KR20100096142A - 생체의학적 적용을 위한 가교결합된 폴리올레핀 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펜던트 그룹으로서 벤조사이클로부텐을 함유하는 유리-형성 공단량체 및/또는 비닐 공단량체, 및 양이온성 중합 가능한 측쇄형 알켄을 포함하는 중합체 조성물에 관한 것이다. 중합체 조성물의 구조는 다양한 형태를 가질 수 있다: 선형 랜덤 공중합체, 선형 블록 공중합체, 스타형(star) 랜덤 공중합체, 스타형 블록 공중합체 및 다른 과측쇄형된 중합체. 공중합체 조성물은 승온(바람직하게는 180℃보다 높음)에서 가교결합될 수 있다.

Description

생체의학적 적용을 위한 가교결합된 폴리올레핀 및 이의 제조 방법 {Crosslinked polyolefins for biomedical applications and method of making same}
본 발명은 중합체성 물질에 관한 것이다. 당해 중합체성 물질은 특히 생체의학적 적용(예: 안내렌즈 부재)에 적합하다.
중합체는 오랫동안 생체의학적 적용에 사용되어 왔다. 중합체성 이식물에 대한 초기 생체내 연구로, 중합체가 생리학적 환경에서 분해되기 쉽고 시간이 경과함에 따라 완전성을 잃는다고 밝혀졌다. 구조 및 생체-특성 관계의 긴밀한 검사로, 폴리이소부틸렌계 물질의 우수한 생체안정성의 핀척 발견(Pinchuk's discovery)을 유도하였다. 폴리이소부틸렌계 물질의 생체의학적 적용이 미국 특허 제5,741,331호, 제6,102,939호, 제6,197,240호, 제6,545,097호 및 제6,855,770호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 인용된다. 상기 물질의 처음 시판 적용은 TAXUS® Stent(제조원: Boston Scientific Corporation)에서 SIBS를 사용하는 것이며, 이는 역사적으로 생체의학적 장치의 가장 성공적인 출시로서 간주된다.
SIBS는 고무상 중심 블록으로서의 폴리이소부틸렌(PIB) 및 경질의 측면 블록으로서의 폴리스티렌(PS)으로 이루어진 열성형 트리블록 공중합체이다. PIB 및 PS의 비혼화성으로 인하여, SIBS 물질은 마이크로상-분리된 형태를 가지며, 이때 PS 상은 고무상 PIB 상의 매트릭스에서 물리적 가교결합을 형성한다. 상기 가교결합의 열가소성 특성으로 인하여, SIBS 물질은 크리프(creep)되어, 이의 치수를 잃을 수 있다. SIBS는 PS의 유리 전이온도에 의한 한계로 인하여 오토클레이브 멸균의 고온을 견디지 못한다. 그 결과, 감마-멸균이 SIBS를 파괴하기 때문에 SIBS 멸균이 어려우며, 에틸렌 옥사이드 멸균은 방해가 된다.
PIB는 가황화를 통해 통상 가교결합된다. 먼저, 이소부틸렌은 작은 분획(1 내지 5%)의 콘쥬게이트된 디엔(예: 부타디엔)과 공중합되어, 주쇄에 탄소-탄소 이중결합이 존재하게 됨으로써 가황화를 위한 부위가 제공되며, 2번째로, 이소부틸렌/부타디엔 공중합체를 황과 함께 가열하여, 황에 의해 가교결합시킨다. 가황화 공정을 촉진시키기 위하여, 중합체를 할로-부틸 고무의 경우에서와 같이 활성화시키거나, 촉진제(예: 수지, 산화아연, 크산테이트 및 퀴노이드 시스템)를 가한다. 극단적으로 신속한 가황화 공정은 실온에서 부틸 고무 용액을 일염화황과 혼합하는 단계를 포함한다(참조: Erman et al., Macromolecules, Vol. 33, 2000, 4822-4827). 부틸 고무의 가황화에 사용되는 화학약품은 인체에 독성이 있다. 용매에 의한 추출은 독성 잔사의 제거를 위해 필요하지만, 완전한 추출은 어렵고 시간이 걸린다.
PIB는 실리콘 화학을 이용하여 가교결합시킬 수 있다. 칸카(Kancka)는 실릴 또는 알릴 말단 그룹을 갖는 텔레킬릭(telechelic) 관능성 PIB(상표명: Epion)를 개발하였고, 이는 수분 또는 첨가된 실란에 의해 가교결합될 수 있다. 파우스트 등(Faust et al.)은 실제 텔레킬릭 실릴 PIB를 기술하고 있으며, 이는 미국 특허 제6268451호에 기술된 바와 같이 실온에서 가교결합된다.
벤조사이클로부텐 유도체 및 1-헥센은, 전문이 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Fishback et al., "A New Non-Toxic, Curing Agent for Synthetic Polyolefins", Bio-Medical Materials and Engineering, Vol. 2, pp. 83-87 (1992))에서 분석되었다. 피쉬백(Fishback)은 자유-라디칼 중합 기술을 사용하여, 1-헥센, 알릴-벤조사이클로부텐 및 디엔, 7-메틸-1,6-옥타디엔 또는 5-메틸-1,4-헥사디엔을 함유하는 중합체를 제조하였다. 상기 중합체가 개선된 특성을 나타내지만, 이는 충전제로서 카본 블랙을 필요로 하며, 이는 자유 라디칼 개시제의 사용을 필요로 하는 자유-라디칼 화학 기술을 통해서만 중합될 수 있다. 또한, 개시제는 제거되지 않는다면, 바람직하지 못한 보라색을 갖는 중합체를 남기기 때문에 개시제의 시스템을 제거하기 위하여 비-가교결합된 중합체를 추출할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 리빙 카보양이온 화학(living carbocationic chemistry)을 이용하여 중합시킬 수 있는 알켄 및 벤조사이클로부텐-관능성 올레핀을 포함하는 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 생체안정성이며, 증가된 인장강도를 나타내고, 충전제를 필요로 하지 않는 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 많은 적용에 적합한 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은, 특히 응력을 받을 때 또는 승온에서, 개선된 크리프 저항성(creep resistance) 및/또는 치수 안정성을 갖도록 하는 방식으로 가교결합된 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 환경에 작은 분자를 방출하지 않는 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 고온 멸균을 견딜 수 있는 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 소분자의 첨가 또는 방출없이 승온(예: 180℃ 이상)에서 화학적으로 가교결합되는 상기 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명의 공중합체 조성물은, 펜던트 그룹으로서 벤조사이클로부텐(본 명세서에서 "BCB"로 부름)을 함유하는 유리-형성 공단량체 및/또는 비닐 공단량체 뿐만 아니라, 양이온성 중합될 수 있는 측쇄형 알켄을, 중합된 형태로 포함한다. 상기 공중합체 조성물의 구조는 다양한 형태를 가질 수 있다: 선형 랜덤 공중합체, 선형 블록 공중합체, 스타(star)형 랜덤 공중합체, 스타형 블록 공중합체 및 다른 과측쇄형(hyperbranched) 중합체와 공중합체. 공중합체 조성물은 바람직하게는 승온(바람직하게는 180℃보다 높음)에서 가교결합 반응을 수행한다.
