KR20100044852A - 칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클 - Google Patents

칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클 Download PDF

Info

Publication number
KR20100044852A
KR20100044852A KR1020107003415A KR20107003415A KR20100044852A KR 20100044852 A KR20100044852 A KR 20100044852A KR 1020107003415 A KR1020107003415 A KR 1020107003415A KR 20107003415 A KR20107003415 A KR 20107003415A KR 20100044852 A KR20100044852 A KR 20100044852A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
fluoro
pyridin
compound
pyridyl
Prior art date
Application number
KR1020107003415A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 유진 크리스토스
죠지 에스. 아마토
로버트 엔. 앳킨슨
마리아 가르시엘라 바롤리
랄리 앤 울프-고우베이아
마크 제이. 수토
Original Assignee
이카겐, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이카겐, 인코포레이티드 filed Critical 이카겐, 인코포레이티드
Publication of KR20100044852A publication Critical patent/KR20100044852A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널을 통과하는 칼륨 이온 플럭스를 조절함으로써 질병을 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 중추신경계 또는 말초신경계 장애 (예를 들어, 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 강직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 발작, 망막 변성, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 불안, 신경원성 변성, 운동 신경원 질병, 방광 제어의 유지 또는 뇨실금의 치료)의 치료에 유용하고, 지시된 질환의 발병 또는 재발과 관련된 칼륨 채널을 조절함으로써 신경보호제로서 (예를 들어, 뇌졸중 등의 예방) 유용한 헤테로사이클, 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클{HETEROCYCLES AS POTASSIUM CHANNEL MODULATORS}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2007년 8월 17일 출원된 미국가출원 60/956,640호 및 2008년 7월 3일 출원된 미국가출원 61/078,241호의 우선권을 주장하며, 이 출원들은 그 전체로서 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.
이온 채널은 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 클로라이드를 포함하는 이온의 세포 내부 및 외부로의 흐름을 조절하는 세포 단백질이다. 이러한 채널은 모든 인간 세포에 존재하며 신경 전달, 근 수축 및 세포의 분비와 같은 과정에 영향을 미친다. 이온 채널 중에서, 칼륨 채널은 가장 도처에 편재하며 다양한데, 신경, 근육, 샘, 면역, 생식 및 상피 조직과 같은 다양한 동물 세포에서 발견된다. 이러한 채널은 특정 조건하에서 세포내 및/또는 세포 밖으로 칼륨을 유동시킨다. 예를 들어, 이들 채널의 개방시 외부로 흐르는 칼륨 이온은 세포 내부를 더욱 네거티브하게 하여, 세포에 가해지는 탈분극 전압을 중화시킨다. 이들 채널은 예를 들어, 칼슘 민감도, 전압-통로, 이차 메신저, 세포외 리간드 및 ATP-민감도에 의해 조정된다.
칼륨 채널은 심박 조절, 동맥의 팽창, 인슐린 방출, 신경세포의 흥분성 및 신장 전해질 운반의 조절을 포함하는 수많은 생리적 과정과 관련된다. 칼륨 채널은 추측되는 구조적 및 기능적 유사성에 기초하여 8개 이상의 패밀리로 구분되는 알파 서브유닛으로 이루어진다 (Wei et al., Neuropharmacology 35(7): 805-829 (1997)). 이들 패밀리 중 세 개 (Kv, eag-관련, 및 KQT)는 6개 트랜스멤브레인 도메인의 공통된 모티프를 공유하며, 주로 전압에 의해 게이팅된다. 두 개의 다른 패밀리 CNG 및 SK/IK도 이러한 모티프를 함유하나, 각각 시클릭 누클레오티드 및 칼슘에 의해 게이팅된다. 칼륨 채널 알파 서브유닛 중 다른 세 개의 패밀리는 별개 패턴의 트랜스멤브레인 도메인을 갖는다. Slo 패밀리 칼륨 채널 또는 BK 채널은 7개의 트랜스멤브레인 도메인을 가지며 (Meera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(25):14066-14071 (1997)), 전압과 칼슘 또는 pH 둘 모두에 의해 게이팅된다 (Schreiber et al., J. Biol. Chem. 273:3509-3516 (1998)). 또 다른 패밀리인 내부 정류 칼륨 채널 (Kir)은 두 개의 트랜스멤브레인 도메인을 함유하는 구조적 패밀리에 속하며, 8번째의 구조적으로 다양한 패밀리 (TP, 또는 "2-포어")는 이러한 내부 정류 모티프의 두 개의 직렬 반복부를 함유한다.
칼륨 채널은 전형적으로 4개의 알파 서브유닛에 의해 형성되며, 호모머(homomer) (동일한 알파 서브유닛으로 이루어짐)이거나 헤테로머(heteromer) (두 개 이상의 별개 유형의 알파 서브유닛으로 이루어짐)일 수 있다. 또한, Kv, KQT 및 Slo 또는 BK 서브유닛으로 이루어진 칼륨 채널은 종종 추가의 구조적으로 별개인 보조제, 또는 베타 서브유닛을 함유하는 것으로 발견되었다. 이들 서브유닛은 이들 자체가 칼륨 채널을 형성하지 않으나, 보조 서브유닛으로서 작용하여 알파 서브유닛에 의해 형성된 채널의 기능성을 변형시킨다. 예를 들어, Kv 베타 서브유닛은 세포질이며, Kv 채널의 표면 발현을 증가시키고/거나 채널의 불활성화 동력을 변형시키는 것으로 공지되어 있다 (Heinemann et al., J. Physiol. 493:625-633 (1996); Shi et al., Neuron 16(4): 843-852 (1996)). 또 다른 예에서, KQT 패밀리 베타 서브유닛인 minK는 주로 활성화 동력을 변화시킨다 (Sanguinetti et al., Nature 384: 80-83 (1996)).
Slo 또는 BK 칼륨 채널은 중추신경계 및 주변부 둘 모두의 광범한 조직에서 발견되는 큰 컨덕턴스 칼륨 채널이다. 이들은 신경 통합, 근 수축 및 호르몬 분비와 같은 과정의 조정에서 중요한 역할을 한다. 이들은 림프구 분화 및 세포 증식, 정모세포 분화 및 정자 운동성과 같은 과정에도 수반될 수 있다. Slo 패밀리의 세 개의 알파 서브유닛, 즉 Slo1, Slo2 및 Slo3이 클로닝되었다 (Butler et al., Science 261: 221-224 (1993); Scheiber et al., J. Biol. Chem., 273: 3509-19 (1993); and Joiner et al., Nature Neurosci. 1: 462-469 (1998)). 이러한 Slo 패밀리 구성원은 전압 및/또는 칼슘 게이팅되고/거나 세포내 pH에 의해 조정되는 것으로 나타났다.
칼륨 채널의 Kv 패밀리의 특정 구성원은 최근에 새 이름으로 변경되었다 (Biervert et al., Science 279: 403-406 (1998)). KvLQT1은 KCNQ1으로 변경되었고 KvLQT1-관련 채널 (KvLR1 및 KvLR2)은 KCNQ2 및 KCNQ3로 각각 변경되었다. 더 최근에는, KCNQ 서브패밀리의 추가의 구성원이 확인되었다. 예를 들어, KCNQ4는 감각 외측 유모 세포에서 발현되는 채널로서 확인되었다 (Kubisch et al., Cell 96(3): 437-446 (1999)). KCNQ5 (Kananura et al., Neuroreport 11(9): 2063 (2000)), KCNQ 2/3 (Main et al., Mol. Pharmacol. 58: 253-62 (2000)), KCNQ 3/5 (Wickenden et al., Br. J. Pharma 132: 381 (2001)) 및 KCNQ6도 최근에 개시되었다.
KCNQ2 및 KCNQ3은 전신 특발성 간질의 부류인 양성 가족성 신생아 경련("BFNC")과 관련된 신경계-특이적인 칼륨 채널인 것으로 나타났다 (Leppert et al., Nature 337: 647-648 (1989)). 이러한 채널은 M-흐름 채널에 연결되었다 (Wang et al., Science 282: 1890-1893 (1998)). 상기 채널 및 흐름의 발견 및 특성규명은 상이한 환경에서 이러한 전압-의존성 (Kv) 칼륨 채널이 어떻게 기능하고, 다양한 활성화 메커니즘에 어떻게 반응하는지에 대한 유용한 통찰을 제공한다. 이러한 정보로부터 이제 KCNQ2 및 KCNQ3 칼륨 채널 또는 M-흐름의 조절제, 및 치료제로서의 이러한 조절제의 용도를 확인하였다.
발명의 개요
본 발명은 칼륨 채널 조절제로서의 특정 헤테로사이클의 용도 및 칼륨 채널과 관련된 질병의 치료에 대한 것이다. 추가로, 본 발명은 칼륨 채널 조절제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널을 통한 칼륨 이온 플럭스의 조절에 의해 질환을 치료하는데 유용한 헤테로사이클 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 착물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, Q, W, Z는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택된 구성원이고; Q가 질소일 때, W 및 Z는 탄소이며; 추가로 W가 질소일 때, Q 및 Z는 탄소이고; 추가로 Z가 질소일 때, Q 및 W는 탄소이다. X는 탄소 및 질소로부터 선택된 구성원이다. Y는 -(CH2)n-C(O)-NR5-, -(CH2)n-NR5-C(O)-, -(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-, -(CH2)n-S(O)2-NR5- 및 -(CH2)n-NR5-S(O)2-로부터 선택된 구성원이다. 지수 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다. R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택된 구성원이다. R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R8, S(O)2R8, C(O)R8, C(O)2R8, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 구성원이다. R8은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 구성원이다. R3은 CF3, -(CH2)mCF3, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된 구성원이다. 지수 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다. R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로 또는 바이시클로 알킬 및 -(H2)pCF3로부터 선택된 구성원이다. 지수 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 착물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 질소이고; Y는 -(CH2)n-C(O)-NR5-, -(CH2)n-NR5-C(O)-, -(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-, -(CH2)n-S(O)2-NR5-, -(CH2)n-NR5-S(O)2-로부터 선택된 구성원이고; 여기서 R5, R6 및 R7은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴로부터 선택된 구성원이고 n은 0-6으로부터의 정수이고; R1 및 R2는 독립적으로 -H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R8 S(O)2R8, C(O)R8, C(O)2R8, 최적으로 치환된 벤질, 페닐 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R8은 -H 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬, 최적으로 치환된 벤질, 페닐 또는 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이고; R3은 CF3, -(CH2)nCF3 (여기서 n은 0-6으로부터의 정수이다), 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로 또는 바이시클로 알킬, 또는 -(CH2)nCF3 (여기서 n은 0-6으로부터의 정수이다)으로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알케닐, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R13 기의 방향족 부분은 1 내지 3개의 Ra 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐, -CN, -OH, C1-8할로알콕시 또는 C1-8알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬이거나; 임의의 두 인접한 Ra 치환기들은 이들이 부착된 원자와 함께 C1-8알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R14는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, Rc, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 -OH, -CH2N(Rd)2, -OC(O)C1-8알킬, -OC(O)아릴, C1-8알콕시 또는 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 치환된 C1-8알킬이고, Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, 여기서 R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시, -OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -SO2NH2, -S(O)2NHRf, -S(O)2N(Rf)2, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Re 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각 Rf는 독립적으로 C1-8알킬이며; R14 기의 시클로알킬 부분은 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 고리원으로서 지니는 5- 또는 6-원 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않으며;
Z1은 =N- 또는 =C(R16)-이고 Z2는 =N- 또는 =C(R17)-이며, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, 단 Z1 및 Z2는 동시에 =N-이 아니고;
화학식(IX)에서, 각 경우에 "알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 치환되지 않고 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며;
화학식(IX)에서, 각 경우에 "시클로알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 치환되지 않고 완전히 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼이고;
화학식(IX)에서, 각 경우에 "아릴"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다. 일부 바람직한 구체예에서, "아릴"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 치환되지 않은 방향족 탄화수소 라디칼이고 "헤테로아릴"은 이 그체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않은 아릴기 (또는 고리)를 나타내고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 달리 언급되지 않는 한 임의로 사차화된다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 전압-의존성 칼륨 채널을 통한 흐름을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 세포를 충분한 양의 화학식(I), (V) 또는 (IX)의 화합물과 접촉시켜 칼륨 채널을 개방시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널의 조절을 통해 중추 또는 말초 신경계 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 피검체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 이러한 치료가 필요한 피검체에게 유효량의 화학식(I), (V) 또는 (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점이 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구체예
약어 및 정의:
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학적 분야에서 이의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, CHO, 차이니즈 햄스터 탄소; EBSS, 얼의 균형잡힌 염 용액; KCNQ, 칼륨 채널 Q; KCNQ2, 칼륨 채널 Q2; hSK, Ca2+ 활성화된 소 컨덕턴스 칼륨 채널; SDS, 나트륨 도데실 설페이트; Et3N, 트리에틸아민; MeOH, 메탄올; 및 DMSO, 디메틸설폭사이드; DCM, 디클로로메탄; NBS, N-브로모숙신이미드; NIS, N-요오도숙신이미드; TsCl, 톨루엔설포닐 클로라이드; dppa, 디페닐포스폰산 아지드; TFAA, 트리플루오로 아세트산; THF, 테트라히드로푸란.
