KR20100053029A - 유럽종 포도의 씨 추출물을 함유하는 섬유근통 증후근 치료용 또는 증상완화용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료용 또는 증상완화용 약학 조성물을 제공한다.
유럽종 포도의 씨 추출물, 섬유근통 증후근

Description

유럽종 포도의 씨 추출물을 함유하는 섬유근통 증후근 치료용 또는 증상완화용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for treating fibromyalgia syndrome or alleviating symptoms thereof comprising Vitis vinifera pip extract}
본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 유효성분으로 함유하는 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료용 또는 증상완화용 약학 조성물에 관한 것이다.
섬유근통 또는 섬유근통 증후근은 우리나라에서도 서구의 보고와 비슷한 2.2%의 유병율을 보이는 질환이다. 관절염이 아니면서도 신체의 여러 부위에서 만성적인 근골격계 통증을 호소하는 사람이 많이 있으며, 이러한 만성적인 통증을 호소하는 환자들의 진단을 흔히 정신신체 증상 혹은 신체화 장애로 결론내리는 경우가 흔하다. 이렇게 원인을 알 수 없는 근골격계 통증을 호소하는 환자들은 통증 외에도 수면 장애, 만성적인 피로 증상을 함께 호소하는 경우가 보통이다. 이러한 만성 통증 증후근이 1904년 William Gowers에 의해 '섬유조직염(fibrositis)'으로 명명되었지만 실제로 염증의 증거를 확인할 수 없기 때문에 최근에는 섬유근통 혹은 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)으로 알려져 있다. 섬유근통 증후근은 일 차진료 영역에서 비교적 흔히 관찰되는 질환임에도 불구하고 그 증상의 비특이성과 불분명한 병인 때문에 많이 인식되고 있지 못한 질환이다.
섬유근통 혹은 섬유근통 증후근은 전신에 걸쳐 나타나는 통증, 수면 장애, 피로 증상, 및 여러부위의 압통점(tender points)이 특징인 질환으로서, 감각이상(54%), 붓는 느낌(52%), 하지불안 증후군(31%), 레이노씨 현상(14%) 등 말초 부위에도 많은 증상들을 호소한다(Yunus MB. Symptoms and signs of fibromyalgia syndorme: an overview. In: Wallace DJ, Clauw DJ, eds. Fibromyalgia and other central syndromes. 1st ed. p. 125-32, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkns, 2005). 섬유근통 증후근 환자의 말초 부위의 다양한 증상들에 대한 기전은 알려져 있지 않지만, 중추성 민감화(central sensitization)와 관련된 감각 지각의 항진때문일 것으로 추정되고 있다.
섬유근통 환자군에서 손톱주름 모세혈관경을 사용해 약간의 형태학적 변화, 예를 들어, 모세혈관 고리의 중등도 확장이나 직경의 변화 등이 보고된 바 있다(Frodin T, Bengtsson A, Skogh M, Nail fold capillaroscopy findings in patients with primary fibromylagia, Clin Rheumatol 1988; 7(3):384-8). 또한, videodensitometric analysis로 모세혈관의 투과성을 검사한 연구에서, 섬유근통 환자들에서 모세관을 통한 투과성이 대조군에 비해 유의성있게 감소했다. 이러한 차이는 모세혈관 흐름 및 모세혈관 저혈압에 의해 유발된 비정상적인 미세혈관 동력학에 기인할 수 있다고 보고되고 있다(Grassi W, Core P, Carlino G, Salaffi F, Cervini C. Capillary permeability in fibromyalgia, J Rheumatol 1994;21(7);1328-31). 섬유근통 환자들은 한랭유발 혈관경련수축이 대조군들(만성요통 및 건강대조군)보다 유의성있게 더 빈번히 나타나는 것으로 보고된 바 있다(Lapossy E, Gasser P, Hrycaj P, Dubler B, Samborski W, Muller W. Cold-induced vasospasm in patients with fibromyalgia and chronic low back pain in comprarison to healthy subjects. Clin Rheumatol 1994;13(3):442-5). 또한, 최근에는 섬유근통 환자들에서 미세순환 장애들이 보고되고 있다. 예를 들어, Jeschonneck 등은 섬유근통 환자들의 압통점 부위들에서 미세순환 혈류가 감소한다고 보고한 바 있으며(Jeschonneck M, Grohmann G, Hein G, Sprott H. Abnormal microcirculation and temperature in skin above tender point in patients with fibromyalgia. Rheumatology 2000;39:917-21), Morf 등은 섬유근통 환자들에서 미세순환의 기능적 장애가 있으며 형태학적인 이상들이 역시 미세순환에 영향을 미치는 것으로 보고한 바 있다 (Morf S, Amann-Vesti B, Forster A, Franzeck UK, Koppensteiner R, Uebelhart D, Sprott H, Microcirculation abnormalities in patients with fibromyalgia - measured by capillary microscopy and laser fluxmetry. Arthritis Res Ther 2005;7(2):R209-16).