본 발명의 물질은 개선된 구조적 특성을 가지며, 이에 따라 우수한 물리적 특성(예: 크리프 저항성, 내열성, 치수 안정성 및 내용매성)을 가짐을 알 수 있다. 공중합체 조성 및 구조를 변화시킴으로써, 다양한 경도 및 가교결합 밀도를 갖는 물질이 다양한 생체의학적 적용을 위해 수득될 수 있다. 이러한 용도의 예는 이식 가능한 의료 장치(예: 합성 심장 밸브, 약제학적 클로저 장치, 척추 디스크, 관절 반월연골, 인공 인대, 인공 반월연골, 혈관, 심박조율기 헤더 및 리드 인슐레이터(lead insulator), 녹내장 배액관 및 안내렌즈 등)를 포함한다.
본 발명의 물질은 또한 몸으로 도입시 염증을 유발할 수 있는 분자의 방출을 피하며, 이는 경화시 염증-도입 소분자(예: 메탄올, 에탄올, 아세트산, 클로린 등)를 방출하기 때문에 선행 기술분야의 실릴-말단화된 PIB의 특징이 된다.
본 발명의 첨가 목적 및 이점은 제공된 도면과 함께 제시된 상세한 설명을 참조로 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다.
도 1은 2개 샘플들의 그래프 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석이며, 한 샘플은 폴리이소부틸렌이고 나머지 샘플은 폴리(st-co-4VCB)-PIB-폴리(st-co-4VCB)이다.
도 2는 도 1의 폴리(st-co-4VCB)-PIB-폴리(st-co-4VCB) 샘플의 NMR 분석 스펙트럼이다.
도 3은 다양한 반응 시간에서 폴리(IB-co-4VCB)의 3개 샘플들의 그래프 GPC RI 분석이다.
도 4는 도 3의 폴리(IB-co-4VCB) 샘플들의 GPC UV 분석이다.
도 5는 본 발명에 따라 합성된 폴리(IB-co-4VCB) 샘플의 NMR 분석 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명에 따르는 안내렌즈의 예시적 양태의 전면도이다.
도 7은 본 발명에 따르는 안내렌즈의 또 다른 양태의 전면도이다.
도 8a, 8b 및 8c는 도 6의 양태에서 이용될 수 있는 상이한 환상 지지부 디자인(annular haptic design)을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 생체의학적 적용에 적합한 중합체 조성물은 펜던트 BCB 그룹을 갖는 하나 이상의 올레핀 단량체 종들에 상응하는 다수의 구성 단위 및/또는 하나 이상의 유리-형성 단량체 종들에 상응하는 다수의 구성 단위 뿐만 아니라, 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체 종들에 상응하는 다수의 구성 단위를 포함하는 공중합체를 포함한다. 통상, 이들 구성 단위는 각각 2회 이상 및 보다 통상적으로는 50회, 100회, 1000회 또는 그 이상의 빈도로 공중합체 분자에 의해 생성된다. 상기 공중합체 조성물은 바람직하게는 승온(바람직하게는 180℃보다 높음)에서 가교결합 반응을 수행한다.
변형(strain)된 4-원 환으로 인하여, 벤조사이클로부텐(BCB)은 180℃보다 높은 온도에서 o-크실릴렌으로 전환된다. 이러한 승온에서, BCB 그룹은 디에노필(dienophiles)과 함께 디스-알더(Diels-Alder) 반응을 수행하여 6-원 환을 형성하거나, 자체 반응하여 8-원 환을 형성한다. 분자쇄당 다수의 펜던트 BCB 그룹을 함유하는 중합체는 디에노필의 존재 또는 부재하에 열적으로 가교결합될 수 있다. 각각의 가교결합은 탄소-탄소 결합의 환 구조로 이루어지며, 이는 가황화된 중합체에서 황 브릿지보다 열적으로 더 안정하고, 실리콘 공중합체 중의 Si-O 결합보다 더 강하다. BCB 가교결합은 단지 열을 포함한다. 상기 중합체가 가교결합 온도에서 안정한 한, 독성 화학물질이 포함되지 않는다.
본 발명의 양태는 (a) 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 측쇄형 알켄 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위, (b) 펜던트 벤조사이클로부텐(BCB) 그룹을 갖는 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 올레핀 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위 및 임의로 (c) 하나 이상의 유리-형성 단량체(예: 스티렌계 단량체) 또는 비-반응성 유리질 화합물을 포함하는 다수의 구성 단위를 포함하는 중합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 유리-형성 단량체의 구성 단위는 중합체로 존재한다.
상기 측쇄형 알켄 단량체는 모두 측쇄형이고, 하나의 이중 결합을 함유하는 단량체일 수 있다. 알켄은 또한 양이온성 중합 가능해야 한다. 양이온성 중합 가능하지 않은 알켄(예: 1-헥센)은 중합체의 주쇄에 첨가될 수 없다. 유사하게, 많은 디엔(예: 1,3-부타디엔)은 비닐 그룹중 2급 탄소가 빈번히 반응을 종결시키려 하기 때문에 양이온 중합 반응에서 전개될 수 없다. 또한, 디엔은 통상 존재하는 말단에 캡 또는 모노-첨가로서 중합체의 주쇄에 단지 첨가된다(참조: De et al., "Relative Reactivity of C4 Olefins toward the Polyisobutylene Cation," Macromolecules, 39 (2006) pp. 6861-70). 또한, 효과적인 양이온 중합은, 입체 장애된 3급 탄소를 갖는 디엔을 사용하므로 어려울 수 있다.
적절한 측쇄형 알켄 단량체의 예는 C4-C14 측쇄형 알켄(예: 이소부틸렌, 2-메틸-1-부텐, 2-메틸-1-펜텐, 2-메틸-1-헥센 및 베타-피넨)을 포함한다. 바람직하게는, 알켄 단량체는 단쇄 알켄, 예를 들면, C4-C7 알켄이다. 보다 바람직하게는, 측쇄형 알켄 단량체는 이소올레핀(예: 이소부틸렌, 2-메틸-1-부텐 또는 2-메틸-1-펜텐)이다.
펜던트 BCB 그룹을 갖는 올레핀 단량체는, 올레핀 중에 하나 이상의 BCB-관능성 잔기를 함유하는 임의의 올레핀 단량체일 수 있다. 올레핀은 양이온성 중합 가능해야 하며, 측쇄형 알켄과 혼화성이다. 펜던트 BCB 그룹을 갖는 적절한 올레핀 단량체는 4-비닐벤조사이클로부텐, 4-(α-알킬비닐)벤조사이클로부텐(예: 2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜 및 2-(4-벤조사이클로부테닐)-1-부텐) 및 4-(2-메틸알케닐)벤조사이클로부텐(예: 2-메틸-3-(4-벤조사이클로부테닐)-1-프로펜 및 2-메틸-4-(4-벤조사이클로부테닐)-1-부텐)을 포함한다.
펜던트 BCB 그룹을 갖는 바람직한 올레핀 단량체는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00001
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬 그룹(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필)이며, n은 0이다. 이러한 형태의 바람직한 올레핀 단량체의 예는 4-비닐벤조사이클로부텐 및 2-(4-벤조사이클롤부테닐)-프로펜을 포함한다.
펜던트 BCB 그룹을 갖는 바람직한 올레핀 단량체는 또한 동일하지만 단 R이 알킬 그룹(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필)이고 n이 1 내지 3인 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure pct00002
이러한 형태의 바람직한 올레핀 단량체의 예는 2-메틸-3-(4-벤조사이클로부테닐)-1-프로펜 및 2-메틸-4-(4-벤조사이클로부테닐)-1-부텐을 포함한다.