용어 "동통"은 모든 범주의 동통을 언급하며, 자극이나 신경 반응에 관해 기술된 동통, 예컨대 체성 동통 (유해자극에 대한 정상적인 신경 반응) 및 신경병성 동통 (손상되거나 변화된 감각 경로의 비정상적인 반응, 종종 뚜렷한 유해 자극이 없다); 일시적으로 분류된 동통, 예컨대 만성 동통 및 급성 동통; 이의 중증도에 관해 분류된 동통, 예컨대 약함, 중간 또는 심함; 및 질병 상태나 증후군의 증상 또는 결과인 동통, 예컨대 염증성 동통, 암 동통, AIDS 동통, 관절병증, 편두통, 삼차 신경통, 심장 허혈, 및 당뇨성 신경병증을 포함한다 (예컨대, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), 각각은 이들의 전체가 참조로서 포함된다).
상기 개시된 "체성" 동통은 상해 또는 병, 예컨대 외상, 화상, 감염, 염증 또는 암과 같은 질병 작용과 같은 유해 자극에 대한 정상적인 신경 반응을 언급하고, 피부성 동통 (예컨대 피부, 근육 또는 관절 파생됨) 및 내장성 동통 (예컨대 기관 파생됨) 둘 모두를 포함한다.
상기 개시된 "신경병성" 동통은 말초 및/또는 중추 감각 경로에 대한 손상 또는 만성 변화로부터 초래된 동통을 언급하며, 여기서 동통은 종종 명백한 유해 자극 없이 발생하거나 지속된다.
상기 개시된 "급성 동통"은 짧은 지속기간 또는 돌연한 개시가 특징인 동통을 언급한다.
상기 개시된 "만성 동통"은 긴 지속기간 또는 빈번한 재발이 특징인 동통을 언급한다.
상기 개시된 "염증성 동통"은 염증 또는 면역계 질병의 증상 또는 결과로서 생성된 동통을 언급한다.
상기 개시된 "내장성 동통"은 내부 기관에 지정된 동통을 언급한다.
본원에서 사용된 "생물학적 배지"는 시험관내 및 생체내 둘 모두의 생물학적 환경을 언급한다. 예시적인 시험관내 "생물학적 배지"는 이로 제한되는 것은 아니나 세포 배양액, 조직 배양액, 균질액, 혈장 및 혈액을 포함한다. 생체내 적용은 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간에서 수행된다.
본원에서 사용된 "본 발명의 화합물"은 본원에 개시된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 언급하고, 예컨대 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2의 화합물이다.
본원에서 사용된 "조절"이란 칼륨 채널, 바람직하게는 KCNQ 칼륨 채널을 활성화하고/거나 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 언급한다. 일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 칼륨 채널, 바람직하게는 KCNQ 칼륨 채널을 활성화한다.
"개방" 및 "활성화"는 본 발명의 화합물에 의한 KCNQ 채널의 부분적이거나 충분한 활성화를 언급하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 KCNQ 채널이 존재하는 세포 내부 또는 외부로의 이온 플럭스의 증가를 유도한다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 기입되는 이들의 통상적인 화학식에 의해 명시된 경우, 이들은 동일하게 오른쪽에서 왼쪽으로의 기입으로 생성될 화학적으로 동일한 치환기를 포함하고, 예컨대 -CH2O-는 -OCH2-로도 해석되고; -NHS(O)2-는 또한 -S(O)2HN-를 나타낸다, 기타 등등.
용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하며, 이는 완전히 포화되거나, 단일- 또는 다중불포화되며, 지정된 탄소 원자수를 갖는 1가-, 2가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C1-C8 또는 C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 포화된 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 이의 상동물 또는 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기가 있으나 이에 제한되지 않는다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 기이다. 불포화된 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 상동물 및 이성질체가 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬"은 또한 바람직하게는 달리 언급되지 않는 한, 하기 더욱 상세히 규정된 알킬의 유도체 예컨대, "헤테로알킬"을 포함한다. 탄화수소기로 한정된 알킬기를 "호모알킬"이라 부른다. 본원에 사용된 용어 "알킬"은 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분을 언급하고, 이들 각각은 1가, 2가 또는 다가 종일 수 있다. 알킬기는 예컨대 하기 본원에서 "알킬기 치환기"로서 언급된 하나 이상의 기로 바람직하게 치환된다. 일 구체예에서, 알킬은 지정된 탄소 원자의 수를 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 충분히 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, C1-8알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 언급하고, C1-2알킬, C1-4 알킬, C2-6 알킬, C2-4 알킬, C1-6 알킬, C2-8 알킬, C1-7 알킬, C2-7알킬 및 C3-8 알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 바람직한 구체예에서, 각 경우에 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않고 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다.
용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 모노- 또는 다중불포화될 수 있는 선형 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 언급한다. 예를 들어, "C2-8 알케닐"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함에 의해 유도된 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 지니는 알케닐 라디칼을 의미한다. 예로는 다른 무엇보다도 비닐, 2-프로페닐, 즉 -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 부타디에닐, 예컨대 2-(부타디에닐), 펜타디에닐, 예컨대 2,4-펜타디에닐 및 3-(1,4-펜타디에닐), 및 헥사디에닐, 및 이의 고급 상동물 및 입체이성질체가 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며, 예를 들어, -CH2CH2CH2CH2-가 있으나 이에 제한되지 않으며, 추가로 "헤테로알킬렌"으로서 하기에 설명된 기를 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 지닐 것이고, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이다. 일부 바람직한 구체예에서, "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 선형 또는 분지된 포화된 2가의 비치환된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께, 다르게 언급되지 않는 한, 안정한 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 혼합물을 의미하며, 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) 0, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 지점에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 2개 이하의 헤테로원자가 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-0-Si(CH3)3와 같이 연속적으로 존재할 수 있다. 유사하게는, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며 예를 들어, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 또한, 사슬 말단의 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 있어서, 연결기의 방향은 연결기의 화학식이 기재된 방향을 나타내는 것이 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(0)2R'-는 -C(0)2R'- 및 -R'C(0)2- 둘 모두를 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 이들 자체로 또는 또 다른 용어와 혼합되어, 다르게 언급되어 있지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 버젼을 나타낸다. 또한, 헤테로시클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 지점을 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리노, 3-모르폴리노, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 임의의 화학식의 각 경우에, "시클로알킬"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 비치환되고 충분히 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 예컨대, "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬" 또는 "C1-4할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 다르게 언급되어 있지 않는 한, 다중불포화된 방향족 탄화수소 치환기일 수 있으며, 이는 서로 접합되거나 공유적으로 결합된 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는, 1 내지 3개 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, 0, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)이며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 지시된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 하기 기술된 허용가능한 치환기 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 구체예에서, "아릴"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 다른 바람직한 구체예에서, "아릴"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 비치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않은 아릴기 (또는 고리)를 언급하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 달리 언급되지 않는 한 임의로 사차화된다.
요약하면, 다른 용어와 함께 사용된 경우(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 용어 "아릴"은 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌기)가 예를 들어, 산소 원자에 의해 치환된 알킬기(예를 들어, 펜옥시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착된 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함함을 뜻한다.
상기 용어 각각 (예를 들어 "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 치환되고 치환되지 않은 형태 둘 모두의 지시된 라디칼을 포함함을 뜻한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 언급된 기를 포함)에 대한 치환기는 비제한적으로 -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C( O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 NO2로부터 0 내지 (2m'+1) (여기서, m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다)개의 수로 선택된 다양한 기중 하나 이상일 수 있다. R', R", R"' 및 R"" 각각은 바람직하게는, 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기이다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 R', R", R"' 및 R"" 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 함게 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치환기에 대한 상기 설명으로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기 예컨대, 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하며, 예를 들어, 할로겐, -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 방항족 고리계상의 개방 가의 총 수로 선택되며; 여기서 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는, 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 R', R", R"' 및 R"" 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기처럼 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 두 개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -0-, -CRR'- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 두 개는 선택적으로 화학식 A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기 중 두 개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R"')d-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -0-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R'"은 바람직하게 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6) 알킬로부터 선택된다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 실리콘(Si)을 포함하는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "아릴옥시"는 라디칼 -OR'을 의미하며, 여기서 R'은 여기서 정의된 바와 같은 아릴, 예를 들어, 페녹시 등이다.
여기서 사용된, 용어 "카르보시클릭 고리"는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 포화된, 모노-, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리(바람직하게 1-3개의 고리)를 의미하며, 이는 단지 탄소 고리 원자(바람직하게 3-14개의 고리 탄소 원자)만을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 비방향족 또는 방향족 고리가 될 수 있다. 예시적인 카르보시클릭 고리는 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 등을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "호변이성질체"는 분자의 한 원자의 프로톤이 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조하라. 호변이성질체는 또한 평형하에 존재하고 쉽게 다른 이성질체 형태로 변환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나를 나타낸다. 호변이성질체의 예들은 케토-엔올 호변이성질체, 예컨대 아세톤/프로펜-2-올, 이민-엔아민 호변이성질체 등, 고리-사슬 호변이성질체, 예컨대 글루코스/2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산알 등, -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유한 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다. 여기서 기재된 화합물들은 하나 이상의 호변이성질체를 가질 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체를 포함한다. 이들 화합물들의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백히 본 발명에 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 목적하는 염기와 중성 형태의 이러한 화합물을 접촉시킴으로써 염 부가염을 생성시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매중에서 충분량의 목적하는 산과 중성 형태의 이러한 화합물을 접촉시킴으로써 산 부가염을 생성시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 무기 산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로젠카르본산, 인산, 모노히드로젠인산, 디히드로젠인산, 황상, 모노히드로젠황산, 요오드화수소산, 또는 아인산으로부터 유래된 염, 및 비교적 비독성인 유기산 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염 예컨대, 아르지네이트 등을 포함하며, 유기산의 염 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등 (예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66 : 1-19]을 참조)이 포함된다. 본 발명의 특정한 특이적 화합물은 염기성 및 산성 작용기 모두를 함유하여, 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환가능하게 한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물이 약제인 경우, 염은 바람직하게 약제학적으로 허용되는 염이다. 약제학적으로 허용되는 염의 예들은 앞에서 나타내었으며 당업계에 일반적으로 알려져 있다. 문헌[Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE - A HANDBOOK, Verlag Helvetica Chimica Acta (2002)]을 참조하라.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 일반적인 방법으로 모체(parent) 화합물을 분리하여 바람직하게 재생성된다. 화합물의 모체 형태는 소정의 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 다르지만, 그렇지 않을 경우 상기 염들은 본 발명의 목적에 있어서 화합물의 모체 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화가 이루어져 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피투과형 패치 저장기에 위치하는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 변환될 수 있다.
본 발명이 소정의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 착물을 나타낸다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 착물을 나타낸다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하는 것을 의미한다. 용매의 몇몇 예들은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드, 및 물을 포함한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 소정의 화합물은 다중 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려된 용도에 있어 동등하게 작용하며 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 소정의 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학적 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 개개의 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 이성질체는 실질적으로 다른 이성질체가 존재하지 않는 "광학적으로 순수한" 이성질체가 되게 하는 통상적인 방법을 사용하여 분리되거나 비대칭적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 광학이성질체가 요망되면, 비대칭 합성, 또는 키랄 보조기로 유도체화하여 얻어진 부분입체이성질체의 혼합물을 분리시키고 보조기를 이탈시켜 요망되는 순수한 광학이성질체를 얻도록 하여 제조될 수 있다. 택일적으로, 염기성 기능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 기능기, 예컨대 카르복실을 함유한 분자에서는, 부분입체이성질체의 염이 적절히 광학적으로 순수한 산 또는 염기와 형성되고, 당업계에 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래피적인 수단에 의해 이루어지는 부분입체이성질체의 분리 및 추후 순수한 광학이성질체의 회수 과정이 뒤따른다.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연적(unnatural) 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물들은 방사성 동위 윈소, 예컨대 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 동위체적 변경은, 방사성 활성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
기호 는 부분이 분자의 나머지에 결합하는 위치를 나타낸다.