섬유근통 증후근은 1990년 미국 류마티스 학회(The American College of Rheumatology)에서 제정한 표준 증례 정의기준에 따라 임상적인 진단을 할 수 있으며, 상기 진단기준은 88.4%의 예민도와 81.1%의 특이도를 보이는 것으로 알려져 있다. 본 명세서에서 섬유근통 혹은 섬유근통 증후군이라 함은 상기 미국 류마티스 학회(The American College of Rheumatology)에서 제정한 표준 증례 정의기준에 따 라 임상적으로 진단된 질병을 말한다.
한편, 포도속(Vitis) 식물은 갈매나무목(Rhamnales), 포도과(Vitaceae)에 속하는 덩굴성 식물로 적도부근 및 위도 50°이상 지역을 제외한 지구상 전역에서 자생 혹은 재배되고 있다. 포도과에는 11속 700 여종이 알려져 있으며, 유럽종 포도(Vitis vinifera), 미국종 포도(Vitis labrusca), 강변 포도(Vitis riparia), 사막 포도(Vitis rupestris), 겨울 포도(Vitis berladieri), 머루(Vitis coignetiae), 왕머루(Vitis amurensis) 등이 주로 과실을 이용하기 위하여 재배되고 있다.
이 중, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨로부터 얻어지는 추출물은 (-)에피카테킨, 프로안토시아니딘 B1 및 B2, (+)카테킨, 및 이들의 중합 유도체들의 혼합물들을 포함하며, 이들은 프로시아니돌 또는 플라보놀 올리고머로서 알려져 있다 (GB-A-1541469 및 FR-A-2092743).
상기 추출물은 주로 결합조직, 혈관, 림프, 관절 등의 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan)에 선택적으로 작용하여 콜라겐, 엘라스틴, 피브로넥틴 등의 결합능에 관련하는 섬유들의 합성을 촉진하고 분해를 억제하여, 증가된 모세혈관 투과성을 억제하고 정맥의 신축성을 빠르게 회복시켜 주는 것으로 보고되고 있다.[Arteres et veines Vol.5(5), 397∼401(1986); Sem-dex Hopitaux 48/47, 2009∼2013(1981)] 또한, 포도씨 추출물은 당뇨병 환자의 모세혈관 취약증, 고혈압에 관련된 망막증, 망막분리후의 잔여 망막부종에 대한 치료효과를 갖는 것이 보고된 바 있으며[Gazette Mde France Vol.88, No.14, 2035∼2038(1981)], 망막의 여러 구 조를 보호함으로써 시각색소의 재생속도를 빠르게 하며, 임상시험에서 섬광에 노출된 후에 망막을 회복시키는데도 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다[Bull. Soc. Opth. France Vol 88(2), 173-4, 177-9(1988)].
본 발명자들은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 추출물에 대하여 다양한 약리활성을 검색하던 중, 놀랍게도 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 섬유근통 증후근에 대한 우수한 치료 및 증상완화 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 이는 유럽종 포도(Vitis vinifera)로부터 얻어진 추출물이 섬유근통 증후근에 관련된다는 보고가 없다는 것을 감안할 때, 매우 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 유효성분으로 함유하는 섬유근통 증후근의 치료용 또는 증상완화용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근의 증상 완화용 약학 조성물이 제공된다. 특히, 상기 섬유근통 증후근의 증상은 압통점(Tender points), 감각이상(Paresthesia), 및 경련(Cramp)으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 80 ∼ 130 의 프로시아니돌릭 값(Procyanidolic value, PCV); 30 % 이하의 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량; 및 95 ∼ 105 %의 프로안토시아디딘 함량을 갖는 것이 바람직하다.
또한, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 (a) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 1 : 1 내지 2인 아세톤과 물의 혼합용매로 실온에서 추출하고, 여과하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 여액을 증류하여 아세톤을 제거한 다음, 염화나트륨을 포화시키고, 여과하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 농축물에 클로로포름을 가하고, 여과하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻어질 수 있다.
또한, 선택적으로, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 (A) (i) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 3 ∼ 5 : 1인 아세톤과 물의 혼합용매로 추출하고, 여과하는 단계; (ii) 단계(i)에서 얻어진 여액을 농축하여 아세톤을 제거하고, 여과하는 단계; (iii) 단계(ii)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계; (iv) 단계(iii)에서 얻어진 추출물을 건조하여 제1 추출물을 얻는 단계; (B) (p) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 물로 추출하고, 여과하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 여액을 에탄올로 추출하고, 여과하는 단계; (r) 단계(q)에서 얻어진 여액을 건조하여 제2 추출물을 얻는 단계; 및 (C) 상기 제1 추출물 및 제2 추출물을 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻어질 수 있다.
