KR20100059977A - 신규의 올리고클론 항체의 제조방법 - Google Patents

신규의 올리고클론 항체의 제조방법 Download PDF

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로베르토 부리오니
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브라코 이미징 에스.피.에이.
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Abstract

본 방법은 항체 또는 그것의 단편을 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 원핵 숙주 세포를 사용하는 항체 또는 그것의 단편의 제조를 위해 제공되며, 상기 DNA 서열은 관상동맥 플라크로부터 유래한다. 또한 상기 항체를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한 상기 항체에 대한 리간드 및 상기 리간드를 포함하는 조성물이 설명된다.

Description

신규의 올리고클론 항체의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF NEW OLIGOCLONAL ANTIBODIES}
본 발명은 신규의 올리고클론 항체의 제조방법, 항체 그 자체 및 그것의 단편, 그리고 그들의 사용 및 그것의 항원 및 리간드에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 관상동맥 플라크에서 발견될 수 있는 항원에 대하여 지시되는 항체 또는 그것의 단편을 포함한다. 본 발명은 또한 면역측정에 사용하기 위한 이들 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 및 항체 또는 그것의 단편의 아미노산 서열, 그리고 이들 항체 또는 그것의 단편의 리간드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 항체 또는 그것의 단편 또는 그들의 리간드의 사용과 관련된 진단 및 치료 용도를 포함한다.
급성 관상동맥 증후군 (간단히 ACS라고도 함)은 관상동맥 내의 플라크 파열의 징후이다.
죽상동맥경화증 플라크의 파열 또는 부식, 이어지는 혈전 형성 및 동맥 폐색은 심근경색 및 불안정 협심증을 유발할 수 있다 (일반 참조로 "New insights into atherosclerotic plaque rupture" D.M. Braganza and M.R. Bennett, Postgrad. Med. J. 2001; 77; 94-98 참고).
죽상동맥경화증 사례는 지질 함유체의 내피밑 축적, 단핵구 유래된 거품 세포 및 비-협착성 지방괴를 형성하는 관련 T 세포로서 시작한다. 진행함에 따라, 병변은 평활근세포 (VMSC) 및 염증 세포 (대식세포 및 T 림프구 모두)를 함유하는 내피화된 섬유성 캡에 의해 결합된 콜레스테롤 에스테르의 비세포성 코어의 형태를 취한다. 또한 진전된 병변에 새로운 혈관이 존재하며 진전된 병변에서 칼슘 히드록시아파타이트의 축적도 나타날 수 있다(일반 참조로서 "Coronary disease: Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma" Peter L. Weissberg, Heart 2000; 83; 247-252 참고).
플라크의 세포외 지질 코어는 동맥벽을 침투한 지질 또는 사멸 거품 세포로부터 유래한 자유 콜레스테롤, 콜레스테롤 결정 및 콜레스테롤 에스테르로 이루어 진다. 지질 코어는 플라크의 어깨 부위에 스트레스를 유발함으로써 플라크에 영향을 미칠 수 있고; 또한, 지질 코어는 혈전유발성 산화 지질을 함유하며, 대식대포로부터 유래된 조직 인자와 함께 함침되고 이때 순환하는 혈액에 노출시 지질 코어 물질은 매우 혈전형성성이다 (예컨대 "Mechanism of Plaque Vulnerability and Rupture" Prediman K. Shah, Journal of the American College of Cardiology 2003 참고).
플라크의 안정성은 플라크의 혈관 평활근세포(SMC) 성분에도 의존하는데, 이들은 구조적으로 중요한 콜라겐 타입 I 및 III을 합성할 수 있기 때문이다. 반대로, 대식세포 및 다른 염증 세포는 콜라겐 및 세포외 매트릭스를 퇴화시키는 매트릭스 메탈로프로테나아제(MMP)를 방출하고, 따라서 잠재적으로 플라크를 약화시킬 수 있다("New insights into atherosclerotic plaque rupture" D. M. Braganza and M. R. Bennett, Postgrad. Med. J. 2001 ; 77;94-98 참고).
섬유성 캡의 구조적 성분은 SMC로부터 유래된 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸과 같은 매트릭스 성분을 포함한다. 상기 섬유상 캡은 플라크의 깊은 성분을 순환하는 혈액과 접촉하는 것으로부터 보호하고 파열부 부근에서 얇아지는 것으로 관찰되었다 (예컨대 "Mechanism of Plaque Vulnerability and Rupture" Prediman K. Shah, Journal of the American College of Cardiology 2003 참고).
파열된 플라크는 무손상 플라크에 대하여 여러 형태조직학적 특징으로 갖는 것으로 나타났다. 그러므로, 이들이 존재하는 경우, 이들은 플라크 파열에 취약성을 나타내는 것으로 생각된다 (예컨대 "Mechanism of Plaque Vulnerability and Rupture" Prediman K. Shah, Journal of the American College of Cardiology 2003 참고).
플라크 형성에 고유한 가능한 원인 중 하나는 네가지 "주요" 위험 인자: 흡연, 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증(높은 수준의 LDL 및 낮은 수준의 HDL)에 의해 유발되는 내피에 대한 반복 손상에 의해 유발되는 것으로 생각된다. 더욱이 손상 후 내피 기능장애는 플라크 개시에 결정적인 역할을 하는데, 지질이 혈류로부터 내막으로 보다 쉽게 통과할 수 있기 때문이다.
취약한 플라크의 파열은 자발적으로, 즉 상기 언급한 유인의 발생 없이, 또는 심한 신체적 활동, 심각한 정신적 외상 및 상이한 성질의 스트레스 또는 급성 감염과 같은 특정 사건 후에 발생할 수 있다.
플라크 파열은 종종 ACS의 임상 징후와 함께 혈전증을 유발한다. 플라크 파열에 대한 혈전형성 반응은 플라크에 노출된 구성물의 혈전형성에 의해 대개 조절되고; 일반적으로, 플라크 파열은 괴사성 코어 및 염증 세포에 의해 심하게 침투된 위에 놓인 얇은 섬유상 캡을 갖는 병변에서 발현한다. 내강 혈전은 또한 혈소판과 괴사성 코어 사이의 물리적 접촉으로 인해 발현된다 (예컨대 "Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque" F. D. Kolodgie et al. Heart 2004; 90; 1385-1391 참고).
섬유상 캡의 파열 또는 부식은 고도의 혈전형성 콜라겐 매트릭스 및 지질 코어를 혈액순환에 노출시켜서 불가피하게 혈소판 축적 및 활성화를 유도한다. 이것은 차례로 피브린 축적 및 혈전 형성을 유도하여 혈관을 폐색시킬 수 있고, 침묵 사건(silent episode)의 경우와 같이 후자는 피할 수 있다 (예컨대 "Coronary disease: Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma" Peter L. Weissberg, Heart 2000; 83; 247-252 참조).
최근까지, 죽상동맥경화증은 그것의 혈류에 대한 기계적 효과를 통해 징후를 유발하는 퇴행성이고 느리게 진행하는 질병인 것으로 생각되었지만, 현재는 현저하게 변형가능한 동적 염증 과정인 것으로 생각된다. 죽상동맥경화증의 발현 및 진행에 근본적인 세포 및 분자 사건에 대한 최근 연구는 질환의 발병을 지시하는 플라크 성분들 사이의 동적 상호작용에 대한 주의에 초점을 맞춘다 (일반 참조로서 "Coronary disease: Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma" Peter L. Weissberg, Heart 2000; 83; 247-252 참고).
평가하는 관상동맥 징후와 여러 병원체 사이의 관계에 대한 대조적인 데이타가 있다.
예상 연구에서 (예컨대 "Impact of viral and bacterial infectious burden on long term prognosis in patients with coronary artery disease" Rupprecht H.J. et al., Circulation 2001, Jul 3; 104(1): 25-31 참조), 1018명 환자의 그룹에서 뇌졸중과 8개 다른 병원체(Herpes simplex virus 1-2, Epstein-Barr, Cytomegalovirus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori 및 Chlamydia pneumoniae) 사이의 관계가 설명되었으며; 각각 7% 및 12.6%의 6개 내지 8개 병원체에 대한 혈청 양성성에 관련된 사망률 증가가 확인되었다.
De Palma 및 그의 그룹 ("Patients with Acute Coronary Syndrome Show Oligoclonal T-Cell Recruitment Within Unstable Plaque" De Palma et al. Circulation 2006,113: 640-646)은 혈액 샘플로부터 또는 직접 급성 관상동맥 증후군이 있는 환자의 관상동맥 플라크로부터 회수한 T 세포 레퍼토리에 대한 연구를 행하였다.
항체 구조
5종류의 항체가 존재한다(면역글로불린이라고도 함): IgG, IgA, IgD, IgM 및 IgE. 도 1에 나타낸 IgG의 구조는 대략 23KDa의 분자량의 2개의 경쇄 및 약 53-70KDa의 2개의 중쇄를 포함한다. 4개의 쇄는 서로 이황화 결합에 의해 "Y" 형태로 연결된다.
중쇄는 γ, η, α, δ 및 ε로서 이들 중 몇몇의 하위그룹과 함께 분류되는 한편, 경쇄는 κ 또는 λ로 분류된다.
각 중쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함하는데, 후자는 길이가 대략 100 아미노산인 면역글로불린 분자의 N-말단에 위치한다.
특히, 면역글로불린(Ig) 중쇄 및 경쇄의 대부분의 가변부는 상보성 결정 영역(CDR3), V-D-J 유전자 분절 사이의 접합에 의해 형성된 짧은 아미노산 서열이다. CDR3은 항원을 보완하는 항원 수용체 (예컨대 면역글로불린 및 T 세포 수용체) 단백질의 가변 도메인에서 발견된다.
CDR3 부분의 가변성은 생성되는 항체의 증가된 수가 원인이고, 이것은 임의의 항원에 특이적이고; 상기 가변성은 성숙한 B 세포의 발생 동안 골수에서 발생하는 V, D 및 J 미니유전자의 재배열에 의해 결정된다.
이 제1 재배열이 발생한 후, 성숙한 B 세포가 항원을 만날 때, 초돌연변이 사건은 그 특정 항원에 대한 항체의 증가된 친화성이 원인이다.
"계통 트리" 또는 "계통도"는 대개 면역글로불린 가변 영역 유전자의 체성 초돌연변이를 통해 다양성을 설명하도록 그려진다. 특히, 종자 중심에서 B 세포 돌연변이체의 계통 관계를 보여주기 위한 계통 트리의 발생은 종래 체성 초돌연변이의 위치로서 종자 중심의 역할 및 친화성 성숙을 확인하는데 사용되었다.
하기는 본 발명의 목적의 실례이고, 전체 개시내용의 교시로부터 더욱 명백히질 것이다.
본 발명의 제1 목적은 항체의 중쇄를 암호화하고 서열 ID 1 내지 51, 65 내지 105, 191 내지 209, 253 내지 295, 345 내지 349, 371 내지 383, 및 395 내지 427의 홀수 서열 ID에 상응하는 분리된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 제2 목적은 따라서 항체의 중쇄를 암호화하고 서열 ID 2 내지 52, 66 내지 106, 192 내지 210, 254 내지 296, 346 내지 350, 372 내지 384 및 396 내지 428의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열에 의해 나타내어 진다.
본 발명의 제3 목적은 항체의 경쇄를 암호화하고 서열 ID 53 내지 63, 107 내지 189, 211 내지 251, 297 내지 343, 351 내지 369, 385 내지 389 및 429 내지 453의 홀수 서열 ID에 상응하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자이다.
본 발명의 제4 목적은 따라서 항체의 경쇄를 암호화하고 서열 ID 54 내지 64, 108 내지 190, 212 내지 252, 298 내지 344, 352 내지 370, 386 내지 390 및 430 내지 454의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열에 의해 나타내어 진다.
본 발명의 제5 목적은 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열 및 그것의 상동 서열을 암호화하는, 하나 이상의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자 및 그것의 상보 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 하나 이상의 본 발명의 분리된 발현 벡터 및 적합한 숙주 세포를 포함하는 발현 시스템을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 하나 이상의 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열 ID, 및 그것의 상보 및 상동 서열을 포함하는 하나 이상의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 본 발명의 발현 시스템의 사용을 포함하는 재조합 항체 또는 그것의 단편의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포에 의해 생성된 분리된 재조합 항체 또는 그것의 단편을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID, 및 그것의 상동 서열에 상응하는 하나 이상의 아미노산 서열의 사용을 포함하는 면역측정법을 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편 및 여기에 연결된 치료 부분을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 진단 부분에 연결된 본 발명의 항체 또는 그것의 단편을 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 적어도 하나의 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편에 특이적으로 결합하는 리간드이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편에 대하여 최대 결합 친화성을 갖는 분자를 확인하기 위한 분자의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시형태로서 본 발명에 따라 확인된 리간드의 사용을 포함하는 면역측정법이 있다.
본 발명의 또 다른 추가 실시형태에서 치료 또는 진단 부분 또는 전체에 공유적으로 연결되거나 또는 달리 기능적으로 연관된 본 발명의 리간드를 포함하는 치료 또는 진단 조성물이 개시된다.
본 발명의 추가 실시형태는 급성 관상동맥 증후군과 같은 관상동맥 질환 또는 면역-관련 병리의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 면역억제제, 면역조절제 또는 항감염제의 사용에 의해 나타내어 진다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 면역-관련 병리의 발현의 원인이 되는 병인체의 확인을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 실시형태는 관상동맥 플라크에서 발견할 수 있는 잠재적 리간드의 아미노산 공통 서열이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 공통 서열을 나타내는 4개의 펩티드가 제공된다.
도 1은 IgG 항체 분자 및 그것의 Fab 단편의 구조의 개략도이다.
도 2는 항체의 제조를 위한 재조합 패턴을 나타낸다.
도 3은 사람 면역글로불린 loci 중 기능 유전자 분절의 수를 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 항체 또는 그것의 단편의 제조의 개략도이다.
도 5는 관상동맥 플라크 샘플의 중쇄에 대한 VDJ 및 VJ 유전자의 분석을 나타낸다.
도 6a는 관상동맥 플라크 샘플과 비교한 말초 혈액 샘플의 경쇄의 상동성 퍼센트를 그래프로 나타낸다.
도 6b는 관상동맥 플라크 샘플과 비교한 말초 혈액 샘플의 중쇄의 상동성 퍼센트를 그래프로 나타낸다.
도 7은 플라크로부터의 중쇄의 2개 클론 변이체의 뉴클레오티드 서열 배열을 나타낸다 (#8 e #24).
도 8은 플라크로부터의 경쇄의 2개 클론 변이체의 아미노산 서열 배열을 나타낸다 (#8 e #15).
도 9는 β-글로빈 (내적 대조로서) 및 표준 β-글로빈 L48931의 아미노산 서열의 배열을 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따라 사용된 프라이머의 서열을 나타낸다. A: K 경쇄의 가변 영역의 5'에 아닐링하는 프라이머; B: K 경쇄의 불변 영역의 3'에 아닐링하는 프라이머; C: 중쇄의 가변 영역의 5'에 아닐링하는 프라이머; D: 불변 영역의 3'에 아닐링하는 프라이머.
도 11은 계통 트리의 개략도이다.
도 12는 경쇄의 클론 관련 그룹의 돌연변이 계통 트리이다.
도 13은 중쇄의 클론 관련 그룹의 돌연변이 계통 트리이다.
도 14는 Hep-2 세포 용해물 상의 Fab 24에 대한 ELISA 결과를 나타낸다.
도 15는 합성 리간드 상의 Fab 24에 대한 ELISA 결과를 나타낸다.
정의
본 발명에서, 달리 설명하지 않으면 용어 "분리된 폴리뉴클레오티드" 또는 "분리된 뉴클레오티드"는 폴리뉴클레오티드 분자를 말하며, 이때 폴리뉴클레오티드 및 뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드 및 뉴클레오티드는 각각 동일한 의미로 교대로 사용되고, 다른 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열, 단백질 또는 다른 세포 성분의 단편과 같은, 대개 그것의 자연 발생 환경에 존재하거나 이것과 상호 작용하는 임의의 다른 세포 물질 또는 성분이 실질적으로 부재이다.
