KR20100055408A

KR20100055408A - 리튬 이온을 포함하는 골 조직 임플란트

Info

Publication number: KR20100055408A
Application number: KR1020107002831A
Authority: KR
Inventors: 스티그 한손; 인겔라 페터슨
Original assignee: 아스트라 테크 에이비
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2010-05-26
Also published as: AU2008274301A1; AU2008274301B2; JP2010533011A; ES2563168T3; EP2014259A1; BRPI0813639B1; BRPI0813639A2; WO2009007371A1; US8597676B2; EP2178467A1; CN101686861A; EP2178467B1; CA2692589A1; JP5487101B2; US20120315310A1; CN101686861B; US20110151026A1

Abstract

본 발명은 골 조직에서의 리튬 이온의 국소 투여가 상기 골 조직에서 골 조직 임플란트를 이식시 골 형성 및 골 질량을 증가시키는 것으로 밝혀졌다는 것에 기초한다. 특히, 본 발명은 리튬 이온을 포함하는 산화물 층으로 피복된 임플란트 표면이 골 조직 임플란트 및 방법 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 리튬 이온을 포함하는 블라스팅 파우더, 국소적으로 골 형성을 증가시키는 방법, 및 골 형성을 국소적으로 증가시키기 위한 약학 조성물을 제고하기 위한 리튬 이온 또는 이의 염의 용도는 본 발명에 의해 제공된다.

Description

리튬 이온을 포함하는 골 조직 임플란트{A BONE TISSUE IMPLANT COMPRISING LITHIUM IONS}

본 발명은 골 조직 내로 이식하기 위한 임플란트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 블라스팅 파우더(blasting powder) 및 국소적으로 골 형성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

요즘은, 정형외과용 또는 치과용 임플란트, 일반적으로 금속 임플란트를 골 조직 내로 이식하는 데에 1단계 시술을 대개 사용한다.

1단계 시술에서, 치과용 인공 치근(fixture)과 같은 제1 임플란트 구성요소를 골 조직 내에 외과적으로 배치하고, 이러한 외과 수술 직후 지대주(abutment)와 같은 제2 임플란트 구성요소 또는 치유 덮개(healing cap)를 상기 제1 임플란트 구성요소에 접합시킨다. 이 후, 제2 임플란트 구성요소 또는 치유 덮개 주위를 연조직이 치유한다. 치유 덮개를 사용할 때, 어떠한 외과 시술 없이도 수주 또는 수달 후에 치유 덮개가 제거되어, 지대주 및 임시 치관과 같은 제2 임플란트 구성요소가 상기 제1 임플란트 구성요소에 접합된다. 이러한 1단계 시술은 예를 들면 엘 쿠퍼(L Cooper) 등이 저술한 문헌["A multicenter 12-month evaluation of single-tooth implants restored 3 weeks after 1-stage surgery", The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants, Vol 16, No 2 (2001)]에 기재되어 있다.

2단계 시술은, 또 다른 공지된 이식 절차인 데, 제1 단계로 치과용 인공 치근과 같은 제1 임플란트 구성요소를 골 조직 내에 외과적으로 배치하는 단계(이 후, 골 조직이 임플란트 표면 위로 성장하여 임플란트가 골 조직에 잘 접합되도록 그리고 임플란트 부위를 피복하는 연조직에서의 절단부(cut)가 임플란트를 치유하도록 하기 위해, 3달 이상의 치유 기간 동안 제1 임플란트 구성요소가 식립되지 않고 움직이지 않은 채 머무름), 및 제2 단계로 임플란트를 피복하는 연조직을 개방하고 치과용 지대주 및/또는 수복치와 같은 제2 임플란트 구성요소를 상기 인공 치근과 같은 제1 임플란트 구성요소에 접합시켜, 최종 임플란트 구조물을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 2단계 시술은 예를 들면 브라네마크(Branemark) 등이 저술한 문헌["Osseointegrated Implants in the Treatment of the Edentulous Jaw, Experience from a 10-year period", Almquist & Wiksell International, Stockholm, Sweden.]에 기재되어 있다.

그러나, 임플란트가 치유 기간 동안 식립되서는 안 된다는 사실은 3달 이상의 치유 기간 동안 제2 임플란트 구성요소가 제1 임플란트 구성요소에 접합될 수 없고/없거나 사용될 수 없다는 것을 의미한다. 이에 따른 불편함으로 인해, 상기 언급된 제1 단계에 필요한 기간을 최소화하는 것 또는 심지어 단일 수술로 전체 이식 시술을 수행하는 것, 즉 1단계 시술을 사용하는 것이 바람직하다.

일부 환자의 경우, 임플란트가 기능적으로 식립되기 전에 1단계 시술 및 2단계 시술 둘 다에 3달 이상 기다리는 것이 더 우수한 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 1단계 시술을 이용하는 대안법은 임플란트가 이식 직후 기능하도록 하는 것(즉시 식립) 또는 이식 수주후 기능하도록 하는 것(조기 식립)이다. 이러한 시술은 예를 들면 디 엠 에스포지토(D M Esposito)가 저술한 문헌[Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Application, Springer-Verlag (2001), pp 836-837; Titanium in Medicine]에 기재되어 있다.

임플란트가 임플란트와 골 조직 간의 충분한 안정성 및 결합을 확립하여 상기 개시된 임플란트의 즉시 식립 또는 조기 식립이 가능해야 한다는 것은 기본적인 사항이다. 또한, 주목할 만한 것은 임플란트의 즉시 식립 또는 조기 식립이 골 형성에 유리할 수 있다는 것이다.

골 임플란트에 사용되는 티탄, 지르코늄, 하프늄, 탄탈룸, 니오븀 또는 이들의 합금과 같은 금속 또는 금속 합금 중 일부는 골 조직과 비교적 강한 결합을 형성할 수 있고, 이 결합은 특히 골 조직만큼 강할 수 있고, 심지어는 종종 골 조직보다 더 강할 수 있다. 이러한 유형의 금속 임플란트 물질의 가장 주목할 만한 예로는 티탄 및 티탄 합금을 들 수 있고, 이의 관련 특성은 1950년경부터 알려져 왔다. 이러한 금속과 골 조직 간의 결합은 "골 유착(osseointegration)"으로 불려왔다(Albrektsson T, Branemark P I, Hansson H A, Lindstrom J, "Osseointegrated titanium implants. Requirements for ensuring a long-lasting, direct bone anchorage in man", Acta Orthop Scand, 52:155-170 (1981)).

주목할 만한 것은 산소, 티탄, 지르코늄, 하프늄, 탄탈룸, 니오븀 및 이들의 합금과 접촉시 얇은 산화물 층으로 즉시 피복된다는 것이다. 티탄 임플란트 위의 이러한 자연발생 산화물 층은 주로 이산화티탄(IV)(TiO₂)과 더불어 소량의 Ti₂O₃, TiO 및 Ti₃O₄로 구성된다.

티탄과 같은 (산화된) 금속과 골 조직 간의 결합이 비교적 강할 수 있지만, 상기 결합을 향상시키는 것이 바람직하다.

현재까지, 임플란트를 더 우수하게 접합시켜, 골 유착을 증대시키기 위해 금속 임플란트를 처리하는 몇몇 방법이 존재한다. 이들 방법 중 일부는 예를 들면 미처리 표면과 비교하여 표면 조도를 증가시키기 위해 임플란트 표면 위에 불규칙 부위를 생성함으로써 임플란트의 형태를 변경시키는 단계를 포함한다. 표면 조도가 증가하면, 임플란트와 골 조직 간의 접촉면 및 접합면이 더 넓어지고, 임플란트와 골 간의 기계적 유지력 및 강도가 더 우수해질 것으로 생각된다. 표면 조도가 예를 들면 플라즈마 분무, 블라스팅(blasting) 또는 산 에칭에 의해 제공될 수 있다는 것은 당업계에 널리 공지되어 있다.

임플란트에 대한 골 조직의 더 우수한 접합을 달성하는 다른 방법은 임플란트 표면의 화학 특성의 변경을 포함한다.

수산화인회석이 화학적으로 골과 관련되므로 특히 골에 대한 임플란트의 결합을 증대시키기 위해, 몇몇 방법은 수산화인회석과 같은 세라믹 물질의 층을 임플란트 표면에 도포하는 단계를 포함한다. 그러나, 수산화인회석을 포함하는 코팅이 갖는 단점은, 이 코팅이 취성일 수 있고 임플란트 표면으로부터 박리되거나 떨어져 나갈 수 있어서, 임플란트가 결국 최종적으로 불량품이 될 수 있다는 것이다.

임플란트의 화학 특성을 변경하는 다른 방법은 임플란트 표면 위에 불소 및/또는 플루오라이드를 도포하는 단계를 포함한다(WO 94/13334, WO 95/17217, WO 04/008983 및 WO 04/008984).