구체예의 기재
I. 전압-의존성 칼륨 채널의 조절자
한 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 착물을 제공한다:
Figure pct00005
여기서 Q, W, Z는 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되는 구성원이며, Q가 질소인 경우, W 및 Z가 탄소이고; W가 질소인 경우, Q 및 Z가 탄소이며; Z가 질소인 경우, Q 및 W가 탄소이고; X는 탄소 및 질소로부터 선택되는 구성원이며; Y는 -(CH2)n-C(O)-NR5-, -(CH2)n-NR5-C(O)-, -(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-, -(CH2)n-S(O)2-NR5- 또는 -(CH2)n-NR5-S(O)2-로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며; R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로부터 선택되는 구성원이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R8, S(O)2R8, C(O)R8, C(O)2R8, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 R8은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이고; R3은 CF3, -(CH2)mCF3, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로 또는 바이시클로 알킬 또는 -(CH2)pCF3로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다.
몇몇 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(II)를 갖는다:
Figure pct00006
여기서 Q, W, Z는 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되는 구성원이며, Q가 질소인 경우, W 및 Z가 탄소이고; W가 질소인 경우, Q 및 Z가 탄소이며; Z가 질소인 경우, Q 및 W가 탄소이고; X는 탄소 및 질소로부터 선택되는 구성원이며; R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R9, S(O)2R9, C(O)R9, C(O)2R9, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 R9는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬로부터 선택되는 구성원이고; R3은 CF3, -(CH2)mCF3, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 바이시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이고; R4는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬, S(O)2R10 및 -(CH2)pCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이고; R10은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, -(CH2)t-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)t-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)t-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 -(CH2)t-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 바이시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -(CO)-C1-C9 알킬, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CO)-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CO)-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 -(CO)-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다.
화학식(II)를 갖는 화합물의 제1 군의 구체예에서, Q, W 및 Z는 탄소이고 치환되거나 치환되지 않는다.
제1 군의 구체예 또는 화학식(II)에서, 본 발명은 화합물의 제2 군의 구체예를 제공하며, 여기서 Q, W 및 Z는 탄소이고 각각은 독립적으로 할로겐, 니트릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
제1 군, 제2 군의 구체예 또는 화학식(II)에서, 본 발명은 화학식(III)을 갖는 화합물의 제3 군의 구체예를 제공한다:
Figure pct00007
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3 또는 OCF3로부터 선택되는 구성원이며; R3은 -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2-, -CH2시클로프로필, 시클로프로필, -CH2CF3 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택되는 구성원이고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C9 알킬, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다.
제1 군, 제2 군 또는 제3 군의 구체예 또는 화학식(II) 또는 (III)에서, 본 발명은 화학식(IV)를 갖는 화합물의 제4 군의 구체예를 제공한다:
Figure pct00008
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 -CF3 또는 할로겐으로부터 선택되는 구성원이고; R3 및 R4는 독립적으로 H, -CF3 또는 할로겐으로부터 선택되는 구성원이며; R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C9 알킬, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 -O-(CH2)s-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 착물을 제공한다:
Figure pct00009
여기서,
X는 질소이며; Y는 -(CH2)n-C(O)-NR5-, -(CH2)n-NR5-C(O)-, -(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-, -(CH2)n-S(O)2-NR5- 또는 -(CH2)n-NR5-S(O)2-로부터 선택되는 구성원이고; 여기서, n은 0-6의 정수이며, R5, R6 및 R7은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴로부터 선택되는 구성원이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R8, S(O)2R8, C(O)R8, C(O)2R8, 최적으로 치환된 벤질, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 R8은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬, 최적으로 치환된 벤질, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이고; R3은 CF3, -(CH2)nCF3(여기서, n은 0-6의 정수이다), 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며; R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로 또는 바이시클로 알킬 또는 -(CH2)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서, n은 0-6의 정수이다.
화학식(V)에서, 본 발명은 화학식(VI)을 갖는 화합물의 제1 군의 구체예를 제공한다:
Figure pct00010
여기서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C7 치환되거나 치환되지 않은 알킬, CN, CF3, OCF3, SCF3, 할로겐, 티오알킬, S(O)R9, S(O)2R9, C(O)R9, C(O)2R9, 최적으로 치환된 벤질, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 R9는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬로부터 선택되는 구성원이고; R3은 CF3, -(CH2)nCF3(여기서, n은 0-6의 정수이다), 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 바이시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며; R4는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬, S(O)2R10 또는 -(CH2)nCF3로부터 선택되는 구성원이고, 여기서, n은 0-6의 정수이고 R10은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로 또는 바이시클로알킬로부터 선택되는 구성원이며; R5는 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -(CO)-C1-C9 알킬, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CO)-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CO)-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 -(CO)-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이다.
화학식 (V) 또는 (VI)을 갖는 화합물에서, 본 발명은 제2 군의 구체예를 제공하며, 여기서, R1 및 R2는 할로겐, 니트릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기이다.
화학식 (V) 또는 (VI)을 갖는 화합물 또는 제2 군의 구체예에서, 본 발명은 화학식(VII)을 갖는 화합물의 제3 군의 구체예를 제공한다:
Figure pct00011
여기서,
R3은 -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2-, -CH2시클로프로필, 시클로프로필, 또는 -CH2CF3; 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택되고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C9 알킬, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이다.
화학식 (V), (VI) 또는 (VII)을 갖는 화합물 또는 제2 군의 구체예에서, 본 발명은 화학식(VIII)을 갖는 화합물의 제4 군의 구체예를 제공한다:
Figure pct00012
여기서,
R3 및 R4는 독립적으로 -H, -CF3, -OCF3 또는 할로겐이고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C9 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C9 알킬, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬 또는 -O-(CH2)n-치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 시클로알킬로부터 선택되는 구성원이다.
일 군의 구체예에서, 본 발명은 화학식(IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 한 예에서, R15는 -H이다.
Figure pct00013
화학식(IX)에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식(IX)을 갖는 화합물의 구체예의 한 군에서, R11은 -H, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -Cl, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-이다. 화학식(IX)을 갖는 화합물의 구체예의 다른 군에서, R11은 -H, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, 또는 -Cl이다. 여전히 화학식(IX)을 갖는 화합물의 구체예의 다른 군에서, R12는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-이다. 여전히 화학식(IX)을 갖는 화합물의 구체예의 다른 군에서, R12는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이다. 화학식(IX)을 갖는 화합물의 몇몇 구체예에서, R11은 -H, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -Cl, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-이고 R12는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-이다. 소정의 예에서, R12는 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R12는 -H이다.
화학식(IX)에서, R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알켄일, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R13기의 방향족 부분은 임의적으로 1-3개의 Ra 치환기로 치환되며, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐, -CN, -OH, C1-8할로알콕시 또는 C1-8알콕시으로부터 선택된 1-2개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-8알킬이거나; 임의의 인접한 두 Ra 치환기는 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-8알킬로 치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 한 군의 구체예에서, R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알켄일, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬 및 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 원자로서 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R13기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 임의적으로 1-3개의 Ra 치환기로 치환되며, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -OCF3, C1-8알콕시, -CF3, -CN, 히드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8할로알킬, 시아노-C1-8알킬, C1-8할로알콕시-C1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 임의의 인접한 두 Ra 치환기는 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-8알킬로 치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 소정의 예에서, 카르보시클릭 고리는 벤젠 고리, 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리이다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 다른 군의 구체예에서, R13은 아래로 구성된 군으로부터 선택된다: i) -H, 할로겐, C1-8알킬, C2-8알켄일, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬; ii) 각각 -F, Br, Cl, I, -CH3, C1-8알킬, 이소프로필, -CF3, -CN, -C(CH3)2CN, -OCF3, C1-4알콕시 또는 -CHF2로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리진일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 2-피리미딘일 또는 1,3,5-트리아진-2-일; 및 iii) 각각 C1-8알킬로 임의적으로 치환되는 2-티아졸일, 4-티오졸일, 5-티아졸일, 2-벤조티아졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 5-피라졸일.
여전히 화학식(IX)을 갖는 화합물의 다른 군의 구체예에서, R13은 -H, Cl, Br, -I, -CH3, 비닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 시클로프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐, 4-(2-시아노프로판-2-일)페닐, 6-플루오로-3-피리딜, 2-플루오로-3-피리딜, 4-플루오로-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜, 6-시아노-3-피리딜, 2-시아노-3-피리딜, 4-시아노-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 6-플루오로-2-피리딜, 3-플루오로-2-피리딜, 4-플루오로-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 3-플루오로-5-시아노페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 3,4-디플루오로페닐, 3-5-디플루오로페닐, 2-피리미딘일, 3-메틸-4-플루오로페닐, 3-메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3,5-디플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 3-메틸-5-클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-2-피리딜, 4-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 1-이소프로필-4-피라졸일, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 3-메틸-1-부틸, 시클로펜틸, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-메틸-4-티아졸일, 5-메틸-2-티아졸일 및 4-메틸-2-티아졸일로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 바람직한 구체예에서, R13은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알킬-C1-4알킬이다. 소정의 예에서, R13은 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, t-부틸 또는 이소부틸이다. 다른 예에서, R13은 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 t-부틸이다.