달리 설명하지 않으면, "상보 서열"은 긴축 조건하에서 해당 서열에 혼성화하여 아데닌과 티민 잔기 사이에 형성된 두개의 수소 결합 또는 시토신과 구아니딘 잔기 사이에 형성된 3개의 수소 결합을 각각 야기하는 서열, 및 유전 암호의 퇴보로 인하여 암호화되는 동일한 아미노산을 야기하는 퇴행성 코돈 치환 또는 침묵 치환, 즉 1개 또는 2개 또는 3개의 연속 뉴클레오티드를 갖는 그것의 보존 유사체를 말한다.
본 발명의 의미 내의 분리된 폴리뉴클레오티드는, 예컨대 유전자 또는 유전자 단편, 엑손, 인트론, mRNA, tRNA, rRNA, 리보자임, cDNA, 플라스미드, 벡터, 분리된 DNA, 프로브 및 프라이머를 포함한다. 달리 나타내지 않으면, 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드는 상기 설명한 특정한 것에 더하여 그것의 상보 서열도 포함한다.
"cDNA"는 단일 및 이중 주형인 상보 DNA 서열, 및 그것의 임의의 상동 서열 및 그것의 임의의 단편을 말하고, 아미노산 서열을 연속적으로 암호화하고, 즉 그것의 서열은 인트론이 박탈되고, 레트로-전사 기술에 의해 분리된 mRNA로부터 합성될 수 있다.
본 발명의 의미 내의 "상동 서열"은 해당 서열과 부분적으로 또는 거의 동일한 임의의 서열을 말하며; 따라서, 두개 이상의 서열의 "상동성" 또는 "동일성"은 동일한 유닛의 수의 실제 측정으로부터 발생하고, 전체 유닛 중 이들 유닛 뉴클레오티드 또는 아미노산은 동일한 위치를 차지하는 상기 뉴클레오티드/아미노산 서열을 포함한다. 예컨대, 90% 상동성은 두개의 서열을 최대 매치로 정렬했을 때 서열을 구성하는 모든 100개 유닛 중 90개가 동일하다는 것을 의미한다. 본 발명에서, 상동 서열은 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.5%의 동일성을 갖는다.
아미노산의 "보존적 치환"은 아미노산을 동일한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것으로 의도되고, 따라서 이 치환은 펩티드의 전체적인 특징 또는 기능에 영향을 미치지 않는다.
이러한 보존적 치환의 예는 아미노산을 하기와 동일한 그룹에 속하는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 포함한다:
(i) 글루타민 및 아스파르트산, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하는 하전된 기를 보유하는 아미노산;
(ii) 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하는 양으로 하전된 기를 보유하는 아미노산;
(iii) 글루타민 및 아스파르트산을 포함하는 음으로 하전된 기를 보유하는 아미노산;
(iv) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판을 포함하는 방향족 기를 보유하는 아미노산 ;
(v) 히스티딘 및 트립토판을 포함하는 질소 고리 기를 보유하는 아미노산;
(vi) 발린, 류신 및 이소류신을 포함하는 대형 지방족 비극성 기를 보유하는 아미노산;
(vii) 메티오닌 및 시스테인을 포함하는 약간 극성인 기를 보유하는 아미노산;
(viii) 세린, 트레오닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 글리신, 알라닌, 글루탐산, 글루타민 및 프롤린을 포함하는 소형 잔기를 보유하는 아미노산;
(ix) 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌 및 시스테인을 포함하는 지방족 기를 보유하는 아미노산;
(x) 세린 및 트레오닌을 포함하는 소형 히드록실기를 보유하는 아미노산.
하기 개시내용에서, "CDR3"은 상보-결정 영역을 의미하는 짧은 서열이고, 항체를 암호화하는 V-D-J 유전자 (중쇄에서) 또는 V-J 유전자 (경쇄에서) 분절 사이의 접합에 의해 형성된다. CDR3은 항원을 보완하는 가변 도메인에서 발견된다.
"단일 클론"은 항체의 CDR3 영역을 암호화하는 서열을 말하며, 항원/에피토프를 특이적으로 결합할 수 있다.
동일한 CDR3을 나타내는 서열은 동일한 클론에 의해 생성된 것으로 간주된다.
"클론 변이체"는 생식계열과 비교하여 동일한 돌연변이, 동일한 VDJ 또는 VJ 유전자 용법, 및 동일한 D 및 J 길이를 갖는 V 영역의 존재에서 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산에 의해 상이한 임의의 서열로 의도된다.
"교체 돌연변이"는 암호화되는 또 다른 아미노산을 유발하는 뉴클레오티드 돌연변이로 의도된다.
"침묵 돌연변이"는 DNA의 퇴보로 인하여 암호화된 아미노산의 변화를 유발하지 않는 뉴클레오티드 돌연변이로 의도된다.
"발현 벡터"는 유전자 정보의 전달에 사용되는 임의의 뉴클레오티드 분자로 의도된다.
"분리된 발현 시스템"은 아미노산 분자의 발현을 위한 시스템으로 의도되며, 본 발명의 하나 이상의 아미노산 분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이사의 발현 벡터 및 하나 이상의 벡터가 트랜스펙션되는 적절한 숙주 세포를 포함할 수 있다. 하는 하나 이상의 발현 벡터를 포함할 수 있고, 이때 하나 이상의 벡터가 트랜스펙션된다.
본 발명에 대하여 "숙주 세포"는 본 발명의 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 세포로 의도되며 상응하는 암호화된 아미노산 서열 또는 서열들 또는 이들의 임의의 단편을 예컨대 그 표면 상에서 발현함으로써 생성할 수 있다.
본 발명에 따른 "항체" 및 "항체 단편"은 면역글로불린이라고도 하는 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE 타입 중 어느 하나의 전체 항체, 및 그것의 임의의 단편을 포함하도록 의도되고, 예컨대 단백질 분해 및/또는 재조합 단편, 유사 Fab 단편 (파파인으로 Ig의 절단시 생성됨), F(ab')2 (펩신으로 면역글로불린의 절단시 생성됨), Fab', Fv, 단쇄 항체 (scFv) 및 예컨대 중질 단쇄 또는 경질 단쇄와 같은 항체의 단쇄가 있다.
본 발명에서 "리간드"는 본 발명의 항체의 인지 기능 영역에 결합하는 임의의 제제 또는 그것의 임의의 단편으로 의도된다.
본 발명에 따른 "올리고펩티드"는 50개 미만의 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열이다.
하기 설명에서 달리 나타내지 않으면, "생식계열" 서열은 돌연변이가 박탈된 항체/면역글로불린 또는 그것의 임의의 단편을 암호화하는 서열로 의도되고, 따라서 상동성 퍼센트는 임의의 타입의 중쇄 부분이 항원과 접촉 후 경험하는 돌연변이 사건의 지표를 나타내고; 특히 상기 돌연변이는 항체/면역글로불린 또는 그것의 임의의 단편의 CDR3 부분을 포함한다.
"R:S 돌연변이" 비는 항체/면역글로불린 암호화 서열의 FR 또는 CDR3 부분에서 발생하는 교체(R)와 침묵(S) 돌연변이 사이의 비를 말한다.
상기 비는 FR 서열 보다 CDR3에서 더 높은데, CDR3은 더 높은 수의 돌연변이 사건을 거쳐서 항원의 구조에 적합하게 되기 때문이다. 반대로 FR은 일반적으로 더욱 보존적인 서열이다.
p-값
"P-값"은 돌연변이 사건의 유의성을 나타낸다.
특히 재배열된 V 분절의 체성 초돌연변이의 과정 및 높은 친화성을 갖는 돌연변이체의 항원 선택은 친화성 성숙을 허용하여 항원에 개선된 결합 특성을 갖는 항체를 발생시킨다. 이 과정은 CDR 영역에 교체 돌연변이(R)의 축적을 유도하고, 항원의 결합에 직접 포함된다. 반대로 침묵 돌연변이(S)는 FR 영역에 축적되고, 대개 항체의 순응성을 유지하기 위해서 더욱 보존적인 서열이다. 항원 선택의 부재시, 임의의 돌연변이 과정은 항체의 중쇄 및 경쇄 모두의 서열에서 R 및 S 돌연변이의 무작위 분배를 야기한다. 그러나 선택 과정 동안, CDR3에 대한 R:S 돌연변이 비는 대개 FR 서열보다 높다. 그러므로, 돌연변이의 과잉 (CDR에 대하여) 또는 부족 (FR에 대하여)이 뜻밖에 발생하는 다항 분포 모델에 의해 계산된 p-값은 항원 선택 과정의 확률과 관련된다. 낮은 p-값은 상응하는 생식계열 서열에 비교하여 경쇄 및 중쇄의 변이성이 항체의 항원-유도 친화성 성숙으로 인하는 확률이 높다는 것을 나타낸다.
유의한 p-값은 5% 미만으로 의도된다.
"계통 트리"는 클론 관련 세포에 의해 발현되는 항체 유전자의 분자 분석에 의한 B 세포 분화 경로에서 체성 초돌연변이를 연구하는데 유용한 접근이다.
계통 트리는 뿌리 트리(rooted tree)로서 그래프로 정의되며, 이때 노드는 B 세포 수용체 유전자 서열에 상응한다(도 11). 두개의 노드 a 및 b에 대하여 b에 상응하는 서열이 a에 상응하는 서열의 돌연변이체라면 b는 a의 자손이라고 하고, 적어도 하나의 돌연변이에 의해 b와 다르며 본래의 생식계열 유전자로부터 떨어진 b 이외의 하나의 돌연변이다. 동일한 수용체를 갖는 두개의 B 세포는 동일한 노드에 상응할 것이다. 트리 중의 노드는 뿌리 노드, 잎(말단-점 서열) 또는 내부 노드 중 어느 하나일 수 있고, 분할 노드(분기점) 또는 통과 노드 중 어느 하나일 수 있다.
뿌리는 본래의 B 세포를 나타내도록 의도된다.
잎은 샘플링시 살아있고 관찰시 자손을 갖지 않는 돌연변이체 B 세포를 나타내도록 의도된다.
내부 분할 노드는 성숙 과정 동안 생성되고 하나 이상의 자손을 갖는 B 세포로서 의도된다.
내부 통과 노드는 정확하게 하나의 자손을 갖는 B 세포를 말한다.
줄기는 뿌리와 제1 분할 노드 사이의 거리로서 의도된다.
그것의 제1 실시형태에 따르면, 본 발명은 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열 ID에 상응하는 서열 중 임의의 하나, 및 그것의 상보 및 상동 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 분자에 관한 것이다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 관상동맥 플라크에서 발견될 수 있는 항원 또는 그것의 임의의 단편에 결합하는 항체 또는 그것의 임의의 단편의 아미노산 서열을 암호화한다.
바람직하게는, 본 발명에서, 상기 제1 실시형태의 분리된 폴리뉴클레오티드는 cDNA 분자이다.
cDNA는 기술분야에서 잘 알려진 절차에 따라 mRNA 분자로부터 레트로-전사에 의해 얻어진다.
본 발명의 제1 목적에 따르면, 또한 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열; 및 그것의 상동 서열, 및 보전적 치환을 보유하는 임의의 서열 및 그것의 단편을 제공한다.
나타낸 바와 같이, 이들 정의는 유사 서열을 포함하여 이들 서열을 포함하도록 의도되고, 이때 아미노산 서열의 경우 적어도 하나 이상의 아미노산은 상응하는 D-이성질체 또는, 예컨대 상응하는 황산화, 글리코실화 또는 메틸화 아미노산과 같은 유도체에 의해 치환되거나; 또는 하나 이상의, 서열을 구성하는 전체 아미노산의 최대 10%는 그것의 유도체에 의해 치환될 수 있고, 예컨대 시스테인은 호모시스테인에 의해 치환될 수 있다. 또한 보존적 치환을 보유하는 서열이 포함된다.
본 발명에 따르면, 또한 본 발명의 제1 실시형태에 따른 항체 또는 그것의 임의의 단편을 암호화하고, ImMunoGeneTics(웹사이트 http://imgt.cines.fr을 통해 이용가능)에서 이용가능한 데이타베이스를 사용했을 때 생식계열과 비교하여 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 97%의 상동성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된다.
또한 본 발명의 제1 목적에 대하여, 초돌연변이된 아미노산 서열이 포함된다.
따라서, 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만의 CDR3 부분의 ρ-값을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열, 및 그것의 암호화된 아미노산 서열이 포함된다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 환자의 활성 관상동맥 플라크의 적합한 샘플로부터 분리된 mRNA로부터 행하는 cDNA 분자의 합성이 포함된다.
본 발명의 목적을 위해서, 활성 관상동맥 플라크의 상기 적합한 샘플은 경색 사건 직후 채취한 관상동맥 플라크의 샘플, 즉 소위 "신선한-샘플"을 포함하고, 또는 대안적으로 샘플은 그것의 조직학적 특성을 손상시키거나 변경시키지 않도록 적합한 시간 동안 액체 질소하에서 채취 및 보존되고, 나중에 분석될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해서, 병원 내원으로부터 48시간 미만에 발생하는 통상적인 가슴 통증 또는 심근 손상을 추정하는 ECG 변화를 경험한, 급성 관상동맥 증후군 (ACS)이 있는 환자를 선택하였다. 가능한 혼동 인자를 배재하기 위해서, 최근 전염성 질환, 면역학적 장애, 면역억제 치료 또는 종양 질환이 있는 환자는 배재하였다.
상기 적합한 샘플, 즉 관상동맥 플라크과 말초 혈액 모두로부터 mRNA 분자의 분리는 잘 알려진 방법에 따라 행한다. 일반 참조로서, 예컨대 Molecular cloning. Sambrook and Russell. Cold Spring Harbor Laboratory Press Cold Spring Harbor, New York. Third Edition 2001를 참조한다.
제2 실시형태에 따르면, 본 발명의 발현 벡터는 예컨대 플라스미드, 코스미드, YAC, 바이러스 입자 또는 파지를 포함하는 군에서 선택되며 본 발명의 제1 실시형태에 따른 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고; 바람직한 양태에서, 발현 벡터는 본 발명의 제1 실시형태에 따른 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 플라스미드이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 발현 벡터, 즉 플라스미드는 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열 ID를 포함하는 군에서 선택된 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 포함한다.
발현 벡터는 주로 작동가능하게 연결된, 즉 세포에 도입시 핵산 서열의 발현을 허용하는 방식으로 여기에 연결된 복제 원점, 리보솜 결합측과 함께 암호화 서열 상류에 위치한 프로모터, RNA 스플라이싱 부위, 폴리아데닐화 부위 및 전사 서열을 포함한다. 따라서 당업자는 적절한 발현 벡터, 및 선택한 숙주 세포에 따른 임의의 적절한 발현 벡터를, 예컨대 숙주 유기체에 의해 인식되는 프로모터를 선택함으로써 구성할 수 있을 것이다.
보다 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 발현 벡터는 Burioni et al. (Human Antibodies 2001; 10 (3-4): 149-54)에 의해 설명된 벡터로 나타내어 진다.
본 발명의 제3 실시형태에 따른 분리된 발현 시스템은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나 이상을 포함하는 단일 발현 벡터를 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 발현 시스템은 두개 이상의 발현 벡터를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 분자 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
예컨대, 발현 벡터는 항체 또는 그것의 단편의 경쇄를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함할 수 있고, 제2 발현 벡터는 항체 또는 그것의 단편의 중쇄를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 발현 시스템은 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열 ID를 포함하고 아미노산 서열을 암호화하고 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID에 상응되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 분자 및 그것의 임의의 상동 서열을 포함하는 단일 발현 벡터를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 발현 시스템은 경쇄를 암호화하는, 즉 서열 ID 53 내지 63, 107 내지 189, 211 내지 251, 297 내지 343, 351 내지 369, 385 내지 389 및 429 내지 453의 홀수 서열 ID에 상응하는 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 및 중쇄를 암호화하는, 즉 서열 ID 1 내지 51, 65 내지 105, 191 내지 209, 253 내지 295, 345 내지 349, 371 내지 383 및 395 내지 427의 홀수 서열 ID에 상응하는 서열로부터 선택된 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나의 발현 벡터를 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 발현 시스템은 서열 ID No. 53에 나타낸 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 및 서열 ID No. 21 , 37, 43 및 51에 나타낸 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나를 포함하는 제2 벡터를 각각 포함한다.