WO 2006/004297은 금속 산화물 층 및 이 위에 형성된 Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Sc, Y, Lu, Ti, Zr, Hf, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Ga, In, Ti, Sn 및 Bi 중 임의의 1개 이상으로 구성된 생활성 물질 층을 포함하는 골 유도성 금속(예컨대, 티탄 또는 이의 합금) 임플란트를 개시하고 있다. 그러나, 실시예에는 생활성 층으로서 칼슘을 포함하는 티탄 임플란트만이 기재되어 있다.

또한, 티탄 산화물 층 중에 칼슘, 인 또는 황을 포함하는 티탄 임플란트에 관한 WO 2002/096475 및 티탄 산화물 층 중에 마그네슘을 포함하는 티탄 임플란트에 관한 WO 2005/084577을 언급할 수 있다.

임플란트 표면과 골 간의 비교적 강한 결합을 제공하는 임플란트가 존재하였더라도, 당업계에는 이 결합을 향상시키고자 하는 필요성, 즉 골 조직에서 임플란트의 "골 유착" 과정을 증대시키고자 하는 필요성이 존재하였다.

따라서, 당업계에는 원하는 접합 속도를 갖고, 골 조직에 임플란트를 이식시 골과 임플란트 간의 기계적으로 강한 결합을 형성하는 능력을 갖는 임플란트를 제공하고자 하는 필요성이 존재하였다.

본 발명의 목적은 상기 언급된 필요성을 충족시키는 것이다.

따라서, 본 발명은 골 조직 내로 이식하고자 의도되는 생체적합성 임플란트를 제공한다.

본 발명자들은 리튬 이온이 골 조직에 국소 투여되면 골 조직에서 골 형성 및 골 질량에 국소적으로 영향을 미친다는 것을 발견하였다.

추가로, 리튬 이온을 포함하고/하거나 방출시키는 표면 산화물 층을 포함하는 임플란트가 조골 세포에서 추가의 분화 및 무기질화에 중요한 알칼리 포스파타아제 생성 증가를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 골 형성 속도 증대 및 골 조직과 임플란트 간의 접합 속도 증대가 달성되어, 임플란트의 즉시 식립 또는 조기 식립의 가능성이 추가로 증대될 수 있다.

또한, 리튬 이온을 포함하고/하거나 방출시키는 표면 산화물 층을 포함하는 임플란트는, 칼슘 또는 마그네슘 이온 등을 함유하는 표면 산화물 층을 포함하는 금속 임플란트와 비교하여, 조골 세포 증식 및 오스테오프로테게린 생성을 증가시키는 것으로 밟혀졌다. 이로써, 임플란트와 골 조직 간의 기계적으로 더 강한 결합을 의미하는 골 질량 증대가 제공된다.

따라서, 리튬 이온이 국소 투여되면 골 조직에서 임플란트의 골 유착 과정이 개선되는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 상기 목적은 골 조직 내로 이식하기 위한, 리튬 이온을 포함하는 산화물 층으로 피복된 표면을 갖는 임플란트에 의해 달성된다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 특징을 갖는 골 조직 임플란트를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 임플란트 표면을 갖는 임플란트를 제공하는 단계, (b) 상기 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층을 형성하는 단계, (c) 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 단계, 및 (d) 상기 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법은 저렴하고 실행이 용이하여, 대량 생산이 가능하다. 또한, 무균 및 저장이 용이하다.

본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명은 리튬 이온을 포함하는 금속 산화물을 포함하는 블라스팅 파우더를 제공한다.

본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명은 국소적으로 골 형성을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 국소적 골 형성 증가를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제5 양태는 국소적 골 형성 증가용 약학 조성물을 제조하기 위한, 리튬 이온 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제6 양태는 골 조직 내로 임플란트를 이식하기 위한 임플란트를 포함하는 키트 및 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 기타 특징 및 이점은 하기의 본 발명의 설명으로부터 명확해 질 것이다.

도 1은 LiNO₃에서의 환원 후 멸균 티탄 샘플의 경우 리튬의 존재 및 분포를 보여주는 TOF-SIMS 이미지(리튬을 흰점으로 표시함)이다.
도 2는 (TOF-SIMS 측정으로부터) 옥살산 처리된 멸균 티탄 샘플의 기준 샘플(도 2b)과 비교하여 멸균 티탄 샘플(도 2a)에서의 리튬(7번 피크)의 존재를 보여주는 것이다.
도 3은 LiOH에서 양극산화 후 멸균 티탄 샘플의 경우 리튬의 존재 및 분포를 보여주는 TOF-SIMS 이미지이다.
도 4는 여러 농도에서 리튬의 존재 및 부재하에 세포 처리 폴리스티렌에서 3일, 7일 및 14일 배양 후 MG-63 세포의 증식 정도를 보여주는 것이다.
도 5는 여러 농도에서 리튬의 존재 및 부재하에 세포 처리 폴리스티렌에서 3일, 7일 및 14일 배양 후 세포 배양 배지에서 알칼리 포스파타아제의 생성을 보여주는 것이다.
도 6은 여러 농도에서 리튬의 존재 및 부재하에 7일 배양 후 참조 표면 1 및 참조 표면 2에서 MG-63 세포의 증식 정도를 보여주는 것이다.
도 7은 리튬을 포함하지 않는 미자극 표면과 비교하여 리튬을 1 mM 농도로 포함하는 참조 표면 1에서의 알칼리 포스파타아제의 생성을 보여주는 것이다.
도 8은 36시간 후 참조 표면 1에서 배양된 MG-63 세포의 형태를 보여주는 주사 전자 현미경검사 이미지이다.
도 9는 36시간 후 참조 표면 2에서 배양된 MG-63 세포의 형태를 보여주는 주사 전자 현미경검사 이미지이다.
도 10은 36시간 후 리튬을 포함하는 참조 표면 1에서 배양된 MG-63 세포의 형태를 보여주는 주사 전자 현미경검사 이미지이다.
도 11은 참조 표면 1, 참조 표면 2와 리튬, 칼슘 및 마그네슘을 각각 포함하는 참조 표면 1 사이에서의 MG-63 세포 증식 차이를 보여주는 것이다.
도 12는 리튬, 칼슘 및 마그네슘을 각각 포함하는 참조 표면 1에서 세포 배양 7일 및 14일 후 측정된 오스테오프로테게린의 양을 보여주는 것이다.
도 13은 상업적으로 입수 가능한 오세오스피드(Osseospeed)™ 표면을 갖는 임플란트와 비교하여 본 발명에 따른 리튬을 포함하는 임플란트의 래빗 경골에서 이식 6주 후 제거 토크(RTQ: removal torque) 시험 값을 보여주는 것이다.

본원에 사용된 용어 "임플란트"는 이의 범위 내에서 척추 동물, 특히 포유 동물, 예컨대 인간의 신체로 이식하고자 의도되는 임의의 장치를 포함한다. 임플란트는 해부학적 조직을 대체하고/하거나 신체의 임의의 기능을 회복시키는 데 사용될 수 있다.

일반적으로, 임플란트는 1개 또는 수개의 임플란트 구성요소로 구성된다. 예를 들면, 치과용 임플란트는 보통 제2 임플란트 구성요소, 예컨대 지대주 및/또는 수복치에 결합된 치과용 인공 치근을 포함한다. 그러나, 이식에 의도되는 임의의 장치, 예컨대 치과용 인공 치근은 다른 구성요소가 이 장치에 연결되어 있다 하더라도 단독으로 임플란트라 칭할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "골 조직 내로 이식하기 위한 (이식하고자 의도되는) 임플란트"는 골 조직 내로 적어도 부분 이식하고자 의도되는 임플란트, 예컨대 치과용 임플란트, 즉 일체형 임플란트, 정형외과용 임플란트 등을 의미한다. 또한, 골 조직 내로 이식하기 위한 임플란트는 골 조직 임플란트라고도 칭할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "임플란트 표면"은 임플란트의 1곳 이상의 한정된 표면을 의미한다. 따라서, 한정된 표면 구역은 임플란트의 전체 표면적 또는 이의 일부를 포함할 수 있다.

골 조직 내로 이식하고자 의도되는 임플란트 표면의 예로는 환자의 턱뼈 내로 이식하고자 의도되며, 골 조직과 접촉되는 치과용 인공 치근의 표면을 들 수 있다.

골 조직 내로 이식하고자 의도되는 임플란트 표면의 다른 예로는 환자의 대퇴골 내로 이식하고자 의도되는 고관절 임플란트 표면을 들 수 있다.

본 발명은 골 조직 내로 이식하기 위한, 리튬 이온을 포함하는 산화물 층으로 피복된 표면을 갖는 임플란트에 관한 것이다.