본 발명에 의해 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 우수한 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료활성 및 증상완화 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 특히, 특정한 프로시아니돌릭 값, (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량, 및 95 ∼ 105 %의 프로안토시아디딘 함량을 갖는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 압통점(Tender points), 감각이상(Paresthesia), 및 경련(Cramp)의 섬유근통 증후근 증상을 완화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 추출물은 본 발명자들이 개발한 제조방법에 의해 바람직하게 얻을 수 있다.
본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근의 증상 완화용, 특히, 통점(Tender points), 감각이상(Paresthesia), 및 경련(Cramp)으로부터 1 종 이상 선택된 섬유근통 증후근의 증상을 완화할 수 있는 약학 조성물을 제공한다.
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 우수한 섬유근통 증후근의 치료 및 증상완화 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 섬유근통 환자들의 말초 부위의 주요 증상들 중에서 압통점, 감각이상(저린감 등) 및 경련이 0주에 비해 2주 및 4주에 유의성 있게 개선되었으며, 이러한 결과는 포도씨 추출물이 중추성 민감화와 관 련된 기전에 의해 섬유근통 증후근의 치료 및 증상완화 활성를 가지는 것으로 판단된다.
상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 80 ∼ 130의 프로시아니돌릭 값(Procyanidolic value, PCV); 30 % 이하의 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량; 및 95 ∼ 105 %의 프로안토시아디딘 함량을 갖는 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 상기 "프로시아니돌릭 값(Procyanidolic value, 이하 'PCV'라 칭함)"은 다음 방법 및 식에 의해서 계산된 값을 의미한다.
① 표준액의 조제
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 표준품 100 mg을 정밀히 달아 이소프로판올을 가해 50 ml로 한다. 이 액 10 ml를 취하여 3M 염산 10 ml를 가하고 이소프로판올을 가해 50 ml로 한 액을 표준액으로 한다.
② 검액 조제
샘플 100mg을 정밀히 달아, 표준액과 동일하게 조작하여 검액으로 한다.
③ 조작
검액 및 표준액 10 mlTlr각각 5개의 시험관에 넣고 마개를 한 다음, 100℃ 수욕중에서 45분간 가열한다. 가열 후 시험관을 냉수에 넣어 냉각시키고, 각 시험관의 액 2 ml를 취한 후 이소프로판올 20 ml를 가한다. 반응시킨 검액, 표준액을 가지고 이소프로판올을 대조액으로 하여 550 nm에서 흡광도를 측정하고 각 5개의 평균 흡광도를 구한다.
④ 계산식
PCV = 105 X [A(t) X Mt X (100-Et)] / [A(s) X M X (100-E)]
A(t): 반응시킨 검액의 평균 흡광도
A(s): 반응시킨 표준액의 평균 흡광동
Mt: 표준품 취한 량(mg)
M: 검체 취한 량(mg)
Et: 표준품의 수분 함량(%)
E: 검체의 수분함량(%)
상기 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량은 다음과 같이 정량된 값을 의미한다.
① 표준액의 조제
(+)카테킨 표준품, (-)에피카테킨 표준품 각각 50 mg을 정밀하게 달아 아세토니트릴·묽은 인산 혼합액(5:95)에 녹여 100ml로 한 액을 표준액으로 한다.
② 검액 조제
샘플 50mg을 정밀하게 달아, 아세토니트릴·묽은 인산 혼합액(5:95)에 녹여 10ml로 한 액을 검액으로 한다.
③ 분석조건
- 컬럼: 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충진한 컬럼 (0.46 X 25 cm, 5 um)
- 이동상
시간(분) 이동상A 이동상 B
0 95 5
50 85 15
60 20 80
70 95 5
이동상 A: 묽은 인산 (묽은 인산: 0.3%, V/V 수용액)
이동상 B: 아세토니트릴
- 유속: 0.7 ml/분
- 검출기: 자외부흡광도측정 (측정파장: 278 nm)
- 주입량: 10 ul
④ 계산식
에피카테킨으로서 카테킨의 함량(%)
= [A1 X Me X 100 X 100] / [Ae X M1 X (100-E) X 10]
에피카테킨의 함량(%)
= [A2 X Me X 100 X 100] / [Ae X M1 X (100-E) X 10]
A1: 검액 중 카테킨의 피크면적
A2: 검액 중 에피카테킨의 피크면적
Ae: 표준액 중 에피카테킨의 피크면적
Me: 표준액 중 에피카테킨의 양(mg)
M1: 검액 중 추출물의 양(mg)
E: 추출물중 수분(%)
또한, 상기 "프로안토시아디딘 함량"이라 함은 다음 방법 및 식에 의해서 계산된 값을 의미한다.