본 발명의 발현 시스템에 포함되는 발현 벡터의 제조물은 하나 이상의 벡터 또는 벡터들로의 적절한 핵산 분자 또는 분자들의 삽입을 포함하고, 이들은 일반적으로 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 하나 이상의 신호 서열, 복제 원점, 하나 이상의 마커 유전자 서열, 인핸서 성분, 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다.
상기 절차 대한 일반 참조를 위해, 예컨대 Parge display, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, New York을 참고한다.
예컨대, 본 발명의 중쇄를 암호화하는 서열이 용이한 검출을 위해 Flag o a 6-히스티딘 꼬리와 함께 발현 벡터로 삽입된다.
본 발명의 제4 실시형태에 따른 숙주 세포는, 예컨대 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다.
적합한 원핵 세포는 그램 음성 및 그램 양성을 포함하고, 예컨대 Escherichia와 같은 Enterobacteriaceae, 예컨대 E. coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, 예컨대 Salmonella typhimurium, Serratia, 예컨대 Serratia marcescans, 및 Shigella, 및 B. subtilis 및 B. licheniformis와 같은 Bacilli, P. aeruginosa와 같은 Pseudomonas, 및 Streptomyces를 포함할 수 있다. 예컨대, 사용할 수 있는 공공에서 이용가능한 균주는 E. coli K12 균주 MM294 (ATCC 31,446); E. coli X1776 (ATCC 31,537); E. coli 균주 W3110 (ATCC 27,325) 및 K5 772 (ATCC 53,635) 또는 E. coli XL1-Blue이며, 바람직한 E. coli 균주를 나타낸다.
원핵생물에 더하여, 사상 진균 또는 효모와 같은 원핵 미생물은 적합한 숙주 세포이다. 흔히 빵효모로서도 알려진 Saccharomyces cerevisiae가 통상적으로 사용되고; 다른 효모, 예컨대 Saccharomyces, Pichia pastoris, 또는 Kluyveromyces 예컨대, K. lactis, K. fragilis, K. bulgaricus, K. wickeramii, K. waltii, K. drosophilarum, K. thermotolerans, 및 K. marxianus, Schizosaccharomyces, 예컨대 Schizosaccharomyces pombe, yarrowia, Hansenula, Trichoderma reesia, Neurospora crassa, Schwanniomyces, 예컨대 Schwanniomyces occidentalis, Neurospora, Penicillium, Tolypociadium, Aspergillus, 예컨대 A. nidulans, Candida, Torulopsis 및 Rhodotorula가 있다.
또한, 발현 시스템의 제조에 사용되는 적합한 진핵 세포는 무척추동물 세포 또는 식물 세포와 같은 다세포 유기체로부터 유래할 수도 있다. 식물 세포는 예컨대 Agrobacterium tumefaciens 및 Nicotiana tabacum을 포함할 수 있다. 또한, 곤충 세포를 사용할 수 있고, 예컨대 Drosophila S2 및 Spodoptera Sf9를 포함한다.
이에 반해, 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 및 COS 세포를 포함한다. 다른 특정예는 또한 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CVI 라인 (COS-7, ATCC CRL 1651 ); 사람 배아 신장 라인, 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR, 마우스 세르톨리 세포, 사람 폐세포 (W138, ATCC CCL 75); 사람 간세포 (Hep G2, HB 8065); 및 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51)을 포함한다.
적절한 숙주 세포의 선택은 당업자의 지식 내에 있는 것으로 간주되며, 즉 원핵 세포를 Fab와 같은 항체 단편의 제조에 사용할 수 있는 한편, IgG와 같은 전체 항체의 제조를 위해서 진핵 세포 유사 효모를 사용할 수 있다.
상기 발현 시스템을 포함하는 상기 개시된 숙주 세포를 제조하기 위한 세포 트랜스펙션 및 형질전환을 위한 방법은 사용하는 숙주 세포에 달려 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다.
예컨대, 칼슘 처리 또는 전기천공은 일반적으로 원핵생물에 사용되는 한편, Agrobacterium tumefaciens 감염은 특정 식물 세포의 형질전환에 사용된다. 포유동물 세포에 대하여, Graham and van der Eb, Virology, 52:456-457 (1978)에 의해 개시된 바와 같이 칼슘 포스페이트 침전을 사용할 수 있다.
그러나, 예컨대 핵 미세주입, 전기천공, 완전한 세포의 박테리아 융합 또는 다양이온과 같은 세포로의 폴리뉴클레오티드 서열을 도입하기 위한 다른 방법을 사용할 수 있다.
또한 숙주 세포를 동물에 이식하여 인간화된 항체 또는 그것의 단편의 제조에 유용한 트랜스제닉 비-인간 동물을 생성할 수 있다. 바람직한 비-인간 동물은, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 햄스터를 포함한다.
본 발명의 제5 실시형태에 대한 재조합 항체 및 그것이 단편의 제조는 기술분야에 알려진 방법에 따라 행하며 본 발명의 분리된 폴리뉴클레오티드 서열의 사용을 포함한다.
특히, 상기 방법은:
a) 적절한 관상동맥 플라크의 샘플로부터 mRNA를 분리하는 단계;
b) 역전사를 행하여 상응하는 cDNA를 얻는 단계;
c) 단계 b)로부터 얻어진 하나 이상의 cDNA 분자 또는 분자들 및 상기 개시된 적합한 숙주 세포 중 임의의 하나를 포함하는 발현 시스템을 제조하는 단계;
d) 적합한 성장 조건하에서 숙주 세포를 배양하는 단계;
e) 제조된 항체 또는 그것의 임의의 단편을 회수하는 단계; 및
f) 상기 항체 또는 그것의 임의의 단편을 정제하는 단계
를 포함한다.
특히 단계 a) 내지 f)는 공지된 방법에 따라 행하며 하기 실시예로부터 명백해질 것이다.
통계적으로 발생하는 돌연변이 또는 관상동맥 플라크의 B-세포의 성숙에 연관된 것과 상이한 다른 메커니즘에 의해 얻어진 결과에 대한 영향을 평가하기 위해서, 보존된 영역을 갖는 유전자의 작은 부분에 클로닝 및 시퀀싱을 행한다. 따라서, 내적 참조로서 β-글로빈 유전자를 선택하고; 특히 표준 β-글로빈 L48931을 사용한다.
그러므로, 본 발명의 숙주 세포에 의해 상기 개시된 방법에 따라 제조된 분리된 재조합 항체 및 그것의 단편이 IgG 타입의 면역글로불린(간단히 Ig라고도 함)을 포함하는 한편, "그것의 단편"은 바람직하게는 IgG의 Fab 단편을 포함하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
바람직하게는, 본 발명의 IgG의 분리된 재조합 항체 단편은 서열 ID No. 54에 나타낸 아미노산 서열 및 대안적으로 서열 ID No. 22, 44, 52 및 38에 나타낸 아미노산 서열 중 임의의 하나를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 개시된 과정에 따라 제조될 수 있는 항체 또는 그것의 임의의 단편을 암호화하고, ImMunoGeneTics(웹사이트 http://imgt.cines.fr을 통해 이용가능)에서 이용가능한 데이타베이스를 사용했을 때 생식계열과 비교하여 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 97%의 상동성을 갖는 아미노산 서열이 포함한다.
또한, 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 1‰ 미만의 CDR3 부분의 ρ-값을 갖는 아미노산 서열이 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 본 발명에 따라 제조된 항체 또는 그것의 임의의 단편의 사용을 포함하는 면역측정법이 제공된다.
면역측정법은 항원/항체 복합체의 형성에 기반한 테스트이고 경쟁적 또는 비-경쟁적일 수 있다.
경쟁적 면역측정법은 항체와의 결합에 대하여 또 다른 표지된 항체와 경쟁하는 특정 항원을 포함하는 미지의 샘플을 테스트하는 것을 포함하며; 따라서, 반응은 미지의 샘플 중 항원의 농도에 역으로 비례한다.
반대로, "샌드위치 분석법"이라고도 하는 비-경쟁적 면역측정법은 항원에 의해 결합된 고정된 항체의 사용을 포함하며, 따라서 표지된 항체에 의해 표적으로 되는 복합체를 형성하고; 그러므로 상기 방법의 결과는 항원의 농도에 직접 비례한다.
널리 사용되는 면역측정법은, 예컨대 RIA (방사면역측정), 웨스턴 블롯, ELISA (효소-결합 면역흡착 분석), 면역염색, 면역침전, 면역전기영동, 면역형광, 발광면역 (LIA), 면역조직화학을 포함하며, 이들은 실험실 연구에서 통상적으로 사용된다.
본 발명에 따른 바람직한 면역측정법은 ELISA 테스트이다. ELISA는 잘 확립되어 있는 생화학적 기술이며, 주어진 샘플에서 항체 또는 그것의 단편, 항원, 단백질, 호르몬 및 다른 유기 분자 등의 검출 및 정량화를 하게 하고; 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 상기 언급한 ELISA 테스트는 특정 항원의 검출에 사용된다.
ELISA 테스트는 특히 두개의 항체의 사용을 포함할 수 있고, 그 중 하나인 제1 항체는 해당 분자, 즉 항원에 선택적이고, ELISA 플레이트로 고정된다. 상기 해당 분자를 함유할 수 있는 혼합물을 첨가하고, 적절하고 충분한 시간 동안 인큐베이션한 다음, 제1 세정을 행하여 미결합 물질을 제거한다. 효소에 결합하고 해당 분자와 제1 항체 사이에 형성된 복합체에 특이적인 제2 항체를 더 첨가한다. 이어서 ELISA 플레이트의 세정 및 발색 기질 첨가의 제2 단계를 행한다. 얻어진 색변화를 분광광도 기술로 평가할 수 있으며, 형성된 복합체의 양, 따라서 샘플에 존재하는 해당 분자의 농도에 대한 비색 표준 곡선을 통해 직접 관련된다.
상기 본 발명의 면역측정법에 의해 테스트되는 샘플은, 예컨대 경색 사건 직후 환자로부터 채취한 불안정한 관상동맥 플라크의 샘플, 즉 상기 말한 바와 같이 소위 "신선한" 샘플, 또는 채취한 후 액체 질소하에서 보존한 샘플이고; 대안적으로 이것은 전체 혈액 또는 혈청의 샘플을 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 면역측정 테스트는 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 또는 다른 관상동맥 질환의 발현 위험에 있는 또는 그렇지 않은 군집의 스크리닝을 위한 프로그램에 포함될 때, 유익한 진단 수단을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시형태에 대하여, 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편을 포함하는 치료 조성물 및 그것에 공유 연결된 치료 부분이 개시된다.
상기 치료 조성물은 치료제를 관상동맥 플라크 부위를 선택적으로 표적으로 할 수 있다.
상기 표적 조성물의 잘 알려진 이점은, 다른 것들 중에서, 투여할 활성 제제의 양을 감소시킬 가능성, 따라서 그것의 잠재적 부작용을 감소시키는 것이다.
상기 목적으로 위해서, 치료 부분은 비제한 예로서 방사성 핵종, 약물, 호르몬, 호르몬 길항제, 수용체 길항제, 효소 또는 또 다른 제제에 의해 활성화되는 전효소, 자가분비체 또는 사이토카인, 향균제를 포함할 수 있고; 독소를 사용할 수도 있다.
약물 및 프로드러그도 포함된다.
본 발명의 다른 실시형태는 관상동맥 플라크 부위의 시각화를 위해 진단 부분에 연결되는 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편을 포함하는 진단 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 진단 조성물은 본 발명에 따라 생성되고, 적어도 하나의 진단 부분에 공유 연결되어 관상동맥 플라크 부위를 선택적으로 표적으로 하고, 따라서 그것을 국소화하는 항체 또는 그것의 임의의 단편을 포함한다.
그러므로, 관상동맥 플라크가 발현되는 부위를 정확하게 국소화하고 베이스에 대하여 발생한 병변의 정도를 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다. 또한, 이것은 수술에 의한 플라크의 제거 전에 매우 유용한 수단을 나타낸다.
진단 부분은 예컨대 MRI (자기공명화상), CT (컴퓨터 단층촬영), 초음파, 에코그래피, x-선, 및 당업자의 지식 내의 다른 진단 기술과 같은 의료 분야에서 사용되는 시각화 기술에 의한 검출을 허용한다.
진단 부분의 종류는 사용할 진단 기술에 따라 선택할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 항체 또는 그것의 임의의 단편에 선택적으로 결합하는 분자라고 하는 리간드가 제공된다.
리간드 또는 본 발명의 리간드는 또한 임의의 표면 또는 내부 서열 또는 형태 도메인 또는 표적 항체 또는 그것의 단편의 임의의 다른 부분에 결합하는 제제일 수 있다. 그러므로 본 발명의 "리간드"는 해당 표적에 결합하는 그들의 능력 이외에 명백한 생물학적 기능을 갖지 않을 수 있는 제제를 포함한다.
따라서, Fab 단편, F(ab')2, Fab', Fv 및 단쇄 항체 (scFv) 또는 항이디오타입 항체, 독소, 바이러스, 기질, 대사산물, 전이 상태 유사체, 보조인자, 억제제, 약물, 염료, 영양소, 성장인자 등과 같은 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 호르몬, 수용체, 세포 표면 항원, 항체 또는 그것의 단편이 제한 없이 상기 정의 내에 또한 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 리간드는 상기 정의한 바와 같이 올리고펩티드이고; 바람직하게는 4 내지 12 아미노산을 포함하는 펩티드이고, 보다 바람직하게는 4 내지 10 아미노산을 포함하는 펩티드이고, 더욱 바람직하게는 6 내지 8 아미노산을 포함하는 펩티드이다.
화합물의 라이브러리에 대한 스크리닝 테스트에 의해 리간드의 확인을 행할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면, 상기 확인은 본 발명에 의해 제공된 항체 또는 그것의 임의의 단편의 사용을 포함한다.
그러므로 본 개시내용의 항체 또는 그것의 임의의 단편에 대한 리간드의 확인을 위한 방법은 본 발명의 다른 목적을 나타낸다.
예컨대, 상기 방법은 고체상 위에 예컨대 스트렙타비딘-비오틴 연결을 통한 항체 또는 그것의 단편의 결합, 그 다음 이렇게 제조된 고체상과 테스트할 분자를 접촉시켜서 이들을 상보 항체에 결합하게 한 후 세정하여 미결합 물질 제거; 최종적으로 예컨대 ELISA 테스트와 같은 다양한 방법에 의해 결합 확장을 결정할 수 있는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 ELISA 테스트는 본 발명에서 선택한 제1 항체 또는 그것의 단편이 고체상에 예컨대 비오틴/스트렙타비딘 연결에 의해 연결된 다음 테스트할 분자를 함유하는 혼합물을 첨가하고, 적절한 시간 동안 인큐베이션한 다음 세정에 의해 미결합 물질을 제거한다. 그 후, 제2 항체를 혼합하고 다시 인큐베이션한다. 이렇게 하여 본 발명의 항체에 대하여 최대 친화성을 보이는 분자 또는 그것의 임의의 단편을 예컨대 발색 측정과 같은 잘 알려진 방법에 따라 분리, 확인 및 정량할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 추가의 실시형태에 대하여, 본 발명에 따라 확인된 리간드의 사용을 포함하는 면역측정법이 제공된다.
상기 면역측정법은 본 발명의 제2 목적에 대하여 이미 상기 설명한 면역측정법 중 임의의 하나일 수 있다.
예컨대, 청구된 본 발명에 대한 면역효소 테스트가 실시예 10에 더 상세히 설명된 면역조직 측정법일 수 있다.
상기 실시형태에 따라 본 발명에서 확인되고 개시된 리간드의 플라크 내부 존재를 조사하기 위해서 상기 면역조직 측정법을 행할 수 있다.