본 발명에 따른 임플란트는 생체적합성이고, 골 조직에서 골 형성 및 골 질량에 국소적으로 영향을 미친다. 또한, 본 발명의 임플란트는 조골 세포 증식 및 골 조직에서 알칼리 포스파타아제 생성 및 오스테오프로테게린 생성을 증가시킨다. 알칼리 포스파타아제는 골의 무기질화에 중요한 역할을 하는 조골 세포에 의해 생성되는 효소이고, 오스테오프로테게린은 골 조직에서 골 밀도 및 골량을 증가시키는 것으로 공지된 사이토킨이다. 알칼리 포스파타아제 및 오스테오프로테게린의 생성은 본 발명에 따른 임플란트가 골 개형에 유리한 효과를 미친다는 것을 명확히 보여준다.

본 발명에 따른 임플란트는, 제거 토크(RTQ) 시험에 의해 측정되는, 임플란트 안정성 및 골 조직 반응을 증대시킨다(도 13).

임플란트 표면을 피복하는 산화물 층은 산화물 층의 적어도 일부 중에 분산된 리튬 이온을 포함한다.

리튬은 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층 중에 용이하게 분산되는 것으로 밝혀진, 양으로 하전되고 비독성인 소형의 경량 이온이다.

조울증에 대한 리튬염의 치료학적 효과가 공지되어 있지만, 리튬 요법이 골 무기질 대사작용에도 영향을 미친다는 것을 보여주는 연구가 있다(예를 들면, 문헌[Baran et al, "Lithium Inhibition of Bone Mineralization and Osteoid Formation", J Clin Invest, pp 1691-1696 (1978)]; 문헌[Nordenstrom et al, "Biochemical Hyperparathyroidism and Bone Mineral Status in Patients Treated Long-Term with Lithium", Metabolism, vol 43, No 12, pp 1563-1567 (1994)]; 및 문헌[Mak et al, "Effects of Lithium Therapy on Bone Mineral Metabolism: A Two-Year Prospective Longitudinal Study", J Clin Endochn and Metabol, vol 83, No 11, pp 3857-3859 (1998)]).

최근에는, 골 질량이 적은 질환, 예컨대 골다공증의 치료에 염화리튬의 경구 투여가 제안된바 있는 데, 왜냐하면 리튬이 표준 Wnt 경로의 활성화를 통해 골 형성을 증대시키고 골 질량을 증대시켜, 예를 들면 조골 전구 세포의 복제를 자극하고, 파골 세포 형성을 유도하며, 조골 세포 및 골 세포 아폽토시스를 억제하는 것으로 추론되었기 때문이다(Clement-Lacroix et al, "Lrp5-independent Activation of Wnt Signalling by Lithium Chloride Increases Bone Formation and Bone Mass in Mice", PNAS, vol 102, No 48, pp 17406-17411 (2005) and Krishnan et al, "Regulation of Bone Mass by Wnt Signaling", J Clin Invest, vol 116, No 5, pp 1202-1209 (2006)).

Wnt 신호화 경로는 골다공증 치료에 그리고, 일반적으로 골 동화 약물 발견에 매력적인 표적이다(Rawadi G et al, "Wnt signalling pathway: a new target for the treatment of osteoporosis", Expert. Opin. Ther. Targets, Vol 9, pp 1063-1077 (2005))). 리튬이 Wnt 경로를 활성화한다는 사실에 의해, 본 발명의 임플란트가 골 조직 내로 이식하기에 매우 적합하게 된다.

또한, 리튬이 이전에 조울증의 치료에 사용된바 있다는 사실은 전신 투여시 독성학적 양상 및 부작용이 널리 공지되어 있다는 사실을 내포한다.

또한, 리튬은 비교적 단순한 화학적 성질을 갖고, 일반적으로 멸균 등에 의해 파괴되지 않고 영향을 받지 않는다.

리튬 이온을 산화물 층에 혼입하면 산화물 구조를 붕괴시킬 수 있어서, 산화물은 더 반응성이 될 것이다. 산화물 층이 양으로 하전된 리튬 이온과 함께 혼입될 때, 산화물 표면(임플란트 표면)에서 표면 양 전하 밀도가 증가한다. 그러므로, 골 조직에서 전자가 풍부한 단백질은 산화물 표면에 전기적 인력이 작용한다. 또한, 혼입된 이온은 골 유착 및 적합성에 유리한 효과를 미칠 수 있는 산화물의 전도성에 영향을 미칠 수 있다.

산화물 층의 적어도 일부는 리튬 이온을 포함해야 하고, 본 발명의 임플란트에서 리튬에 요구되는 골 유도성 효과는 산화물 층에서 이온의 존재에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 상기 골 유도성 효과는 리튬 이온이 산화물 층으로부터 임플란트를 주변의 생리 체액 내로 방출됨으로써 달성될 수도 있다.

리튬 이온이 산화물 층 내에 균질하게 분포되는 것이 바람직하다. 상기 균질한 분포는 도 1에 도시되어 있다.

본 발명에 따른 임플란트는 금속 임플란트, 예컨대 티탄 또는 티탄 합금으로 제조된 임플란트인 것이 적합하다.

그러나, 실시양태에서, 임플란트는 예를 들면 세라믹, 플라스틱 또는 복합체 물질을 포함하는 비금속 임플란트일 수 있다. 상기 실시양태에서, 임플란트 표면은 비금속 임플란트 위에 도포된 금속 임플란트 층이어서, 부분적으로 금속인 임플란트 표면이 제공된다. 금속 임플란트 층이 티탄 또는 티탄 합금을 포함하는 것이 바람직하다.

그러나, 금속 임플란트 및 금속 임플란트 층은 특정한 금속으로 제한되지 않고, 임의의 생체적합성 금속 물질, 예컨대 지르코늄 또는 이의 합금, 하프늄 또는 이의 합금, 니오븀 또는 이의 합금, 탄탈룸 또는 이의 합금, 크롬-바나듐 합금, 또는 상기 물질의 임의의 조합으로 제조될 수 있다.

임플란트 표면을 피복하는 산화물 층은 두께가 2 내지 100 ㎚ 범위 내에 있다.

산소, 티탄, 지르코늄, 하프늄, 탄탈룸, 니오븀 및 이들의 합금과의 접촉에서 얇은 산화물 층으로 즉시 피복된다. 이러한 티탄 임플란트 위의 자연발생 산화물 층은 주로 이산화티탄(IV)(TiO₂)과 더불어 소량의 Ti₂O₃, TiO 및 Ti₃O₄로 구성된다.

바람직한 실시양태에서, 산화물 층은 예를 들면 공기와 접촉시 자발 형성되는 산화물 층이다. 이러한 자발 형성된 산화물 층의 두께는 2 내지 18 ㎚ 범위, 예를 들면 2 내지 6 ㎚ 범위 내에 있다.

본 발명에 따른 산화물 층은 실질적으로 시간이 지나면서 더 두꺼워 지지 않고, 밑에 있는 금속 표면이 임의의 주변 물질과 반응하는 것을 방지한다.

산화물 층으로 피복된 금속 임플란트 표면이 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 몇몇 선행 기술 문헌에는 임플란트 표면 위에 두꺼운 산화물 층, 바람직하게는 600 ㎚ 이상의 산화물 층을 제공하는 것의 중요성이 강조되어 있다(Sul et al, "Resonance frequency and removal torque analysis of implants with turned and anodized surface oxides", Clin. Oral. Impl. Res., Vol 13, pp 252-259 (2002); Sul et al, "Qualitative and quantitative observations of bone tissue reactions to anodised implants", Biomaterials, Vol 23, No 8, pp 1809-1817 (2002)). 상기 임플란트는 상기 언급된 두께의 산화물 층이 자발 형성될 수 없으므로 추가의 산화 단계를 필요로 한다.

본 발명자들은 두꺼운 산화물 층이 매우 취성일 수 있으므로 산화물 층의 두께가 100 ㎚ 미만인, 바람직하게는 자연발생 산화물 층, 즉 자발 형성된 산화물 층의 두께가 18 ㎚ 미만인 산화물 층이 골 조직 내로 이식하기에 더 적합하다는 것을 발견했다. 또한, 골 조직에 임플란트의 장기간 이식 기간 공안 두꺼운 산화물 층에 균열이 생기고 박리가 일어날 수 있다.

이러한 발견은 지로파이디스(Xiropaidis) 등이 자연발생 산화물 층을 갖는 티탄 임플란트가 덜 골 전도성인 것으로 생각된다고 말한 것과 대비된다(Xiropaidis et al, "Bone-implant contact at calcium phosphate-coated and porous titanium oxide (TiUnite™)-modified oral implants", Clin. Oral. Impl. Res, No 16, pp 532-539 (2005)).

