 에서 수득된 수성상에, 또는 에멀전의 경우 g) 에서 수득된 상에 투입한다.
단계 i (임의): Simulgel 600 PHA 의 첨가:
Simulgel 600PHA 을 교반하며, h) 에서 수득된 상에 투입한다. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
단계 j: 중화:
필요하다면, 젤 형성제의 경우, 중화제 (트리에탄올아민 또는 10% 수산화나트륨 용액 유형) 를 단계 h) 또는 i) 에서 수득된 상에 투입한다.
단계 k: (임의) 필름-형성상의 첨가:
만약 필름-형성제(들)이 수성상에 투입되지 않은 경우, 단계 d) 에서 제조된 필름-형성상의 첨가.
단계 l: (임의) 물로 조정:
필요하다면, 물로 조정하는 것을 수행한다.
더욱 상세하게, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 대안적인 방법 하기 단계를 포함한다:
활성 성분을 전술한 방법의 첫 번째 단계에서 혼합한다; 따라서, 단계 a) 및 b) 를 단계 a') 으로 대체한다 :
a') 두 활성제를 포함하는 단일 활성상의 제조:
나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을 물 중에서 상기 과산화 벤조일 및 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 하나 이상의 습윤제와 혼합하여, 동일한 작동 조건에 따라 단일 활성상을 수득한다.
상기 방법은 단계 c) 로부터 시작하여 기술된 바와 같이 그 후 계속되며, 단계 e) 를 제거한다.
본 발명은 또한 미용 및 피부병에서 전술한 바와 같이 신규한 조성물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방, 특히 심상성 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 재발성 속립성 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 약물성 여드름을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 전술한 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 주제는 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방, 특히 심상성 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이트성 여드름, 재발성 속립성 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 딸기코 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 약물성 여드름을 치료하기 위한 사용에 있어서의 본 발명에 따른 조성물이다.
더욱 특히, 본 발명은 심상성 여드름의 예방 또는 치료에서 사용을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 전술한 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
우선적으로, 상기 본 발명에 따른 조성물은 국소적으로 투여된다. 용어 "국소적으로" 는 피부, 외피 또는 점막에의 투여를 의미하는 것으로 의도된다.
추가로, 본 발명은 또한 여드름이 나기 쉬운 피부를 치료하거나, 피부 또는 머리카락의 기름기 있는 외관에 효과가 있거나, 태양의 해로운 영향으로부터 보호하거나, 생리학적으로 기름기 있는 피부를 치료하거나, 광-유도된 또는 생활 연령 예방 및/또는 효과가 있기 위한 본 발명에 따른 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.
본 발명은 실시예 및 하기 나타낸 물리적 및 화학적 안정성 데이타의 수단에 의해 설명될 것이다.
제형의 물리적 안정성을 실온에서 T0, T+1 개월, T+2 개월 및 T+3 개월 저장된 제형의 거시적인 및 미시적인 관찰에 의해 모니터한다.
RT 에서, 거시적 관찰은 생성물의 물리적 안정성을 보장하는 것을 가능하게 한다.
미시적인 검사는 두 활성제의 분산액의 품질을 평가하기 가능하도록 한다. 아다팔렌은 형광에서 검사되는 반면, 과산화 벤조일은 편광에서 검사된다.
최종 생성물의 특징은 항복점 측정 및 점도의 측정에 의해 완성된다.
항복점의 측정에 있어, 스핀들(spindle)을 측정하는 SVDIN 이 있는 VT550 유형 HAAKE 유량계(rheometer)가 사용된다.
유동곡선(rheogram)은 25℃ 에서 0 내지 100　s-1 비율에서 생성된다. 점도 값은 일정한 전단 값 4 s-1, 20 s-1 및 100 s-1 (γ) 을 기록한다. 용어 "항복점" (파스칼로 표현된τ0) 은 결합력의 반데르발스 유형의 힘을 극복하고 흐름을 초래하는 요구되는 힘(최소 전단 응력)을 의미하는 것으로 이해된다.
점도 측정을 위해, 브룩필드(Brookfield) RVDVII+ 또는 LVDVII+ 점도계가 사용된다.