본 발명의 다른 추가 실시형태에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 확인된 리간드를 포함하고 치료 부분에 공유 연결된 치료 조성물이 개시된다.
상기 목적을 위한 치료 부분은 앞서 상기 설명한 것 중 임의의 하나일 수 있다.
특히, 따라서 제공되는 치료 조성물은 관상동맥 플라크 부위에 치료제를 선택적으로 계량할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 방법에 의해 확인된 리간드를 포함하고 진단 부분에 공유 연결되는 진단 조성물이 개시된다.
상기 목적을 위한 진단 부분은 이미 상기 설명된 것 중 임의의 하나일 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에 대하여, 급성 관상동맥 증후군 (ACS)과 같은 관상동맥 질환 또는 면역-관련 병리학의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 면역억제제 화합물의 사용이 청구된다.
면역-관련 병리학은 면역-반응을 야기 및 제어하는 생리학적 메커니즘이 변화된 병리학을 포함한다.
글루코코르티코이드, 알킬화제, 대사길항제, 메토트렉사트, 아자티오프린 및 메르캅토푸린, 세포독성 항생물질, 예를 들어 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미스라마이신, 시클로스포린, 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 미코페놀레이트, 소형 생물학적 제제를 비제한적 예로 포함하는 군에서 면역억제제 화합물을 선택할 수 있고; 또한 단일클론 및 다클론 항체가 포함된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 면역 시스템의 국소 항원-특이적 및 항원-유래 자극의 확인, 입증 및 특징화를 위한 방법을 제공하고, 병인병리학 확인에 표적의 정의 및 면역요법과 면역예방법의 설계에 사용할 수 있는 유용한 상세를 제공한다,
특히, 상기 방법은 관상동맥 질환의 발현에 잠재적으로 원인이 되는 병원성 제제에 대한 본 발명의 항체 또는 그것의 임의의 단편의 친화성을 테스트하는 단계를 포함한다.
본 발명의 더 나은 이해를 목적으로 어떤 제한을 두지 않고 하기 실시예가 주어진다.
실시예 1 : 샘플 수집
1a) 죽상동맥경화증 관상동맥 플라크의 샘플링
관상동맥 죽상제거술을 받은 급성 관상동맥 증후군이 있는 환자의 죽상동맥경화증 플라크로부터 충분한 양의 조직을 얻고, 이것을 액체 질소에 보관한다.
1b) 말초 혈액의 샘플링
실시예 1의 조직을 채취한 동일한 환자로부터 5 ml의 말초 혈액을 채취하고 동시에 EDTA로 처리한 튜브에 보관한다.
실시예 2: mRNA 추출
2a) 관상동맥 플라크로부터 mRNA 추출
실시예 1a로부터 채취한 플라크를 균일화하고 mRNA 추출을 위한 시중의 키트 (Rneasy 키트, Qiagen, Germany)를 사용하여 제조자에 의해 제공된 지시에 따라 종래의 방법론에 따라 전체 mRNA를 추출한다.
2b) 말초 혈액 샘플로부터 mRNA 추출
실시예 1b에 따라 수집한 말초 혈액 5 ml를 37℃에서 동일한 부피의 PBS (인산완충식염수)에 희석하고, 15 ml Histopaque-1077 (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri)로 오버레이하고, 30Og에서 30분 동안 실온에서 원심분리한다. 파스퇴르 피펫을 사용하여 계면에서 림프구를 수집하고, 15 ml PBS에 희석하고, 30Og에서 더 원심분리한다. 이렇게 얻어진 펠릿을 15 ml PBS에 재현탁하고, 소량 분액을 취하여 카운팅 챔버(Burker)를 사용하여 세포를 계수한다. 마지막으로, 세포 현탁물을 30Og에서 원심분리하고, 상기 설명한 과정에 따라 얻어진 펠릿 상에서 mRNA 추출을 행한다.
실시예 3: mRNA 레트로전사
3a) 관상동맥 플라크 샘플로부터 mRNA의 레트로 전사
mRNA의 레트로전사를 위한 시중의 키트, Superscript III RT (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 실시예 2a로부터와 같이 얻어진 관상동맥 플라크 샘플로부터 mRNA의 역전사를 행한다. 올리고(dT)와 함께 준비된 전체 mRNA로부터 표준 절차에 따라 cDNA 합성을 행한다.
3b) 말초 혈액 샘플로부터 mRNA의 레트로전사
실시예 3a의 동일한 절차를 실시예 2b에 따라 얻어진 mRNA에 대하여 행한다.
실시예 4: cDNA 서열의 증폭
4a) 관상동맥 플라크 샘플로부터 cDNA 서열의 증폭
실시예 3a로부터 얻어진 1 μl의 cDNA는 폴리메라제 연쇄반응을 거친다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역을 각각 암호화하는 서열의 분절을 아닐링하도록 역 프라이머를 설계한다(경쇄 및 중쇄에 대하여 각각 도 10B 및 10D). 정방향 프라이머는 "과(family) 특이적"이고 제1 구조 영역 중의 중쇄 및 경쇄의 5' 말단에 상응하도록 설계되고(경쇄 및 중쇄에 대하여 각각 도 10A 및 10C); 참조로서 Phage display, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, New York. Third Edition 2001를 참고한다. 중쇄에 대하여, IgG1 및 IgG2 이소형에 특이적인 프라이머를 사용하는 반면, 경쇄에 대해서는 K 이소형에 특이적인 경쇄 프라이머를 사용한다. 하기 열 프로파일로 증폭 라운드를 행한다: 15초 동안 94℃, 1분 동안 52℃ 및 90초 동안 72℃. 35 사이클 동안 반응을 행한다. 음성 대조군(DNA 없는 동일한 혼합물) 및 양성 대조군(공지된 서열이 삽입됨)이 각 반응에 포함된다. 브롬화 에티듐을 함유하는 2% 아가로스 겔에서 전기영동에 의해 PCR 산물을 분석한다. 반응은 경쇄에 상응하는 ≒ 650 bp 밴드 및 중쇄에 상응하는 700 bp를 산출한다. 앰플리콘, 즉 PCR 과정의 산물을 DNA 추출을 위한 시중의 키트(QIAquick 겔 추출 키트; Qiagen, 독일)를 사용하여 제조자의 지시에 따라서 겔로부터 추출한다. 마지막으로, 표준 방법에 따라 PCR 산물을 회수한다.
4b) 말초 혈액 샘플로부터 cDNA 서열의 증폭
실시예 4a의 동일한 과정을 사용하여 말초 혈액 샘플로부터 cDNA 서열(실시예 3b로부터 얻어진 cDNA)의 증폭을 행한다
실시예 5: 시퀀싱
앞서 실시예에 따라 얻어진 서열을 정량 및 정성 분석을 위해 시퀀싱한다.
5.1) 중쇄 및 경쇄 샘플 처리
앞서 실시예 4a 및 4b에 따라 각각 얻어진 관상동맥 플라크 샘플 및 말초 혈액 샘플로부터 얻어진 중쇄 및 경쇄의 클론의 샘플을 채취하여 Big Dye chemistry에 의해 시퀀싱하고 ABI PRISM 3100 시퀀서를 사용하여 분석한다.
얻어진 서열을 ImMunoGeneTics에서 이용가능한 데이타베이스(웹사이트 http://imgt.cines.fr를 통해 이용가능)를 사용하여 생식계열 분절을 개별적으로 정렬하여, 중쇄 및 경쇄 각각에 대한 V, D, J 및 V 및 J 유전자 재발, 생식계열과의 상동 수준 및 체성 돌연변이의 정도를 확인한다. CDR3 서열 동일성을 사용하여 클론을 확인하고; 상기 언급한 바와 같이, 동일한 CDR3를 갖는 서열은 동일한 클론으로부터 유래한 것으로 간주된다.
중쇄에 대하여 상기 실시예 4a에 따라 얻어진 관상동맥 플라크 샘플로부터의 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 ID 1 내지 51, 65 내지 105, 191 내지 209, 253 내지 295, 345 내지 349, 371 내지 383 및 395 내지 427의 홀수 서열 ID에 상응하고 서열 ID 2 내지 52, 66 내지 106, 192 내지 210, 254 내지 296, 346 내지 350, 372 내지 384, 396 내지 428의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열을 암호화한다.
경쇄에 대하여 상기 실시예 4a에 따라 얻어진 관상동맥 플라크 샘플로부터의 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 ID 53 내지 63, 107 내지 189, 211 내지 251, 297 내지 343, 351 내지 369, 385 내지 389 및 429 내지 453의 홀수 서열 ID에 상응하고, 서열 ID 54 내지 64, 108 내지 190, 212 내지 252, 298 내지 344, 352 내지 370, 386 내지 390 및 430 내지 454의 짝수 서열 ID에 상응하는 아미노산 서열을 암호화한다.
5.2) B-글로빈 서열: 내적 참조
5개 클론의 분석은 얻어진 β-글로빈의 서열이 데이타베이스에 존재하는 서열과 동일하다는 것을 나타내고(도 9 참조, 표준 β-글로빈 L48931을 갖는 정렬 중 하나를 보고함), 따라서 공정 변동성으로 인한 돌연변이 사건은 없었다는 것을 입증한다.
5.3) 관상동맥 플라크 샘플로부터의 경쇄
실시예 4a에 따른 관상동맥 플라크 샘플로부터 얻어진 클론의 시퀀싱의 결과를 각 클론 V, D 및 J 유전자에 대하여 하기 표 1에 나타내며 컬럼은 각각 중쇄의 V, D 및 J 가변 부분을 암호화하는 것으로 발견된 서열의 타입을 보고한다. 상동성 퍼센트는 관상동맥 플라크 샘플로부터 클론된 서열 중 각 하나와 상기 개시된 상응 생식계열 서열 사이의 상동성의 퍼센트를 말한다.
Figure pct00001
5.4) 관상동맥 플라크 샘플로부터의 중쇄
경쇄의 서열의 분석에 채택되는 동일한 과정을 실시예 4a에 따라 얻어진 중쇄의 서열에 대하여 반복한다.
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
5.5) 말초 혈액 샘플로부터의 경쇄
경쇄의 분석에 적용한 동일한 과정을 실시예 4b에 따라 얻어진 말초 혈액 샘플로부터 얻어진 경쇄의 서열에 반복한다.
결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
5.6) 말초 혈액 샘플로부터의 중쇄
동일한 과정을 말초 혈액 샘플로부터의 중쇄의 서열에 반복하고 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00004
그러므로, 플라크로부터 증폭된 서열의 클론 11, 9, 13 및 20은 생식계열 서열로부터 최대 일탈을 나타내므로, 이들은 경쇄 8과 함께 발현되도록 선택된다.
5.7) 결과
상기 데이타는 관상동맥 플라크 샘플로부터의 중쇄 및 경쇄 모두 올리고클론 패턴 및 특징적인 VDJ 및 VJ 유전자 패턴을 각각 갖는다는 것을 나타낸다.
또한, CDR3 부분 중 체성 초돌연변이는 말초 혈액 샘플에 비하여 관상동맥 플라크 샘플의 중쇄 및 경쇄에서 보다 빈번하고; 또한 높은 수의 돌연변이 사건이 관상동맥 플라크 샘플로부터의 경쇄 및 중쇄의 서열에 대하여 발생하였다.
5.8) 돌연변이 계통 트리
면역글로불린의 클론 관련 그룹 내의 면역글로불린 가변 영역(IGV)의 체성 초돌연변이를 통한 다양성을 설명할 목적으로 앞선 실시예에 따라 얻어진 서열에 대하여 계통 트리를 작성하였다.
5.8.1) 계통 트리 발생
실시예 5에 따라 생식계열 유전자를 확인한다. 트리를 루팅하기 위해 생식계열 서열을 사용하는 Mega 3 소프트웨어 (http://www.megasoftware.net/)에서 수행되는 진화의 nj 알고리즘 및 p 모델을 사용하여 트리 분기점을 확인한다. 매뉴얼 보정을 행하여 서열 시각 검사에 따라 위상을 최적화한다.
5.8.2) 결과
결과를 도 12 및 도 13에 나타낸다.
실시예 6: 관상동맥 플라크 샘플로부터의 서열로 발현 시스템의 제조 및 숙주 세포의 형질전환
트랜스펙션을 위해 클론 또는 경쇄 및 중쇄를 선택하고, 특히 관상동맥 플라크 샘플의 경쇄의 클론 8 (서열 ID No. 53에 상응) 및 중쇄의 클론 11, 9, 13 및 20 (서열 ID No. 21, 43, 51 및 37에 각각 상응)를 선택하여 하기 과정에 따라 가용성 Fab 단편의 제조를 위해 발현 벡터로 트랜스펙션한다.
상기 실시예 6에 따라 선택된 경쇄를 암호화하고 서열 ID No. 53에 상응하는 유전자를 발현 벡터 pRB/expr로 이동시키고 Burioni et al. Hum. Antibodies. 2001;10(3-4):149-54에 개시된 과정을 따른다.
Figure pct00005
선택한 경쇄를 암호화하는 유전자를 포함하는 발현 벡터(실시예 5로부터 선택한 클론 8)에 클론 11 (서열 ID No. 21에 상응)에 상응하는 중쇄를 암호화하는 유전자를 더 도입하고 Burioni et al. Hum Antibody. 2001 ;10(3-4):149-54에 개시된 동일한 과정을 따른다.
Figure pct00006
가용성 Fab의 발현을 위해 발현 벡터를 E.coli XL-1 Blue 로 도입한다.
특히, 10 ml의 SB (Super Broth, Becton, Dickinson, New Jersey)를 암피실린(100 ng/ml, Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri) 및 테트라사이클린(10 ng/ml, Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri)와 함께 신규의 플레이트로부터 단일 박테리아 콜로니와 함께 접종하고 밤새 37℃에서 오비탈 쉐이커에서 인큐베이션하였다. 그 후, 이 배양액 2.5 ml를 1리터의 SB/amp-tet (SB, 암피실린 및 테트라사이클린의 상기 혼합물)으로 5리터의 플라스크로 접종하고 광학 밀도(OD600)가 대략 1.0일 때까지 성장시킨다. 그 다음 IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드; Biorad, California)를 1 mM의 최종 농도로 첨가하고 박테리아 배양액을 밤새 30℃에서 오비탈 쉐이커에서 인큐베이션한다. 이렇게 하여, 박테리아를 3000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하고 펠릿을 10 ml PBS에 재현탁한다. 이어서, 50 μl PMSF (100 mM의 스톡용액으로부터)를 첨가하여 프로테아제를 억제하고 박테리아를 얼음에서 3회, 각 시도당 3분 동안 초음파처리한다. 박테리아 배양액을 18000 rpm에서 45분 동안 4℃에서 원심분리하고 상청액을 0.22 μm 직경 멤브레인(Millipore®)으로 주의하여 여과한다. 그 동안, 컬럼을 10부피의 PBS로 세정하고 이어서 여과한 상청액을 서서히 컬럼에 첨가한다. 적어도 30부피의 PBS로 세정한 후, Fab를 100 mM 글리신/HCl pH 2.5로 용리한다. 10개 분획을 수집하고 (각각 약 1 ml) 즉시 Tris 1 M pH 9로 중화한다.
정제된 Fab를 SDS-PAGE 겔에서 대략 50 kDa의 단일 밴드를 나타내는 비-환원 조건에서 테스트한다.
상대 밴드를 적어도 두개의 상이한 표준 농도의 BSA와 비교하여 Fab를 정량한다.
실시예 7: 죽상동맥경화증 플라크 샘플로부터의 서열로 발현 시스템의 제조 및 숙주 세포의 형질전환
클론 9의 중쇄를 암호화하는 서열(서열 ID No. 43에 상응)을 실시예 5에 따라 선택한 클론 8의 경쇄에 대한 유전자를 포함하는 발현 벡터로 도입함으로써 실시예 6에 개시된 동일한 과정을 반복한다. .
Figure pct00007
실시예 8: 죽상동맥경화증 플라크 샘플로부터의 서열로 발현 시스템의 제조 및 숙주 세포의 형질전환
클론 13의 중쇄를 암호화하는 서열(서열 ID No. 51에 상응)을 실시예 5에 따라 선택한 클론 8의 경쇄에 대한 유전자를 포함하는 발현 벡터로 도입함으로써 실시예 6에 개시된 동일한 과정을 반복한다.