본 발명에 따른 산화물 층은 임플란트 표면의 지형을 손상시키거나, 또는 이를 변경시키지 않는다. 또한, 두께가 100 ㎚ 미만, 예를 들면 18 ㎚ 미만, 예를 들면 2 내지 6 ㎚인 산화물 층을 포함하는 임플란트는 생체적합성이어서 인간 신체 내에 이식하기에 적합하게 된다.

그러므로, 본 발명에 따른 리튬 이온을 포함하는 산화물 층은 임의의 기하구조 또는 임의의 기재에 적합하다.

본 발명에 따른 임플란트 표면은 이의 표면 위에 금속 산화물 층을 포함하는 금속 임플란트 표면인 것이 바람직하다.

특히, 임플란트, 특히 본 발명에 따른 임플란트 표면은 티탄 또는 이의 합금을 포함한다. 따라서, 상기 임플란트 표면은 티탄 산화물 층으로 피복된다.

따라서, 본 발명의 임플란트에서, 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층은 임플란트의 금속 표면 위에 형성된 금속 산화물 층이다.

실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트에는 산화물 층 상부에 침착물이 더 제공될 수 있다. 상기 침착물은 골 자극제, 예컨대 리튬, 스트론튬, 칼슘, 마그네슘 또는 골 자극 효과를 갖는 임의의 다른 이온을 포함할 수 있다. 통상적으로, 상기 침착물은 리튬 이온을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "침착물"은 산화물 층 상부에 제공된 연속 또는 불연속 필름을 의미한다. 상기 침착물은 임의의 두께를 가질 수 있고, 산화물 층에 혼입되지 않고, 산화물 층 위에 제공된다.

통상적으로, 상기 침착물은 리튬, 스트론튬, 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된 이온 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 염 침전물이다.

보통, 상기 침착물은 리튬염 침전물, 즉 임플란트 표면의 산화물 층 상부에 침전된 리튬염이다.

적합한 리튬염의 예로는 수산화리튬, 불화리튬, 염화리튬, 황산리튬, 질산리튬, 탄산리튬을 들 수 있다. 그러나, 임플란트 주변의 생리 체액 중에 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 어느 리튬염도 사용될 수 있다. 상기 염은 당업자에게 공지되어 있다.

이식시, 염 침전물을 포함하는 침착물은 주변 유체 중에 용이하게 그리고 신속히 용해되어 골 자극 이온이 이 임플란트로부터 방출된다. 임플란트 표면에 상기 침착물이 제공되면 임플란트가 더 신속히 유착될 필요가 있는 상황에서, 예를 들면 빈약한 품질 및 분량의 골에서 특히 유리할 수 있다.

표면 위에 상기 언급된 종류의 침착물을 포함하는 임플란트와 관련된 이점은 골 자극 이온, 예를 들면 리튬 이온이 용이하게 그리고 효과적으로 임플란트 주변의 생리 체액 내로 방출된다는 점이다. 그러므로, 더 높은 용량의 골 자극 이온, 예를 들면 리튬 이온이 상기 생리 체액 내로 방출될 수 있다.

따라서, 리튬의 원하는 효과는 임플란트 표면 위의 산화물 층에서 산화물 중에 존재하는 이온 및 산화물 층으로부터 방출된 이온 둘 다로부터 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 임플란트는 인산칼슘 화합물을 포함하는 코팅을 포함하지 않는 것이 적합하다. 배경기술에 기재된 바대로, 상기 임플란트가 임플란트 표면으로부터 더 쉽게 박리되거나 떨어져 나가, 임플란트가 최종적으로 불량품이 될 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 임플란트 표면은 임플란트 표면의 적어도 일부에서 자승 평균 평방근 조도(R_q 및/또는 S_q)가 ≤ 250 ㎚인 미세 조도(즉, 기공 직경이 ≤ 1 ㎛이고, 기공 깊이가 ≤ 500 ㎚인 기공을 포함하는 미세 조도)를 더 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "나노 조도 또는 미세 조도"는 치수가 1 ㎛ 보다 적은 표면 불규칙 부위를 포함하는 표면 조도를 의미한다.

상기 표면 조도는 임플란트와 골 조직 간에 더 넓은 접촉면 및 접합면을 제공하여, 임플란트와 골 간에 더 우수한 기계적 유지력 및 강도를 제공할 것이다. 대안적인 실시양태에서, 상기 임플란트 표면은 불소 및/또는 플루오라이드를 예컨대 0.2~20 원자%로 포함하고, 임의로 또한 임플란트 표면의 적어도 일부에서 자승 평균 평방근 조도(R_q 및/또는 S_q)가 ≤ 250 ㎚인 미세 조도를 갖는다.

임의로, 본 발명에 따른 임플란트 표면은 거시적 조도를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "거시적 조도"는 치수가 1 ㎛를 초과하는 표면 불규칙 부위를 포함하는 표면 조도를 의미한다.

또한, 주목할 만한 것은 임플란트 표면에 나사산이 있거나 또는 나사산이 없을 수 있고, 또는 용도에 따른 다른 위상적 특징이 제공될 수 있다는 것이다.

또한, 본 발명은 (a) 임플란트 표면을 갖는 임플란트를 제공하는 단계, (b) 상기 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층을 형성하는 단계, (c) 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 단계, 및 (d) 상기 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 기재된 특징을 갖는 골 조직 임플란트의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 언급된 바대로, 상기 임플란트는 금속 임플란트 또는 금속 표면이 제공된 비금속 임플란트일 수 있다. 본 발명에서 비금속 임플란트를 사용할 때, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 금속 임플란트 표면을 제공할 수 있다. 예를 들면, 임의의 적합한 전기화학 처리를 사용할 수 있다.

임플란트 표면을 피복하는 산화물 층은 자발 형성, 예를 들면 공기와 접촉되어 자발 형성되는 것이 바람직하다. 상기 산화물 층은 수동성이고 불활성이다. 즉, 상기 산화물 층은 안정하고 밑에 있는 금속 표면이 추가로 반응하는 것을 방지한다.

그러나, 상기 방법에서 임의의 종래의 산화 기술을 사용할 수 있다. 그러므로, 상기 방법은 산화물 층의 자연 형성으로 제한되지 않는다. 예를 들면, 전해질, 예컨대 유기산의 수용액 중의 임플란트의 양극 산화에 의해 금속 임플란트 표면 위에 산화물 층을 형성할 수 있다. 또한, 예를 들면 150~1,300℃에서 공기 중에 가열하여 금속 임플란트 표면 위에 산화물 층을 형성할 수 있다. 또한, 적합한 용액으로부터 임플란트 표면 위에 산화물을 침전시켜 금속 임플란트 표면 위에 산화물 층을 형성할 수 있다.

상기 언급된 바대로, 상기 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층이 자발 형성되는 것이 바람직하고, 이는 추가의 산화 단계가 실제로 필요하지 않으므로 유리하다.

상기 기재된 방법에서의 단계 (c)를 참조하면, 임플란트 표면을 알칼리 환경에 놓아 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성할 수 있다.

수용액과 접촉시, 금속 산화물, 예를 들면 산화티탄 표면은 이의 가깝게 근접한 물 분자 구조를 파괴하고, pH에 따라, 양으로 또는 음으로 하전될 것이다. 상기 표면이 하전되지 않고 상기 표면에 이온이 흡착되지 않을 때에의 pH는 0 전하점 pH_PZC라 불린다. 산화티탄에 대한 pH_PZC는 5 내지 7이다.

그러므로, 산화티탄 표면이 pH가 7을 초과하는 수성 알칼리 환경, 예를 들면 알칼리 용액에 둘러싸일 때, 이 표면은 표면에 결합된 음으로 하전된 수산기의 형성으로 인해 약간 음으로 하전된다. 따라서, 주변 용액 중에 존재할 수 있는 양으로 하전된 리튬 이온은 산화물 표면(임플란트 표면)에 전기적으로 부착되므로 산화물 층의 적어도 일부에, 통상적으로 산화물 층의 상부에 혼입된다. 리튬 이온이 산화물 층에 균일하게 분포되는 것이 바람직하다.

산화물 표면 위에 알칼리 환경을 국소로 달성할 수 있다. 즉, -0.5 V보다 음의 값이 더 큰 전위, 통상적으로 -0.5 내지 -3.5 V의 전위를 인가하여 음으로 하전된 이온을 산화물 층 위에 형성할 수 있다. 이렇게 전위를 인가하면, 물 분자 파괴가 증가되어, 임플란트 표면 위에 수소 가스가 형성되고, 표면에 결합된 음으로 하전된 수산기가 형성될 것이다.