① 내부표준액의 조제
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT) 30.0 mg을 정밀하게 달아 100 ml 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 내부표준액으로 한다.
② 검액 1의 조제
샘플 10 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 5 ml 내부표준액 용액에 녹인 후, 내부표준액으로 표선을 맞추어 검액으로 한다.
③ 검액 2의 조제
샘플 10 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 5 ml 내부표준액 용액에 녹인 후, 내부표준액으로 표선을 맞추어 검액으로 한다.
④ 표준액의 검량선 조제
- 표준액 1: 프로안토시아니딘 표준품 8 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 5 ml 내부표준액에 녹인 후, 내부표준액으로 표선을 맞추어 표준액 1로 한다.
- 표준액 2: 프로안토시니딘 표준품 10 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 5 ml 내부표준액에 녹인 후, 내부표준액으로 표선을 맞추어 표준액 2로 한다.
- 표준액 3: 프로안토시아니딘 표준품 12 mg을 정밀하게 달아 10 ml 용량플라스크에 넣고 5 ml 내부표준액에 녹인 후, 내부표준액으로 표선을 맞추어 표준액 3으로 한다.
⑤ 조작조건
- 컬럼: PL Gel Column (7.6 X 300 mm, 5 um) 또는 그와 유사한 컬럼
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 280 nm)
- 이동상: 테트라히드로퓨란과 리튬 브로마이드 수용액의 혼합용매(95:5)
* 리튬 브로마이드 수용액: 리튬 브로마이드 1.04g을 정밀하게 취하여 1000 ml 용량플라스크에 넣고 물로 표선을 맞춘다.
- 유속: 1.0 ml/min
- 주입량: 10 uL
- 측정시간: 15분
⑥ 조작방법
표준액 1, 2, 3 및 검액 1, 2를 아래의 액체크로마토그래피법으로 각각 2회씩 분석한다. 단 표준액의 농도와 그에 상응하는 주피크 대 IS피크 면적비(Aproanthocyanidin/ABHT)로 표준액의 검량선을 작성하고 아래의 식에 따라 계산한다.
⑦ 계산식
- Ti% = {[(Aproanthocyanidin/ABHT)test - a] / b} x (1 / Ctest) x 100
Aproanthocyanidin = 검액에서 프로안토시아니딘의 피크면적
ABHT = 검액에서 BHT의 피크면적
a = 표준액 검량선의 Y 절편값
b = 표준액 검량선의 기울기값
Ctest = 검액의 농도(mg/ml)
- 프로안토시아니딘 함량(%) = Ti% x [(100-KFstd)/(100-KFtest)]
KFstd = 표준품 수분보정
KFtest = 검체 수분보정
또한, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 다음과 같이 개선된 제조방법에 의해 제조된 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
즉, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 (a) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 1 : 1 내지 2인 아세톤과 물의 혼합용매로 실온에서 추출하고, 여과하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 여액을 증류하여 아세톤을 제거한 다음, 염화나트륨을 포화시키고, 여과하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 농축물에 클로로포름을 가하고, 여과하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.
분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨는 유럽종 포도(Vitis vinifera)를 압착하여 얻어진 껍질, 씨, 가지를 물에 세척하고 오븐 등을 사용하여 건조시킨 후, 씨를 분리하고, 이를 통상의 방법으로 분쇄함으로써 얻을 수 있다.
상기 제조방법은 종래의 추출방법(예를 들어, GB-A-1541469)에 비하여 아세 톤 함량이 낮은 물-아세톤 혼합용매를 1차 추출용매로 사용하고, 별도의 가온 없이 실온(약 25 ℃)에서 1차 추출공정을 수행한다. 상기 제조방법에서 사용하는 물-아세톤 혼합용매로는 아세톤 및 물의 부피비가 1 : 1 내지 2, 바람직하게는 약 1 : 1.5인 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 1차 추출은 단회 또는 반복적으로 수행할 수 있으며, 2 내지 3 회 반복 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 단계(a)의 상기 여과는 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 다음 단계의 수행을 위하여 여액을 회수한다.