동일한 상기 화학식으로부터 알 수 있는 바와 같이, n이 1 내지 3이고 R이 수소인 올레핀 단량체(예: 알릴-벤조사이클로부텐)는, 이들 형태의 단량체가 양이온성 중합될 수 없기 때문에 바람직하지 못하다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 유리(glass)-형성 단량체가 상기 중합체에 사용될 수 있다. 적절한 유리-형성 단량체의 예로 스티렌계 단량체, 예를 들면, 스티렌, 알파-알킬 스티렌(예: 알파-메틸 스티렌), 4-알킬스티렌, 4-알콕시스티렌 및 다양한 벤젠-환 치환된 스티렌이 포함된다. 적절한 유리-형성 단량체는 또한 비-반응성 유리질 화합물(예: 노르보나디엔 또는 노르보넨)을 포함한다. 바람직하게는 비-반응성 유리질 화합물은, 브릿지헤드(bridgehead)가 이중 결합에 포함될 수 없음을 언급한 브레트 규칙(Bredt's rule)을 따르는 비사이클릭 브릿지 시스템이다. 이 규칙을 따르는 화합물은 통상 불활성이다. 바람직하게는, 유리-형성 단량체는 스티렌이다.
양이온성 중합 가능한 첨가의 올레핀이 또한 중합체에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 상기 중합체는 1,3-디엔, 비닐 에테르, N-비닐 에테르, N-비닐 카바졸, N-비닐 피롤리돈, 알데히드, 케톤 또는 이들의 배합물을 포함하는 다수의 구성 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 양태는 알켄 성분이 하나 이상의 1,3-디엔과 공중합되는 중합체에 관한 것이다. 바람직한 1,3-디엔은 이소프렌 및 1,3-부타디엔을 포함한다. 1,3-디엔이 양이온성 중합에 의해 단독 중합될 수 없기 때문에, 상기 디엔은 이소부틸렌 또는 또 다른 적절한 측쇄형 알켄과 공중합되는 것이 바람직하다.
본 발명의 양태는 또한 (a) 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체, (b) 펜던트 벤조사이클로부텐 그룹을 갖는 하나 이상의 올레핀 단량체 및 임의로 (c) 하나 이상의 유리-형성 단량체를 양이온성 중합시키는 단계를 포함하는, 중합체의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 스티렌이 존재한다.
양이온성 중합 가능한 측쇄형 알켄 단량체는 바람직하게는 알켄 중의 비닐 그룹 상에 3급 탄소를 함유한다. 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 바와 같이, 양이온은 탄소의 양전하를 안정화하는 주위의 탄소의 전자-도니서티(donicity)로 인하여 3급 탄소상에서 안정하다. 상기 논의한 바와 같이, 바람직한 측쇄형 알켄 단량체인 폴리이소부틸렌은, 3급 탄소를 함유하는 양이온성 화학 방법에 의해 중합될 수 있는 알켄 단량체의 한 예이다. 분자(예: 프로펜)는 비닐 그룹에 2급 탄소를 함유하며, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 양이온성 중합되지 않는다.
바람직하지 못하게, 중합 후 비닐 그룹상의 2급 탄소는, 이중 결합을 형성하기 위한 간단한 산화 방법 또는 심지어 산 방법에 의해 용이하게 추출되는 3급 수소를 남긴다. 따라서, 3급 수소를 함유하는 알켄 또는 올레핀의 중합체(예: 폴리프로필렌 및 폴리(1-헥센))는 시간이 경과함에 따라 산화되어 약해지는 경향이 있다. 결과적으로, 2급 탄소를 갖는 알켄은 양이온성 중합 반응을 위해 바람직하지 못하다. 한편, 3급 탄소를 함유하는 알켄은 중합시 교호하는 4급 탄소를 형성할 것이다. 이들 교호 4급 탄소를 기본으로 하는 중합체는 이의 주쇄 상에 이중 결합을 지지할 수 없으므로, 따라서 이들 중합체는 시간이 경과함에 따라 훨씬 더 안정하며, 상기 중합체를 연장된 시간 동안 숙주에서 이상적으로 안정화시킬 수 있어야 하는 경우에, 이식물처럼 같이 사용하기에 더욱 양호하게 적합하다.
측쇄형 알켄과 같이, 펜던트 벤조사이클로부텐(BCB) 그룹을 갖는 올레핀 단량체는 또한 양이온성 중합될 수 있어야 한다. 올레핀 단량체의 유사한 메카니즘은 이를 가능하게 한다. 비닐 그룹상에 2급 탄소를 갖는 올레핀은, 비닐 그룹에 인접한 방향족 환의 전기음전성이 양이온을 안정화시킬 수 있는 경우에 양이온성 중합될 수 있다. 따라서, 바람직한 올레핀으로 상기 논의된, 올레핀(예: 4-비닐벤조사이클로부텐)은 양이온성 중합될 수 있다. 이들 형태의 올레핀은, 이를 이의 중합 도중 반응으로 간단히 적정함으로써, 중합체로 용이하게 혼입시킬 수 있다. 이는, 예를 들면, 부분적으로는 BCB 중의 방향족 환이 비닐 그룹에 인접하지 않기 때문에 양이온성 중합에 첨가될 수 없는 알릴-BCB보다 상이하다.
비닐 그룹상에 펜던트 BCB 및 3급 탄소를 갖는 올레핀은 또한, 심지어 비닐 그룹이 BCB의 방향족 환에 인접하지 않더라도, 양이온성 중합에 적합하다. 중합 도중 4급 탄소가 되는 3급 탄소는 주위 탄소의 전기음전성에 의해 안정화된다. 따라서, 비닐 탄소상에 3급 탄소를 갖는 올레핀은 3급 탄소를 갖는 알켄이 혼입되는 것과 동일한 방법으로 양이온성 중합 반응에 많이 혼입될 수 있다. 2-메틸-3-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜은 이러한 형태의 화합물의 한 예이다. 주위 탄소 및 방향족 환 모두의 전기음전성을 나타내는 올레핀, 예를 들면, 2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜이 또한 바람직하다. 이들 형태의 올레핀은 이들은 메틸 그룹(2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜인 경우에) 및 방향족 환에 의해 모두 안정화되기 때문에 양이온성 중합된다.
양이온성 중합을 통한 중합체의 제조 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 카보양이온성 중합 공정 도중, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 올레핀은 어느 때나, 즉 알켄 첨가 도중, 알켄 중합이 완결된 후(유리-형성 단량체의 존재 또는 부재하에) 또는 이 둘 모두에 첨가될 수 있다.
본 발명의 공중합체는 다양한 배열, 예를 들면, 사이클릭, 선형 및 측쇄 배열을 포함한다. 측쇄 형태는 스타-형 배열(예: 3개 이상의 쇄가 단일 영역으로부터 방사되는 배열), 빗(comb) 배열(예: 주쇄 및 다수의 측쇄를 갖는 그래프트 공중합체) 및 수지상(dendritic) 배열(예: 소교목 또는 과측쇄형 공중합체를 포함함)을 포함한다. 본 발명의 공중합체는 (a) 단일 형태의 반복되는 구성 단위를 함유하는 하나 이상의 쇄를 포함하는 공중합체(예: 블록 공중합체), (b) 둘 이상의 형태의 랜덤하게 분포된 구성 단위를 함유하는 하나 이상의 쇄를 포함하는 공중합체(예: 랜덤 공중합체) 및 (c) 진행중인 시리즈 내에 반복하는 2개 이상의 형태의 구성 단위를 함유하는 하나 이상의 쇄를 포함하는 공중합체(예: 교호 공중합체)(예: 트리블록, 쿼드블록 등)를 포함한다.