대안적으로, 임플란트 표면을 알칼리 용액에 놓아, 예를 들면 임플란트 표면을 알칼리 용액 중에 침액시켜 알칼리 환경을 달성할 수 있다. 상기 알칼리 용액은 pH가 7보다 더 커야, 예를 들면 10보다 더 커야, 통상적으로 11보다 더 커야 한다. 침액 시간은 30 분 미만, 예를 들면 20 분 미만, 통상적으로 10 내지 15 분일 수 있다.

그 후, 예를 들면 임플란트 표면을 리튬 이온을 포함하는 용액에 놓아, 임플란트 표면을 양으로 하전된 리튬 이온과 접촉시킨다. 상기 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시키는 단계는 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 단계와 동시에 또는 이후에 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 단계 (c) 및 단계 (d)를 동시에 수행하는 것이 바람직하다.

예를 들면, 리튬을 포함하는 용액 중에 -0.5 V 내지 -3.5 V 범위의 전위를 인가하여, 음으로 하전된 수산기를 형성함으로써, 표면 결합 수산기와 용액 중에 존재하는 리튬 이온 사이에 정전기 상호작용이 발생할 것이다. 상기 정전기 상호작용에 의해, 리튬 이온이 산화물 층에 혼입된다. 이는 추가로 실시예 1에 기재되어 있다.

리튬 이온을 포함하는 용액은 5.3 M 이하 농도의 수산화리튬을 포함하는 용액일 수 있다. 수산화리튬의 농도는 5.3 M(수산화리튬의 용해도곱을 나타냄)을 초과해서는 안 된다. LiOH 농도가 5.3 M을 초과할 때, 염 결정이 형성되고 산화물의 표면 위에 침전될 것이다. 본 발명에 따른 방법의 단계 (c)에서, 이온이 산화물에 혼입되어, LiOH의 농도가 용해도곱을 초과하지 않아야 하는 것이 바람직하다.

수산화리튬의 바람직한 농도는 0.05 내지 2 M 범위 내에 있다.

산화물 표면 위에 음으로 하전된 이온을 형성하고 상기 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시켜, 리튬 이온을 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층에 혼입하는 단계는 특정한 방법으로 제한되지 않고, 임의의 적합한 방법 또는 임의의 방법 조합에 의해 달성할 수 있다. 예를 들면, 임플란트 표면은 리튬 이온을 포함하는 알칼리 용액 중에 양극산화될 수 있다. 실시예 1은 수산화리튬 중의 양극산화에 의한 리튬 이온의 혼입을 예시하고 있다.

임플란트 표면이 양극산화 단계에 놓여, 산화물 층의 두께가 영향을 받을 수 있다. 그러나, 양극산화가 8 V에 도달할 때까지 바람직하게는 비교적 낮은 스캔 속도, 예를 들면 6 mV/s 미만으로 수행되므로, 산화물 두께는 100 ㎚보다 더 두껍게 성장하지 않을 것이다.

따라서, 리튬 이온은 임플란트 표면 위에 형성된 음으로 하전된 수산기와 주변 용액 중에 존재하는 양으로 하전된 리튬 이온 간의 정전기 상호작용에 의해 산화물 층에 혼입된다.

임의로, 본 발명에 따른 방법은 단계 (d) 후 상기 임플란트 표면을 세정 및/또는 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 상기 세정 단계 후 임플란트 표면을 건조 및 멸균할 수 있다.

실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 예를 들면 상기 언급된 이온을 포함하는 염을 임플란트 표면 위에, 즉 상기 표면을 피복하는 산화물 층 위에 침전시켜 상기 산화물 층 상부에 골 자극제, 예컨대 리튬, 스트론튬, 칼슘, 마그네슘을 포함하는 침착물을 형성하는 단계를 더 포함한다.

상기 염은 임플란트 주변의 생리 체액 중에 적어도 부분적으로 가용성인 상기 이온의 임의의 적합한 염일 수 있다. 임플란트 표면 위의 염의 침전은 표면 위에 연속 또는 불연속 필름을 형성할 것이다. 침착물의 두께는 침전된 염의 양에 따라 달라질 것이다.

상기 염 침착물은 임플란트 주변의 생리 체액과 접촉시 용이하게 그리고 신속히 용해되어, 임플란트 표면으로부터 골 자극 이온이 방출되어 원하는 골 자극 효과가 달성된다.

상기 침착물이 리튬염 침전물일 때, 상기 침착물의 형성 단계는 상기 기재된 산화물 층 표면 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 방법을 변경하여 달성할 수 있다. 예를 들면, -3.5 V보다 음의 값이 더 큰 전위를 인가할 수 있다. 이러한 음의 값의 전위는 수소 가스 발생을 상당히 증대시키고 물 분자의 붕괴를 증가시킨다. 그러므로, 음으로 하전된 표면 결합 수산기가 산화물 표면에 과량 형성되어 산화물 층 상부에 침착물, 즉 수산화리튬의 침착물이 형성된다. 추가 설명을 위해 실시예 2를 참조할 수 있다.

또한, 임플란트 표면을 용해도곱이 5.3 M을 초과하는 농도의 수산화리튬을 포함하는 용액에 놓아, 산화물 표면(임플란트 표면) 위에 리튬염 침착물이 형성될 것이다. 또한, 이는 주변의 과량 수산기로 인한 것이다.

그러나, 리튬염 등의 침착물을 형성하는 단계는 임의의 특정한 방법에 제한되지 않고, 임의의 방법을 사용할 수 있다. 특정한 리튬염으로 제한되지 않지만, 임플란트 주변의 생리 체액 중에 적어도 부분적으로 가용성인 임의의 염이 사용될 수 있다.

또한, 리튬, 스트론튬, 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된 이온 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 염 침전물을 형성하는 임의의 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면 리튬을 포함하는 용액은 또한 상기 언급된 이온 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함한다. 이러한 경우, 상기 이온은 또한 산화물 층에 소량 혼입되어 있을 수 있다.

또한, 침착물을 형성하는 단계는 상기 언급된 방법의 조합에 의해 수행할 수 있다.

그러나, 주목할 만한 것은 이온 혼입 및 임플란트 표면 위의 침착물 형성에 대해 공지된 방법을 본 발명에 사용할 수도 있다는 것이다. 이러한 방법으로 예를 들면 다음의 방법을 들 수 있다:

- 플라즈마 증착법, 예를 들면 플라즈마원 이온 주입법 또는 금속 플라즈마 잠입 이온 주입법을 사용한 플라즈마 증착법,

- 임의의 전기화학 처리, 예를 들면 리튬 이온을 포함하는 전해질 중의 전압전류법,

- 리튬 이온을 포함하는 수용액 및/또는 비수용액에 의한 임플란트의 처리, 예를 들면 상기 용액 중의 상기 임플란트의 침지에 의한 임플란트의 처리,

- 졸-겔 기술에 의한 임플란트의 처리,

- 빔 이온 주입법,

- 진공 아크법,

- 여과 진공 아크법,

- 금속 증기 진공 아크법,

- 이온 도금법,

- 화학 기상 증착법,

- 플라즈마 증진 화학 기상 증착법,

- 스퍼터링법,

- 레이저 연마법,

- 리튬 이온이 혼입 또는 부착될 수 있는 임플란트 표면 위에 코팅, 예컨대 인산칼슘 함유 코팅 또는 실란 코팅의 제공,

- 상기 방법의 임의의 조합 등.

본 발명에 따른 방법은 임플란트 표면 위에 미세 조도를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.

임플란트 표면 위에 리튬 이온 또는 이의 염을 제공하기 전에, 제공함과 동시에 및/또는 제공한 후에, 예를 들면 약한 식각, 미세가공(micro-fabrication), 양극산화, 화염 용사, 전기화학 처리, 레이저, 방전 가공 또는 표면 변형의 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 임플란트 표면 위에 나노 조도 및/또는 미세 조도를 임의로 제공할 수 있다. 상기 임플란트 표면을 수득하는 적합한 방법이 개시되어 있는 WO 04/008983 및 WO 04/008984를 참조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방법에서 단계 (a) 후 나노 조도 및/또는 미세 조도를 제공하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 방법은 불소를 임플란트 표면에 도포하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 임플란트 표면을 수득하는 적합한 방법이 개시되어 있는 WO 04/008983를 참조할 수 있다.

WO 04/008983에 따른, 임플란트 표면의 적어도 일부에 불소 및/또는 플루오라이드 및 자승 평균 평방근 조도(R_q 및/또는 S_q)가 ≤ 250 ㎚인 미세 조도를 제공하는 적합한 방법은 실온에서 180 초 이하, 예컨대 60 초의 에칭 기간 동안 농도가 0.5 M 미만, 예컨대 0.1 M인 불산 수용액으로 임플란트를 처리하는 것이다(더 자세한 정보를 위해 WO 04/008983 참조).