화학식(IX)에서, R14는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, Rc, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 -OH, -OC(O)C1-8알킬, -CH2N(Rd)2, -OC(O)아릴, C1-8알콕시 또는 아릴옥시로부터 선택된 1-2개의 구성원으로 치환되는 C1-8알킬이고 Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, 여기서 R14기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시, OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, OC(O)NHRf, OC(O)N(Rf)2, S(O)Rf, S(O)2Rf, SO2NH2, S(O)2NHRf, S(O)2N(Rf)2, NHS(O)2Rf, NRfS(O)2Rf, C(O)NH2, C(O)NHRf, C(O)N(Rf)2, C(O)Rf, -C(O)H로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 Re 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 C1-8알킬이며; R14기의 시클로알킬 부분은 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 원자로서 0-2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않는다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 한 군의 구체예에서, R14는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, 히드록시l-C1-8알킬, C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, 아릴-C(O)O-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬 또는 아릴옥시-C1-8알킬, (Rd)2NCH2-C1-8알킬, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고; 여기서 R14기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되고 R14기의 시클로알킬 부분은 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 원자로서 0-2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않는다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 다른 군의 구체예에서, R14는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, 히드록시l-C1-8알킬, C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬, -NH(C1-8알킬) 및 -N(C1-8알킬)2, 페닐, 페닐-C1-8알킬, 페닐-C1-8알콕시, 페닐-C(O)O-C1-8알킬, 페녹시-C1-8알킬 또는 (페닐-C1-8알킬)NH-, C3-8시클로알킬 및 C3-8시클로알킬-C1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 부분은 할로겐, -CF3, -CN, -C1-8알킬 또는 -C1-8알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 구성원으로 임의적으로 치환되며; 각각의 시클로알킬 부분은 할로겐 및 C1-8알킬로부터 선택된 1-2개의 치환기로서 임의로 치환되거나 페닐 고리와 접합되거나 접합되지 않는다. 소정의 예에서, R14는 -CH3, -CF3, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,2-디메틸프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 시클로펜틸메틸, Ph(CH3)CH2-, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, PhCH2CH2-, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-시아노벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 3,6-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,4,4-트리메틸펜틸, 2-플루오로-6-클로로-벤질, 2-플루오로-3-클로로-벤질, 2-플루오로-4-클로로-벤질, 2-플루오로-5-클로로-벤질, 3-플루오로-4-클로로벤질, 3-플루오로-5-클로로벤질, 3-플루오로-6-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 3,6-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로필, 벤질옥시, 2-메틸부틸, CN-CH2CH2CH2-, (CH3)2CHCH(CH3)-, 3,3-디메틸부틸, 시클로프로필에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, (바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸, (1-메틸시클로헥실)메틸, (1-메틸시클로펜틸)메틸, (CH3)3CCH(OH)-, 시클로부틸메틸, CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2-, (OH)CH2C(CH3)2CH2-, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필, t-부톡시메틸, t-부톡시에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸아미노, 4-플루오로벤질아미노, t-부틸아미노, 2-시아노-2-메틸프로필, 시클로펜틸에틸, Ph-O-CH2-, Ph-O-CH(CH3)-, 4-페녹시벤질, PhCH2OCH2-, 2-테트라히드로피란일, 3,4-디클로로페녹시메틸, 3,5-디클로로페녹시메틸, 3,6-디클로로페녹시메틸, 2,3-디클로로페녹시메틸, 2,4-디클로로페녹시메틸, 2,5-디클로로페녹시메틸, 2,6-디클로로페녹시메틸, 2-플루오로페녹시에틸, 3-플루오로페녹시에틸, 4-플루오로페녹시에틸, (테트라히드로피란-4-일)메틸, 3,3-디메틸부틸, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 2-인단일, 1-인단일, 이소부틸, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 2,2-디플루오로시클로프로필, (R)-CF3CH(CH3)CH2-, (S)-CF3CH(CH3)CH2-, CH3C(O)OCH(t-부틸)-, HOCH(t-부틸)-, 2-테트라히드로푸란일,
Figure pct00014
Figure pct00015
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 파도선은 분자의 나머지에 결합되는 위치를 나타낸다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 바람직한 군의 구체예에서, R14는 아릴-C1-4알킬, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-4알킬, 아릴 또는 C4-5시클로알킬이며, 여기서 아릴 부분은 -F, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되고 R14의 알킬 부분은 -F 또는 -CF3로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 소정의 예에서, R14는 3,4-디플루오로벤질, 시클로부틸, -CH(s-OH)-t-Bu, -CH2-t-Bu, -CH2CH(CF3)CH3, (R)-CH2CH(CF3)CH3, (S)-CH2CH(CF3)CH3, -CH2CH(CF3)CH3, 시클로헥실메틸, -CH(CH3)CH(CH3)2, 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 시클로부틸메틸, -CH2CH2-t-Bu, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH(CH3)-t-Bu, (R)-2-테트라히드로푸란일, -CH2CH(CH3)CF3, 시클로펜틸, -CH2CH2CF3, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실 및 2,2-디플루오로시클로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 군의 구체예에서, R13은 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 이소부틸이고 R14는 3,4-디플루오로벤질, 시클로부틸, -CH(s-OH)-t-Bu, -CH2-t-Bu, -CH2CH(CF3)CH3, (R)-CH2CH(CF3)CH3, (S)-CH2H(CF3)CH3, -CH2CH(CF3)CH3, 시클로헥실메틸, -CH(CH3)CH(CH3)2, 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 시클로부틸메틸, -CH2CH2-t-Bu, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH(CH3)-t-Bu, (R)-2-테트라히드로푸란일, -CH2CH(CH3)CF3, 시클로펜틸, -CH2CH2CF3, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실 및 2,2-디플루오로시클로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(IX)에서, Z1은 =N- 또는 =C(R16)-이고 Z2는 =N- 또는 =C(R17)-이며, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, Z1 및 Z2는 동시에 =N-이 아니다. 한 군의 구체예에서, R16은 -H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, 할로겐, -OH, C1-8알콕시 또는 아릴-C1-6알콕시로부터 선택된다. 소정의 예에서, R16은 -H, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -N(CH3)(CH2Ph), -OH, C1-4알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 다른 군의 구체예에서, R17은 -H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, 할로겐, -OH, C1-8알콕시 또는 아릴-C1-6알콕시로부터 선택된다. 소정의 예에서, R17은 -H, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -N(CH3)(CH2Ph), -OH, C1-4알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 한 구체예에서, R16 및 R17은 -H이다.
한 구체예에서, R11 및 R16은 -H이다. 다른 구체예에서, R11 및 R17은 -H이다. 바람직한 구체예에서, R11, R16 및 R17은 -H이다.
화학식(IX)에서, R15는 -H, -C1-8알킬 또는 -C(O)C1-8알킬이다. 몇몇 구체예에서, R15는 -H이다.
화학식(IX)을 갖는 화합물의 상술한 구체예에서, 각 경우에서, 특정되지 않는 한, 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "알킬"은 치환되지 않거나, 완전히 포화되거나, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고; 각 경우에서, 특정되지 않는 한, 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "시클로알킬"은 치환되지 않은, 완전히 포화된, 시클릭 탄화수소 라디칼이며; 각 경우에서, 특정되지 않는 한, 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "아릴"은 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다. 몇몇 바람직한 구체예에서, 특정되지 않는 한, 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "아릴"은 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 치환되지 않은 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내며 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유한 치환되지 않은 아릴기(또는 고리)를 나타내고, 여기서, 특정되지 않는 한 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되며, 질소 원자(들)은 임의적으로 4급화(quaternized)된다.
화학식(IX)의 하위 화학식(subformula)
한 군의 구체예에서, 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하위 화학식(IXa)을 갖는다:
Figure pct00016
여기서 치환기, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 상술한 화학식(IX)에서 정의한 바와 같다. 소정의 예에서, 여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이다. 다른 예에서, R15는 -H이다. 여전히 다른 예에서, R11은 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -Cl, PhO- 또는 PhCH2O-이고 R12는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, PhO-, PhCH2O- 또는 -OCH3이다. 소정의 예에서, R15는 -H이다. 다른 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제2 군의 구체예에서, 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하위 화학식(IXa-1)을 갖는다:
Figure pct00017
여기서 치환기, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 상술한 화학식(IX)에서 정의한 바와 같다. 소정의 예에서, R15는 -H이다. 소정의 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제3 군의 구체예에서, 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하위 화학식(IXa-2)을 갖는다:
Figure pct00018
여기서 치환기, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 상술한 화학식(IX)에서 정의한 바와 같다. 소정의 예에서, R15는 -H이다. 소정의 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제4 군의 구체예에서, 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하위 화학식(IXa-3)을 갖는다:
Figure pct00019
여기서 R18은 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택된다. 아랫첨자 m은 0-3의 정수이다. 치환기, R11, R12, R14, R15, R16 및 R17은 상술한 화학식(IX)에서 정의한 바와 같다. 소정의 예에서, R15는 -H이다.
제5 군의 구체예에서, 화학식(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하위 화학식(IXa-4)을 갖는다:
Figure pct00020
상기 식에서, R19는 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다. 치환기 R11, R12, R14, R15, R16 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R15는 -H이다.
제6 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (IXa-5)를 갖는다:
Figure pct00021
상기 식에서, 치환기 R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R15는 -H이다. 특정 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제7 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (IXa-6)을 갖는다:
Figure pct00022
상기 식에서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, -NH2, -NHC1-8알킬, -N(C1-8알킬)2 또는 Re이거나; R23 및 R24는 이들이 결합하는 원자와 함께 6-원 접합된 고리를 형성한다. 특정 예에서, 상기 접합된 고리는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다. 다른 예에서, R23 및 R24는 -H이다. 다른 치환기 R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다.
상기 제2 군 내지 제7 군의 구체예의 특정 예에서, R11은 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -Cl, PhO- 또는 PhCH2O-이며, R12는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, PhO-, PhCH2O- 또는 -OCH3이다. 다른 예에서, R11, R16 및 R17은 -H이다.
제8 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (IXa-7)을 갖는다:
Figure pct00023
상기 식에서, R13a는 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸로부터 선택되며, R11, R12, R14, R15, R16 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R13a는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 2,2-디메틸프로필이다.
제9 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (IXb)를 갖는다:
Figure pct00024
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R13, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이며, R12는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다. 또다른 예에서, R13은 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 2-티아졸릴, 벤조티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜 또는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜이다. 특정 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제10 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXb-1)을 갖는다:
Figure pct00025
상기 식에서, 치환기 R11, R13, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다. 또다른 예에서, R13은 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 2-티아졸릴, 벤조티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜 또는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜이다. 특정 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제11 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXb-2)를 갖는다:
Figure pct00026
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다.
제12 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXb-3)을 갖는다:
Figure pct00027
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다.
제13 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXb-4)를 갖는다:
Figure pct00028
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다. 상기 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이며; R20은 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 예에서, p는 1 또는 2이며, R20은 독립적으로 -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -CN, 또는 -CH3로부터 선택된다.
제14 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXb-5)를 갖는다:
Figure pct00029
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R14 및 R16은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11은 -H이다. 다른 예에서, R11 및 R16은 -H이다. 상기 아래첨자 q는 0 내지 3의 정수이며; R21은 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 예에서, q는 1 또는 2이며, R21은 독립적으로 -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -CN 또는 -CH3로부터 선택된다. 일부 예에서, 피리딜기는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
상기 제9 군 내지 제14 군의 구체예의 특정 예에서, R14는 3,4-디플루오로벤질, 시클로부틸, -CH(s-OH)-t-Bu, -CH2-t-Bu, -CH2CH(CF3)CH3, (R)-CH2CH(CF3)CH3, (S)-CH2CH(CF3)CH3, -CH2CH(CF3)CH3, 시클로헥실메틸, -CH(CH3)CH(CH3)2, 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 시클로부틸메틸, -CH2CH2-t-Bu, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH(CH3)-t-Bu, (R)-2-테트라히드로푸라닐, -CH2CH(CH3)CF3, 시클로펜틸, -CH2CH2CF3, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실 및 2,2-디플루오로시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제15 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXc)를 갖는다:
Figure pct00030
상기 식에서, 치환기 R11, R12, R13, R14 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11 및 R17은 -H이다. 특정 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제16 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXc-1)를 갖는다:
Figure pct00031
상기 식에서, 치환기 R11, R13, R14 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R11 및 R17은 -H이다. 특정 예에서, R13은 바람직하게 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
제17 군의 구체예에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (IXc-2)를 갖는다:
Figure pct00032
상기 식에서, 치환기 R11, R13, R14 및 R17은 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다. 상기 아래첨자 r은 0 내지 3의 정수이며; R22는 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 또는 Rb로부터 선택된다. 특정 예에서, R11 및 R17은 -H이다.
화학식 IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2를 갖는 화합물의 상기 구체예들에서, 각 경우에서, "알킬" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"은 달리 명시하지 않는 한 치환되지 않거나 전부 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며; 각 경우에, "시클로알킬" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알킬"은 달리 명시하지 않는 한 치환되지 않거나 전부 치환된, 환형 탄화수소 라디칼이며; 각 경우에, "아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 1가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다. 일부 바람직한 구체예에서, "아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 1가의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인 다중불포화된 치환되지 않은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, "헤테로아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않는 한 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 및 황 원자가 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)이 임의적으로 4차화된 치환되지 않은 아릴기 (또는 고리)를 의미한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 범위내에 본 발명의 화합물 또는 이의 반응성 유사체의 이량체, 삼량체, 사량체, 및 보다 큰 동족체와 같은 다원자가 종(poly- or multi-valent species)인 본 발명의 화합물이 포함된다. 상기 다원자가 종은 본 발명의 단일 종 또는 하나를 초과 하는 종으로부터 결합될 수 있다. 예를 들어, 이량체 구조체는 "호모-이량체" 또는 "헤테로이량체"일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 반응성 유사체가 올리고머 또는 폴리머 골격 (예를 들어, 폴리라이신, 덱스트란, 히드록시에틸 전분 등)에 결합될 수 있는 다가 구조체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 상기 골격은 바람직하게 다작용성 (즉, 본 발명의 화합물을 부착시키기 위한 다수의 반응성 부위를 가짐)이다. 또한, 상기 골격은 본 발명의 단일 종 또는 하나를 초과하는 본 발명의 종으로 유도체화될 수 있다.
또한, 또다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 모티프내에, 유사하지 않게 작용화된 비슷한 화합물에 비해 수용성이 향상된 화합물을 제공하기 위해 작용화된 화합물을 포함한다. 이에 따라, 이러한 다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 치환기는 수용성을 향상시키는 유사한 라디칼로 대체될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범위내에서, 예를 들어 히드록실기를 디올로 대체하거나, 아민을 4차 아민, 히드록시 아민 또는 유사한 보다 큰 수용성 부분으로 대체한다. 바람직한 일 구체예에서, 추가적인 수용해성은 모 화합물의 수용해성을 향상시키는 부분을 지닌 본원에 기술된 화합물의 이온 채널에 대한 활성을 위해 필수적이지 않은 부위에서의 치환에 의해 제공된다. 유기 화합물의 수용해성을 향상시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 유기 핵종을 영구적으로 하전된 부분, 예를 들어, 4차 암모늄, 또는 생리학적으로 관련된 pH에서 하전된 기, 예를 들어 카르복실산, 아민으로 작용화시킴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 방법들은 유기 핵종 히드록실- 또는 아민-함유 기, 예를 들어 알코올, 폴리올, 폴리에테르 등에 덧붙여짐을 포함한다. 대표적인 예는 폴리라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리(에틸렌글리콜) 및 폴리(프로필렌글리콜)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물을 위한 적합한 작용기화 화학 및 전략은 당해 분야에 공지되어 있다 [참조, 예를 들어, Dunn, R. L., et al., Eds. Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991].