Figure pct00008
실시예 9: 죽상동맥경화증 플라크 샘플로부터의 서열로 발현 시스템의 제조 및 숙주 세포의 형질전환
클론 20의 중쇄를 암호화하는 서열(서열 ID No. 37에 상응)을 실시예 5에 따라 선택한 클론 8의 경쇄에 대한 유전자를 포함하는 발현 벡터로 도입함으로써 실시예 6에 개시된 동일한 과정을 반복한다.
Figure pct00009
실시예 10: 면역조직 분석
크라이오스태트를 사용하여 신선한 플라크 샘플을 액체 질소에서 냉동하고 구획한다. 구획 5 μm 두께를 얼음-냉동 아세톤으로 고정시키고 혈청 블로킹 용액 (2% 혈청, 1% BSA, 0.1 % Triton X-100, 0.05% Tween 20)으로 1시간 동안 실온에서 블로킹한다. 고정된 구획을 본 발명에 따라 제조 및 확인된 Fab로 적절한 희석액에서 탐침하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 구획을 PBS로 5회 세정하고 FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트)-컨쥬게이트 2차 항-사람 Fab (Sigma-Aldhch, St Louis, Missouri)의 적절한 희석액을 첨가한다. 실온에서 30분 후, 구획을 다시 세정하고 이렇게 형성된 복합체 리간드/항체를 형광 현미경으로 검출한다.
실시예 11: 파지 라이브러리의 항체 스크리닝
Fab-코팅된 고-결합 96-웰 ELISA 플레이트 (Costar 96w 폴리스티렌 1/2 면적 평바닥 HI-결합 평바닥, cat #3690)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 섬유상 파지 M13 (Ph.D.-12™ 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리 키트, 카탈로그 #E8110S, New England Biolabs, Beverly, Massachusetts)의 cplll 코팅 단백질의 N-말단에서 도데카펩티드를 발현하는 랜덤 파지-디스플레이 펩티드 라이브러리의 패닝(panning)을 행한다.
항체 보존 영역에 결합하는 파지를 제거하기 위해서, 증폭된 파지를 25 μg의 사람 표준 IgG의 풀 (Endobulin, A.T.C J06BA02, Baxter S.p.A.)과 1시간 동안 37℃에서 조합함으로써 제2 라운드 패닝으로부터 음성 선택을 행한다.
상기 설명한 바와 같이 4회 선택을 행하는데, 본 발명에 따라 제조 및 확인된 Fab 상의 증폭된 파지 및 음성 선택을 위해 사용된 표준 IgG의 동일한 풀을 패닝한다.
실시예 12: 펩티드 스크리닝 및 DNA 서열 분석
실시예 11로부터 얻은 모든 파지를 사용하여 E.coli 균주 ER2537을 감염시키고 임의로 선택한 단일 플라크를 본 발명에 따라 제조 및 확인된 Fab 및 표준 IgG의 풀 상에서 효소-연결 면역측정법으로 스크리닝한다.
항원-코팅 플레이트 (Costar 96w 폴리스티렌 1/2 면적 평바닥 HI-결합 평바닥, cat #3690)를 세정하고 PBS/BSA 1%의 용액으로 1시간 동안 37℃에서 블로킹하고; 밀리리터당 50 μl의 108 파지를 첨가하고 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다.
플레이트를 PBS (0.1 % Tween-20; Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri)로 10회 세정하고; 그 후, HRP-컨쥬게이트 항-M13 항체(GE Healthcare 27-9411-01)의 PBS 중 1:3000 희석액 50 μl를 첨가한다.
2시간 후 37℃에서 플레이트를 PBS (0.5% Tween-20; Sigma- Aldrich, St Louis, Missouri)로 세정하고, 100 μl의 기질 (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri)을 첨가하여 특이적 결합된 파지를 검출하고, 실온에서 30분 후 450nm의 광학밀도에 대하여 플레이트를 판독한다.
본 발명의 Fab 상에서 OD450nm 값 >1 및 IgG의 풀 상에서 OD450nm 값 <0.3을 나타내는 양성 클론을 양성으로 기록하고 소프트웨어 Pepitope http://pepitope.tau.ac.il/index.html를 사용하여 서열을 분석하여 평가한다. 펩티드 서열 분석으로부터 보존 아미노산 위치를 확인하고 이들의 서열에 존재하는 일치 잔기의 양을 기준으로 4개의 펩티드를 선택한다.
4개의 펩티드를 확인하였고, 관련 서열은 서열 ID 391에서 394에 상응한다.
실시예 13: 효소-연결 면역흡착 측정
항생제/항진균제 용액 (Invitrogen, 항생제/항진균제 용액, 액체 15240-062) 및 10% FBS가 보충된 E-Mem (Invitrogen 0820234DJ)에서 Hep-2 (ATCC CCL-23) 세포를 성장시킨다. 세포는 5일마다 규칙적으로 1:10로 분할한다. 5백만개 세포를 PBS로 세정하고 RIPA 버퍼 (5OmM Tris HCL ph8 + 15OmM NaCl + 1% NP-40+0.5% NA 데오시콜레이트(deossicolate) + 0.1 %SDS)를 사용하여 용해한다.
Elisa 플레이트 (Costar 96w 폴리스티렌 1/2 면적 평바닥 HI-결합 평바닥, cat #3690)를 밤새 4℃에서 Hep-2 용해물의 연속 희석제 (PBS 중 1000 ng, 200 ng, 40 ng 및 8 ng)로 코팅한다. 2시간 동안 37℃에서 PBS+BSA3%으로 블로킹한 후, Fab 24의 연속 희석제 (20 μg/ml, 10 μg/ml, 5 μg/ml, 2.5 μg/ml)를 코팅된 항원과 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. PBS + Tween20 0.1 % (SIGMA cod. PL379)으로 세정한 후, 플레이트를 30분 동안 37℃에서 항 사람 IgG 퍼옥시다제 (SIGMA cod. A2290)와 인큐베이션한다. PBS + Tween 0.1 %으로 세정한 후, TMB 기질을 이 웰에 첨가한다(퍼옥시다제 cod. SK 4400를 위한 PIERCE TMB 기질 키트). 450nm에서 분광광도계로 ELISA 플레이트를 분석한다.
결과를 도 14에 나타낸다.
실시예 14: 펩티드의 분석
14.1) 일반
화학 시약, 화학 구조 부분 및 기술을 위한 약어: AA-아미노산, AcOH-아세트산, ACN-아세토니트릴, API-ES-대기압 이온화 전자분사, Btn-비오틴, Boc-tert-부틸옥시카르보닐, DCM-디클로로메탄, DIC-N,N-디이소프로필카르보디이미드, DIEA-N,N-디이소프로필에틸아민, DMF-N,N-디메틸포름아미드, Et2O-디에틸에테르, Fmoc-9-플루오레닐메톡시카르보닐, Adoa-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산, HFIP-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, HOBt-N-히드록시벤조트리아졸, MeOH-메탄올, Neg. 이온-음이온, NHS-N-히드록시숙신이미드, NMP-N-메틸피롤리돈, Pip-피페리딘, Pos. 이온-양이온, HBTU-O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, PyBOP-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, tR-지연 시간 (분), 시약 B (88:5:5:2 - TFA:H2O:페놀:TIPS - v/v/wt/v), Su-숙신이미딜, TFA-트리플루오로아세트산, TIPS-트리이소프로필실란, H2O-물.
다양한 펩티드의 합성에서 사용되는 아민 및 비천연 아미노산에 사용되는 명칭, 구조 및 약어는 표 5에 주어진다.
반응, 크로마토그래피 정제 및 HPLC 분석을 위한 용매는 VWR Corporation (West Chester, PA)로부터의 E. Merck Omni 등급 용매이다. NMP 및 DMF는 Pharmco Products Inc. (Brookfield, CT)로부터 구입하고, 펩티드 분석 등급 또는 저급 물/아민-프리 Biotech 등급 품질이다. 피페리딘 (시퀀싱 등급, 재증류한 99+%) 및 TFA (분광광도 등급 또는 시퀀싱 등급)은 Sigma-Aldrich Corporation (Milwaukee, WI) 또는 Sigma-Alrich Corporation의 Fluka Chemical Division으로부터 구입한다. 페놀 (99%), DIEA, DIC 및 TIPS는 Sigma- Aldrich Corporation으로부터 구입한다. 사용하는 Fmoc-보호 아미노산, PyBop 및 HOBt는 Nova-Biochem (San Diego, CA, USA), Advanced ChemTech (Louisville, KY, USA), Chem-lmpex International (Wood Dale III, USA) 및 Multiple Peptide Systems (San Diego, CA, USA)으로부터 구입한다. Fmoc-Adoa 및 Btn-Adoa- Adoa-OH는 NeoMPS Corp (San Diego, CA)으로부터 얻는다.
분석 HPLC 데이타는 일반적으로 Waters X-Terra® MS-C18 (5.0 μ, 50 x 4.6 mm; 120Å 기공크기) 또는 Waters Sunfire™ OBD-C8 (4.6 X 50 mm 3.5 μ, 120Å 기공 크기) 컬럼을 사용하는 Shimadzu LC-10AT VP 듀얼 펌프 구배 시스템, 및 용리액 A로서 H2O (0.1 % TFA) 및 용리액 B로서 ACN (0.1 % TFA)를 사용하는 구배 또는 등용매 용리를 사용하여 얻어진다. 화합물의 검출은 220 및/또는 230 nm에서 UV를 사용하여 달성된다.
예비 플로우 셀이 구비된 SPD-10AV UV 검출기가 장착된 Shimadzu LC-8A 듀얼 펌프 구비 시스템 상에서 예비 HPLC를 행한다. 일반적으로 미정제 펩티드를 함유하는 용액을 역상 Waters Sunfire™ OBD C8 (50 X 250 mm; 입자 크기: 10.0 μ, 120Å 기공 크기) 컬럼에 예비 Shimadzu LC-8A 듀얼 펌프 구배 시스템에 부착된 제3 펌프를 사용하여 로딩한다. 미정제 산물 혼합물의 용액을 예비 HPLC 컬럼에 적용한 후, DMF 또는 DMSO와 같은 반응 용매 및 희석제로서 사용한 용매를 저부 유기상 조성물에서 컬럼으로부터 용리한다. 그 다음 용리액 A로 용리액 B의 구배 용리를 사용하여 원하는 산물을 용리한다. 산물-함유 분획을 분석 HPLC 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 결정한 그들의 순도에 기초하여 조합한다. 조합한 분획을 냉동 건조하여 원하는 산물을 제공한다.
Agilent LC-MSD 1100 질량 분광계에서 질량 스펙트럼 데이타를 내부적으로 얻는다. 분획 선택 및 산물의 특징화를 목적으로, 질량 스펙트럼 값은 대개 양이온 모드에서 API-ES를 사용하여 얻어진다. 일반적으로, 표적 펩티드의 분자량은 ~2000이고; 질량 스펙트럼은 대개 약한 [M+H]+ 보다 강한 이중으로 또는 삼중으로 양으로 하전된 이온 질량값을 나타내었다. 이들은 일반적으로 수집 및 조합을 위한 분획의 선택에 사용되어 HPLC 정제로부터 순수한 펩티드를 얻는다.
14.2) 고상 펩티드 분석을 위한 일반적인 방법 (SPPS)
14.2.1) Fmoc-Pal-Peg-PS 수지 (0.2 mmol/g) 및/또는 적합하게 사전 로딩된 수지, Fmoc-보호 아미노산 및 DMF에서 PyBop-매개 에스테르 활성화를 사용하여 Rainin PTI Symphony® Peptide Synthesizer (12 펩티드 서열/분석) 상에서 확립된 자동 프로토콜에 의해 선형 펩티드를 합성한다. 펩티드 서열의 나머지를 Fmoc-Pal-Peg-PS 및/또는 다른 수지에 단계적 방식으로 SPPS 방법에 의해 통상적으로 0.2 mmol 규모에서 로딩한다. DMF 중 PyBop-DIEA 시약에 의해 활성화된 각 아미노산의 4배 과량으로 아미노산 커플링을 행한다. 비오틴을 4배 과량의 Btn-NHS 에스테르와 함께 펩티드의 N-말단에 커플링한다.
14.2.2) 트리틸 수지 상에 사전 로딩된 디아민을 사용하는 경우, 최종 아세틸화 후 8:1:1 - DCM: AcOH: HFIP으로 수지로부터 완전히 보호된 펩티드 쇄를 절단하고 휘발물질의 증발 후 최종 Btn-Adoa-Adoa를 용액에서 C-말단에서 아민에 커플링한다. 미정제 완전히 보호된 펩티드를 RT에서 16시간 동안 용액 중 사전 형성된 Btn-Adoa-Adoa-NHS 에스테르 1.0 당량으로 처리한다(미정제 중량의 총 부피 5.0 mL/g).
주어진 아미노산에 대한 통상적인 커플링 과정에서, 0.8 mmol의 아미노산을 함유하는 DMF 용액 6.0 mL 그 다음 PyBOP (0.8 mmol, DMF 용액, 1.25 mL) 및 DIEA (0.8 mmol, DMF 용액, 1.25 mL)을 자동 프로토콜에 의해 연속으로 수지(0.2 mmol)를 함유하는 반응 용기(RV)에 첨가하고 반복 질소 버블링에 의해 수지를 교반한다. 1시간 후 수지를 DMF (4.5 mL, 6X)으로 완전히 세정하고 DMF (4.5 mL) 중 25% Pip으로 Fmoc-기의 절단을 10분 동안 행한 다음 동일한 시약으로 10분 동안 제2 처리를 행하여 완전한 탈보호를 확보한다. 다시 수지를 DMF (5 mL/g, 6X)으로 완전히 세정하고; DMF 세정 사이에 DCM (10 mL/g) 세정을 행하여 수지에 나머지 Pip가 없도록 한다. 펩티드 합성의 완결 후, 완전히 보호된 펩티드를 보유하는 수지를 시약 B (10.0 mL/g의 수지 또는 10.0 mL/g의 미정제 보호 펩티드)로 4시간 동안 절단한다. 진공하에서 휘발물질을 제거하여 페이스트를 제공한다. 이렇게 하여 얻어진 페이스트를 Et2O로 분쇄하여, 원심분리 후 3회 이상 사이클의 Et2O 세정 및 펠릿화에 의해 펠릿화된 고체를 제공한다. 얻어진 고체를 진공하에서 건조하여 미정제 펩티드를 제공한다. MW ~ 2000의 펩티드의 200 μmol 규모 합성은 200-300 mg (이론의 90-110%)의 미정제 펩티드를 제공한다. 수분 및 잔류 용매로 인하여 이론상 수율보다 더 클 것이다.
14.3) 펩티드의 정제 - 일반적 과정
'Symphony' 기구에서 MW ~ 2000의 펩티드의 200 μmol 규모 합성은 각 반응 용기(RV)로부터 ~200-300 mg의 미정제 펩티드를 제공하였다. 미정제 펩티드 (~200-500 mg)를 역상 HPLC에 의해 1회 정제한다. ACN (10 mL)에 용해된 미정제 펩티드 (~200 mg)를 H2O로 50mL 최종 부피로 희석하고 용액을 여과한다. 여과한 용액을 H2O (0.1 % TFA) 중 10% ACN로 사전 평형화된 예비 HPLC 컬럼 (Waters, Sunfire™ Prep C8, 50 X 250 mm 10μ, 120Å)로 로딩한다. 컬럼에 용액을 적용하는 동안, 예비 HPLC 시스템으로부터 평형화 용리액의 흐름이 정지된다. 용액을 컬럼에 적용한 후, 구배 HPLC 시스템으로부터의 평형화 용리액의 흐름을 재개하고 그 다음 용리액의 조성물을 10분 동안 20% ACN-H2O (0.1 %TFA)로 경사지게 하고 그 후 0.5%/분 ACN (0.1 % TFA)의 속도로 H2O (0.1 % TFA)로의 선형 구배를 시작하고 60분 동안 유지한다. 산물 용리의 인디케이터로서 220nm에서 UV를 사용하여 분획(15 mL)을 수집한다. 수집한 분획을 분석 역상 C8 컬럼 (Waters Sunfire™ OBD- C8, 4.6 x 50 mm, 5μ, 120Å) 상에서 분석하고 >95% 순도의 산물-함유 분획을 조합하고 냉동 건조하여 상응 펩티드를 산출한다. 분리 후, HPLC 및 질량 분광광도로 펩티드를 분석하여 동일성 및 순도를 확인한다. 펩티드에 대한 데이타를 표 6(서열, 수지 로딩 및 수율), 표 7 (HPLC 및 질량 스펙트럼 분석) 및 표 8 (펩티드 구조)에 제공한다.