또한, 리튬 이온 또는 이의 염을 제공하기 전에 및 임의로 임플란트 표면 위에 미세 조도를 제공하기 전에 임의로 임플란트 표면 위에 거시적 조도를 제공할 수 있다. 예를 들면, 블라스팅, 예컨대 이산화티탄 입자에 의한 블라스팅, 에칭, 미세가공, 양극산화, 화염 융사, 임의의 전기화학 처리, 레이저, 방전 가공, 기계가공, 널링(knurling) 또는 표면 변형의 임의의 다른 적합한 방법에 의해 거시적 조도를 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 골 조직 임플란트의 제조 방법은 리튬 이온의 혼입으로 제한되지 않지만, 일반적으로 양으로 하전된 이온을 임플란트 표면에 혼입하는 데 적용할 수 있다. 그러므로, 상기 방법은 (a) 임플란트 표면을 갖는 임플란트를 제공하는 단계, (b) 상기 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층을 형성하는 단계, (c) 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 단계, 및 (d) 상기 산화물 층을 양으로 하전된 이온과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로 리튬 이온을 포함하는 금속 산화물을 포함하는 블라스팅 파우더에 관한 것이다.

금속 산화물은 산화티탄, 산화지르코늄, 산화하프늄, 산화탄탈룸 및 산화니오븀으로 구성된 군으로부터 선택된 금속 산화물일 수 있다. 블라스팅 파우더는 리튬 이온이 혼입되어 있는 산화티탄을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 블라스팅 파우더로서 산화리튬을 간단히 사용할 수 있다.

임플란트 표면을 피복하는 산화물 층으로의 리튬 이온의 혼입을 추가로 향상시키기 위해 본 발명에 따른 방법에서 상기 블라스팅 파우더를 사용할 수 있다. 그러나, 임의의 임플란트 표면 위에 제공된 임의의 산화물 층에 리튬 이온을 혼입하기 위해 블라스팅 파우더 그 자체를 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 국소적으로 골 형성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 국소적 골 형성 증가를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 임플란트를 골 조직의 이식 부위에 있는 공동에 위치시키기 전에, 위치시킴과 동시에 및/또는 위치시킨 후에, 상기 임플란트를 상기 골 조직의 이식 부위에 이식시에 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 상기 이식 부위에 투여한다.

상기 골 조직 내의 공동 내에 및/또는 근처에 리튬 이온 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여할 수 있다.

상기 조성물에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 담체의 예로는 생리학적 식염수 용액; 비유착 자가 골; 탈화 골 기질; 리포솜; 생분해성 중합체(들)의 나노입자 또는 마이크로입자, 예컨대 폴리락트산(PLA) 및 폴리글리콜산(PGA); 히알우론산; 콜라겐; 황산 콘드로이틴; 하이드로겔, 예컨대 알기네이트; 키토산; 폴리에스테르 및 제3인산칼슘의 비계 등을 들 수 있다.

적합한 담체의 구체적인 예로는 히알우론산 나트륨 중에 현탁된 P-15(I형 콜라겐의 세포 결합부를 모방하는 합성 펩타이드)가 풍부한 수산화인회석의 입자인 PepGen P-15 PUTTY™를 들 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 즉시 방출, 지연 방출 또는 제어 방출 제형일 수 있다.

또한, 본 발명은 (상기 개시된) 국소적 골 형성 증가용 약학 조성물을 제조하기 위한, 리튬 이온 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

임플란트를 골 조직의 이식 부위에 이식시에 상기 조성물을 국소 투여할 수 있다.

본 발명자들에 따르면, 골 조직 내 직접의 리튬 이온 또는 이의 염의 국소 직접 투여는 전신 투여에 비해 바람직하다. 외부 물질은 대개 인간 신체에 다양한 영향(공지 영향 및 미공지 영향 둘 다)을 미친다. 골 조직에 리튬 또는 이의 염의 국소 투여는 골 자극 효과가 달성되고 부작용이 회피되므로 유리하다.

또한, 본 발명은 임플란트를 골 조직 내로 이식을 위한, 임플란트를 포함하는 키트 및 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 (상기 개시된) 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 이의 구체적인 실시양태와 관련하여 자세히 기재되어 있지만, 당업자라면 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 상기 구체적인 실시양태에 다양한 변경예 및 변형예가 이루어질 수 있다는 것을 명확히 알 것이다.

본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시한다.

실시예

실시예 1: 티탄 산화물 층으로의 리튬 이온의 혼입

LiNO ₃ 에서의 환원

티탄 샘플을 전위 계단 기술에 의해 0.1 M LiNO₃(pH 5~6) 중에 환원시켰다. -3 V의 전위 계단(모든 전위는 이중 접합 Ag/AgCl/KCl 참조 전극이라 불림, SHE에 대해 197 mV)을 상기 샘플에 5 분 동안 인가하여 수소가 계속해서 발생하였다. 환원 공정 후, 상기 샘플을 초음파 욕에서 MQ 물 중에 2 분 동안 세정한 후, 건조 및 멸균하였다. 비행시간형 이차 이온 질량 분광법(TOF-SIMS)(도 1)에 의해 리튬의 존재 및 분포를 확인하였다.

알칼리 용액 중의 양극산화

티탄 샘플을 2 및/또는 5 mV/s의 스캔 속도 및 900 rpm의 회전 속도에서 OC(개방 전압; open circuit)로부터 7 V(모든 전위는 이중 접합 Ag/AgCl/KCl 참조 전극이라 불림, SHE에 대해 197 mV)까지의 LSV(선형 전개 전압전류법)에 의해 0.1 M LiOH(pH > 11) 중에 양극산화하였다. 양극산화 공정 후, 상기 샘플을 초음파 욕에서 MQ 물 중에 2 분 동안 세정한 후, 건조 및 멸균하였다. 도 2a(피크 7)에서의 질량 스펙트럼에 의해 멸균 티탄 샘플 표면 위의 리튬의 존재를 도시하였고, 옥살산 처리된 멸균 티탄 샘플의 참조 샘플과 비교하였다(도 2b).

TOF-SIMS(도 3)에 의해 리튬의 존재 및 분포를 확인하였다.

실시예 2: 티탄 임플란트 표면으로부터 리튬의 방출

티탄 샘플을 전위 계단 기술에 의해 0.1 M LiNO₃(pH 5~6) 중에 환원시켰다. -4 V(모든 전위는 이중 접합 Ag/AgCl/KCl 참조 전극이라 불림, SHE에 대해 197 mV)보다 음의 값이 더 큰 전위 계단을 상기 샘플에 5 분 동안 인가하여 수소가 격렬히 발생하였다. 환원 공정 후, 상기 샘플을 물 중에 세정하고 건조시켰다.

ISE(이온 선택성 전극) 및 ICP(유도 결합 플라즈마)에 의해 리튬의 방출을 확인하였다. 상기에 따라 제조된 4개의 동전 형상의 샘플을 15 ml MQ 물이 채워진 비커 중에 위치시켰다. 2O mM HNO₃을 사용하여 상기 MQ 물을 pH 4로 산성화시킨 후, 적당히 교반하면서 90 분 동안 정치시킨 후, 분석하였다. ISE 및 ICP를 사용하여 상기 용액을 분석하였고, 분석 둘 다로부터 0.4 ㎍(리튬)/ml(샘플)의 동일한 결과를 얻었다.

참조예 1: MG-63 세포의 배양

MG-63은 당업계에서 조골 세포의 시험관내 연구에 통상적으로 사용되는 인간 세포주(ATCC 번호 CRL-1427, 미국)이다. MG-63은 인간 골육종에 기원하며, 알칼리 포스파타아제(ALP) 및 오스테오프로테게린(OPG)과 같은 인간 조골 세포의 여러 특질을 나타낸다.

본 연구에서, MG-63 세포를 2회 계대한 동결 세포로부터 얻었고, 5% CO₂ 및 100% 습도의 분위기에서 37℃에서 FCS 5% 및 PEST 1%를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)[Gibco(영국)]에서 추가로 배양하였다. 상기 세포가 포화 상태에 도달했을 때, 일정한 세포의 양을 얻을 때까지 0.05% 트립신-EDTA[Gibco(영국)]를 사용하여 상기 세포를 계대배양하였다.

모든 실험에서 세포 생존율(>98%)이 높았고 트리판 블루를 사용하여 확인하였으며, 죽은 세포에 의한 염색 유입은 광학 현미경(LM)에서 부르커 챔버(Burker chamber)에서 확인하였다.