2 유형의 브룩필드 점도계로 측정될 수 있는점도 범위는 하기와 같다:
RVDVII+ 점도계: 100　cP - 40　McP
LVDVII+ 점도계: 15　cP - 6　McP
에멀젼에 있어서, 초기 시간 T0 에 존재하는 것으로 고려될 것이다:
- 점도가 30 000　cP 초과인 경우의 크림;
- 점도가 30 000　cP 미만인 경우의 로션 (Lucinda Buhse, ACPS October 22, 2003, Pharmaceutical nomenclature - Issues and challenges).
화학적 안정성은 아다팔렌의 HPLC 검정 및 과산화 벤조일의 요오드 검정에 의해 보장된다.
결과는 아다팔렌 및 과산화 벤조일의 g/g 및 예상 역가에 대해 % 로 표현된다.
실시예
실시예 　1: 5% 과산화 벤조일 , 0.1% 아다팔렌 및 4% Kollidon VA64 ( 코포비돈 ) 을 필름- 형성제로서 함유하는 젤 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00003

안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00004
Figure pct00005
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00006
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00007
실시예 　2: 2.5% 과산화 벤조일 , 0.1% 아다팔렌 및 2% 나트륨 히아루로네이트를 필름- 형성제로서 함유하는 젤 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00008
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00009
Figure pct00010
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00011
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00012
실시예 　3: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 4% K ollidon 30 을 필름-형성제로서 함유하는 젤 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00013
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00014
Figure pct00015
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00016
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00017
실시예 　4: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 2% 폴리비닐 알코올 을 필름- 형성제로서 함유하는 젤 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00018
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00019
Figure pct00020
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00021
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00022
실시예 　5: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 1% Celquat SC240C 를 필름- 형성제로서 함유하는 젤 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00023
실시예 　6: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 0.5% 나트륨 히아루로네 이트 를 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00024
실시예 　7: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 6% Kollidon VA64 ( 코포 비돈) 을 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00025
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00026
Figure pct00027
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00028
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00029
실시예 　8: 0.3% 아다팔렌 , 5% 과산화 벤조일 , 및 1% 나트륨 히아루로네이트 를 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00030
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00031
Figure pct00032
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00033
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00034
실시예 　9: 0.1% 아다팔렌 , 5% 과산화 벤조일 , 및 4% Kollidon VA64 ( 코포비 돈) 을 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형 :
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00035
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00036
Figure pct00037
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00038
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00039
실시예 　10: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 0.5% 나트륨 히아루로네이트 를 필름- 형성제로서 함유하는 유체 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00040
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00041
Figure pct00042
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00043
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00044
실시예 　11: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 4% Kollidon VA64 ( 코포비돈 ) 을 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00045
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00046
Figure pct00047
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00048
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00049
실시예 　12: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 4% Kollidon 90F 을 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00050
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00051
Figure pct00052
▷화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00053
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00054
실시예 　13: 0.1% 아다팔렌 , 2.5% 과산화 벤조일 , 및 2% Dermacryl 79 을 필름- 형성제로서 함유하는 크림 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00055
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00056
Figure pct00057
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00058
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00059
실시예 　14: 0.3% 아다팔렌 , 1.0% 과산화 벤조일 , 및 3% Kollidon 90F 를 필름- 형성제로서 함유하는 로션 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00060
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00061
Figure pct00062
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌 :
Figure pct00063
- 과산화 벤조일 :
Figure pct00064
실시예 　15: 0.3% 아다팔렌 , 1% 과산화 벤조일 , 및 0.5% 나트륨 히아루로네이 트 를 필름- 형성제로서 함유하는 로션 유형의 제형:
제형을 주요 및/또는 대안적인 방법으로 기술된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00065
안정성 데이타 :
▷ 물리적 안정성 :
Figure pct00066
Figure pct00067
▷ 화학적 안정성 :
- 아다팔렌:
Figure pct00068
- 과산화 벤조일:
Figure pct00069

Claims (32)

  1. 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 나프토산 유도체, 과산화 벤조일 및 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 및 이의 유도체, 특히 히드록시프로필 셀룰로스 및 잔탄검은 배제한 다당류; 아크릴 공중합체; 폴리비닐 알코올 및 폴리콰테르니움에서 선택되는 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 필름 형성제는 수용성인 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 다당류는 펙틴, 검 및 나트륨 히아루로네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 아크릴 공중합체는 아크릴레이트/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 공중합체 및 아크릴레이트/옥틸아크릴아미드 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 폴리비닐 알코올은 중합도 500 내지 5000, 가수분해도 85 내지 89% 및 점도 20 내지 65 mPa.s (물 중 20℃ 에서 4% (w/w)) 를 가지는 폴리비닐 알코올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 폴리콰테르니움은 폴리콰테르니움 1, 10 및 7 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 나프토산 유도체, 및/또는 과산화 벤조일이 상기 조성물 내에 분산된 형태로 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 나프토산 유도체는 하기 화학식 (I) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00070

    (식 중, R 은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼 또는 시클로지방족 라디칼을 나타냄).