II. 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 또는 공지된 중간체를 이용하여 제조될 수 있다. 하기 기술된 합성식은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 경로를 제공한 것이다.
하기 반응식 및 실시예에 도시된 바와 같이, 당업자에 의해 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조할 수 있는 다양한 합성 경로가 존재한다. 다른 경로 또는 하기에 기술된 경로의 변형예는 당업자에게 및 본 발명의 범위내에서 자명할 것이다. 반응식 1 및 반응식 2는 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2의 화합물, 및 실시예 1 내지 5 및 표 1 내지 5에 기술된 화합물에 대한 두가지 일반적인 합성 방법을 도시한 것이다. 이러한 화합물들은 반응식 1 내지 2 및 합성 방법 1 내지 5에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 및 2에서, L은 이탈기, 예를 들어, -Cl, -Br, -I 또는 토실레이트이며; R' 및 R"은 비-간섭 치환기이며; X는 할로기이며; R13Q는 유기보란 또는 유기아연 화합물이며, 여기서 Q는 -B(OH)2, -B(OR')2, -ZnX 또는 다른 적합한 제제일 수 있다. 다른 치환기 상기 화학식 (IX)에서 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00033
반응식 1에서, 출발 물질 (aa)는 상업적으로 입수가능하거나 문헌 과정에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 중요한 중간체 (ee)에서 접합된 이미다졸 고리는 트리플루오로아세트산의 존재하에 중간체 (cc)의 환형화에 의해 제조될 수 있다. 중간체 (cc)는, 화합물 (aa)를 TsCl과 반응시켜 화합물 (bb)를 형성하고, 이를 치환된 아미드, L-CH2C(O)NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구체 화합물 (gg)는, 팔라듐 착물의 존재하에 R13X와 직접 반응시키거나 중간체 (ff) 및 중간체 (dd)로 전환시키고, 이를 각각 R13Q/팔라듐 착물 및 아이오도알칸/BuLi와 추가로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구체 화합물 (gg)의 후속 가수분해는 화합물 (hh)을 형성시키고, 이는 아실 클로라이드 Cl-C(O)R14와 추가로 반응되어 화합물 (IX)를 수득한다.
대안적으로, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 중요한 중간체 (ee')에서의 접합된 이미다졸 고리는 환류 조건하에서 화합물 (aa)를 화합물 (jj)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (nn)으로의 중간체 (ee')의 후속 변환은 반응식 1에 기술된 것과 유사하다. 전구체 화합물 (oo)의 형성은 화합물 (nn)을 가수분해하고 디페닐포스폰 아지드와 반응시킴으로써 달성된다. 전구체 화합물 (oo)의 후속 가수분해는 화합물 (hh)를 수득하고, 이는 ClC(O)R14와 반응되어 화합물 (IX)를 형성한다.
반응식 2
Figure pct00034
이에 따라, 제 1 세트의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00035
상기 식에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알케닐, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R13 기의 방향족 부분은 1개 내지 3개의 Ra 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Rb는 할로겐, -CN, -OH, C1-8할로알콕시 또는 C1-8알콕시로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬이거나; 임의의 두개의 인접한 Ra 치환기는 이들이 결합하는 원자와 함께 임의적으로 C1-8알킬로 치환된 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R14는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C5-6헤테로시클로알킬, C5-6헤테로시클로알킬-C1-8알킬, Rc, -NHRd 및 -N(Rd)2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Rc는 -OH, CH2N(Rd)2, -OC(O)C1-8알킬, -OC(O)아릴, C1-8알콕시 또는 아릴옥시로부터 선택된 1개 내지 2개의 일원으로 치환된 C1-8알킬이며, Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, 여기서 R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시, -OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -SO2NH2, -S(O)2NHRf, -S(O)2N(Rf)2, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)H로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 Re 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 각 Rf는 독립적으로, C1-8알킬이며; R14 기의 시클로알킬 부분은 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, N, O 또는 S로부터 선택된 고리원으로서 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않으며;
R15는 -H 또는 -C(O)C1-8알킬이며;
Z1은 =N- 또는 =C(R16)-이며, Z2는 =N- 또는 =C(R17)-이며, 여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2,이며, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며, 단 Z1 및 Z2는 동시에 =N-가 아니며;
각 경우에서, "알킬" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "알킬"은 달리 명시하지 않는 한 치환되지 않거나 전부 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며;
각 경우에, "시클로알킬" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알킬"은 달리 명시하지 않는 한 치환되지 않거나 전부 치환된, 환형 탄화수소 라디칼이며;
각 경우에, "아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 1가의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다. 일부 바람직한 구체예에서, "아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 1가의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인 다중불포화된 치환되지 않은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, "헤테로아릴" 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않는 한 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 및 황 원자가 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)이 임의적으로 4차화된 치환되지 않은 아릴기 (또는 고리)를 의미한다.
제 2 세트의 구체예에서, 본 발명은 R15가 -H인 제 1 세트의 화합물을 제공한다.
제 3 세트의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IXa)를 갖는 제 1 세트의 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
상기 식에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이며, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이다.
제 4 세트의 구체예에서, 본 발명은 R15가 -H인 제 3 세트의 화합물을 제공한다.
제 5 세트의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 제 1 세트 또는 제 3 세트의 화합물을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이며, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이며; 상기 아래첨자 m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이며; R13a는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 2,2-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며; R18 및 R19는 각각 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며; R23 및 R24는 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, -NH2, -NHC1-8알킬, -N(C1-8알킬)2 또는 Re이다.
제 6 세트의 구체예에서, 본 발명은 R15가 -H인 제 5 세트의 화합물을 제공한다.
제 7 세트의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IXb)를 갖는 제 1 세트의 화합물을 제공한다:
Figure pct00038
제 8 세트의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식을 갖는 제 1 세트 또는 제 7 세트의 화합물을 제공한다:
Figure pct00039
상기 식에서, 아래첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R20 및 R21 은 각각 독립적으로 할로겐, C1―8할로알콕시, C1―8알콕시, C1―8할로알킬, ―CN 및 Rb로 이루어진 군에서 선택된다.
제 9 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1 세트의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 화학식 (IXc)을 가진다:
Figure pct00040
제 10 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1 세트 또는 제 9 세트의 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 아래첨자 r은 0 내지 3의 정수이고; R22는 할로겐, C1―8할로알콕시, C1―8알콕시, C1―8할로알킬, ―CN 및 Rb 로부터 선택된다.
제 11 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및 11세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R11은 ―H, ―CH3, ―CF3, ―CN, ―OCH3, ―Cl, PhO―, Ph―CH2CH2O― 또는 PhCH2O― 이다.
제 12 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 11세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R12는 ―H, ―F, ―Cl, ―Br, ―CN, ―CH3, ―CF3, ―OCH3, PhO―, Ph―CH2CH2O― 또는 PhCH2O― 이다.
제 13 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 및 6세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R11은 ―H, ―CH3, ―CF3, ―OCH3, ―Cl, PhO― 또는 PhCH2O―이며 R12는 ―H, ―F, ―Cl, ―Br, ―CN, ―CH3, ―CF3, PhO―, PhCH2O― 또는 ―OCH3이다.
제 14 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R11은 ―H이고 R12은 ―Cl, ―CH3 또는 ―CF3 이다.
제 15 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 및 14세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R16은 ―H, C1―8알킬, C1―8할로알킬, C1―8할로알콕시, 할로겐, ―OH, C1―8알콕시 또는 아릴―C1―6알콕시로부터 선택된다.
제 16 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 및 15세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R17은 ―H, C1―8알킬, C1―8할로알킬, C1―8할로알콕시, 할로겐, ―OH, C1―8알콕시 또는 아릴―C1―6알콕시로부터 선택된다.
제 17 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15 및 16세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R16은 ―H, ―F, ―CF3, ―OCF3, ―CH3, ―N(CH3)(CH2Ph), ―OH, C1―4알콕시 또는 벤질옥시(benzyloxy)로부터 선택된다.
제 18 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R17 은 ―H, ―F, ―CF3, ―OCF3, ―CH3, ―N(CH3)(CH2Ph), ―OH, C1―4알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
제 19 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 및 18세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R16 및 R17 은 ―H이다.
제 20 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 그리고 19세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13은 ―H, C1―8알킬, C2―8알케닐, 아릴, C3―8시클로알킬, 아릴―C1―6알킬, C3―8시클로알킬―C1―8알킬 및 고리 구성원으로서 질소, 산소 또는 황에서 선택된 1―3 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R13기의 아릴 또는 헤테로아릴의 잔기(moiety)는 1―3 Ra치환기로부터 치환되거나 비치환되고, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, ―OCF3, C1―8알콕시, ―CF3, ―CN, 하이드록시―C1―8알킬, C1―8알콕시―C1―8알킬, C1―8할로알킬, 시아노―C1―8알킬, C1―8할로알콕시―C1―8알킬이거나; 임의로 임의의 2개의 인접한 Ra치환기는 이들이 부착된 원자들과 함께 5― 또는 6―원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1―8알킬로 치환되거나 비치환된다.
제 21 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13 은: i) ―H, 할로겐, ―C1―8알킬, ―C2―8알케닐, C3―8시클로알킬, C3―8시클로알킬―C1―8알킬; ii) 각각이 ―F, Br, Cl, I, ―CH3, C1―8알킬, 이소프로필, ―CF3, ―CN, ―C(CH3)2CN, ―OCF3, C1―4알콕시 또는 CHF2에서 독립적으로 선택된 1―3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 벤질, 2―피리딜, 3―피리딜, 4―피리딜, 2―피리지닐(pyrizinyl), 3―피리다지닐(pyridazinyl), 4―피리다지닐, 2―피리미디닐 또는 l,3,5―트리아진―2―일; 및 iii) 각각이 C1―8알킬로 치환되거나 비치환된, 2―티아졸릴(thiazolyl), 4―티아졸릴, 5―티아졸릴, 2―벤조티아졸릴, 3―피라졸릴(pyrazolyl), 4―피라졸릴, 5―피라졸릴로 이루어진 군에서 선택된다.
제 22 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 및 21세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13은 ―H, Cl, Br, ―I, ―CH3, 비닐기, 페닐, 2―플루오로페닐, 3―플루오로페닐, 4―플루오로페닐, 2,4―디플루오로페닐, 2,3―디플루오로페닐, 2,5―디플루오로페닐, 2,6―디플루오로페닐, 2―트리플루오로메틸페닐, 3―트리플루오로메틸페닐, 4―트리플루오로메틸페닐, 2―클로로페닐, 3―클로로페닐, 4―클로로페닐, 2―트리플루오로메틸페닐, 3―트리플루오로메틸페닐, 4―트리플루오로메틸페닐, 2―트리플루오로메톡시페닐, 3―트리플루오로메톡시페닐, 4―트리플루오로메톡시페닐, 2―피리딜, 3―피리딜, 4―피리딜, 시클로프로필, 2,2―디메틸프로필, 2―플루오로벤질, 3―플루오로벤질, 4―플루오로벤질, 3―(2―시아노프로판―2―일)페닐, 4―(2―시아노프로판―2―일)페닐, 6―플루오로―3―피리딜, 2―플루오로―3―피리딜, 4―플루오로―3―피리딜, 5―플루오로―3―피리딜, 6―시아노―3―피리딜, 2―시아노―3―피리딜, 4―시아노―3―피리딜, 5―시아노―3―피리딜, 2―시아노페닐, 3―시아노페닐, 4―시아노페닐, 6―플루오로―2―피리딜, 3―플루오로―2―피리딜, 4―플루오로―2―피리딜, 5―플루오로―2―피리딜, 6―트리플루오로메틸―2―피리딜, 3―트리플루오로메틸―2―피리딜, 4―트리플루오로메틸―2―피리딜, 5―트리플루오로메틸―2―피리딜, 3―디플루오로메틸―4―플루오로페닐, 3―디플루오로메틸―5―플루오로페닐, 3―플루오로―4―디플루오로메틸페닐, 3―플루오로―4―트리플루오로메톡시페닐, 3―플루오로―5―트리플루오로메톡시페닐, 3―플루오로―4―시아노페닐, 3―플루오로―5―시아노페닐, 3―플루오로―4―트리플루오로메틸페닐, 3―플루오로―5―트리플루오로메틸페닐, 3―트리플루오로메틸―4―플루오로페닐, 3―트리플루오로메틸―4―메톡시페닐, 3―트리플루오로메틸―5―메톡시페닐, 3―메톡시―4―트리플루오로메틸페닐, 3 ―플루오로―4―메틸페닐, 3―플루오로―5―메틸페닐, 3―메틸―4―플루오로페닐, 4―트리플루오로메틸―3―피리딜, 5―트리플루오로메틸―3―피리딜, 6―트리플루오로메틸―3―피리딜, 5―메틸―2 ―피리딜, 3―메틸―2―피리딜, 4―메틸―2―피리딜, 6―메틸―2―피리딜, 벤조티아졸―2―일, 3,4―디플루오로페닐, 3―5―디플루오로페닐, 2―피리미디닐, 3―메틸―4―플루오로페닐, 3―메틸―5 ―플루오로페닐, 3―플루오로―4―메틸페닐, 3,5―디플루오로―4―메틸페닐, 3―메틸―4―클로로페닐, 3―메틸―5―클로로페닐, 3―클로로―4―메틸페닐, 3―클로로―2―피리딜, 4―클로로―2―피리딜, 5―클로로―2―피리딜, 6―클로로―2―피리딜, 3―메톡시―2―피리딜, 4―메톡시―2―피리딜, 5―메톡시―2―피리딜, 6―메톡시―2―피리딜, l―이소프로필―4―피라졸릴, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 3―메틸― 1―부틸, 시클로펜틸, 2―티아졸릴, 4―티아졸릴, 5―티아졸릴, 2―메틸―4―티아졸릴, 5―메틸―2―티아졸릴 및 4―메틸―2―티아졸릴로 이루어진 군에서 선택된다.