예를 들면, 특정의 유용한 양태에서, 본 발명의 공중합체는 (a) 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체 종들에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 알켄 단량체 단위 및 (b) 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 종들에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 단위를 함유하는 랜덤 공중합체이다. 측쇄형 알켄 단량체 종 및 BCB-올레핀 단량체 종의 예는 상기 논의되었다.
또 다른 예로, 특정의 유용한 양태에서, 본 발명의 공중합체는, (a) 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체 종들에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 올레핀 단량체 블록 및 (b) 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 종들에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 블록을 함유하는, 블록 공중합체이다. 측쇄형 알켄 종 및 BCB-올레핀 단량체 종의 예는 상기 논의되었다. 상기와 같이, 몇 가지 양태에서, BCB-올레핀 블록은 유리-형성 단량체 종들에 상응하는 다수의 단위를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체의 수 평균 분자량(Mn)은 통상, 예를 들면, 약 1,000 내지 약 2,000,000, 보다 통상적으로는 약 10,000 내지 약 300,000, 보다 더 통상적으로는 50,000 내지 150,000의 범위이며, BCB-올레핀 단위는 통상 0.01 내지 60mol%, 보다 통상적으로는 0.5 내지 40mol%, 보다 더 통상적으로는 0.5 내지 5mol%의 중합체를 포함한다. 몇 가지 양태에서, 중합체는 중합체의 중량평균 분자량 대 수 평균 분자량의 비(Mw/Mn)(즉, 다분산성 지수)가 약 1.0 내지 약 2.5 또는 심지어 약 1.0 내지 약 1.2의 범위가 되도록 좁은 분자량 분포를 갖는다.
리빙 중합(living polymerization), 즉 쇄 전달 및 종결의 실제적 부재하에 진행되는 중합은 중합체 합성시 바람직한 목적이다. 리빙 양이온성 중합은 중합체를 조절된 방식으로(조절된 분자량, 분자량 분포, 말단 관능성 등) 하나로부터 또는 다수의 활성 부위로부터 성장시킬 수 있음을 포함한다. 이러한 성장 과정 도중, 상이한 분자들은 중합체의 주쇄로 혼입되어, 잘 한정된 구조를 갖는 중합체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 폴리(스티렌-블록-이소부틸렌-블록-스티렌)("SIBS")은 이소부틸렌을 이관능성 씨드 분자의 두 말단으로부터 특정 블록 크기로 성장시킨 다음, 스티렌을 반응으로 주입시켜 유리-형성 단량체 단편을 갖는 성장하는 쇄를 캡핑시킨 중합체이다. 그 결과는 폴리스티렌-폴리이소부틸렌-폴리스티렌의 열가소성 트리블록 중합체이다. 이러한 형태의 중합체 시스템의 이점 중 하나는, 스티렌 대 이소부틸렌의 몰 비에 따라, 중합체는 광범위한 신도를 갖는 쇼어 20A 내지 쇼어 90D의 듀로미터에 의해 제조할 수 있다. 이소부틸렌 및 스티렌의 단순한 랜덤 중합에 대한 이러한 트리블록의 다른 이점은, 이렇게 형성된 중합체 블록이 물리적 특성(예: 인장 강도, 인열 강도 및 압축 경화)을 상당히 개선하는 상이한 영역으로 나뉠 수 있다는 점이다.
본 발명의 특정의 다른 양태에서, 본 발명의 공중합체가 랜덤 공중합체인 경우에, 통상적인 중합법이 중합체 합성시 사용된다. 랜덤 공중합체는 (a) 측쇄형 알켄 단량체 종(예: 이소부틸렌) 및 (b) BCB-올레핀 단량체 종(예: 4-비닐벤조사이클로부텐 또는 2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜)의 단량체 혼합물을 중합시켜 형성한다.
본 발명의 몇 가지 양태에서, 블록 공중합체는 (a) 측쇄형 알켄 단량체 종(예: 이소부틸렌) 및 (b) BCB-올레핀 단량체 종(예: 4-비닐벤조사이클로부텐 또는 2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜)을 사용하여 연속적인 단량체 첨가 기술에 의해 형성한다. 상기와 같이, 몇 가지 양태에서, BCB-올레핀 및 유리-형성 단량체 그룹의 혼합물이 BCB-올레핀 단량체 종 단독 대신에 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 공중합체는 BCB 가교결합 가능한 단위와 함께 분산된 폴리이소부틸렌(또는 다른 폴리알켄)으로 구성된 중합체를 제조하기 위하여, 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 종(b)과 공중합되는, 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체 종(예: 이소부틸렌)에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 올레핀 단량체 블록(a)을 함유하는 블록 공중합체이다. 열의 존재하에, 예를 들면, 180℃보다 높은 온도에서, BCB 가교결합 단위를 함유하는 이들 폴리이소부틸렌 중합체는 3-차원 열경화성 물질로 가교결합된다.
또 다른 양태에서, BCB와 공중합되는 폴리이소부틸렌을 함유하는 상기 기술한 공중합체는 다른 공중합체와 용융물(180℃ 미만)로 혼합될 수 있다. 다른 공중합체는, 예를 들면, BCB 가교결합 가능한 단위와 함께 분산된 폴리(알파-메틸 스티렌)(또는 다른 유리-형성 단량체)으로 구성된 공중합체를 제조하기 위하여, 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체 종(b)과 공중합되는, 하나 이상의 유리-형성 단량체 그룹(예: 알파-메틸 스티렌)에 상응하는 다수의 단위를 함유하는 하나 이상의 유리-형성 단량체 블록(a)을 함유하는 블록 공중합체일 수 있다. 열의 존재하에, 예를 들면, 180℃보다 높은 온도에서, BCB 가교결합 가능한 단위를 함유하는 이들 폴리이소부틸렌 중합체는 BCB 가교결합 가능한 단위를 함유하는 폴리(알파-메틸 스티렌)중합체로 가교결합되어 상기 공중합체의 비에 따라, 예외적인 물리적 및 화학적 특성과 함께 고무상 내지 강성(stiff) 물질을 제공할 수 있는 3-차원 열경화성 물질을 형성할 수 있다.
많은 양태에서, 중합체는 (a) 양이온성 중합에 적합한 용매 시스템, (b) 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체 종, (c) 개시제 및 (d) 루이스산 공개시제를 포함하는 반응 혼합물로부터 저온에서 형성된다. 또한, 양성자-스캐빈저가 통상 제공되어, 최종 생성물에서 중합체성 오염을 유도할 수 있는 양성자성 불순물(예: 물)의 실제적인 부재를 보장한다. 불활성 질소 또는 아르곤 대기가 일반적으로 중합에 필요하다.
중합은, 예를 들면, 약 0 내지 약 -100℃, 보다 통상적으로는 약 -50 내지 -90℃의 온도 범위내에서 수행할 수 있다. 중합 시간은 통상 원하는 전환에 도달하기에 충분한 시간이다.