참조예 2: MG-63 세포의 증식 및 알칼리 포스파타아제(ALP)의 생성

MG-63 세포의 증식 및 알칼리 포스파타아제(ALP)의 생성에 미치는 리튬의 영향을 연구하기 위해, 참조예 1에서 제조된 MG-63 세포를 10,000개 세포/㎠의 플레이팅 밀도로 웰당 총 20,000개 세포가 되도록 24 웰 플레이트에서 계대배양하였다. 각각 10 mM, 5 mM, 3 mM 및 1 mM의 최종 농도로 무균 여과된 LiNO₃(pH 5.2)를 상기 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 대조군으로서 미처리 세포를 사용하였다. 상기 세포를 5% CO₂ 및 100% 습도의 분위기에서 37℃의 온도에서 3일, 7일 및 14일 동안 배양하였다.

뉴클레오카운터(NucleoCounter)[케모메텍 에이/에스(ChemoMetec A/S)(덴마크)]에 의한 뉴클레오카세트(NucleoCassette) 방법에 의해 각 기간 후 각 웰 내의 총 세포수(×10⁵)를 측정하였다.

세포를 pH가 1.25인 "시약 A" 중에 용해한 후, "시약 B"에 의해 안정화시켜 세포수를 조사하였다. 뉴클레오카세트에서, 방출된 DNA 양을 표적으로 하는 요오드화 프로피듐을 혼입하였다. 상기 뉴클레오카세트를 뉴클레오카운터 내에 위치시켰고, 측정된 형광단의 양은 DNA의 양에 상응하였다. 제조업자[케모메텍 에이/에스(덴마크)]의 지침을 따랐다.

수확시, ALP 함량에 대해 세포 배양 배지를 분석하였다. 제조업자의 지침[SenzoLyte™ pNPP 알칼리 포스파타아제 검정 키트 측색 바이오사이트(스웨덴)]에 따라 세포를 용해하여 세포내 ALP를 측정하였다. 자동 플레이트판독기[Vmax, 모레큘러 디바이스(영국)]에 의해 405 ㎚에서 흡수를 설정하였다. 샘플의 흡광도를 키트가 제공된 표준품과 비교하여, ALP 농도를 측정할 수 있었다. 제조업자의 지침[바이오사이트(스웨덴)]을 따랐다.

도 4를 참조하면, 5 mM, 3 mM 및 1 mM의 리튬에서 3 시점 모두에서 MG-63 세포의 증식이 증가하였다. 7일 후, 검출된 세포수가 가장 높게 관찰되었다.

초기에, 대조군(미자극 세포)과 비교하여 모든 리튬 농도에서 ALP가 느리게 생성되었다. 7일 후, 대조군과 비교하여 약간 증가함이 관찰되었다. 그러나, 14일 후 1 mM, 3 mM, 5 mM 및 10 mM의 모든 리튬 농도에서 ALP 수치 증가가 관찰되었다. 14일 후, 1 mM의 리튬에서 ALP가 가장 많은 양으로 관찰되었다. 도 5에 결과를 도시하였다.

참조예 3: 참조 표면의 제법

동전 형상의 티탄 샘플을 세정한 후, 1 M 옥살산 수용액 중에 액침시키고, 격렬히 교반하면서 8O℃에서 30 분 동안 정치시켰다. 30 분 후, 상기 옥살산 용액으로부터 상기 샘플을 제거하고 물 중에 세정한 후, 초음파 욕에서 물 중에 2 분 동안 세정하였다. 수득된 표면을 "참조 표면 1"이라 칭하였다.

상기 샘플 중 일부를 2차 불산 처리하였다. 대략 세정 10 분 후, 상기 샘플을 실온에서 0.1 M HF 수용액 중에 액침시키고 활성 분해가 시작될 때까지 교반한 후, 40 초 동안 추가로 활성 처리하였다. 다음에, 상기 HF 용액으로부터 상기 샘플을 제거하고, 물 중에 세정한 후, 초음파 욕에서 물 중에 2 분 동안 세정하였다. 상기 샘플을 공기 중에 실온에서 약 60 분 동안 건조시킨 후, 멸균하였다. 수득된 표면은 "참조 표면 2"라 칭하였다.

참조예 4: 참조 표면에서의 MG-63 증식

참조 표면 1 및 참조 표면 2를 각각 갖는 (β-방사선으로) 멸균된 Ti 동전을 24 웰 플레이트에서 위치시켰다. MG-63 세포를 10,000개 세포/㎠의 플레이팅 밀도로 웰당 총 20,000개 세포가 되도록 24 웰 플레이트 내의 상기 동전 위로 계대배양하였다. 5 mM 및 1 mM의 최종 농도로 무균 여과된 LiNO₃(pH 5.2)를 각 웰에 첨가하였다. 대조군으로서 미처리 세포를 사용하였다. 상기 세포를 5% CO₂ 및 100% 습도의 분위기에서 37℃의 온도에서 7일 동안 배양하였다.

배양 7일 후, 리튬을 1 mM 농도로 포함하는 참조 표면 1에서 MG-63 세포 증식이 증가하였다. 세포 배양 7일 후, 미자극 참조 표면 2와 비교하여 리튬을 1 mM 농도로 포함하는 참조 표면 2에서 세포 증식이 높았다. 리튬의 최종 농도가 5 mM일 때, 증식이 적당히 증가하였다. 도 6에 결과를 도시하였다.

참조예 5: 참조 표면 1에서의 ALP 생성

리튬을 포함하지 않는 미자극 참조 표면 1과 리튬을 1 mM 농도로 포함하는 참조 표면 1에서 ALP 생성을 비교하였다.

도 7에 도시된 바대로, 세포 배양 7일 후 1 mM의 리튬에서 ALP 생성이 증가하였다.

참조예 6: 형태

주사 전자 현미경검사(SEM)를 위해 (i) 참조 표면 1, (ii) 참조 표면 2 및 (iii) 참조 표면 1 + 리튬을 갖는 티탄 샘플을 제조하였다. 상기 샘플을 +4℃에서 글루타르알데하이드에 이어서(Kanowsky's), 사산화오스뮴으로 고정시킨 후, 탈수시키고 최종적으로 표준 기술에 따라 금 스퍼터링하였다.

도 8, 도 9 및 도 10은 36 시간 후 각 표면의 형태를 나타낸다. 리튬을 포함하지 않는 참조 표면 1 및 참조 표면 2에서의 세포와 비교하여 리튬을 포함하는 참조 표면 1은 다량의 접착 세포뿐만 아니라, 증식기에서 더 많은 양의 세포(둥글고 퍼지지 않은 세포)를 가졌다(도 10). 참조 표면 1(도 8) 및 참조 표면 2(도 9) 둘 다에서, 세포는 더 얇고, 더 편평하며, 더 퍼져 있었다.

참조 표면 1 및 참조 표면 2에서의 세포 사이의 공간은 아마도 고정 어려움으로 인한 것이고, 세포가 매우 얇고 퍼져 있을 때 대개 관찰되었다.

리튬을 포함하는 참조 표면 1에서 배양된 세포의 형태는 세포가 매우 퍼져 있고(높은 활성을 나타냄), 증식하며, 표면에 기질 및 위족을 형성한다는 것을 보여준다. 이는 상기 표면이 골 유도성일 뿐만 아니라 골 전도성이고, 세포 접착, 증식 및 기질 형성을 좋아한다는 것을 나타낸다.

비교예 1: 리튬, 칼슘 및 마그네슘을 각각 포함하는 참조 표면에서 MG-63 증식

참조 표면 1 및 참조 표면 2를 갖는 (β-방사선으로) 멸균된 Ti 동전을 리튬, 칼슘 및 마그네슘을 각각 포함하는 참조 표면 1을 갖는 Ti 동전과 비교하였고, 상기 동전을 24 웰 플레이트에 위치시켰다. MG-63 세포를 24 웰 플레이트에서 10 000 세포/㎠의 플레이팅 밀도에서 총 20,000 세포/웰로 코인에서 계대배양하였다. 상기 세포를 5% CO₂ 및 100% 습도의 분위기에서 37℃의 온도에서 7 일 동안 배양하였다.

뉴클레오카운터[케모메텍 에이/에스(덴마크)]에 의한 뉴클레오카세트 방법에 의해 각 기간 후 각 웰 내의 총 세포수(×10⁵)를 측정하였다.

도 11을 참조하면, 리튬을 포함하는 참조 표면 1은 세포 배양 7일 후 가장 높은 MG-63 세포 증식을 나타냈다. 세포 증식은 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 참조 표면보다 현저히 높았다.

비교예 2: 참조 표면 1에서 오스테오프로테게린의 생성

리튬, 칼슘 및 마그네슘을 각각 포함하는 참조 표면 1을 갖는 Ti 사이의 오스테오프로테게린(OPG)의 생성을 비교하였다.