제 23 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,및 22세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13 은 2―트리플루오로메틸페닐, 3―트리플루오로메틸페닐, 4―트리플루오로메틸페닐, 2―트리플루오로메톡시페닐, 2―트리플루오로메톡시페닐, 2―트리플루오로메톡시페닐, 2,2―디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 2―티아졸릴, 벤조티아졸―2―일, 6―트리플루오로메틸―2―피리딜, 3―트리플루오로메틸―2―피리딜, 4―트리플루오로메틸―2―피리딜 또는 5―트리플루오로메틸―2―피리딜이다.
제 24 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 19, 20, 21, 22, 및 23세트 중에서 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13 은 2―트리플루오로메틸페닐, 3―트리플루오로메틸페닐, 4―트리플루오로메틸페닐, 2―트리플루오로메톡시페닐, 3―트리플루오로메톡시페닐, 4―트리플루오로메톡시페닐, 2―클로로페닐, 3―클로로페닐 또는 4―클로로페닐이다.
제 25 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 및 21세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13 은 C1―8알킬, C3―8시클로알킬 또는 C3―8시클로알킬―C1―4알킬이다.
제 26 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 및 25세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R13 은 2―메틸부틸, 2,2―디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 이소부틸로 이루어진 군에서 선택된다
제 27 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 및 26세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R14 는 C1―8알킬, C1―8할로알킬, C3―8시클로알킬, C3―8시클로알킬―C1―8알킬, 아릴―C1―8알킬, C1―8알콕시, 아릴―C1―8알콕시, C5―6헤테로시클로알킬, C5―6헤테로시클로알킬―C1―8알킬, 하이드록실―C1―8알킬, C1―8알킬―C(O)O―C1―8알킬, 아릴―C(O)O―C1―8알킬, C1―8알콕시―C1―8알킬 또는 아릴옥시―C1―8알킬, ―NHRd 및 ―N(Rd)2 로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 Rd는 C1―8알킬 또는 아릴―C1―8알킬이고; 여기서 R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1―8할로알킬, C1―8알킬, C1―8알콕시, ―CN 또는 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1―3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, R14 기의 시클로알킬 부분은 할로겐, C1―8알킬에서 선택된 1―3 치환기로 치환되거나 비치환되거나, 고리 구성원으로서 질소, 산소 또는 황에서 선택된 0―2개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않는다.
제 28 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, R14는 C1―8알킬, C1―8할로알킬, C1―8알콕시, C5―6헤테로시클로알킬, C4―5헤테로시클로알킬―C1―8알킬, 하이드록실―C1―8알킬, C1―8알킬―C(O)O―C1―8알킬, C1―8알콕시―C1―8알킬, ―NH(C1―8알킬) 및 ―N(C1―8알킬)2, 페닐, 페닐―C1―8알킬, 페닐―C1―8알콕시, 페닐―C(O)O―C1―8알킬, 페녹시―C1―8알킬 또는 (페닐―C1―8알킬)NH―, C3―8시클로알킬 및 C3―8시클로알킬―C1―8알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 페닐의 잔기는 할로겐, ―CF3, ―CN, ―C1―8알킬 또는 ―C1―8알콕시에서 독립적으로 선택된 1―3개의 구성원으로 치환되거나 비치환되고; 각각의 시클로알킬의 잔기는 할로겐 및 C1―8알킬에서 선택된 1―2개의 치환기로 치환되거나 비치환되거나, 페닐 고리와 접합되거나 접합되지 않는다.
제 29 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 및 28세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R14는 ―CH3, ―CF3, 4―플루오로페닐, 3,4―디플루오로페닐, 벤질, 2―플루오로벤질, 3―플루오로벤질, 4―플루오로벤질, 2,2―디메틸프로필, 2,2,2―트리플루오로에틸, 3,3,3―트리플루오로프로필, 시클로펜틸메틸, Ph(CH3)CH2―, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2―메톡시벤질, 3―메톡시벤질, 4―메톡시벤질, PhCH2CH2―, 2―트리플루오로메틸벤질, 3― 트리플루오로메틸벤질, 4―트리플루오로메틸벤질, 2―시아노벤질, 3―시아노벤질, 4―시아노벤질, 3,4―디플루오로벤질, 3,5―디플루오로벤질, 3,6―디플루오로벤질, 2,6― 디플루오로벤질, 2,4,4―트리메틸펜틸, 2―플루오로―6―클로로―벤질, 2―플루오로―3―클로로― 벤질, 2―플루오로―4―클로로―벤질, 2―플루오로―5―클로로―벤질, 3―플루오로―4―클로로벤질, 3―플루오로―5―클로로벤질, 3―플루오로―6―클로로벤질, 3,4―디클로로벤질, 3,5―디클로로벤질, 3,6―디클로로벤질, 2,6―디클로로벤질, 2―메틸벤질, 3―메틸벤질, 4―메틸벤질, 2―클로로벤질, 3―클로로벤질, 4―클로로벤질, 2―메틸―3,3,3―트리플루오로프로필, 벤질옥시, 2―메틸부틸, CN―CH2CH2CH2―, (CH3)2CHCH(CH3)―, 3,3―디메틸부틸, 시클로프로필에틸, 4,4,4―트리플루오로부틸, (바이시클로[2.2.1]헵탄―2―일)메틸, (1―메틸시클로헥실)메틸, (1―메틸시클로펜틸)메틸, (CH3)3CCH(OH)―, 시클로부틸메틸, CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2―, (OH)CH2C(CH3)2CH2―, 1,1―디플루오로―2,2―디메틸프로필, t―부톡시메틸, t―부톡시에틸, 2―(4―플루오로페닐)에틸아미노, 4―플루오로벤질아미노, t―부틸아미노, 2―시아노―2―메틸프로필, 시클로펜틸에틸, Ph―O―CH2―, Ph―O―CH(CH3)―, 4―페녹시벤질, PhCH2OCH2―, 2―테트라히드로피라닐, 3,4―디클로로페녹시메틸, 3,5―디클로로페녹시메틸, 3,6―디클로로페녹시메틸, 2,3―디클로로페녹시메틸, 2,4―디클로로페녹시메틸, 2,5―디클로로페녹시메틸, 2,6―디클로로페녹시메틸, 2―플루오로페녹시 에틸, 3―플루오로페녹시에틸, 4―플루오로페녹시 에틸, (테트라히드로피란―4―일)메틸, 3,3 ―디메틸부틸, 2―트리플루오로메톡시벤질, 3―트리플루오로메톡시벤질, 4―트리플루오로메톡시벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 2―인다닐, 1―인다닐, 이소부틸, 3,3―디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4―디플루오로시클로헥실, 2,2―디플루오로시클로프로필, (R)―CF3CH(CH3)CH2―, (S)―CF3CH(CH3)CH2―, CH3C(O)OCH(t―부틸)―, HOCH(t―부틸)―, 2―테트라히드로퓨라닐,
Figure pct00041
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 물결선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
제 30 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 및 29세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R14 는 3,4―디플루오로벤질, 시클로부틸, ―CH(s―OH)―t―Bu, ―CH2―t―Bu, ―CH2CH(CF3)CH3, (R)―CH2CH(CF3)CH3, (S)―CH2CH(CF3)CH3, ―CH2CH(CF3)CH3, 시클로헥실메틸, ―CH(CH3)CH(CH3)2, 4―플루오로벤질, 3―플루오로벤질, 시클로부틸메틸, ―CH2CH2―t―Bu, 4―플루오로페닐, 3,4―디플루오로페닐, ―CH(CH3)―t―Bu, (R)―2―테트라히드로퓨라닐, ―CH2CH(CH3)CF3, 시클로펜틸, ―CH2CH2CF3, 3,3―디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4―디플루오로시클로헥실 및 2,2―디플루오로시클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
제 31 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R11, R16 및 R17은 ―H이다.
제 32 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 및 31세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, R11 및 R16 은 ―H이다.
제 33 세트의 구체예에서, 본 발명은 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 및 32세트 중 어느 한 세트의 화합물을 제공하고, 여기서 R11 및 R17 은 ―H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 세트(즉, 1 내지 33세트) 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 제 1―33 세트의 구체예에서, 각 경우에서, "알킬"은 다르게 언급되어 있지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않고 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고; 각 경우에서, "시클로알킬"은 다르게 언급되어 있지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않고 완전 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼이고; 각 경우에서, "아릴" 은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다. 몇 가지 바람직한 구체예에서, "아릴"은 다르게 언급되어 있지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 비치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, "헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 아릴 기(또는 고리)를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않고, 질소 원자(들)는 다르게 언급되어 있지 않는 한 4차화되거나 4차화되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피검자의 칼륨 이온 채널의 활성을 조절하는 방법을 제공하고, 상술한 방법은 칼륨 채널의 활성을 조절하기 위해 1―33세트 중 임의의 화합물의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 상기 피검자에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 안에서 전압-의존성 칼륨 채널을 통해 이온 흐름을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 칼륨 이온 채널을 조절하기에 충분한 양으로 1―33세트 중의 임의의 화합물을 세포에 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 칼륨 이온 채널의 조절을 통해 중추 또는 말초신경계 장애 또는 질환의 경감 또는 억제, 예방, 치료의 방법을 제공하고, 상기 방법은 1―33세트 중 임의의 화합물의 효과적인 양을 치료를 필요로 하는 피검자에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 장애 또는 질환은 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 경련, 기분장애, 뇌종양, 정신장애, 근파동증(myokymia), 발작, 간질, 뇌졸중, 청각 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 불안, 운동 신경원 질병 및 뇨실금으로 이루어진 군에서 선택된다.
반면 또 다른 양태에서, 본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널(voltage―dependent potassium channel)의 조절을 통하여 간질, 망막 변성, 동통, 불안, 신경원성 변성 및 양극성 장애에서 선택된 질환의 치료 방법을 제공하고, 상기 치료는 1―33세트 중 임의의 화합물의 효과적인 양을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 질환 또는 장애는 간질, 발작, 망막 변성, 동통, 불안, 신경원성 변성, 청각상실 및 양극성 장애에서 선택된다. 특정 예에서는, 동통은 신경병리적 동통, 당뇨병성 동통, 체성 동통, 피부성 동통, 내장성 동통, 염증성 동통, 암 동통, 편두통 동통, 또는 근골격 동통에서 선택된 동통이다. 한 예에서는, 상기 질환 또는 장애가 간질이거나 발작이다. 또 다른 예에서는, 상기 질환 또는 장애가 청각상실이다. 다른 예에서는, 상기 질환 또는 장애가 동통 또는 불안증이다. 다른 예에서는, 상기 질환 또는 장애가 신경원성 변성이다. 또 다른 예에서는, 상기 질환 또는 장애가 망막 변성이다.