양이온성 중합에 적합한 용매 시스템 중, 당해 분야에 잘 공지된 많은 것이 다음을 포함한다: (a) C1-C4 할로겐화 탄화수소(예: 메틸 클로라이드 및 메틸렌 디클로라이드), (b) C5-C8 지방족 탄화수소(예: 펜탄, 헥산 및 헵탄), (c) C5-C10 사이클릭 탄화수소(예: 사이클로헥산 및 메틸 사이클로헥산) 및 (d) 이들의 혼합물. 예를 들면, 일부 유용한 양태에서, 용매 시스템은 극성 용매(예: 메틸 클로라이드, 메틸렌 클로라이드 등) 및 비극성 용매(예: 헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산 등)의 혼합물을 함유한다.
리빙 카보양이온성 중합을 위한 개시제는 통상 3급-에스테르, 3급-에테르, 3급-하이드록실 및 3급-할로겐 함유 화합물을 포함한, 유기 에테르, 유기 에스테르, 유기 알콜 또는 유기 할라이드이다. 특정 예는 알킬 쿠밀 에테르, 쿠밀 할라이드, 알킬 쿠밀 에스테르, 쿠밀 하이드록실 화합물 및 이들의 장애 버전(예: 디쿠밀 클로라이드, 5-3급-부틸-1,3-디쿠밀 클로라이드 및 5-3급-부틸-1,3-비스(1-메톡시-1-메틸에틸)벤젠)을 포함한다. 5-3급-부틸-1,3-비스(1-메톡시-1-메틸에틸)벤젠이 양이온성 중합에 바람직한 개시제이며, 문헌(참조: Wang B. et al., "Living carbocationic polymerization XII. Telechelic polyisobutylenes by a sterically hindered bifunctional initiator" Polym. Bull. (1987) 17:205-11; 또는 Mishra M.K., et al., "Living carbocationic polymerization VIII. Telechelic polyisobutylenes by the MeO(CH2)2C-p-C5H4-C(CH3)2OMe/BCl3 initiating system" Polym. Bull. (1987) 17:7-13, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 인용됨)에 기술된 방법을 통해 제조할 수 있다. 본 발명에 기술된 가교결합 가능한 폴리올레핀을 위해 사용되는 개시제는 일관능성 또는 다관능성 개시제를 포함한다.
카보양이온적으로 말단화된 스타 중합체는 3개 이상의 개시 부위를 갖는 개시제, 예를 들면, 3개의 개시 부위를 함유하는 트리쿠밀 클로라이드(즉, 1,3,5-트리스(1-클로로일-메틸에틸)벤젠)를 선택함으로써 형성할 수 있다.
루이스산 공개시제의 예는 금속 할라이드(예: 삼염화붕소, 사염화티탄) 및 알킬 알루미늄 할라이드를 포함한다. 루이스산 공개시제는 통상 개시제의 농도와 같거나 이보다 더 큰, 예를 들면, 2 내지 50배 더 큰 농도로 사용된다.
양성자-스캐빈저(또한 양성자 트랩으로서 언급됨)의 예는 1,8-비스(디메틸아미노)-나프탈렌 및 디이소프로필에틸아민뿐만 아니라, 치환되거나 치환되지 않은 2,6-디-3급-부틸피리딘(예: 2,6-디-3급-부틸피리딘 및 4-메틸-2,6-디-3급-부틸피리딘)을 포함한다. 양성자 트랩의 농도는 바람직하게는 중합 시스템 중 양성자성 불순물(예: 물)의 농도보다 단지 다소 더 높다.
상당히 상이한 반응성을 갖는 단량체 그룹으로부터 블록 공중합체의 제조에 대한 추가 정보를, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허원 제20050187414호에서 확인할 수 있다.
본 발명의 유용한 측면은 중합체가 우수한 열가소성을 만든다는 것이다. 생성된 열가소성 중합체는 다중 용해 및 침천 방법에 의해 세척할 수 있으며, 이는 특히 용매에 여전히 가용성인 경우 의학적 적용에 유용할 수 있다. 또한, 중합체는 이어서 이의 원하는 형태로 성형하거나 압출하거나 주조한 다음, 열경화시켜 펜던트 BCB 그룹을 갖는 올레핀과 그 자체를 반응시켜 중합체를 열경화성 형태로 가교결합시킬 수 있다. 생성된 생성물은 보다 양호한 열안정성, 보다 양호한 크리프 저항성, 보다 적은 흡수율 및 보다 덜한 유기 용매 중 팽윤성 또는 용해도를 제공한다. 열경화성 중합체의 다른 이점은 중합체가 폴리이소부틸렌, 광유 및 파라핀 오일 등을 포함하는 가소제와 가열되거나 용매 화합되어 중합체를 연화시킬 수 있다는 것이다.
가교결합시, 중합체는 예외적인 압축 경화 또는 크리프 저항성이 중요한 경우 다른 의료 장치뿐만 아니라, 심장 밸브, 척추 디스크, 동적 안정화제, 스칼라블(scalable) 혈관, 스텐트 이식편, 안내렌즈(예: 조절되는 안내렌즈), 녹내장 배액 이식체, 심박조율기 헤더, 심박조율기 리드 인슐레이터(lead insulator) 및 다른 이식 가능한 의료 장치를 위해 사용될 수 있다. 또한, 중합체는 생체의학적 분야 이외에 다양한 사용을 위한, 예를 들면, O-링으로서 또는 방풍 유리 와이퍼의 부품으로서 사용된다.
본 발명은 하기의 비-제한적 실시예를 참조로 다시 기술된다.
[실시예]
실시예 1: 폴리 ( st - co -4 VBCB )- 폴리IB - 폴리(st-co-4VBCB)트리블록 공중합체의 합성
메틸사이클로헥산(McCHx) 337㎖를 기계적 교반기, 액체 질소 냉각용 스테인리스 스틸 세르펜틴 튜빙(tubing), 메틸 클로라이드(MeCl) 및 이소부틸렌(IB)을 용기로 공급하기 위한 스테인리스 스틸 튜빙, 온도 조절기가 있는 열전쌍, 질소 버블러 및 첨가의 적가 펀넬이 장착된 유리 반응 용기에 가한다. 액체는 액체 질소 냉각에 의해 -80℃로 냉각시킨다. 이어서, MeCl(189g) 및 IB(20g)를 액체에 침지시킨 공급 라인을 통해 가함으로써, 기체가 액체로 응축되도록 한다. 기체를 응축시키는 반면에, 개시제 용액(HDCE/DTBP/MeCHx 0.28g/0.45㎖/15㎖)은 반응기 뚜껑 위에 부분을 통해 가한다. 그 다음에, TiCl4(3.5㎖, 10㏄ 유리 시린지를 사용함)를 반응기 뚜껑의 개구를 통해 가하며, 이는 IB 중합을 개시한다(타이머가 개시됨). 40분 후에, 반응 혼합물 약 4㎖를 반응기로부터 회수하고, 과량의 메탄올에서 급냉시킨다. 스티렌/4VBCB/MeCHx(7㎖/2㎖/20㎖)의 혼합물을 시린지를 통해 2분 이내에 반응기로 서서히 가한다. 6분후, 반응물을 과량의 메탄올과 함께 급냉시킨다.