단계(a)에서 얻어진 여액을 증류하여 아세톤을 제거한 다음, 염화나트륨을 포화시키고, 여과하는 단계[단계(b)]에 있어서, 상기 증류에 의하여 상대적으로 비등점이 낮은 아세톤이 제거되게 되며, 아세톤에 용해되어 있는 불순물들이 침전되게 된다. 상기 증류는 통상의 증류 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 감압 조건에서 증류하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 약 50 ℃ 이하의 감압 조건에서 수행되는 것이 바람직하다. 증류 과정을 거쳐 얻어진 추출액은 별도의 유기용매 추출과정 없이, 곧바로 염화나트륨 포화 및 여과 과정이 수행된다. 상기 추출액(즉, 아세톤이 증류된 추출액)을 염화나트륨으로 포화시키면, 탄닌 성분 등의 불순물이 침전되게 되며, 이는 여과 과정을 통하여 제거되게 된다. 상기 염화나트륨 포화 및 여과에 의한 불순물 침전은 염화나트륨을 포화시킨 다음, 2 내지 3 시간 동안 방치한 후, 여과하는 것이 바람직하다. 상기 여과는 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 다음 단계의 수행을 위하여 여액을 회수한다.
단계(b)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키는 단계 [단계(c)]에 있어서, 상기 에틸 아세테이트를 이용한 추출(2차 추출)은 단회 또는 반복적으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 3 회 반복 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 농축은 단계(b)에서 얻어진 추출액(즉, 여액) 총 부피에 대하여 0.4 내지 0.7 배로 농축되도록 수행되는 것이 바람직하다.
단계(c)에서 얻어진 농축물에 클로로포름을 가하고, 여과하여 침전물을 얻는 단계[단계(d)]에 있어서, 상기 클로로포름을 가할 경우, 클로로포름에 용해되지 않는 올리고머를 포함한 유효성분들이 침전되게 되며, 생성된 침전물은 간단히 여과함으로써 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 간단히 분리해낼 수 있다. 여과하여 얻어진 침전물은 통상의 방법에 따라 건조함으로써, 건조 분말 형태로 얻을 수 있으며, 상기 건조는 감압 조건, 예를 들어 50 ℃ 이하의 감압 조건에서 건조함으로써 수행될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 약학 조성물에 유효성분으로 함유되는 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 (A) (i) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 3 ∼ 5 : 1인 아세톤과 물의 혼합용매로 추출하고, 여과하는 단계; (ii) 단계(i)에서 얻어진 여액을 농축하여 아세톤을 제거하고, 여과하는 단계; (iii) 단계(ii)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계; (iv) 단계(iii)에서 얻어진 추출물을 건조하여 제1 추출물을 얻는 단계; (B) (p) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 물로 추출하고, 여과하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 여액을 에탄올로 추출하고, 여과하는 단계; (r) 단계(q)에서 얻어진 여액을 건조하여 제2 추출물을 얻는 단계; 및 (C) 상기 제1 추출물 및 제2 추출물을 혼합하는 단계를 포함하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물의 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.
상기 제조방법은 제1 추출물 및 제2 추출물을 별도로 제조하고, 이들을 혼합하여 추출물을 얻음으로써 수행된다. 따라서, 상기 제조방법은 전체적으로 아세톤의 사용량을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 염화나트륨 포화공정 및 클로로포름 추출공정을 결여하므로, 추출이 간단하고 유기용매 사용으로 인한 환경오염의 문제도 최소화할 수 있다. 또한, 얻어지는 추출물의 수율을 약 10배 정도로 크게 높일 수 있다.
제1 추출물 제조에 있어서, 단계(i)는 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 3 ∼ 5 : 1, 더욱 바람직하게는 4 : 1인 아세톤과 물의 혼합용매로 추출하고, 여과함으로써 수행된다. 상기 1차 추출은 단회 또는 반복적으로 수행할 수 있으며, 2 내지 3 회 반복 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 단계(i)의 상기 여과는 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 다음 단계의 수행을 위하여 여액을 회수한다.
제1 추출물 제조에 있어서, 단계(ii)는 단계(i)에서 얻어진 여액을 농축하여 아세톤을 제거하고, 여과함으로써 수행된다. 상기 농축에 의하여 상대적으로 비등점이 낮은 아세톤이 제거되게 되며, 아세톤에 용해되어 있는 불순물들이 침전되게 된다. 상기 농축은 통상의 감압 농축(또는 감압 증류)에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 감압 조건에서 증류하여 수행될 수 있다. 농축 과정을 거친 후 여과에 의해 침전물을 제거하고 여액을 회수한다.
제1 추출물 제조에 있어서, 단계(iii)은 단계(ii)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 수행된다. 상기 에틸 아세테이트를 이용한 추출(2차 추출)은 단회 또는 반복적으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 3 회 반복 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 단계(iii)은 상기 에틸 아세테이트를 이용한 추출공정 수행 후, 무수 황산나트륨 등을 이용한 탈수 공정을 추가로 포함할 수 있다.
제1 추출물 제조에 있어서, 단계(iv)는 단계(iii)에서 얻어진 추출물을 건조함으로써 수행된다. 상기 건조는 통상의 방법, 예를 들어 50 ℃ 이하의 감압 조건에서의 건조에 의해 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는 단계(iii)에서 얻어진 추출물을 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하고, 얻어진 농축물을 물에 용해시킨 후, 분무건조함으로써 수행될 수 있다.