Ⅲ. KCNQ 채널 조절제에 대한 검정
칼륨 이온 채널을 개방하는 본 발명 화합물의 능력을 결정하는 검정은 업계에서 일반적으로 알려졌다. 당업자는 특수한 이온 채널에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 능력을 조사하기 위한 적절한 검정을 결정할 수 있다. 단순화하기 위해, 하기 논의의 부분은 대표적인 예로서 KCNQ2 에 초점을 맞추지만, 본 논의는 다른 칼륨 이온 채널에도 동등하게 적용가능하다.
KCNQ 대립유전자 및 다형성 변종은 물론 KCNQ단량체는 포탸슘 채널에 서브유닛(subunits)이다. KCNQ 서브유닛을 포함하는 칼륨 채널의 활성은 다양한 시험관내 및 생체내 검정의 이용, 예를 들어 전류측정, 막전위(membrane potential)측정, 이온 흐름(ion flux) 예를 들어 칼륨 또는 루비듐의 흐름 측정, 칼륨 농도측정, 이차 신호 전달물질 및 전사 레벨 측정, 칼륨-의존성 효모 성장 검정 이용, 및 예를 들어 전압―민감성 염료(voltage―sensitive dyes), 방사능 추적기, 패치―클램프 전기생리학(patch―clamp electrophysiology)을 이용하여 평가될 수 있다.
또한, 그러한 검정은 KCNQ를 포함하는 채널의 활성제를 시험하는데 사용될 수 있다. 본원 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 칼륨 채널의 활성제(개방자)는 칼륨 채널에 기인하는 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 이와 같은 조절제는 또한 KCNQ에 의해 제공된 채널의 다양성 및 KCNQ에 의해 제공된 칼륨 채널 활성의 조절/조정(regulation/modulation)을 조사하는데도 유용하다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa―1, IXa―2, IXa―3, IXa―4, IXa―5, IXa―6, IXa―7, IXb―1, IXb―2, IXb―3, IXb―3, IXb―4, IXb―5, IXc, IXc―1 및 IXc―2 중 임의의 화합물 또는 1―33세트 중 임의의 화합물과 같은, 본 발명의 칼륨 채널 조절제로 추정되는 것은, 재조합 또는 천연의 생물학적 활성 KCNQ, 또는 M―전류(current)를 발현하는 신경계에서 온 세포와 같은 고유의 세포(native cells)를 이용하여 시험된다. KCNQ는 분리될 수 있고, 세포 안에서 공동 발현 또는 발현될 수 있거나 또는 세포에서 유도된 세포막에서 발현될 수 있다. 이와 같은 검정에서, KCNQ2는 호모머 칼륨 채널을 형성하기 위해 단독으로 발현되거나 헤테로머 칼륨 채널을 형성하도록 두번째 서브유닛(예를 들어, 또 다른 KCNQ 패밀리 구성원, 바람직하게는 KCNQ3)과 함께 공동 발현된다. 조절은 상기 설명된 시험관내 또는 생체내 검정들 중 하나를 이용하여 시험된다. 잠재적인 칼륨 채널 활성제로 처리된 샘플 또는 검정물은 조절 정도를 시험하기 위해 상기 시험 화합물이 없는 대조 샘플과 비교된다. 대조 샘플(활성제가 처리되지 않은)은 상대적인 칼륨 채널 활성이 100 값으로 할당된다. KCNQ2를 포함하는 채널의 활성화는 칼륨 채널 활성값이 대조군과 비교하여 110％, 더 바람직하게 130％, 더 바람직하게 170％ 높을 때 얻어진다. 이온의 흐름을 증가시키는 화합물은 KCNQ2 를 포함하는 채널이 개방될 확률을 증가시킴으로써, 그것이 폐쇠될 확률을 감소시킴으로써, 채널을 통한 전도(conductance)를 증가시킴으로써, 및/또는 채널의 수 또는 발현을 증가시킴으로써 이온 전류 밀도의 탐지 가능할 정도의 증가를 야기시킬 것이다.
본 발명 화합물의 활성은 또한 EC50에 의해 표현될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명 화합물은 칼륨 이온 채널 검정에서 약 5 nM 내지 약 10μM 의 EC50을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 약 5 nM 내지 약 3μM 의 EC50을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 약 5 nM 내지 약 0.5μM 의 EC50을 갖는다.
이온 흐름의 변화는, 예를 들어, KCNQ2, KCNQ2/3 또는 M―전류를 포함하는 칼륨 채널을 발현하는 세포 또는 세포막의 극성화(즉, 전기적 전위)의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다. 세포의 극성화 변화를 측정하는 바람직한 방법은 "세포 부착된(cell―attached)" 모드, "인사이드―아웃" 모드, "아웃사이드―아웃" 모드, "다공 세포(perforated cell)" 모드, "1 또는 2 전극" 모드 또는 "전체 세포(whole cell)" 모드를 이용한 전압―클램프(voltage―clamp) 및 패치―클램프 기술을 이용하여 전류 또는 전압 변화를 측정하는 것이다 (예를들어, 문헌 [Ackerman et al, New Engl. J. Med. 336:1575―1595 (1997)]을 참고하라). 전체 세포 전류는 표준 방법을 이용하여 편리하게 측정될 수 있다(예를 들어, [문헌 Hamil et al, Pflugers. Archiv. 391 :85 (1981)]을 참고하라). 기타 공지된 검정법은 전압―민감 염료를 이용한 방사능표지 루비듐 흐름 검정(radiolabeled rubidium flux assays) 및 형광 검정을 포함한다(예를 들어, 문헌[Vestergarrd―Bogind et al, J. Membrane Biol. 88:67―75 (1988); Daniel et al, J. Pharmacol. Meth. 25:185―193 (1991); Holevinsky et al, J. Membrane Biology 137:59―70 (1994)]를 참고하라). 고유의 세포에서 발견되는 M―전류 채널을 통해 또는 KCNQ2 또는 KCNQ 서브유닛의 이종다합체(heteromultimers)를 포함하는 채널 단백질을 통해 칼륨 흐름을 증가시킬 수 있는 화합물에 대한 검정은 화합물을 관심 채널을 가진 세포와 접촉된 상태로 그 세포를 포함하는 배스 용액(bath solution)에 적용시킴으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Blatz et al., Nature 323:718―720 (1986); Park, J. Physiol. 481 :555―570 (1994)]을 참고하라). 일반적으로, 시험되는 화합물은 1 pM 내지 100 mM의 범위로 존재한다.
채널 기능에 대한 시험 화합물의 효과는 전기전류 또는 이온 흐름의 변화에 의해 또는 전류 및 흐름 변화의 결과에 의해 측정될 수 있다. 전기전류 또는 이온 흐름의 변화는 칼륨 또는 루비듐 이온과 같은 이온 흐름의 증가 또는 감소에 의해 측정된다. 양이온은 다양한 표준 방법으로 측정될 수 있다. 이것은 직접적으로 이온의 농도 변화에 의해 또는 간접적으로 막전위에 의해 또는 방사능 표지된 이온에 의해 측정될 수 있다. 시험 화합물의 이온 흐름 결과는 매우 다양할 수 있다. 따라서, 임의의 적절한 생리적 변화가 본 발명 채널에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 시험 화합물의 효과는 독소 결합 검정(toxin binding assay)에 의해 측정될 수 있다. 완전한(intact) 세포 또는 동물을 이용하여 기능적 결과가 측정될 때, 신경전달물질 분비(예를 들어, 도파민), 호르몬 분비(예를 들어, 인슐린), 알려진 유전 마커 그리고 알려지지 않은 유전적 마커의 전사적 변화(예를 들어, 노던블럿), 세포 부피 변화(예를 들어, 적혈구에서), 면역 반응(예를 들어, T 세포 활성화), 세포 성장과 같은 세포대사 변화 또는 pH 변화, 그리고 Ca2+와 같은 세포내 2차 전달물질, 또는 시클릭 뉴클레오티드의 변화와 같은 다양한 효과가 또한 측정될 수 있다.
KCNQ2 올소로그(orthologs)는 일반적으로 상기 설명한 바와 같이, KCNQ2를 포함하는 채널에 실질적으로 비슷한 속성을 부여할 것이다. 바람직한 구체예에서, KCNQ2 호모로그(homolog)로 추측되는 화합물과 접촉하고 있는 세포는 진핵세포, 예를 들어 난모세포의 제노푸스(Xenopus)(예를들어, 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)) 또는 CHO 또는 HeLa 세포와 같은 포유동물 세포안에서 이온 흐름의 증가 또는 감소에 대해서 검정된다.
상기에서 설명한 것과 같은 스크리닝 검정(screening assays)을 이용하여, 본 발명 화합물이 전위차―개폐 칼륨 채널(voltage―gated potassium channels)을 개방하는 능력을 시험한다. 상기 검정 결과는 시험된 화합물간의 상대적 효능으로 나타낸 표 1―5에 기재되어 있다. 표 1―5의 화합물 숫자는 예 1―5에 표시된 화합물과 상호―참조(cross―referenced)된다.
IV. 칼륨 채널 조절제의 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 본원에서 설명된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 대표적인 구체예 그룹에서, 화합물은 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa―1, IXa―2, IXa―3, IXa―4, IXa―5, IXa―6, IXa―7, IXb―1, IXb―2, IXb―3, IXb―3, IXb―4, IXb―5, IXc, IXc―1 및 IXc―2를 가진다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 예 1―5 및 표 1―5에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
IVa. 화합물(조성물)의 제형화(formulation)
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 및 국소 투약 형태의 다양한 종류로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 주입, 즉, 정맥내, 근육내, 피부 내, 피하, 십이지장내 또는 복막내 투여될 수 있다. 또한, 상기 설명된 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내 흡입으로 투여될 수 있다. 부가하여, 본 발명의 화합물은 경피로 투여가 가능하다. 부가하여, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제 및 상기에서 설명된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa―1, IXa― 2, IXa―3, IXa―4, IXa―5, IXa―6, IXa―7, IXb―1, IXb―2, IXb―3, IXb―3, IXb―4, IXb―5, IXc, IXc―1 및 IXc―2의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤세(cachets), 좌약, 분산과립(dispersible granules)을 포함한다. 고체 담체는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있고, 이것은 또한 희석제, 향미제(flavoring agents), 결합제(binders), 방부제, 정제 붕해제(tablet disintegrating agents), 또는 캡슐화 물질로 역할을 할 수 있다.
분말형태에서, 담체는 미세하게 분쇄된 고체이고, 이것은 미세하게 분쇄된 활성성분과 혼합물로 존재한다. 정제형태에서, 활성성분은 필수적으로 결합 속성을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제형태는 바람직하게 5％ 또는 10％에서 70％까지 활성성분을 포함한다. 적절한 담체는 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 활석(talc), 당(sugar), 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸스(tragacanth), 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스(a low melting wax), 및 코코아 버터 등다. 용어 "제제"는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질에 의한 활성 화합물의 제형화를 포함하도록 의도되었고, 여기서 기타 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분은 상기 담체에 의해 둘러쌓여 이들과 결합된다. 마찬가지로, 샤세 및 로젠지(lozenges)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤세, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌약 형태로 제조하기 위해, 지방산 글리세리드(fatty acid glycerides) 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 녹이고 활성성분을 교반하여 그 안에 균질적으로 분산시킨다. 균질적으로 녹은 혼합물을 편리하게 짜여진 몰드에 붓고, 식혀서, 응고시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유제(emulsions), 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액(water/propylene glycol solutions)을 포함한다. 비경구 주입을 위해, 액체 제조물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용 사용에 적합한 수용액 형태는 활성성분을 물에 용해시키고, 적절한 색소, 향미제, 안정제 및 원하는 농축제(thickening agents)를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 사용에 적합한 수용성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성성분을 천연 또는 합성 검(gums), 레진(resins), 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 및 다른 잘 알려진 현탁화제과 같은 점성물질이 함유된 물에 분산시켜서 만들 수 있다.
또한, 사용 전에 간단히 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변형되도록 의도된, 고체 형태 제제가 포함된다. 상기 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 유제를 포함한다. 이 제제는 또한 활성성분, 색소, 향미제, 안정제, 버퍼, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후화제 및 가용화제 등을 포함할 것이다.
약제학적 제제는 바람직하게 단위 용량 형태이다. 이와 같은 형태의 제조물은 적절한 양의 활성성분을 포함하는 단위 용량으로 나눠진다. 단위 용량 형태는 패키징된 제조물, 분리된 적량의 제조물을 함유하는 패키지 예컨대, 패키징된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 샤세 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 패키징된 형태의 적합한 수의 이들일 수 있다.