반응 혼합물을 퓨움 배출 후드에서 밤새 저장한다. 상층을 분리하고, 중성이 될 때 까지 증류수로 반복해서 세척한다. 용액을 이소프로필 알콜로 침전시킨 다음, 톨루엔에 용해시키고, 이소프로필 알콜로 다시 침전시킨다. 침전물을 일정한 중량(수율: 22g)이 될 때 까지 약 60℃에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
중합체는 GPC 및 NMR에 의해 특성화한다. 도 1에 제시된 바와 같이, 출발 PIB(낮은 용출 용적) 및 트리블록 공중합체(높은 용출 용적)는 모두 GPC RI 트레이스(trace)에서 좁은 모노분산된 피크를 나타내며, 트레이스는 분자량이 증가됨에 따라 부드럽게 이동된다. 도 2에 제시된 바와 같이, 양성자 NMR 스펙트럼에서 약 3.1ppm에서 단일선이 존재하며, 이는 BCB의 변형된 환에 기인한다. 약 6.4 내지 7.3ppm에서 넓은 피크는 스티렌 및 4-VBCB 단량체 단위 상의 방향족 양성자에 기인한다. 상대적인 통합 세기로부터, 공중합체는 약 3mol% 4-VBCB 및 약 7mol% 스티렌을 갖는 것으로 측정되었다.
실시예 2: 폴리(IB-co-4VBCB) 랜덤 공중합체의 합성
메틸사이클로헥산(McCHx) 337㎖를 기계적 교반기, 액체 질소 냉각용 스테인리스 스틸 튜빙, 메틸 클로라이드(MeCl) 및 이소부틸렌(IB)을 용기로 공급하기 위한 스테인리스 스틸 튜빙, 온도 조절기가 있는 열전쌍, 질소 버블러 및 첨가의 적가 펀넬이 장착된 유리 반응 용기에 가한다. 액체는 액체 질소 냉각에 의해 -80℃로 냉각시킨다. 이어서, MeCl(189g) 및 IB(5g)를 액체에 침지시킨 공급 라인을 통해 가함으로써, 기체가 액체로 응축되도록 한다. 기체를 응축시키는 반면에, 개시제 용액(HDCE/DTBP/MeCHx 0.28g/0.45㎖/15㎖)은 반응기 뚜껑 위에 부분을 통해 가한다. 그 다음에, TiCl4(3.5㎖, 10㏄ 유리 시린지를 사용함)를 반응기 뚜껑의 개구를 통해 가하며, 이는 IB 중합을 개시한다(타이머가 개시됨). 5분 후에, IB 36 g 및 4VBCB(MeCHx 10㎖에 용해시킨) 1.5g을 서서히 가하며, 7분 및 9.5분이 각각 소요된다. 모든 4-VBCB를 가한 후에, 반응물을 60분 동안 유지시킨다. 샘플을 5, 30 및 60분에 수거한다. 반응물을 끝에 과량의 메탄올과 함께 급냉시킨다.
반응 혼합물을 퓨움 배출 후드에서 밤새 저장한다. 상층을 분리하고, 중성이 될 때 까지 증류수로 반복해서 세척한다. 용액을 이소프로필 알콜로 침전시킨 다음, 헥산에 용해시키고, 이소프로필 알콜로 다시 침전시킨다. 침전물을 일정한 중량(수율: 35g)이 될 때 까지 약 60℃에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
중합체는 GPC 및 양성자 NMR에 의해 특성화한다. 샘플의 GPC RI 트레이스(참조 도 3)는 분자량이 반응 시간에 따라 증가됨을 나타낸다. 중합이 완결되어 갈 때, 30 내지 60분에서 분자량(약 10%)의 변화는 거의 관찰되지 않는다. 각 샘플은 이의 RI 시그널과 같이 유사한 용출 용적에 의한 UV 시그널을 갖는다(도 3, 4). 5분에 수거한 샘플은 다른 두 개 보다 훨씬 강한 UV 시그널을 나타냄으로써, 보다 낮은 전환시 보다 높은 4-VBCB 함량을 가짐을 나타낸다. 공중합체로 4-VBCB의 혼입은 양성자 NMR 분광학으로 다시 확인된다. 약 3.1ppm에서의 단일선이 양성자 NMR 스펙트럼에서 보여지며(도 5), 이는 BCB의 변형된 환에 기인한다.
10분 동안 240℃까지 가열하는 경우에, 공중합체는 THF에서 불용성이됨으로써, 열적으로 가교결합된다.
실시예 3: 폴리(st-co-4VBCB)-폴리IB-폴리(st-co-4VBCB) 트리블록 공중합체의 열적 가교결합
상기 형성된 것과 같은 폴리(st-co-4VBCB)-폴리IB-폴리(st-co-4VBCB) 트리블록 공중합체의 샘플(0.2g)을 두 테플론 필름 사이에 놓고, 필름을 두 평평한 금속판 사이에 놓는다. 생성된 구조물을 실제로 압력은 적용하지 않으면서 고온 프레스(250℃)에 10분 동안 둔다. 열처리된 중합체의 작은 조각을 THF를 함유하는 바이알에 넣는다. 필름은 밤새 그리고 더 오랫 동안 불용성으로 남게되며, 이는 가교결합되었음을 나타낸다.
중합체 샘플은 10분 동안 상이한 온도에서 열적으로 처리한다. 220℃ 보다 높은 온도에서, 생성된 중합체는 THF에서 불용성이다. 200℃의 온도에서, 생성된 중합체는 THF에 가용성이다. 220℃ 미만에서 열적 가교결합을 위해, 연장된 시간(> 10분)이 필요할 수 있다.
실시예 4: SIBS 트리블록 중합체의 제조
SIBS는 한 포트에서 두 단계로 제조한다. 제1 단계에서, 이소부틸렌은 -80℃에서 무수 질소의 블랭킷하에 양성자 트랩의 존재하에 메틸 클로라이드/헥산 용매 시스템 중 5-3급-부틸,1,3-디쿠밀 클로라이드/TiCl4 개시 시스템에 의해 중합시킨다. 중심 PIB 블록이 원하는 분자량, 이 경우 50KDalton에 이르면, 샘플을 반응기로부터 제거하고, 스티렌을 반응기로 가한 다음, 외부 폴리스티렌 블록이 또한 소정의 길이에, 이 경우에 75KDalton에 이를 때 까지 중합을 계속한다. 공정은 메탄올의 첨가에 의해 종결짓는다. 회수한 샘플은 오븐에서 건조시킨다. 오븐에서 건조 후, 샘플은 고무 밴드의 것과 유사한 일관성(consistency)을 갖는 것으로 관찰되었다.
실시예 5: 1-헥센을 사용하는 비교 실시예
본 실험은 실시예 4에 기술된 바와 같은 폴리이소부틸렌과 1-헥센의 효과를 비교하기 위하여 수행한다. 1-헥센을 메틸 클로라이드/헥산 용매 시스템에 용해시키고, 혼합물을 5-3급-부틸,1,3-디쿠밀 클로라이드/TiCl4 개시 시스템의 존재하에, 또한 메틸 클로라이드/헥산 용매 시스템에서, -80℃에서 무수 질소의 블랭킷하에 양성자 트랩의 존재하에 반응 포트로 가한다. 그러나, 이 경우에, 첨가가 끝날 무렵, 건조시 덩어리형 오일을 닮은 샘플을 회수한다. 반응은 쇄 종결 효과로 인하여 결코 완결되지 않는다. 스티렌은 실험이 실패하면 반응기로 결코 첨가하지 않는다.