제2 추출물 제조에 있어서, 단계(p)는 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 물로 추출하고, 여과함으로써 수행할 수 있고; 단계(q)는 단계(p)에서 얻어진 여액을 에탄올로 추출하고, 여과함으로써 수행할 수 있다. 단계(q)의 상기 추출은 단회 또는 반복적으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 3 회 반복 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 제2 추출물 제조에 있어서, 단계(r)은 단계(q)에서 얻어진 여액을 건조함으로써 수행할 수 있다. 단계(r)의 상기 건조는 단계(q)에서 얻어진 여액을 분무건조함으로써 수행되거나; 단계(q)에서 얻어진 여액을 농축한 후, 얻어진 농축액을 분무건조함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 상기 농축은 단계(q)에서 얻어진 여액 총 부피에 대하여 0.4 내지 0.7 배로 농축될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기와 같이 얻어진 제1 추출물 및 제2 추출물의 혼합은 단순히 추출물들을 혼합함으로써 수행될 수 있으며, 상기 제1 추출물 및 상기 제2 추출물의 혼합비는 1 : 0.5∼1.5 의 중량비일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 1일 1 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 5 내지 50 mg/kg의 용량, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 섬유근통 증후근 개선 또는 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 병용하여 투여할 경우 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 단독 투여 또는 병용 투여 시 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 바람직하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물의 제조
유럽종 포도(Vitis vinifera)를 압착하여 껍질, 씨, 가지를 모아 물에 세척하고 회전 오븐에서 건조시킨 후, 씨를 분리하였다. 얻어진 씨 1 kg을 분쇄한 다음, 정제수 300 ml 및 아세톤 200 ml로 이루어진 아세톤 수용액 500 ml를 가하여, 실온에서 추출하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하고, 얻어진 추출액을 모두 합하여 여과하였다. 얻어진 여액을 50 ℃ 이하의 감압하에서 증류하여 아세톤을 제거한 다음, 염화나트륨을 포화시킨 후, 약 3 시간 동안 실온에서 방치한 다음 여과하였다. 얻어진 여액을 에틸 아세테이트 250 ml을 사용하여 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 탈수하였다. 얻어진 추출액을 부피가 약 125 ml로 줄어들 때까지 감압 농축시켰다. 얻어진 농축액에 클로로포름 약 600 ml를 가하여 침전물을 생성시킨 후, 여과하였다. 여과하여 얻어진 침전물을 50 ℃ 이하의 진공 오븐에서 건조하여 약 3.5 g의 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 갈색 분말 상으로 얻었다. 얻어진 추출물을 희산성 용액에서 가열하여 가수분해한 다음, 프로시아니돌릭 올리고머의 함량을 정량하여 PCV (Procyanidolic value)를 측정한 결과, 약 105의 높은 값을 나타내었다. 또한, 상기한 바와 같이 프로안토시아디딘 함량을 측정한 결과 103 % 이었다. 따라서 상기 추출물은 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 모노머가 2개 이상 중합된 올리고머류를 다량으로 함유한다.
실시예 2. 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물의 제조
유럽종 포도(Vitis vinifera)를 압착하여 껍질, 씨, 가지를 모아 물에 세척하고 회전 오븐에서 건조시킨 후, 씨를 분리하였다. 얻어진 씨 1 kg을 분쇄한 다음, 아세톤 수용액 (아세톤/물 = 8/2, v/v) 500 ml를 가하여 추출하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하고, 얻어진 추출액을 모두 합하여 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축하여 아세톤을 제거한 후, 여과하였다. 얻어진 여액을 에틸 아세테이트 250 ml을 사용하여 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 탈수하였다. 얻어진 추출액을 감압농축하여 에틸 아세테이트를 제거하고, 얻어진 농축물을 물 500 ml에 용해시킨 후, 분무건조하여 분말상의 추출물(제1 추출물) 약 20 g을 얻었다.
유럽종 포도(Vitis vinifera)를 압착하여 껍질, 씨, 가지를 모아 물에 세척하고 회전 오븐에서 건조시킨 후, 씨를 분리하였다. 얻어진 씨 1 kg을 분쇄한 다음, 정제수 500 ml를 가하여 추출하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하고, 얻어진 추출액을 모두 합하여 여과하였다. 얻어진 여액을 에탄올 250 ml을 사용하여 3회 추출한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축한 후, 얻어진 농축액을 분무건조하여 분말상의 추출물(제2 추출물) 약 15 g을 얻었다.