실시예 15: 효소-연결 면역흡착 측정
Elisa 플레이트 (Costar 96w 폴리스티렌 1/2 면적 평바닥 HI-결합 평바닥, cat #3690)를 PBS에 재현탁된 100 ng의 펩티드로 밤새 4℃에서 코팅한다. PBS+BSA3%로 2시간 동안 37℃에서 블로킹한 후, Fab 24 (20 μg/ml)를 코팅된 항원과 함께 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. PBS+Tween20 0.1 % (SIGMA cod: PL379)로 세정한 후, 플레이트를 항 사람 IgG 퍼옥시다제 (SIGMA cod: A2290)와 함께 30분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. PBS+Tween 0.1 %로 세정 후, TMB 기질을 웰에 첨가한다(퍼옥시다아제 cod: SK 4400를 위한 PIERCE TMB 기질 키트). ELISA 플레이트를 분광광도계로 450nm에서 분석한다.
결과를 도 15에 나타낸다.
Figure pct00010
펩티드 서열, 수지 로딩 및 수율
CPD# 서열 사용한 수지, 로딩, mmol/g, g, mmol mg수율(%)
1 Ac-TMGFTAPRFPHY-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.2 g, 0.24 mmol		 167.0 (46%)
2 Ac-MQSPFTPHFAER-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.2 g, 0.24 mmol		 137.0 (38%)
3 Ac-MQSPIVLPLSLS-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.2 g, 0.24 mmol		 131.0 (41%)
4 Ac-HHEPGAWLPLSP-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.2 g, 0.24 mmol		 209.0 (62%)
5 Btn-Adoa-Adoa-TMGFTAPRFPHY-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.0 g, 0.2 mmol		 70.0 (18%)
6 Btn-Adoa-Adoa-MQSPIVLPLSLS-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.0 g, 0.2 mmol		 140.0 (38%)
7 Btn-Adoa-Adoa-HHEPGAWLPLSP- NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.0 g, 0.2 mmol		 205.0 (55%)
8 Btn-Adoa-Adoa-MQSPFTPHFAER-NH2 Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.2 mmol/g, 1.0 g, 0.2 mmol		 135.0 (34%)
9 Ac-TMGFTAPRFPHY-DAE-Adoa-Adoa-Btn 1,2-디아미노에탄 트리틸 수지,
0.9 mmol/g, 0.222 g, 0.2 mmol		 65.0 (16%)
10 Ac-MQSPFTPHFAER-DAE-Adoa-Adoa-Btn 1,2-디아미노에탄 트리틸 수지,
0.9 mmol/g, 0.222 g, 0.2 mmol		 30.0 (7%)
11 Ac-MQSPIVLPLSLS-DAE-Adoa-Adoa-Btn 1,2-디아미노에탄 트리틸 수지,
0.9 mmol/g, 0.222 g, 0.2 mmol		 60.0 (15.7%)
12 Ac-HHEPGAWLPLSP-DAE-Adoa-Adoa-Btn 1,2-디아미노에탄 트리틸 수지, 0.9 mmol/g, 0.222 g, 0.2 mmol 25.0 (7%)
펩티드의 VII-HPLC 및 질량 스펙트럼 분석
Cpd # RT, 컬럼 & 조건 MS
1 지연 시간: 7.38 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters X-Terra MS C-18 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 5.0 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 10.0 % B, 선형 구배 10-40% B 15.0분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm. [M+H]: 1465.6,
[M+2H]/2: 733.4
2 지연 시간: 6.48 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters X-Terra MS-C18 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 5.0 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 10.0% B, 선형 구배 10-40% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm. [M+H]: 1489.6; [M+Na+H]: 755.0; [M+2H]/2: 744.8
3 지연 시간: 10.14 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters X-Terra MS-C18 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 5.0 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 10.0% B, 선형 구배 10-40 % B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm. [M+K]: 1364.6; [M+Na]: 1348.6
4 지연 시간: 6.86 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters X-Terra MS C-18 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 5.0 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 10.0% B, 선형 구배 10-40% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm. [M+H]: 1382.6; [M+Na]: 1403.6
5 지연 시간: 5.63 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm. [M+H]: 1940.6; [M+2H]/2: 970.8
6 지연 시간: 8.53 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+Na]: 1823.8; [M+H]: 1800.8; [M+2Na]/2; 922.5; [M+2H]/2: 900.5
7 지연 시간: 5.57 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 1855.5; [M+2H]/2: 928.5
8 지연 시간: 5.29 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 1964.5; [M+2H]/2: 982.0
9 지연 시간: 5.73 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 2025.5; [M+2H]/2: 1013.3
10 지연 시간: 5.29 분; 분석: >90% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 2047.8; [M+2H]/2: 1024.7
11 지연 시간: 8.41 분; 분석: >90% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 1906.8; [M+2H]/2: 965.0
12 지연 시간: 5.73 분; 분석: >95% (면적 %); 컬럼: Waters Sunfire™C-8 RP, 50.0 mm x 4.6 mm i.d.; 입자 크기: 3.5 미크론; 용리액: A: 물 (0.1% TFA), B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 용리: 초기 조건: 15.0% B, 선형 구배 15-45% B 15.0 분 동안; 유속: 3.0 mL/분; 검출: UV @ 220 nm [M+H]: 1940.8; [M+2H]/2: 971.0
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SEQUENCE LISTING <110> Bracco Imaging SpA <120> Method for preparation of new oligoclonal antibodies <130> B0579 <160> 454 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctcgaggagt cagggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgaa 60 gcctctggat tcacctttag cagctatgcc atgagctggg tccgccaggc tccagggaag 120 gggctggagt gggtctcagt tattagtggt aatggtggta gcacatacta cgcagactcc 180 gtgaagggcc ggttcacctt ctccagagac aattccaaga acacgctgta tctgcgaatg 240 aacagcctga gagccgagga cacggccgta tattactgtg cgaaagatag attaagtcag 300 tgggagttac tacagattga ctactggggc cagggaacc 339 <210> 2 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile 35 40 45 Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Arg Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 85 90 95 Arg Leu Ser Gln Trp Glu Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr <210> 3 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ctcgaggagt ctgggggagg cttggtaaag ccgggggggt cccttagact ctcctgcgca 60 ggctctggtt tcactttcag taacgtctgg atgaactggg tccgccaggc tccagggaag 120 gggctggaat gggtcggccg tattaaaatc aagactgatg gtgggacaac agactacgct 180 acaccggaat gggtcggccg tattaaaatc aagactgatg gtgggacaac agactacgct 240 acaccgaaca gcctgaaaac cgaggacaca gccgtatatt actgtaccac agatgattgg 300 tataacacta gaggctacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gacc 354 <210> 4 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Val Trp Met Asn 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile 35 40 45 Lys Ile Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Thr Pro Glu Trp 50 55 60 Val Gly Arg Ile Lys Ile Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala 65 70 75 80 Thr Pro Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Thr Asp Asp Trp Tyr Asn Thr Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr 115 <210> 5 <211> 338 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ctcgaggagt ctgggggagg cttggtccag cctggggggt ccctgaaact ctcctgtgca 60 gcctctgggt tcgccttcag tggctctgct ctgcactggg tccgccaggc ttccgggaga 120 gggctggagt gggttggccg tattagaacc aaagctaaca attacgcgac agtgtatggt 180 gcgtcggtga agggcaggtt caccatctcc aaagacaatg ccaagaactc actgtatctg 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag actgcttggc 300 actggctggt acggagttga ctactggggc cagggaac 338 <210> 6 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Gly Ser Ala Leu His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile 35 40 45 Arg Thr Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Val Tyr Gly Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Leu Leu Gly Thr Gly Trp Tyr Gly Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr <210> 7 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ctcgagtcgg ggggaggctt ggtacagcct ggggggtccc tgagactctc ctgtgcagcc 60 tctggattca cctttagcag ctatgccgtg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggagtggg tctcagctat tagtggtagt ggtggtagca catattacgc agacttagtg 180 aagggccggt tcgccatctc cagagacaat tccaagaaca cgctgtatct gcaaatgaac 240 agcctgagag ccgaggacac ggccgtatat tactatgcga aagatcaaat gaacttaccg 300 tacaactggt tcgacccctg gggccaggga acc 333 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Val Ser Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Leu Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Tyr Ala Lys Asp Gln 85 90 95 Met Asn Leu Pro Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 <210> 9 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ctcgagcagt ctgggggaga cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgta 60 gcctctggat tcattttcag taattatgac atgcactggg tccgccaacc tgcaggaaaa 120 ggtctggagt gggtcgcaac cattggtact gctactgaca catactatcc aggctccgtg 180 aagggccgat tcaccatctc cagagataat gccaagagct ccttctttct tcgaatgaac 240 agcctgggag ccgaggacac ggctgtttat tactgtgcaa aaggaggagg agaccagagg 300 actacggcga ctacgcggta cttcgatctg tggggacgtg gcacc 345 <210> 10 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Leu Glu Gln Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr Asp Met His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Thr Ile 35 40 45 Gly Thr Ala Thr Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Phe Phe Leu Arg Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly 85 90 95 Gly Asp Gln Arg Thr Thr Ala Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr 115 <210> 11 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 ctcgaggagt ctggagcaga agtgaagaag ccgggcgaaa atcttaagat ctcctgcgag 60 gcttctggat acaattttgt caatcactgg atcggctggg tgcgccagat gcccgggaga 120 ggccttgagt ggatgggccg catctatcct ggagactctg aaaccagatt cagtccgtcc 180 ttccaagggc aggtcaccat ctcagtcgac aaaactctga gtaccgcctc cctacagtgg 240 aacagtctca agacgtcgga cagcgccaca tattattgtg tgacactggg gcgctggagc 300 agctggcaag gtggggcgct ctcatggggc cagggaacc 339 <210> 12 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Asn Leu Lys 1 5 10 15 Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Val Asn His Trp Ile Gly 20 25 30 Trp 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Ile Glu Tyr Pro Ile His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Thr Gly Trp Ile 35 40 45 Thr Pro Ile Asp Gly Gly Thr Asp Phe Ala Gly Lys Phe Gln Gly Arg 50 55 60 Ala Thr Met Thr Ser Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Lys Leu Val Leu 65 70 75 80 Lys Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Ala 85 90 95 Arg Gly Gly Gly Phe Leu Asp Arg Leu Leu Tyr Ser Asp Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr <210> 15 <211> 309 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 ctcgaggagt ctgggggagg cttggtcaag cctggagggt ccctgaggct ctcctgtgca 60 gcctctggat tcaccttcag tgactactac atgagttgga tccgccaggc tccagggaag 120 gggctggaat ttatatcata cattagcagt ggtggtgaca ccatacacca cgcagactct 180 gtgaagggcc gattcaccat ctccagggac aacgccaaga agtcactgta tctccaaatg 240 aacagcctga gagtcgagga tacggccgta tattactgtg cgtgccgtgg ggtctggggc 300 cagggaacc 309 <210> 16 <211> 103 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser 20 25 30 Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Ile Ser Tyr Ile 35 40 45 Ser Ser Gly Gly Asp Thr Ile His His Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Cys Arg 85 90 95 Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 <210> 17 <211> 309 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 ctcgaggagt catggggagg cttggtcaag cctggagggt ccctgaggct ctcctgtgca 60 gcctctggat tcaccttcag tgactactac atgagttgga tccgccaggc tccagggaag 120 gggctggaat ttatatcata cattagtagt ggtggtgaca ccatacacca cgcagactct 180 gtgaagggcc gattcaccat ctccagggac aacgcccaga agtcactgta tctccaaatg 240 aacagcctga gagtcgagga cacggccgta tattactgtg cgtgccgtgg ggtctggggc 300 cagggaacc 309 <210> 18 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Leu Glu Glu Ser Trp Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser 20 25 30 Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Ile Ser Tyr Ile 35 40 45 Ser Ser Gly Gly Asp Thr Ile His His Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Cys Arg 85 90 95 Gly Val Trp Gly Gln Gly 100 <210> 19 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 ctcgagtcgg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc tgaaactctc ctgtgcagcc 60 tctgggttcg ccttcagtgg ctctgctctg cactgggtcc gccaggcttc cgggagaggg 120 ctggagtggg ttggccgtat tagaaccaaa gctaacaatt acgcgacagt gtatggtgcg 180 tcggtgaagg gcaggttcac catctccaga gatgattcaa agagcacggc gtatctgcta 240 atgaacagcc tgaaaaccga ggacacggcc gtctattact gtactagtta tgataccagc 300 tatgatagga gtggttatta tttgaactac tggggccagg gaacc 345 <210> 20 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Gly Ser Ala Leu His Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Ser Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg 35 40 45 Thr Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Val Tyr Gly Ala Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Leu 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ser 85 90 95 Tyr Asp Thr Ser Tyr Asp Arg Ser Gly Tyr Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr 115 <210> 21 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 ctcgagtctg ggggaggctt gggacagcct ggggggtccc tgagactctc ctgtgcagcc 60 tctggattta cctttagcag ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggagtggg tctcagctat tagtgatagg ggggagagca catactacgc agactccgtg 180 aagggccggt tcaccatctc cagggacaat tctaagaaca cgctgtatgt gcaaatgaac 240 agcctgagag ccgaggacac ggccctatat ttctgcgcga aagatcaatt tctatggttc 300 ggggagtcaa cagcgggtga tgcttttgat atctggggcc aagggaca 348 <210> 22 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gly Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser 35 40 45 Asp Arg Gly Glu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Val Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Lys Asp Gln 85 90 95 Phe Leu Trp Phe Gly Glu Ser Thr Ala Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr 115 <210> 23 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 ctcgagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcacagaccc tgtccctcac ctgcactgtc 60 tctggtggct ccatcagcag tggttactac tggacctgga tccgccagta cccagggagg 120 ggcctggagt ggattggata catctcttac agggggagca cctactacaa cccgtccctc 180 aagagtcgag ttacaatatc actagacacg tctaagaacc agtttttctt gaacctgacc 240 tctgtgactg ccgcggacac ggccgtgtat ttctgtgcga gagatcggag tagagcaaca 300 tctggtattc ttgactactg gggccaggga acc 333 <210> 24 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu 1 5 10 15 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Arg Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Pro Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ile Phe Gly Asp Tyr Ala Met Ser 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Phe Val 35 40 45 Arg Ser Lys Ala Phe Gly Ala Thr Thr Gln Tyr Ala Ala Ser Val Gln 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ala Ser Lys Asn Ile Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Thr Tyr Gly Arg Thr Thr Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr <210> 27 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 ctcgagtcgg ggggaggctt ggtcaagcct ggagggtccc tgcgactctc ctgtttagcc 60 tctgggttca cctttagcag ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggcgtggg tctcaactat tagtggtagt ggtgataaca catactacgc agactccgtg 180 aagggccggt tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cggtgtatct gcaaatgaac 240 agcctgagag ccgaggacac ggccgtctat tactgtgcga atcgtccggt tcggggagtg 300 gactactttg actactgggg ccagggaacc 330 <210> 28 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Leu Glu Ser Gly Gly Gly 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Gly Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser 20 25 30 Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Ile Ser Tyr Ile 35 40 45 Ser Ser Gly Gly Asp Thr Ile His His Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Cys Arg 85 90 95 Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 <210> 31 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 ctcgagtcgg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc tgaaactctc ctgtgcagcc 60 tctgggttcg ccttcagtgg ctctgctctg cactgggtcc gccaggcttc cgggagaggg 120 ctggagtggg ttggccgtat tagaaccaaa gctaacaatt acgcgacagt gtatggtgcg 180 tcggtgaagg gcaggttcac catctccaga gatgattcaa agagcacggc gtatctgcta 240 atgaacagcc tgaaaaccga ggacacggcc gtctattact gtactagtta tgataccagc 300 tatgatagga gtggttatta tttgaactac tggggccagg gaacc 345 <210> 32 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 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<400> 34 Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys 1 5 10 15 Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile 35 40 45 Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg 50 55 60 Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 65 70 75 80 Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 85 90 95 Arg Ser Gly Val Leu Arg Ser Ser Ser Pro Ile Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr 115 <210> 35 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 ctcgaggagt cagggggagg cgtggtccag cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca 60 gcgtctggat tcagtttcag taactatggc atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag 120 ggactggagt gggtggcagt tatatggcat gatggaagta ataaagacta tggcgactcc 180 gtgaagggcc gattcagcat ctccagagac aattccagga gaacgttgta tctgcaaatg 240 aacaacttga gagccgagga cacggctata tactactgtg cgagagaggg gggttaccga 300 aacgtcgcgg atatattgcg ccccccacct gatgcttttg ataactgggg ccaggggaca 360 <210> 36 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr Gly Met His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile 35 40 45 Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asp Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Arg Thr Leu Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu 85 90 95 Gly Gly Tyr Arg Asn Val Ala Asp Ile Leu Arg Pro Pro Pro Asp Ala 100 105 110 Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr 115 120 <210> 37 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ctcgagtcgg ggggaggctt cgtacagcct ggggggtctc tgagactctc ctgtgcagcc 60 tctggattca ccttcaggga ctatgccatg ggctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ccggagtggg tctcaattat tagtgctagt ggtggttcca tatactacgc agactccgtg 180 aagggccgat tcaccatctc cagagacaac gccaagaaca cactgtatct gcaaatgaac 240 agtctcagag ccgacgacac