이들 결과에 기초하여, 1-헥센은 양이온성 중합에 의해 탄성 중합체를 성취할 수 없다는 결론에 도달된다. 대신에, 상기 반응은 저분자량 오일을 생성한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 눈의 천연 결정성 수정체의 대체를 위한 안내렌즈(IOL)를 실현한다. 천연 결정성 수정체는 눈의 수정체 피막내에 위치하는 겔-형 물질이며, 수정체 피막이 소대에 의해 연신되는 경우에, 겔은 이의 두께 및 이에 따른 이의 초점을 변화시킴으로써, 상이한 거리에서 초점 조절을 허용하게 된다. 천연 수정체를 수정체 피막으로부터 제거한 경우, 수정체 상피 세포(LEC: lens epithelial cell)가 증가되어 수정체 피막의 후방 벽으로 퍼지게 되고, 후방 벽을 효과적으로 혼탁하게 만들어("후낭 혼탁화(posterior capsule opacification)" 또는 PCO로 언급함), 이는 손상된 시야를 유발한다. LEC는 또한 전방 벽에 퍼진다. 그러나, 통상적인 IOL 이식에 사용되는 수정체 피막의 전방 벽에 개구(capsulorrhexus)로 인하여, 이들이 그 위로 퍼지는 벽은 없다. PCO의 발생은 LEC가 IOL과 수정체 피막 사이에 퍼지는 통상적인 IOL 이식에서 상대적으로 높다.
바람직한 양태로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 도 6 내지 8C에 제시된 바와 같이 광학 부분의 말단 엣지로부터 외부로 방사상으로 돌출된 하나 이상의 지지부(haptic) 부재(또는 지지부)뿐만 아니라, 외부 말단 엣지를 갖는 광학 부분을 포함하는 1-피스 IOL을 형성하기 위하여 사용된다.
도 6의 양태에서, IOL(100)은 외부 말단 엣지(103)를 갖는 광학 부분(102)을 포함한다. 3개의 지지부 부재(104A, 104B, 104C)(집합적으로, 104)는 광학 부분(102)의 말단 엣지(103)로부터 외부로 방사상으로 돌출된다. 지지부 부재(104)는 바람직하게는 광학 부분(102)의 외부 말단 엣지(103)와 함께 통합적으로 형성되어, 이에 영구적으로 연결된다. 2개의 지지부 또는 4개의 지지부를 이용하는 것과 같은 상이한 지지부 디자인이 또한 사용될 수 있다.
도 7 내지 8a의 양태에서, IOL(100')은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같은 환상 지지부(104')를 사용한다. 도 7은 광학 부분(102') 및 환상 지지부(104')를 갖는 IOL(100')의 상면도를 나타낸다. 상이한 양태의 단면이 도 8a 내지 8c에 제시되어 있다. 광학 부분(102')의 전면 및 배면 표면은 환자에 원하는 보정을 제공하는데 필요한 디옵터(곡률)로 존재할 수 있다. 예를 들면, 광학 부분의 전면 표면(104')은 도 8a 내지 8c에 제시된 바와 같이 볼록이거나, 가능하게 오목(제시되지 않음)으로 존재할 수 있다. 광학 부분의 배면 표면(104')은 바람직하게는 도 8a 내지 8c에 제시된 바와 같이 평평하지만, 배율을 가하거나 감하기 위하여 오목 또는 볼록일 수 있다. 도 8a 내지 8c에 제시된 바와 같이, 광학 부분 평면(104')(이는 눈의 광학축에 실질적으로 수직으로 배치됨)에 대한 환상 지지부(104')의 환상 각도 θ는 0 내지 45°이고, 보다 바람직하게는 10 내지 20°이며, 가장 바람직하게는 15°이다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 IOL의 지지부(들)의 말단부(들)는 수정체 피막에 정지되어 포함되도록 채택되며, 이때 상기 말단부(들)는 수정체 피막의 내부 표면에 의해 나타나는 압축력을 통해 제 위치에 유지된다. 지지부(들)는 바람직하게는 광학 부분의 평면에 위치하지 않고, 광학 부분에 대해 경사지게 존재함으로써(예: 15°로), 광학 부분의 후방 측면이 다시 압축되어 수정체 피막의 후방 벽과 접하도록 한다. 이러한 형태(이는 통상 "아치형 배위" 또는 "아치형 지지부"로 언급됨)는 수정체 피막의 후방 벽에 대한 광학 부분의 압력이 상피 세포가 광학 부분과 후방 벽 사이에서 이동하는 것을 방지함으로써, PCO의 발생을 감소시키기 때문에 중요하다. 더욱이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질의 가교결합 특성으로 인하여, 상기 중합체성 물질로부터 실현된 아치형 지지부는 시간이 경과함에 따라 수정체 피막의 후방 벽에 대한 광학 부분의 압력을 유지시킴으로써, 시간에 따른 PCO의 발생을 감소시킨다.
또한, 조절을 원하는 경우에, IOL의 지지부는 광학 부분이 눈의 광학축을 따라 전방 또는 후방으로 움직일 수 있도록 하는 힌지(hinge)로서 작용한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질의 가교결합 특성은 이러한 조절 도중 지지첨가 그들의 본래 형태로 돌아가는 기억을 제공하는 반면에, 상기 힌지 움직임을 허용한다. 더욱이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 통상 시판중인 아크릴 렌즈에 비하여, 조절 도중 부과되는 굴곡 응력하에 피로감을 보다 양호하게 견뎌낸다. 보다 특히, 아크릴 렌즈는 이러한 이유로 IOL을 조절하기 위해 사용되지 않는다. 통상, 실리콘이 IOL을 조절하기 위하여 사용되지만, 실리콘 IOL은 두껍다. 또한, 실리콘은 실리콘 오일이 하기의 빅트렉토미(victrectomy)에 사용되는 경우에 팽윤된다; 즉 유리체액을 제거하고 실리콘 오일로 대체하는 경우에, 실리콘 IOL은 팽윤된다. 실리콘 오일은 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질로부터 실현된 IOL에 대해 영향이 없다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 실리콘 고무의 경우 1.25 내지 1.42의 굴절률에 비하여, 1.525 내지 1.535 범위의 굴절률을 제공한다. 이러한 보다 높은 굴절률은 실리콘 고무에 비하여 보다 큰 배율을 제공하며, 이는 본 명세서에 기술된 중합체성 물질로부터 실현된 IOL이 실리콘 고무 IOL보다 더 얇아질 수 있도록 한다. 얇은 IOL은 보다 작은 크기의 캐뉼라를 통해 수정체 피막으로 도입됨으로써, 수정체 피막에 외과적 절개의 크기를 감소시킬 수 있기 때문에 유용하다. 감소된 크기의 절개는 절개가 봉합된 경우 이로부터 가능하게 유발될 수 있는 난시의 기회를 경감시킨다. 더욱이, 얇은 IOL은 2.5㎜ 미만의 절개를 통해 수정체 피막으로 전개될 수 있도록 시도하였다. 이 경우에, 봉합이 절개를 밀폐시키기 위하여 필요치 않으며, 난시의 걱정도 없다.
바람직한 양태에서, IOL의 중합체성 물질은 상기 물질의 균질성으로 인하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 BCB-올레핀 단량체에 의해 가교결합된 PIB를 포함한다. 또한, IOL의 중합체성 물질을 겔 형태로 제조하여 파코-에르사츠 렌즈(phako-ersatz lens)를 형성할 수 있도록 시도하였다. 이 양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 가열하에 또는 용매 속에서, 가소제, 예를 들면, 저분자량 PIB, 광유, 파라핀 오일, 유기 용매(톨루엔, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등) 또는 다른 지방족 가소제에 혼합함으로써 IOL을 실현하기 위하여 겔로 제조할 수 있다. 예를 들면, 90% 가소제에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체성 물질은 젤-o-형(jell-o-like)이 된다.