  10. 제 1 항, 제 2 항 및 제 9 항 중 한 항에 있어서, 나프토산 유도체의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 0.01 중량% 내지 5 중량%, 및 더욱 바람직하게 0.05 중량% 내지 2 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 한 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 대략 0.1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 대략 0.3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름-형성제의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 10 중량%, 우선적으로 0.5 중량% 내지 6 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 필름-형성제의 농도가 조성물의 총 중량의 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량% 또는 6 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액, 수성, 무수 또는 지용성 젤, 수성상에 지방상을 분산하거나 또는 그 반대에 의해 수득된 액체, 반-액체 또는 고체 농도의 에멀전, 또는 부드러운, 반-액체 또는 고체 농도의 현탁액, 또는 대안적으로 마이크로에멀전, 이온성 및/또는 비이온성 유형의 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 소포 분산액의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 젤 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 에멀전 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 에멀전은 로션, 크림 또는 무유화제 크림으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 17 항에 있어서, 물 중, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1% 내지 0.3% 의 나프토산 유도체;
    - 1% 내지 10% 의 과산화 벤조일;
    - 30% 내지 95% 의 물;
    - 0.5% 내지 10% 의 하나 이상의 필름-형성제;
    - 0.10% 내지 3% 의 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
    - 0% 내지 1.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;
    - 0.1% 내지 10% 의 하나 이상의 습윤제; 및
    - 0.01% 내지 3% 의 방부제.
  22. 제 17 항에 있어서, 물 중, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1% 내지 0.3% 의 나프토산 유도체;
    - 2% 내지 5% 의 과산화 벤조일;
    - 30% 내지 95% 의 물;
    - 1% 내지 10% 의 하나 이상의 필름-형성제;
    - 0.1% 내지 3% 의 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
    - 0.01% 내지 1.5% 의 킬레이트제;
    - 0.1% 내지 10% 의 하나 이상의 습윤제;
    - 0.1% 내지 20% 의 피부연화제; 및
    - 0.01% 내지 3% 의 방부제.
  23. 제 17 항 내지 제 22 항 중 한 항에 있어서, 물 중, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1% 내지 0.3% 의 나프토산 유도체;
    - 1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 5% 의 과산화 벤조일;
    - 30% 내지 95% 의 물;
    - 0.5% 내지 10% 의 하나 이상의 필름-형성제;
    - 0.1% 내지 3% 의 하나 이상의 젤 형성제 및/또는 현탁화제 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제;
    - 0% 내지 1.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;
    - 0.1% 내지 10% 의 하나 이상의 습윤제;
    - 0% 내지 20% 의 하나 이상의 보습제 및/또는 피부연화제;
    - 0% 내지 10% 의 유화제;
    - 0.1% 내지 30% 의 지방상; 및
    - 0% 내지 20% 의 하나 이상의 첨가제.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    a) 두 활성제 중 하나를 포함하는 활성상 1 의 제조;
    b) 다른 활성제를 포함하는 활성상 2 의 제조;
    c) 수성상의 제조;
    d) (임의) 필름-형성상의 제조;
    e) a) 및 b) 에서 제조된 두 활성상의 혼합;
    f) (임의) 지방상의 제조;
    g) (임의) f) 및 c) 에서 수득된 상의 혼합물의 에멀전화;
    h) g) 또는 c) 에서 수득된 상을 e) 에서 수득된 단일 활성상과 혼합
    i) (임의) 폴리아크릴아미드의 첨가;
    j) (임의) h) 에서 수득된 제형의 중화;
    k) (임의) 필름-형성상의 첨가;
    l) (임의) 물로 조정.