상기 제1 추출물 및 제2 추출물을 혼합하여 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 약 35 g을 얻었다. 얻어진 추출물을 희산성 용액에서 가열하여 가수분해한 다음, 프로시아니돌릭 올리고머의 함량을 정량하여 PCV (Procyanidolic value)를 측정한 결과, 약 98 의 높은 값을 나타내었다. 또한, 상기한 바와 같이 프로안 토시아디딘 함량을 측정한 결과 98.5 % 이었다. 따라서 상기 추출물은 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 모노머가 2개 이상 중합된 올리고머류를 다량으로 함유한다.
시험예.
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 섬유근통 증후군 환자들의 다양한 증상들에 미치는 영향을 평가하고, 간접적으로 해당 증상들이 말초 순환장애에서도 기인하는지 알아보고자 아래와 같이 시험하였다.
1. 시험방법
2008년 1월 21일부터 동국대학교 의과대학 류마티스내과 외래를 방문한 섬유근통 증후근 환자들 중, 다양한 말초 부위의 증상들을 호소하는 환자를 20명 선발하였다. 여성 환자가 17명, 남성 환자가 3명이었고, 평균 연령은 47세였다. 기본적인 이화학 검사 및 1990년 미국 류마티스학회의 분류기준에 의한 압통점 검사를 0주 및 4주에 시행하였다. 섬유근통 증후근의 주증상들인 통증, 수면장애, 피로 및 인지/기억장애를 0, 2, 4 주에 조사하였고, 말초 부위의 주요 증상들인 붓는 느낌, 뻣뻣함, 감각이상(저린감 등), 무거운 느낌, 경련, 레이노씨 현상, 하지불안 증후근 등을 역시 0, 2, 4주에 조사하였다. 모든 항목에 대한 설문조사는 VAS scale로 0∼10의 선상에 표시하도록 하였다. 첫 처방 외래 방문시부터 다른 약물들의 변화없이 실시예 2에서 제조한 포도씨 추출물을 경구로 150 mg씩 하루에 두번 투여하였다.
통계처리는 각 부집단별로 평균 및 표준편차를 구하였고, 짝지어진 집단의 평균 비교, paired t-test를 각각 수행하였다. 비교집단에서 '0-2'는 0주와 2주째를, '2-4'는 2주와 4주째를, 그리고 '0-4'는 0주와 4주째를 비교한 것이다. 이렇게 분석할 경우, 한 부집단에서 여러번 분석을 수행하게 되므로 1종 오류가 증가하게 된다. 이를 보정하기 위하여 유의성 수준을 재조정하였다. 압통점의 경우 한번만 비교하였으므로, 0.05를 기준으로 하였고, 다른 세번 관찰한 사실을 비교한 경우는 이 기준을 0.01666(0.05/3)보다 작은 경우에 유의성있는 것으로 하였다 (Von Ferroni correction).
2. 시험결과
섬유근통 증후근의 주증상들인 통증, 수면장애, 피로 및 인지/기억장애 및 말초 부위의 주요 증상들인 붓는 느낌, 뻣뻣함, 감각이상(저린감 등), 무거운 느낌, 경련, 레이노씨 현상, 하지불안 증후근에 대한 포도씨 추출물의 영향을 평가한 결과는 다음 표 1 및 2와 같다.
주 평균 주 비교
(Week comparison)		 p-value
압통점
(Tender points) 		0 15.75 0-4 0.000002
4 10.15
통증
(General pain)		 0 6.20 0-2 0.25
2 5.45 2-4 0.78
4 5.30 0-4 0.10
수면장애
(Sleep disturbance)		 0 6.05 0-2 0.08
2 4.65 2-4 0.37
4 5.05 0-4 0.20
피로
(Fatigue)		 0 7.08 0-2 0.07
2 5.98 2-4 0.79
4 6.10 0-4 0.02
인지/기억장애
(Cognitive dysfunction)		 0 6.00 0-2 0.04
2 5.23 2-4 0.52
4 5.50 0-4 0.36
주 평균 주 비교
(Week comparison)		 p-value
붓는 느낌
(Feeling of swelling)		 0 4.40 0-2 0.12
2 3.60 2-4 0.80
4 3.70 0-4 0.08
뻣뻣함
(Stiffness)		 0 5.40 0-2 0.02
2 4.15 2-4 0.80
4 4.25 0-4 0.02
감각이상
(Paresthesia) 		0 6.23 0-2 0.016
2 5.15 2-4 0.61
4 5.00 0-4 0.003
무거운 느낌
(Heaviness)		 0 6.85 0-2 0.03
2 5.15 2-4 1
4 5.15 0-4 0.03
경련
(Cramp)
0 4.25 0-2 0.012
2 2.95 2-4 0.31
4 3.35 0-4 0.016
레이노씨 현상
(Raynaud-like)		 0 3.75 0-2 0.03
2 3.45 2-4 1
4 3.45 0-4 0.25
하지불안 증후근
(Restless leg)		 0 2.70 0-2 0.017
2 1.85 2-4 0.017
4 1.83 0-4 0.017
상기 표 1 및 2의 결과로부터, 주증상들인 통증, 수면장애, 피로 및 인지/기억장애는 2, 4주 후에 변화가 없었으며, 말초 부위의 주요 증상들 중에서 붓는 느낌, 뻣뻣함, 무거운 느낌, 레이노씨 현상, 하지불안 증후군 등은 2, 4주후에 변화가 없었다. 그러나, 감각이상 및 경련은 0주에 비해 2주 및 4주에 유의성있게 개선되었으며[p=0.016(2주), 0.003(4주)/p=0.012(2주), 0.016(4주)], 감각이상과 경련의 개선은 2주부터 시작되었고 4주까지 유지되었다. 압통점의 개수는 4주후 유의성 있게 감소하였다[0주: 15.75 vs. 4주: 10.15, p<0.05].