PIB가 IOL의 중합체성 물질의 일부로서 사용되는 경우에, PIB는 통상 개시제로서 루이스산을 사용하여 유기 용매 속에서 합성한다. 이 적용에 바람직한 상기 루이스산중 하나는 사염화티탄이다. 반응물을 급냉시키기 위하여, 알콜(예: 메탄올)과 같은 화학약품은 사염화티탄을 중화시킴으로써 반응물을 즉시 급냉시키는 반응 화학양론에 대해 과량으로 가한다. 반응의 완결시, 사염화티탄은 이산화티탄 및 티탄 메톡사이드 등을 포함한 다양한 티탄의 염으로 전환된다. 또한, 사용된 반응 용기에 따라, 티탄의 다양한 염이 특히 용기가 스테인리스 스틸로 구성되는 경우에 반응 용기에 대해 고유한 물질과 함께 형성될 수 있으며, 이들 염은 물질을 시간이 경과함에 따라 검정색으로 만든다. 그럼에도 불구하고, 이들 반응물의 첨가 결과는 물질을 깨끗하고 상당히 투명하게 만들기 위하여, 이들 과량의 물질 및 그들의 부산물은 반응의 완결시 중합체로부터 제거해야 한다는 것이다. 이들 잔류하는 염 및 다른 원치않는 화학물질은 바람직하게는 중합체를 분리 펀넬에서 염 수(salt water)로, 순수한 물로, 그리고 과량의 극성 용매(예: 이소프로판올, 아세톤, 메탄올 및 에탄올 등)중 반복되는 침전물로 세척함으로써 PIB 물질로부터 세척한다. 다른 잘 공지된 세척 방법이 또한 사용될 수 있다. 물질이 염으로 세척되지 않는다면, 이들 흡습성 염은 물질이 물과 평형이 되는 경우에 물에 흡수되기 시작한다. 염이 갇힌 공극은 주사전자 현미경으로 용이하게 볼 수 있고, 이들 공극은 염이 용해되는 경우에 물로 채워진다. 물은 대략 1.33의 굴절률을 갖고 물질은 1.53의 굴절률을 갖기 때문에, 굴절률의 차이는 중합체를 흐리게하고 시간에 따라 전체적으로 혼탁하게 만들기에 충분하다. 물질을 적절히 세척한다면, 이들 염은 제거되어, 공극은 더 이상 존재하지 않게 된다.
IOL로서 사용되는 경우에, 중합체는 방사선 불투과성(radiopaque) 충전제 등과 화합되어 X-선 또는 혈관조영술하에서 가시화할 수 있다. IOL의 제조시 당해 분야에 공지된 다른 충전제 및 첨가제가 또한 공지된 기술 및 방법을 사용하여 첨가될 수 있다.
본 명세서에 생체의학적 적용을 위한 중합체 및 가교결합된 폴리올레핀의 몇 가지 양태와, 이의 제조 방법을 기술하고 설명하였다. 본 발명의 특별한 양태를 기술하였지만, 본 발명이 당해 분야가 허용하는 바와 같은 범위에서 광범위해지고, 명세서도 마찬가지로 판독되기를 의도하기 때문에, 본 발명을 이로써 제한하려는 것은 아니다. 따라서, 또 다른 변형이 청구된 바와 같은 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 제공된 발명에 대해 수행될 수 있음을 당해 분야의 숙련가는 이해할 것이다.

Claims (24)

  1. (a) 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 측쇄형 알켄 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위, (b) 펜던트 벤조사이클로부텐(BCB) 그룹을 갖는 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 올레핀 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위 및 임의로 (c) 하나 이상의 유리-형성 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위를 포함하는, 중합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 측쇄형 알켄 단량체가 이소올레핀인, 중합체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 이소올레핀이 이소부틸렌인, 중합체.
  4. 제1항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 하기 화학식을 갖는, 중합체.
    Figure pct00003

    상기 화학식에서, R은 수소 또는 알킬 그룹이고, n은 0이다.
  5. 제4항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 4-비닐벤조사이클로부텐 또는 2-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜인, 중합체.
  6. 제1항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 하기 화학식을 갖는, 중합체.
    Figure pct00004

    상기 화학식에서, R은 알킬 그룹이고, n은 0 내지 3의 범위의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 2-메틸-3-(4-벤조사이클로부테닐)-프로펜인, 중합체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유리-형성 단량체가 존재하며, 이러한 단량체가 스티렌, 인덴, α-메틸스티렌, p-3급-부틸스티렌, p-클로로스티렌, p-메톡시스티렌, p-3급-부톡시스티렌, p-하이드록시스티렌, 노르보넨 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 중합체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 알켄 단량체가 이소부틸렌이고, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 4-비닐벤조사이클로부텐이며, 상기 유리-형성 단량체가 존재하고 이러한 단량체가 스티렌인, 중합체.
  10. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 열가소성 중합체인, 중합체.
  11. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 화학적으로 가교결합된, 중합체.
  12. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 트리블록 공중합체인, 중합체.
  13. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 랜덤 공중합체인, 중합체.
  14. (a) 하나 이상의 측쇄형 알켄 단량체; (b) 펜던트 벤조사이클로부텐(BCB) 그룹을 갖는 하나 이상의 올레핀 단량체 및 임의로 (c) 하나 이상의 유리-형성 단량체를 양이온성 중합시키는 단계를 포함하는, 중합체의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알켄 단량체가 이소부틸렌인, 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 하기 화학식을 갖는, 제조 방법.
    Figure pct00005

    상기 화학식에서, R은 수소 또는 알킬 그룹이고, n은 0이다.
  17. 제14항에 있어서, 펜던트 BCB 그룹을 갖는 상기 올레핀 단량체가 하기 화학식을 갖는, 제조 방법.
    Figure pct00006

    상기 화학식에서, R은 알킬 그룹이고, n은 0 내지 3의 범위의 정수이다.
  18. 제14항에 있어서, 상기 양이온성 중합 단계가 리빙 양이온성 중합(living cationic polymerization)을 포함하는, 제조 방법.
  19. 제14항에 있어서, 가교결합을 개시하기 위하여 180℃ 이상의 온도에 상기 중합체를 노출시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 중합 반응이 5-3급-부틸-1,3-비스(1-메톡시-1-메틸에틸)벤젠을 포함하는 개시제의 존재하에 일어나는, 제조 방법.
  21. (a) 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 측쇄형 알켄 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위, (b) 펜던트 벤조사이클로부텐(BCB) 그룹을 갖는 하나 이상의 양이온성 중합 가능한 올레핀 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위 및 임의로 (c) 하나 이상의 유리-형성 단량체를 포함하는 다수의 구성 단위를 포함하는 중합체를 포함하는, 안내렌즈(intraocular lens).
  22. 제21항에 있어서, 상기 중합체가 가소제, 방사선 불투과성(radiopaque) 충전제 또는 이들의 배합물을 추가로 포함하는, 안내렌즈.
  23. 제21항에 있어서, 상기 중합체의 굴절률이 약 1.525 내지 약 1.535의 범위인, 안내렌즈.
  24. 제22항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 중합체가 겔이 되기에 충분한 양의 가소제와 블렌딩된, 안내렌즈.
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