  26. 제 25 항에 있어서, 활성 성분들이 제 25 항에 따른 방법의 첫 번째 단계에서 혼합되고; 따라서, 단계 a) 및 b) 를 단계 a') 으로 대체하고:
    a') 두 활성제를 포함하는 단일 활성상의 제조;
    상기 방법은 제 25 항에 따른 방법의 단계 c) 로부터 시작하여 기술된 바와 같이 그 후 계속되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    단계 a: 활성상 1 의 제조:
    정제수 및 활성 성분 1 (아다팔렌) 을 하나 이상의 습윤제와 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 1 을 수득함.
    단계 b: 활성상 2 의 제조:
    정제수 및 활성 성분 2 (과산화 벤조일) 를 하나 이상의 습윤제와 상기 과산화 벤조일이 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 2 를 수득함.
    단계 c: 수성상의 제조:
    정제수 및 젤 형성제(들) 및/또는 pH-비의존적 젤 형성제(들) (폴리아크릴아미드는 배제) 및/또는 현탁화제(들) 및 임의로 킬레이트제(들), 방부제(들), 친수성 유화제(들), 안정제(들), 보습제(들) 및/또는 피부연화제(들), 및 필름-형성제(들)를 필요하다면 고온에서, 교반하며, 비커에 투입함.
    단계 d: 임의로, 하나 이상의 필름-형성제를 물과 혼합하여, 필름-형성상을 수득함.
    단계 e: 활성상의 혼합:
    a) 및 b) 에서 각각 수득된 두 활성상을 혼합하고, 및 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속함.
    단계 f (임의로 에멀전을 수득하기 위한): 지방상의 제조:
    유성 화합물의, 고체 지방 물질의 및 임의로 지용성 유화제 및 방부제의 혼합.
    혼합물을 가열하고 및 균질화 후 만약 조성물 내에 존재한다면 휘발성의 실리콘을 마지막에 투입함.
    단계 g (임의): 에멀전화:
    고온에서 지방상을 수성상에 투입하고, 에멀전화를 수행함. 가열을 몇 분 동안 지속하고, 그 후 생성물을 냉각함.
    단계 h: 단일 활성상의 첨가:
    e) 에서 수득된 단일 활성상을, 젤의 경우 c) 에서 수득된 수성상에, 또는 에멀전의 경우 g) 에서 수득된 상에 투입함.
    단계 i (임의): 폴리아크릴아미드의 첨가:
    폴리아크릴아미드를 h) 에서 수득된 상에 교반하며, 투입함. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속함.
    단계 j: 중화:
    젤 형성제의 경우, 필요하다면 중화제를 h) 또는 i) 에서 수득된 상에 투입함.
    단계 k: (임의) 필름-형성상의 첨가:
    만약 필름-형성제(들)이 수성상에 투입되지 않은 경우, 단계 d) 에서 제조된 필름-형성상의 첨가.
    단계 l: (임의) 물로 조정:
    필요하다면, 물로 조정하는 것을 수행함.
  28. 제 27 항에 있어서, 활성 성분들이 제 27 항에 따른 방법의 첫 번째 단계에서 혼합되고; 따라서, 단계 a) 및 b) 를 단계 a') 으로 대체하고:
    a') 두 활성제를 포함하는 단일 활성상의 제조;
    상기 방법은 제 27 항에 따른 방법의 단계 c) 로부터 시작하여 기술된 바와 같이 그 후 계속되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 한 항에 따른 조성물의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변이 심상성 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이트성 여드름, 재발성 속립성 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 딸기코 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 약물성 여드름으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, 심상성 여드름 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 조성물의 용도.
  32. 여드름이 나기 쉬운 피부를 치료하거나, 피부 또는 머리카락의 기름기 있는 외관에 효과가 있거나, 태양의 해로운 영향으로부터 보호하거나, 또는 생리학적으로 기름기 있는 피부를 치료하거나, 또는 광-유도된 또는 생활 연령 예방 및/또는 효과가 있기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 하나에 따른 조성물의 미용 용도.
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