ggctgtatac tactgtgcaa gacagaccag cagcagatgg 300 tatgattggt tcgacccctg gggccaggga acc 333 <210> 38 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala Met Gly Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val Ser Ile Ile Ser 35 40 45 Ala Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Thr 85 90 95 Ser Ser Arg Trp Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 <210> 39 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 ctcgaggagt ctggggctga ggtgaagaag cctgggtcct cggtgaaggt ctcctgcaag 60 gcttctggag accactatgg tatcaactgg gtgcgacagg cccctggaca agggcttgag 120 tggatgggcg gtatcatccc tgtctttggc acaactacct acgcacagaa gttccagggc 180 agagccacca ttaccgcgga cgactccacg gggacggcct ttttggagct gaccagactg 240 acatttgacg acacggccgt ctatttctgt gcgacacctc accaactgca tgtcctccgg 300 ggcggtaaag ccctctcccc ctgggactac tggggccagg gaacc 345 <210> 40 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys 1 5 10 15 Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp His Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg 20 25 30 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Val 35 40 45 Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Ala Thr Ile 50 55 60 Thr Ala Asp Asp Ser Thr Gly Thr Ala Phe Leu Glu Leu Thr Arg Leu 65 70 75 80 Thr Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Thr Pro His Gln Leu 85 90 95 His Val Leu Arg Gly Gly Lys Ala Leu Ser Pro Trp Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr 115 <210> 41 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 ctcgaggagt ctggggctga agtgaagaag ccggggtcct cggtgaaggt ctcctgcacg 60 gcttctggag gcatcttcag caattatgct gtcatctggg tgcgacaggc ccctggacaa 120 gggcttgaat ggatgggagg gttcatcccc atgtttgata cagcaaacca cgcacagcac 180 ctccagggca gagtcacgat caccgcgggc gattccacga gcgtcgtcta tctggaactg 240 cgcagcctga gatctgaaga caccgccata tatttttgcg cggcagccaa attgcaccct 300 aactggaact ttggaacttt ctactttgac tcctggggcc agggaacc 348 <210> 42 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys 1 5 10 15 Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Gly Ile Phe Ser Asn Tyr Ala Val Ile 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Phe 35 40 45 Ile Pro Met Phe Asp Thr Ala Asn His Ala Gln His Leu Gln Gly Arg 50 55 60 Val Thr Ile Thr Ala Gly Asp Ser Thr Ser Val Val Tyr Leu Glu Leu 65 70 75 80 Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Ala Ala 85 90 95 Lys Leu His Pro Asn Trp Asn Phe Gly Thr Phe Tyr Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr 115 <210> 43 <211> 306 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 ctcgagtctg ggggaggctt ggtcaagcct ggagggtccc tgaggctctc ctgtgcagcc 60 tctggattca ccttcagtga ctactacatg agttggatcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggaattta tatcatacat tagtagtggt ggtgacacca tacaccacgc agactctgtg 180 aagggccgat tcaccatctc cagggacaac gccaagaagt cactgtatct ccaaatgaac 240 agcctgagag tcgaggacac ggccgtatat tactgtgcgt gccgtggggt ctggggccag 300 ggaacc 306 <210> 44 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp 20 25 30 Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Ile Ser Tyr Ile Ser 35 40 45 Ser Gly Gly Asp Thr Ile His His Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Cys Arg Gly 85 90 95 Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 <210> 45 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 ctcgagtcgg ggggagactt ggtacagcct ggcgggtccc tgagactctc ctgtgtagcc 60 tctggattca cttttgatga ttatgccatg cactgggtcc ggcagactcc agggaagggc 120 ctggagtggg tctcaggtat aagttggaga agtgattaca gaggctatgc ggactctgtg 180 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catctcttac agggggagca cctactacaa cccgtccctc 180 aagagtcgag ttacaatatc actagacacg tctaagaacc agtttttctt gaacctgacc 240 tctgtgactg ccgcggacac ggccgtgtat ttctgtgcga gagatcggag tagagcaaca 300 tctggtattc ttgactactg gggccaggga acc 333 <210> 52 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu 1 5 10 15 Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr 20 25 30 Trp Ile Arg Gln Tyr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 35 40 45 Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val 50 55 60 Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Asn Leu Thr 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg 85 90 95 Ser Arg Ala Thr Ser Gly Ile Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 <210> 53 <211> 303 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 gagctcacgc agtctccagc caccgtgtct gtgtctccag gggaaagagc caccctctcc 60 tgcagggcca gtcagagtat tagtttccac ttagcctggt accagcagaa acctggccag 120 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agccaggttc 180 agtggcagtg ggtctgggac agagttcact ctcaccatca gcagcctgca gtctgaagat 240 tctgcggttt attactgtca gcagtatcat aactggcctc ccctcacttt cggcggaggg 300 acc 303 <210> 56 <211> 101 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Val Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg 1 5 10 15 Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Phe His Leu Ala 20 25 30 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly 35 40 45 Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp 65 70 75 80 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Trp Pro Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr 100 <210> 57 <211> 285 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 57 gccaccctgt ctctgtctcc aggggataga gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt 60 attagtttcc acttagcctg gtaccagcag aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc 120 tatggggcat ccaccagggc cactggtatc ccagccaggt tcagtggcag tgggtctggg 180 acagagttca ctctcaccat cagcagcctg cagtctgaag 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tcagtttcag tagttcttct atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag 120 gggctggagt gggtggccgt tatatcatat gatggaagca atgaacacta tgcagactcc 180 gtgaagggcc gtttcaccat ctccagagac aattccaaga acacggtgta tctgcaaatg 240 aacagcctga cacctgcgga cacggctgcg tatttctgtg cgagaggggg atggctccaa 300 atacaatact actttgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420 gcggccctgg gctgcctggt ca 442 <210> 82 <211> 147 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82 Leu Glu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Glu Arg Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser Ser Met His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile 35 40 45 Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Glu His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Thr Pro Ala Asp Thr Ala Ala Tyr Phe Cys Ala Arg Gly 85 90 95 Gly Trp Leu Gln Ile Gln Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 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Leu Lys Ser Arg Val Thr 50 55 60 Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser 65 70 75 80 Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ser Ser 85 90 95 Pro Arg Ile Thr Ile Phe Glu Val Val Phe Arg Tyr Tyr Tyr Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 145 150 <210> 97 <211> 430 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97 ctcgagtggg gcgcggggct cttgaagcct tcggagaccc tgtccctcac ctgcgctgtc 60 tatggtgggt ccttcagtgg ttactactgg acctggatcc gccagtcccc agggaagggg 120 ctggagtgga ttggggaaat caatcaaagt ggaagcaccc actacaaccc gtcgttgaac 180 agtcgagtca ccatatcagt agacacgtct aagaaccaga tcttcctgaa cgtgaactct 240 gtgaccgccg cggacacggc tatgtattac tgtgcgagat actcgaatat gggtggctgg 300 ttggacccct ggggccaggg aaccctggtc atcgtctcct cagcctccac caagggccca 360 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 420 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180 aagggccgat tcaccatctc cagagacaac gccgcaaact cactgtatct gcaaatgaac 240 agcctgcgag ccgaggacac ggctgtctat tactgtgcga gcgcccgccc tgttagtatg 300 attcggggag ttcccccccg ctacaattac cacggtatgg acgtctgggg cctggggacc 360 acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtca 466 <210> 100 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr Thr Met Asn Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Arg 35 40 45 Ser Thr Ser Pro Tyr Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Ala Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Ala Arg 85 90 95 Pro Val Ser Met Ile Arg Gly Val Pro Pro Arg Tyr Asn Tyr His Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys 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cattgggtcc gccaggctcc agggaaggga 120 ctggaatatg tttcagctat tagtagcaat ggggatagca catattatgc aaagtctgtg 180 aacggcagat tcaccatctc cagagaccat tccaagaaca cgctgtatct tcagatgggc 240 agcctgagag ctgaggacat ggctgtgtat tactgtgtga ggtcccccct cctacgatat 300 tctaaaatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtca 436 <210> 106 <211> 145 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 106 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Ile His Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser Ala Ile Ser 35 40 45 Ser Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Lys Ser Val Asn Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp His Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Leu Arg Tyr Ser Lys Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val 145 <210> 107 <211> 320 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 tctccttcca ccctgtctgc atctgtcggc gacagagtca ccatcacttg ccgggccagt 60 caaagtatta gaacctggtt ggcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaacctc 120 ctgatctatc atgcctccag tttggaaagt ggggtcccat caaggttcag cggtaatgga 180 tctgggacgg aattcactct caccatcaac agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 240 tactgccaac actatattac ttattcgtgg acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc 300 aaacgaactg tggctgcacc 320 <210> 108 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 20 25 30 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Ser Leu 35 40 45 Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Thr Glu 50 55 60 Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr 65 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tttcgatact actttaacta ctggggccag 360 ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcttcc accaagggcc catcggtctt ccccctggcg 420 ccctgctcca ggagcacctc tgggggcaca gcggccc 457 <210> 194 <211> 152 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 194 Gln Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Phe Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Ser Ala Gln Gly Val Val Val Leu Ser Ala Gly Phe Arg 100 105 110 Tyr Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 130 135 140 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 145 150 <210> 195 <211> 460 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 195 caggtgaaac tgctcgagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatacca tgtcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct tttagtggta gtggaggtgg cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagccgcc 300 tccgcccagg gggttctcgt tctctccgcg ggatttcgat actactttaa ctactggggc 360 cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagct tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 420 gcgccctgct ccaggagcac ctctgggggc acagcggccc 460 <210> 196 <211> 153 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 196 Gln Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Phe Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 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tcaccatctc cagggacgac gccaagaact ccctgtatct gcaaatgaac 240 agcctgagag ccgaggacac ggccgtgtat tactgtgcga gagattcccc aacgaggacg 300 tattccgatt ttaggggtgg tcccaaccag cccgaatact actactacgg tatggacgtc 360 tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 420 cccctggcac cctcctccaa gagca 445 <210> 256 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr Trp 20 25 30 Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ser Tyr Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Gly Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn 65 70 75 80 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser 85 90 95 Pro Thr Arg Thr Tyr Ser Asp Phe Arg Gly Gly Pro Asn Gln Pro Glu 100 105 110 Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 115 120 125 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 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tcaccatctc cagagacaga ttcagcaaca cggtgtcttt gcaaatggac 240 agcctgagac cagatgacac ggctatttat tactgcgcga aggaagggct gcgtgggact 300 tacgttcgag gtgacctcca gcattggggc cagggcaccc tggtcgtcgt ctcttcggcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtca 445 <210> 262 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 262 Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Thr Ser Leu Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Thr Thr Tyr Gly Met His Trp 20 25 30 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val Ala Val Ile Ser 35 40 45 Thr Asp Gly Asn Lys Lys Ala Tyr Gly Asn Ser Val Lys Gly Arg Phe 50 55 60 Thr Ile Ser Arg Asp Arg Phe Ser Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asp 65 70 75 80 Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Gly 85 90 95 Leu Arg Gly Thr Tyr Val Arg Gly Asp Leu Gln His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Val Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 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Homo sapiens <400> 266 Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 20 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Val 35 40 45 Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 50 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met 65 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro 85 90 95 Ser Ala Ile Phe Gly Ile Tyr Ile Ile Leu Asn Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Asp Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly 145 <210> 267 <211> 445 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 267 ctcgagtctg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc tgagactctc ctgtgcagcc 60 tctggattca gcgtcagtag catctatatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 120 ctggagtggg tctcacttat ttatgacggt ggtagcacat actacgcaga ctccgtgaag 180 ggccgattca 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gagttagcat ttccgcagac atgtccaaga accaattttc cctgaaactg 240 ccctctgtga ccgccgcgga cacggccgtc tatttctgtg ccagtacaat aggatacacc 300 tatggcccgg aatacttcca tcactggggc cagggcaccc gggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtca 445 <210> 274 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 274 Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu 1 5 10 15 Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Glu Gly Phe Ser Trp 20 25 30 Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Ile Gly Tyr 35 40 45 Ile Tyr Tyr Asn Gly Arg Thr Tyr Phe Asn Pro Ser Leu Arg Ser Arg 50 55 60 Val Ser Ile Ser Ala Asp Met Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu 65 70 75 80 Pro Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Thr 85 90 95 Ile Gly Tyr Thr Tyr Gly Pro Glu Tyr Phe His His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Arg Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 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tcaccatatc agtagacaag tcgaacaatc gctttaccct agagttgaac 240 tctgtgaccg ccgcggacac ggccgtctat tactgtgcgc gagatggagg ccggggatat 300 tgtagtggta atagctgcca ctccgggtct ctcccccccc cctggttcga cccctggggc 360 cagggaatcc tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 420 gcaccctcct ccaagagcac ctctg 445 <210> 280 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 280 Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu 1 5 10 15 Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Trp Trp Asn 20 25 30 Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile 35 40 45 Tyr His Ser Gly Val Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val 50 55 60 Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Asn Asn Arg Phe Thr Leu Glu Leu Asn 65 70 75 80 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly 85 90 95 Gly Arg Gly Tyr Cys Ser Gly Asn Ser Cys His Ser Gly Ser Leu Pro 100 105 110 Pro Pro Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 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attactgtgc cttgctctat 300 ggttcgcgaa tgagcccctt tgaccactgg ggccagggaa cagtggtcac 350 <210> 350 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 350 Gln Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Ser Trp Val Arg His Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Asp Ile Thr Gly Val Gly Pro Ser Val Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Arg Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Gly Lys Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Leu Tyr Gly Ser Arg Met Ser Pro Phe Asp His Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Val Val 115 <210> 351 <211> 303 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 351 ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc agtcagactg ttagtagcac ctacttagcc 60 tggtaccagc taaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tccatggtgc atccagcagg 120 gccactggca tcccagacag gttcagtggc ggtgggtctg ggacagactt cactctcacc 180 atcagtagac tggagcctga agattttgca ctgtattgct 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ctctgtgacc 240 gccgcggaca cggccgtcta ttactgtgcg agaggagcaa aggataactg gggattcgac 300 tactggggcc agggaatctt ggtcaccgtc tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc 360 ttccccctgg caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg 420 gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtc 455 <210> 408 <211> 151 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 408 Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala 1 5 10 15 Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ile Trp Val Arg 20 25 30 Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp His Ser 35 40 45 Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser 50 55 60 Val Val Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr 65 70 75 80 Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Lys Asp Asn 85 90 95 Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 130 135 140 Phe 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agctcactca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 60 accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttatacacct ccaacaatag gaaccactta 120 gcttggtacc agcagaaacc aggacagcct cctaaactgc tcatttactg ggcatctacc 180 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 240 accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca ttattatagt 300 actcctccgt gggcgttcgg ccaggggacc aaggtggatt tcaaacgaac tgtggctgca 360 ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat ga 392 <210> 432 <211> 130 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 432 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr 20 25 30 Thr Ser Asn Asn Arg Asn His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 45 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 50 55 60 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 75 80 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 85 90 95 His Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Trp Ala Phe Gly Gln Gly 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Leu Thr Ile Ser Arg Met 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Tyr Ser 85 90 95 Pro Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Arg Leu Glu Phe Lys Arg Thr Val 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Ser Arg His Leu 115 120 <210> 435 <211> 315 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 435 gccatggccg agctcacgca gtctccaggc accctatctg tgtctccagg ggatagagcc 60 accctctcct gtagggccag tcagagtgtc gacagcaact acttagcctg gttccagcag 120 aaacctggcc aggctcccag gctcctcatt tatggtgcgt atagcagggc cactggcatc 180 ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg acagacttca ctctcaccat cagcagactg 240 gagcctgagg attttgtcgt gtattactgt cagcagtatc ttagcccgcc gatcaccttc 300 ggccaaggga cacga 315 <210> 436 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 436 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro 1 5 10 15 Gly Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Ser Pro 85 90 95 Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg 100 105 <210> 437 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 437 gccatggccg agctcacgca gtctccagac accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 60 accctctcct gtagggccag tcagagtgtc gacagcaact acttagcctg gttccagcag 120 aagcctggcc aggctcccag gctcctcatt tatggtgcgt atagcagggc cactggcatc 180 ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg acagacttca ctctcaccat cagcagactg 240 gagcctgagg attttgtcgt gtattactgt cagcagtatc ttagcccgcc gatcaccttc 300 ggccaaggga cacgactgga gactaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 360 ccgccatctg atga 374 <210> 438 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 438 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Ser Pro 85 90 95 Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Thr Lys Arg Thr Val 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 <210> 439 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 439 gccatggccg agctcacgca gtctccaggc accctgtctt tgtctccagg ggaaacagtc 60 tccctctcct gcagggccag tcagactgtt ctcagcaatt acttagcctg gtaccagcag 120 aaacctggcc aggctcccag ggtcctcctc tatggtgcat ctagcagggc cactggcatc 180 ccagacaggt tcagtggcgg tgggtctggg acagacttca ctctaaccat cagcagactg 240 gagcctgaag attttgcagt gtattactgt cagcaatatg ttagttcacc gtggacgttc 300 ggccaaggga ccaaggtgga attcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 360 ccgccatctg atga 374 <210> 440 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 440 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Thr Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Leu Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val 35 40 45 Leu Leu Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Ser 85 90 95 Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Phe Lys Arg Thr Val 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 <210> 441 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 441 gccatggccg agctcacgca gtctccaggc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 60 accctctcct gcagggccag tcagagcatt cgcagcaact tcttagcctg gtaccagcag 120 aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc tttggtgcat cgaacagggc cactggcatc 180 ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg acagacttca ctctcaccat cagtagactg 240 gagcctgaag attttgcggt ttattactgt cagcagtata gtagctcacc ggacactttt 300 ggccagggga ccaagctgga gatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 360 ccgccatctg atga 374 <210> 442 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 442 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser 20 25 30 Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Phe Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Pro Asp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 <210> 443 <211> 377 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 443 gccatggccg agctcacgca gtctccaggc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagtc 60 accctctcct gcagggccag ccagagcgtt agtagcaact acttaacctg gtaccagcag 120 aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc tatggtgcat ccagaagggc cactggcatc 180 ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg accgacttca ctctcaccat aagcagactg 240 gagcctgaag attttgcagt ttattactgt caacattatg gtagctcacc tccattccct 300 ttcggccctg ggaccaaagt ggatgtcaaa cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360 ttcccgccat ctgatga 377 <210> 444 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 444 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser 85 90 95 Pro Pro Phe Pro Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Val Lys Arg Thr 100 105 110 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 <210> 445 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 445 gccatggccg agctcacaca gtctccagac accctgtctc tgccaccagg ggaaagggcc 60 accctctctt gcagggccag tgagagtatt gatgggagac gcttggcctg gtaccagcag 120 cagcctggcc aggctcccag gctcctcatt tatgatgttt ccaggagggc cattggcgtc 180 ccatacaggt tcagaggcag tgggtctggg acagacttca ctctcaccat cggtggactg 240 gagcctgaag attttgcagt ctactactgt caacattatg gtttctcagt gtacactttg 300 gccaggggac caggctgcgt cccacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctga 368 <210> 446 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 446 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Pro Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Gly 20 25 30 Arg Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Asp Val Ser Arg Arg Ala Ile Gly Val Pro Tyr Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Gly Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Phe Ser 85 90 95 Val Tyr Thr Leu Ala Arg Gly Pro Gly Cys Val Pro Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 115 120 <210> 447 <211> 371 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 447 gccatggccg agctcaccca gtctccatcc tccctgtctg catctgtagg agacagagtc 60 accatcactt gccgggcaag tcaggacatt agaaatgatt taagctggta tcagcagaaa 120 ccagggagag cccctaatct cctgatctat ggtgcatcca gtttacagag gggggtccca 180 tttaggttca gcggcagtgg atctggctca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240 cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcta caagatcaca attaccctct aacgttcggc 300 caggggacca gggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg a 371 <210> 448 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 448 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 20 25 30 Asp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Phe Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp His Asn Tyr Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 <210> 449 <211> 371 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 449 gccatggccg agctcaccca gtctccatcc tccctgtctg catctgtagg agacagagtc 60 accgtcactt gccgggcaag tcagaccatt gccaactatt taaattggta tcagcaaaaa 120 ccagggaaag cccctaacct cctgatccaa gctgcttcca ctttgcaagg tggggtccca 180 tcaaggttca gtggcagtcg atctgggaca gatttcactc tcaccatcac cagtctgcag 240 cctgaggatt ttgcaactta cttctgtcaa cagagtttca gcgccccctg gacgttcggc 300 caagggacca aagtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg a 371 <210> 450 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 450 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Gln Ala Ala Ser Thr Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Phe Ser Ala Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 <210> 451 <211> 309 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 451 gccatggccg agctcaccca gtctccatcc tccctgtctg catctgttgg agacagagtc 60 accatcactt gccggtcaag tcagaacatt aacatctact taagttggta tcaacagaaa 120 ccagggagag cccctaaact cctgatctat gctacatcca atttgcaaag tggggtccca 180 tcaaggttca gtggcagtgg atctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagtctgcaa 240 cctgaagatt ttgcaactta ctactgtcaa cagagttaca gtgacccgac gttcggccaa 300 gggaccaag 309 <210> 452 <211> 103 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 452 Ala Met Ala Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Asn Ile 20 25 30 Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asp Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 100 <210> 453 <211> 311 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 453 accctcacct gccgggcaag tctgagcatt agttactttt taaattggta tcagcagaaa 60 ccaggtaaag cccctaagct cctgatctat gctgcatccc gtttgcacag tggggtccca 120 tcaaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagtttgcaa 180 cctgaagatc ttgcaactta ctactgtcaa cagagttacg gtactcctgg gactttcggc 240 cctgggacca aagcggcctt caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 300 ccatctgatg a 311 <210> 454 <211> 103 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 454 Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Ser Tyr Phe Leu Asn Trp 1 5 10 15 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala 20 25 30 Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 35 40 45 Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu 50 55 60 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Thr Pro Gly Thr Phe Gly 65 70 75 80 Pro Gly Thr Lys Ala Ala Phe Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 85 90 95 Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 100

Claims (41)

  1. 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열 ID 중 임의의 하나를 포함하고, 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID 중 임의의 하나를 포함하는 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편을 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자 또는 그것의 임의의 단편.
  2. 서열 ID 2 내지 390 및 396 내지 454의 짝수 서열 ID 중 임의의 하나 또는 임의의 상동 서열 또는 보존적 치환을 보유하는 임의의 서열을 포함하고, 관상동맥 플라크에서 발견될 수 있는 항원에 결합하는 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편.
  3. 제 2 항에 있어서, 서열 ID No. 22, 38, 44, 52 및 54에 상응하는 것을 특징으로 하는 분리된 아미노산 서열.
  4. 제 2 항에 있어서, 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 97%의 생식계열 상동성을 갖는 것을 특징으로 하는 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 1‰ 미만의 CDR3 부분의 ρ-값을 갖는 것을 특징으로 하는 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항에 있어서, 제 1 항의 폴리뉴클레오티드 분자에 의해 암호화된 것을 특징으로 하는 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편.
  7. 제 1 항의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자 중 하나 이상을 포함하는 발현 벡터.
  8. 제 7 항에 있어서, 서열 ID No. 53 및 선택적으로 서열 ID No. 21, 37, 43 및 51에 나타낸 서열 중 임의의 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 플라스미드, 코스미드, YAC, 바이러스 입자 또는 파지를 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
  10. 제 7 항에 따른 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 발현 시스템.
  11. 제 10 항의 발현 시스템을 포함하는 분리된 재조합 숙주 세포.
  12. 제 11 항에 있어서, Enterobacter, Escherichia, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella, Bacilli, Pseudomonas 및 Strepromyces와 같은 분리된 원핵 재조합 분리 세포, 바람직하게는 E. coli, Salmonella typhimurium, Serratia marcescans, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Pseudomonas aeruginosa를 포함하는 군에서 선택된 원핵 재조합 분리 세포, 보다 바람직하게는 E. coli XL1-Blue; Saccharomyces, Pichia pastoris, K. lactis, K. fragilis, K. bulgaricus, K. wickeramii, K. waltii, K. drosophilarum, K. thermotolerans, K. marxianus와 같은 Kluyveromyces, Schizosaccharomyces pombe와 같은 Schizosaccharomyces, yarrowia, Hansenula, Trichoderma reesia, Neurospora crassa, Schwanniomyces occidentalis와 같은 Schwanniomyces, Neurospora, Penicillium, Tolypociadium, A. nidulans와 같은 Aspergillus, Candida, Torulopsis 및 Rhodotorula와 같은 효모 재조합 숙주 세포, 바람직하게는 Saccharomyces cerevisiae; 차이니즈 햄스터 난소 (CHO), SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CVI 라인 (COS-7, ATCC CRL 1651), 사람 배아 신장 라인, 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR, 마우스 세르톨리 세포, 사람 폐세포 (W138, ATCC CCL 75), 사람 간세포 (Hep G2, HB 8065), 및 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51)과 같은 사람 재조합 분리 숙주 세포; Agrobacterium tumefaciens 및 Nicotiana tabacum와 같은 식물 분리 재조합 숙주 세포; Drosophila S2 및 Spodoptera Sf9와 같은 곤충 재조합 분리 세포를 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 분리 재조합 숙주 세포.
  13. a) 제 1 항의 폴리뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나에 상응하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 발현 벡터 및 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 발현 시스템을 제조하는 단계;
    b) 적합한 성장 조건하에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단계;
    c) 이렇게 제조된 항체 또는 그것의 임의의 단편을 회수하는 단계; 및
    d) 상기 항체 또는 그것의 임의의 단편을 정제하는 단계
    를 포함하는 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 단계 a)의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 분자는 서열 ID 1 내지 389 및 395 내지 453의 홀수 서열로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 분리된 재조합 숙주 세포는 E. coli, B. subtilis, S. Cerevisiae 또는 차이니즈 햄스터 난소(CHO)를 포함하는 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. IgG 항체 또는 그것의 임의의 단편의 제조를 위한 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법.
  17. IgG 항체 Fab 단편의 제조를 위한 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법.
  18. 제 13 항 내지 제 15 항의 방법에 따라 제조된 분리된 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편.
  19. 제 13 항 내지 제 15 항의 방법에 따라 제조된 재조합 IgG 항체 또는 그것의 임의의 단편.
  20. 제 13 항 내지 제 15 항의 방법에 따라 제조된 재조합 IgG Fab 단편.
  21. 제 13 항 내지 제 16 항의 방법에 따라 제조되고 서열 ID No. 22, 38, 44, 52 및 54에 나타낸 아미노산 서열 중 임의의 하나를 포함하는 분리된 재조합 IgG Fab 단편.
  22. 제 21 항에 있어서, 또한 제 13 항 내지 제 16 항의 방법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 분리된 재조합 IgG Fab 단편.
  23. 제 21 항에 있어서, 관상동맥 플라크에 존재할 수 있는 항원에 결합하는 것을 특징으로 하는 분리된 재조합 IgG Fab 단편.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편, 및 선택적으로 치료 부분을 포함하는 치료 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 치료 부분은 방사성 핵종, 약물 및 프로드러그, 호르몬, 호르몬 길항제, 수용체 길항제, 효소 또는 다른 제제에 의해 활성화되는 전효소, 자가분비체 또는 사이토카인, 향균제 및 독소를 포함하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 치료 조성물.
  26. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편 및 진단 부분을 포함하는 진단 조성물.
  27. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 급성 관상동맥 증후군 (ACS)의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 치료 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 급성 관상동맥 증후군 (ACS)의 진단을 위한 것임을 특징으로 하는 진단 조성물.
  29. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 아미노산 서열에 결합하는 리간드.
  30. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편에 결합한 리간드.
  31. 아미노산 공통 서열을 포함하고, 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편에 결합하는 펩티드.
  32. 제 31 항에 있어서, 서열 ID 391 내지 394에 상응하는 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  33. 제 29 항에 있어서, 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 분리된 아미노산 서열의 사용을 포함하는 방법에 의해 선택된 것을 특징으로 하는 리간드.
  34. 제 30 항에 있어서, 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 재조합 항체의 사용을 포함하는 방법에 의해 선택된 것을 특징으로 하는 리간드.
  35. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 재조합 항체 또는 그것의 임의의 단편에 결합하는 리간드의 확인을 위한 방법으로서,
    a) 상기 항체 또는 그것의 임의의 단편을 고체상 위에 결합시키는 단계;
    b) 하나 이상의 세정 단계에 의해 미결합 물질을 제거하는 단계;
    c) 후보 분자를 단계 a)에서 제조된 고체상과 접촉시키고, 후보 분자와 고체상을 적합한 시간 기간 동안 인큐베이션하는 단계;
    d) 하나 이상의 세정 단계에 의해 미결합 물질을 제거하는 단계;
    e) 후보 분자가 결합된 단계 a)의 항체의 복합체에 특이적인 2차 항체를 첨가하는 단계; 및
    f) 단계 a)의 항체에 결합된 분자를 확인하는 단계
    를 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 단계 a)의 항체 또는 그것의 단편은 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그것의 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편에 결합하는 리간드의 확인을 위한 방법으로서,
    a) 상기 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편을 고체상 위에 결합시키는 단계;
    b) 하나 이상의 세정 단계에 의해 미결합 물질을 제거하는 단계;
    c) 후보 분자를 단계 a)에서 제조된 고체상과 접촉시키고, 후보 분자와 고체상을 적합한 시간 기간 동안 인큐베이션하는 단계;
    d) 하나 이상의 세정 단계에 의해 미결합 물질을 제거하는 단계;
    e) 후보 분자가 결합된 단계 a)의 아미노산 서열의 복합체에 특이적인 2차 항체를 첨가하는 단계; 및
    f) 단계 a)의 항체에 결합된 분자를 확인하는 단계
    를 포함하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 단계 a)의 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편은 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 아미노산 서열 또는 그것의 임의의 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 전혈, 혈청 및 관상동맥 플라크 단편을 포함하는 군에서 선택된 샘플을 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 임의의 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는 생체외 또는 시험관내 진단방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 환자에서 급성 관상동맥 증후군 (ACS)의 진단을 위한 것임을 특징으로 하는 생체내 또는 시험관내 진단방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 위험이 있는 집단의 스크리닝을 위한 것임을 특징으로 하는 생체내 또는 시험관내 진단방법.
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