DuoSet ELISA human OPG/TNFRSF11 B[알앤디 시스템즈(R&D Systems)(영국)]에 의해 OPG의 양을 측정하였다. 각 웰로부터 얻은 세포를 포함하지 않는 상청액을 원심분리(40O g에서 5 분)하고 추가로 조사에 사용하였다.

OPG의 양을 제조업자가 제공한 표준 곡선에 상관관계시켜 샘플 OPG 농도를 측정하였다. 시험의 민감성(MDD, 최소 검출 가능 용량)은 50 pg/ml이었다. 제조업자[알앤디 시스템즈(영국)]의 지침을 따랐다.

도 12에 도시된 바대로, 세포 배양 7일 및 14일 후 리튬을 포함하는 참조 표면 1에서 OPG 생성이 가장 높게 관찰되었다.

비교예 3: 생체내 골 조직 반응

본 발명에 따른 임플란트의 유착을 래빗 모델에서 시험하였다. 상업적으로 입수 가능한 대조군 임플란트와 비교하여 본 발명에 따른 임플란트 표면 변형에 대한 생체내 골 조직 반응을 정성적으로 및 정량적으로 연구하는 것이 목적이다.

제거 토크 연구용 임플란트

리튬을 포함하는 참조 표면 1을 갖는 토크 인공 치근(사각형 머리 제거 토크 설계, 3.5×8.2 ㎜)을 상업적으로 입수 가능한 오세오스피드™ 표면을 갖는 대조군 토크 인공 치근(3.5×8.2 ㎜)과 비교하였다.

임플란트 삽입

12 마리의 성숙 수컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 수술 계획을 세웠다. 2 마리의 래빗은 초기 마치 동안 죽였다(9번, 10번). 수술은 평온하게 진행되었다. NaCl 냉각을 계속하면서 저속 천공(홀의 천공의 경우 1,500 rpg 및 임플란트 삽입의 경우 20 rpm)하였다. 제1 드릴은 소형 라운드 바(round burr)이고, 따라서 (직경이 1.2 내지 3.35 ㎜ 범위인 6개의 드릴과 함께) 다음의 더 큰 나선형 드릴에 대한 마커로서 사용하였다.

각각의 경골 조면에 3개의 임플란트("사각형 머리 제거 토크 설계"; 3.5×8.2 ㎜)를 삽입하였다. 상기 경골 임플란트에 대한 제거 토크 시험 계획을 세웠다.

제거 토크 결과

6 주 후, 시험을 종료하고 래빗을 희생시켰다. 임플란트 및 주변 조직을 조사하였다. 경골 rtq 임플란트는 배치하기 쉬웠고, 이들 모두는 골막 골 조직 성장의 징후를 보였다. 제거 토크(RTQ) 시험에 의해 임플란트-골 계면의 생체역학적 시험을 수행하였다. RTQ 장치[데텍토르 아베(Detektor AB)(스웨덴 예테보리)]는 골층(bone bed)에서 임플란트 안정성(피크 이완 토크(Ncm))을 시험하는 데 사용되는 스트레인 게이지 변환기(strain gauge transducer)를 포함하는 전자 장비이고, 대략적으로 골 조직과 임플란트 간의 계면 전단 강도를 반영하는 3차원 시험으로서 간주될 수 있다(Johansson C. B., Albrektsson T., Clin Oral Implants Res 1991; 2:24-9). 유착 실패를 얻을 때까지 직선으로 증가하는 토크를 임플란트의 동축에 인가하였고 피크 값을 기록하였다.

도 13에 도시된 바대로, 본 발명에 따른 리튬을 포함하는 임플란트에 대한 제거 토크 값은 상업적으로 입수 가능한 오세오스피드™ 표면과 비교하여 증대되었다.

Claims

골 조직 내로 이식하기 위한, 산화물 층으로 피복된 표면을 갖는 임플란트로서, 이 산화물 층은 리튬 이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
제1항에 있어서, 상기 임플란트는 금속 임플란트인 임플란트.
제2항에 있어서, 상기 금속 임플란트는 티탄 또는 티탄 합금을 포함하는 것인 임플란트.
제1항에 있어서, 상기 임플란트는 비금속 임플란트이고, 상기 표면은 이 비금속 임플란트 위에 도포된 금속 임플란트 층인 임플란트.
제4항에 있어서, 상기 금속 임플란트 층은 티탄 또는 티탄 합금을 포함하는 것인 임플란트.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물 층은 두께가 2 내지 100 ㎚ 범위인 것인 임플란트.
제6항에 있어서, 상기 산화물 층은 두께가 2 내지 18 ㎚ 범위인 것인 임플란트.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 산화물 층은 두께가 2 내지 6 ㎚ 범위인 것인 임플란트.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물 층은 상기 임플란트 표면으로부터 형성된 금속 산화물 층인 임플란트.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물 층 상부에 골 자극제를 포함하는 침착물을 더 포함하는 임플란트.
제10항에 있어서, 상기 골 자극제는 리튬, 스트론튬, 마그네슘 및 칼슘 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 임플란트.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 침착물은 리튬, 스트론튬, 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된 이온 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 염 침전인 임플란트.
제12항에 있어서, 상기 염 침전은 리튬염 침전인 임플란트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 인산칼슘 화합물을 포함하는 코팅을 갖지 않는 것인 임플란트.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 표면은 미세 조도를 포함하는 것인 임플란트.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 표면은 불소를 포함하는 것인 임플란트.
리튬 이온을 포함하는 산화물 층으로 피복된 임플란트 표면을 갖는 골 조직 임플란트의 제조 방법으로서,
(a) 임플란트 표면을 갖는 임플란트를 제공하는 단계,
(b) 상기 임플란트 표면을 피복하는 산화물 층을 형성하는 단계,
(c) 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 단계, 및
(d) 상기 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시키는 단계
를 포함하는 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 산화물 층은 자발 형성되는 것인 제조 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 임플란트 표면을 알칼리 환경에 놓아 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 것인 제조 방법.
제19항에 있어서, 상기 임플란트 표면을 알칼리 용액에 놓아 상기 알칼리 환경을 형성하는 것인 제조 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, -0.5 V 내지 -3.5 V 범위의 전위를 인가하여 상기 산화물 층 위에 음으로 하전된 이온을 형성하는 것인 제조 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c) 및 상기 단계 (d)는 동시에 수행하는 것인 제조 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물 층을 리튬 이온 함유 용액에 놓아 이 산화물 층을 리튬 이온과 접촉시키는 것인 제조 방법.
제23항에 있어서, 상기 용액은 수산화리튬을 포함하는 것인 제조 방법.
제24항에 있어서, 상기 용액은 5.3 M 이하 농도의 수산화리튬을 포함하는 것인 제조 방법.
제25항에 있어서, 상기 용액은 0.05 내지 2 M 범위의 농도의 수산화리튬을 포함하는 것인 제조 방법.
제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물 층 상부에 골 자극제를 포함하는 침착물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제27항에 있어서, 상기 골 자극제는 리튬, 스트론튬, 칼슘 및 마그네슘 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 산화물 층 위에 리튬, 스트론튬, 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택된 이온 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 염을 침전시켜 상기 침착물을 형성하는 것인 제조 방법.
제29항에 있어서, 상기 염은 수산화리튬인 제조 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, -3.5 V보다 음의 값이 더 큰 전위를 인가하여 상기 침착물을 형성하는 것인 제조 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 임플란트 표면을 5.3 M 초과 농도의 수산화리튬 함유 알칼리 용액에 놓아 상기 침착물을 형성하는 것인 제조 방법.
제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 후 상기 임플란트 표면 위에 미세 조도를 생성시키는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 표면에 불소를 도포하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
금속 산화물을 포함하는 블라스팅 파우더(blasting powder)로서, 이 금속 산화물은 리튬 이온을 포함하는 것인 블라스팅 파우더.
제35항에 있어서, 상기 금속 산화물은 이산화티탄인 블라스팅 파우더.
제35항에 있어서, 상기 금속 산화물은 산화리튬인 블라스팅 파우더.
리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 국소적 골 형성 증가를 필요로 하는 사람에게 투여하여 국소적으로 골 형성을 증가시키는 방법.
제38항에 있어서, 임플란트를 골 조직의 이식 부위에 있는 공동에 위치시키기 전에, 위치시킴과 동시에 및/또는 위치시킨 후에, 이 임플란트를 이 골 조직의 이식 부위에 이식시에 상기 조성물을 이 이식 부위에 투여하는 것인 방법.
국소적 골 형성 증가용 약학 조성물을 제조하기 위한, 리튬 이온 또는 이의 염의 용도.
제40항에 있어서, 골 조직의 이식 부위에 임플란트를 이식시에 상기 조성물이 이 이식 부위에 국소 투여되는 것인 용도.
임플란트를 골 조직 내로 이식하기 위한, 임플란트를 포함하는 키트로서, 리튬 이온 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.