3. 고찰
섬유근통 환자들의 말초 부위의 주요 증상들 중에서 붓는 느낌, 뻣뻣함, 무거운 느낌, 레이노씨 현상, 하지불안 증후근 등은 0, 2, 4 중에 변화가 없었으나, 감각이상(저린감 등) 및 경련은 0주에 비해 2주 및 4주에 유의성 있게 개선되었다. 포도씨 추출물이 섬유근통의 대부분의 말초 증상들에 4주째까지 반응이 없는 점을 고려하면 이러한 증상들의 기전에 모세혈관 관련성 보다는 중추성 민감화와 더 과련된 것으로 판단된다.
압통점의 기전도 정확하게 알려져 있지 않지만, 압통점이 전신성 기계적 무해자극통증(allodynia)의 평가에 유용한 점을 고려할 때 혈관계보다는 신경계가 더 관여하는 것으로 보인다(Staud R. Are tender point injections beneficial: the role of tonic nociception in fibromyalgia. Curr Phamrm Dec 2006;12(1):23-7). 김 등의 최근 보고에 따르면, 같은 섬유근통 환자의 피부 전자현미경 소견에서 비압통점 부위보다 압통점 부위의 신경집세포(Schwann cells)가 더 풍선화(ballooned) 되어 있었다(Kim SH, Kim DH, Oh DH, Clauw DJ. Characteristic election microscopic findings in the skin of patients with fibromyalgia - preliminary study. Clin Rheumatol 2008;27(3):407-11). 이런 소견도 역시 압통점의 기전이 신경계와 더 밀접한 관련이 있음을 나타낸다.
따라서, 섬유근통 증후근의 말초 부위 증상들은 주로 중추성 민감화와 관련된 감각 지각의 항진 때문일 것으로 추정되며, 유럽종 포도씨 추출물은 혈관 및 림프관 부전에서 작용하는 기전 이외에 중추성 민감화와 관련된 기전에 의해 섬유근통 증후근의 예방 및 치료활성를 가지는 것으로 판단된다.

Claims (6)

  1. 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근(fibromyalgia syndrome)의 치료용 약학 조성물.
  2. 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 섬유근통 증후근의 증상 완화용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 섬유근통 증후근의 증상이 압통점(Tender points), 감각이상(Paresthesia), 및 경련(Cramp)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 80 ∼ 130의 프로시아니돌릭 값(Procyanidolic value, PCV); 30 % 이하의 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량; 및 95 ∼ 105 %의 프로안토시아디딘 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 (a) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 1 : 1 내지 2인 아세톤과 물의 혼합용매로 실온에서 추출하고, 여과하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 여액을 증류하여 아세톤을 제거한 다음, 염화나트륨을 포화시키고, 여과하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 농축물에 클로로포름을 가하고, 여과하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻어진 추출물임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물이 (A) (i) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 아세톤 및 물의 부피비가 3 ∼ 5 : 1인 아세톤과 물의 혼합용매로 추출하고, 여과하는 단계; (ii) 단계(i)에서 얻어진 여액을 농축하여 아세톤을 제거하고, 여과하는 단계; (iii) 단계(ii)에서 얻어진 여액을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계; (iv) 단계(iii)에서 얻어진 추출물을 건조하여 제1 추출물을 얻는 단계; (B) (p) 분쇄된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨를 물로 추출하고, 여과하는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 여액을 에탄올로 추출하고, 여과하는 단계; (r) 단계(q)에서 얻어진 여액을 건조하여 제2 추출물을 얻는 단계; 및 (C) 상기 제1 추출물 및 제2 추출물을 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻어진 추출물임을 특징으로 하는 약학 조성물.
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