단위 투여 제제 안 단위 용량 안의 활성성분의 양은 다양할 수 있거나 특정의 용도 및 활성성분의 효능에 따라 0.1 mg에서 10000 mg, 더 일반적으로는 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 일반적으로는 10 mg 내지 500 mg으로 조절된다. 요망되는 경우, 상기 조성물은 다른 양립가능한 치료제를 또한 함유할 수 있다.
IVb. 유효 투여량
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료학적 유효량으로, 즉, 이의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특별한 적용에 유효한 실제량은, 특히, 치료될 질환(condition)에 좌우될 것이다. 예를 들어, 동통 또는 불안을 치료하기 위한 방법에서 투여될 때, 그러한 조성물은 치료될 질환에서 임상적으로 적절한 정도의 감소를 달성하기에 유효한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 유사하게, 약제학적 조성물이 중추 또는 말초 신경계 장애, 예를 들어, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 때, 치료학적 유효량이 사전결정된 압력 역치(predetermined pressure threshold) 미만으로 해당 질병(예를 들어, 수전증)의 하나 이상의 특징적인 증상을 감소시킬 것이다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량의 결정은, 특히, 본원의 상세한 설명을 고려할 때, 당연히 당업계의 통상의 기술자의 능력내에 속한다.
본원에 기재된 임의의 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 처음에 결정될 수 있다. 표적 혈장 농도는 KCNQ 채널을 조절, 예를 들어, 활성화시키거나 개방할 수 있는 활성 화합물(들)의 그러한 농도일 것이다. 바람직한 구체예에서, KCNQ 채널 활성은 30% 이상 변화(alteration)된다. 약 50% 이상, 70% 이상, 또는 심지어 90% 이상 또는 더 높은 KCNQ 채널 칼륨 유입의 변화fmf 유도할 수 있는 활성 화합물(들)의 표적 혈장 농도가 본 발명에서 바람직하다. 환자에서 KCNQ 채널의 변화율은 달성된 혈장 약물 농도의 적절성을 평가함으로써 모니터링될 수 있고, 투여량은 요망되는 변화율을 달성하기 위해 상향 또는 하향 조정될 수 있다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료학적 유효량은 또한 동물 모델에서 결정될 수 있는데, 예를 들어, 동물에서 유효한 것으로 확인된 순환 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 항경련제 투여량을 예측하기 위한 특히 유용한 동물 모델은 최대 전기충격 검정이다(Fischer RS, Brain Res. Rev. 14: 245-278 (1989)). 인간에서의 투여량은 KCNQ 채널 활성화를 모니터링하고, 상기한 것과 같이, 상기 투여량을 하향 또는 상향 조절함으로써 조절되 수 있다.
치료학적 유효량은 또한 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예컨대, 레티가빈에 관한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다(Rudnfeldt et al., Neuroscience Lett. 282: 73-76 (2000)).
상기한 방법 및 당업계에 잘 알려진 기타 방법에 기초하여 인간에서의 최대 효능을 달성하기 위하여 용량을 조절하는 것은 당연히 당업계의 통상의 기술자 능력내에 속한다.
일예로, 본 발명의 화합물이 간질과 같은 예시적 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 때, 약 0.001 μM 내지 20 μM의 투여된 호합물의 순환 농도가 효과적인 것으로 간주되며, 약 0.01 μM 내지 5 μM가 바람직하다.
간질과 같은 예시적인 질환의 예방 및 치료를 위한 바람직한 투여 양상인, 본원에 기재된 화합물의 경구 투여를 위한 환자 용량은, 전형적으로 약 1 mg/일(day) 내지 약 10,000 mg/일, 더 전형적으로 약 10 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 가장 전형적으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일의 범위이내이다. 환자 체중의 관점에서 설명하면, 전형적인 투여량은 약 0.01 내지 약 150 mg/kg/일, 더 전형적으로 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일, 및 가장 전형적으로 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/일의 범위이내이다.
다른 투여 양상의 경우, 투여량 및 투여간격은 치료될 특정 임상 증상에 유효한 투여된 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 급성 간질성 발작이 가장 현저한 임상적 징후라면, 일 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일일 당 수회 비교적 높은 동도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 환자가 간헐적, 주기적 또는 비정규적 주기로 오직 주기적 간질성 발작을 나타내는 경우, 일 구체예에서, 최소 유효 농도로 본 발명의 화합물을 투여하고 더 적은 빈도의 투여 섭생을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 이것은 개인의 질병의 극심도와 부합하는 치료제 섭생을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 활용하여, 실질적인 독성을 초래하지 않으나 특정 환자에 의해 입증된 임상적 증상을 치료하는데 전체적으로 효과적인 유효한 예방적 또는 치료적 치료제 섭생이 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적 생체이용율, 환자 체중, 극심한 부작용의 존재 및 극심도, 바람직한 투여 양상 및 선택된 물질의 독성 프로파일과 같은 인자들을 고려함으로써 활성 화합물의 신중한 선택을 포함하여야 한다.
V. 전압-의존성 칼륨 채널에서 이온 흐름을 증가시키는 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포내 전압-의존성 칼륨 채널을 통한 이온 흐름을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 칼륨 채널의 활성을 증강시키는데 충분한, 본원에 기재된 소정 양의 본 발명의 화합물과 표적 이온 채널을 함유한 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 당해 방법은 칼륨 채널 조절량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식의 화합물과 표적 이온 채널을 함유하는 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화합물은 칼륨 이온 채널의 활성을 증강시키는데 충분한 양으로 존재한다.
본 발명의 이러한 양태에서 제공된 방법은 전압-의존성 칼륨 채널을 통한 이온 유입을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환의 진단에 유용하거나, 환자가 칼륨 채널 개방으로 작용하는, 치료제에 반응성을 나타낼 것인지 여부를 결정하는데 유용하다. 특히, 환자의 세포 샘플이 획득되고 본 발명의 화합물과 접촉될 수 있고 이온 유입은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2의 화학식 중 임의 화학식의 화합물 또는 제 1 내지 33 세트 중 임의 세트의 화합물의 부재시의 세포의 이온 유입과 대비하여 측정될 수 있다. 이온 유입의 증가는 일반적으로 환자가 이온 채널 개방제의 치료제 섭생에 반응을 나타낼 것임을 제시한다.
VI. 전압-의존성 칼륨 채널에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 방법
상기 제 1 내지 33 세트중 임의 세트의 화합물 또는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 또는 IXc-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은, 특히, 전압-의존성 칼륨 채널을 통한 칼륨 이온 유입의 조절에 유용하다. 더 특별하게는, 본 발명은 중추 또는 말초 신경계 장애(예를 들어, 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 경직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증(learning deficiencies), 불안 및 운동 신경원 질병(motor neuron diesase))의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공하며 신경보호제(예를 들어, 뇌졸중 등을 예방하기 위한 신경보호제)로서 제공한다. 본 발명의 화합물은 경련성 상태, 예를 들어, 다음의 대발작(grand mal), 가벼운 발작(petit mal), 심리운동(psychomotor) 간질 또는 부분 발작(focal seizure)을 치료하기 위한 물질로서 용도를 지닌다. 본 발명의 화합물은 또한 질병 상태, 예컨대, 위식도 역류 질환 및 위장관 연동운동 장애(gastrointestinal hypomotility disorders)와 같은 질병 상태를 치료하는데 유용한다.
본 발명의 화합물은 또한 절박성 뇨실금(urge urinary incontinence)(방광 불안정(bladder instability)으로도 알려져 있음), 신경인성 방광(neurogenic bladder), 배뇨 기능장애(voiding dysfunction), 과활동성 방광(hyperactive bladder) 또는 배뇨근 과활성(detrusor overactivity)의 치료, 예방, 억제 및 완화에 유용하다. 본 발명의 방법은 또한 전립선 비대(prostate hypertrophy)와 같은 부차적 상태와 관련된 것들을 포함하는, 복합 스트레스성 및 절박성 뇨실금의 예방 및 치료를 포함한다. 본 발명의 방법은 방광 불안정 또는 뇨실금을 경험하고 있거나 이에 민감한 포유동물에서 바람직한 방광 조절을 유도, 보조, 또는 유지하는데 유용하다. 이러한 방법은 특발성 방광 불안정, 야뇨(nocturnal enuresis), 빈뇨(nocturia), 배뇨 기능장애 및 뇨실금을 포함하는, 방광-관련 배뇨 질환 및 방광 불안정의 예방, 치료 또는 억제를 포함한다. 또한 전립선 비대에 부수적인 방광 불안정이 본 발명의 방법으로 치료가능하거나 예방가능하다. 본원에 기재된 화합물은 또한 원하는 경우 언제라도 배뇨의 일시적 지연을 촉진하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 포유동물에서 방광을 안정화시키고 절박성 뇨실금, 스트레스성 뇨실금 또는 절박성 및 스트레스성 실금의 조합(또한 복합 절박성 및 스트레스성 실금으로 지칭될 수 있음)을 포함하는 실금을 치료 또는 예방하는데 활용될 수 있다. 이러한 방법은 전립선 비대와 같은 부차적 질환와 연관된 뇨실금을 예방 또는 치료하는데 있어서 보조를 포함한다. 이러한 방법은 수령자가 배뇨의 긴박성 및 빈도를 조절하도록 하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 절박성 뇨실금(방광 불안정으로도 알려져 있음), 신경인성방광, 배뇨 기능장애, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과활성, 배뇨근 이상항진(detrusor hyper-reflexia), 또는 비억제된 방광(uninhibited bladder)의 치료, 예방, 억제 및 완화를 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 과활동성 또는 불안정한 방광, 신경인성 방광, 지각성 방광 긴박증(sensory bladder urgency), 또는 이상항진성 방광(hyperreflexic bladder)의 치료, 예방, 억제 및 완화를 포함한다. 이들은 뇨 긴박성이 전립선염, 전립선 비대, 간질성 방광염(interstitial cystitis), 뇨관감염 또는 질염(vaginitis)과 연관된 방광 활성 및 방광 불안정의 경우의 것들을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 또한 빈뇨증후군(Frequency-Urgency Syndrome), 및 태만성 배뇨증(lazy bladder)(태만성 배뇨 증후군(infrequent voiding syndrome)으로도 알려져 있음)의 질환의 억제 또는 교정에 도움을 주기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 이뇨제, 바소프레신 길항제, 항콜린제(anticholinergic agents), 진정제 또는 수면제, 진통제(narcotics), 알파-교감신경 효능제(alpha-adrenergic agonists), 알파-교감신경 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는, 기타 약물의 투여와 연관되거나 그로 인해 기인된 뇨실금, 뇨 불안정 또는 뇨 절박증을 치료, 예방, 억제, 또는 제한하는데 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 동통, 예를 들어, 신경병성 동통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통 동통, 및 근골격 동통의 치료에 유용하다. 화합물은 또한 그 자체가 동통, 예를 들어, 관절염성 질환(예를 들어, 류머티스 관절염, 류머티스 척수염, 퇴행성관절염 및 통풍성 관절염) 및 비관절성 염증성 질환(예를 들어, 수핵탈출성(herniated), 파열성(ruptured) 및 탈출성(prolapsed) 디스크 증후군, 윤활낭염, 건염, 건막염, 섬유근육통, 및 부위성 근골격 염좌(musculoskeletal strain)와 관련된 기타 질환)를 포함하는 염증성 질환의 기원일 수 있는, 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다른 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 및 아스피린)보다 궤양-유발성이 더 낮다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 비정상적으로 높아진 골격근 긴장(skeletal muscle tone)과 연관된 질환 및 동통을 치료하는데 유용하다.
생리학적 동통은 외부 환경으로부터의 잠재적으로 해로운 자극으로부터의 위험을 경고하기 위하여 설계된 중요한 보호 메커니즘이다. 이 시스템은 특정 세트의 일차 감각 뉴런을 통해 작동하며 말초 전도 메카니즘을 통해 유해한 자극에 의해 활성화된다(검토를 위해 하기 문헌 참조: Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). 이러한 감각 섬유는 외상수용기(nociceptor)로 공지되어 있고 느린 전도 속도를 지니는 작은 직경 액손을 특징으로 한다. 외상수용기는 해로운 자극의 강도, 지속 및 질을 코딩하며, 척수에 대한 이들의 지형적으로 조직화된 돌출 덕택에, 자극의 위치를 코딩한다. 외상수용기는 외상수용성 신경 섬유상에서 발견되며, 상기 섬유에는 A-델타 섬유(미엘린화됨) 및 C- 섬유(비미엘린화됨)의 2가지 주요 타입이 존재한다. 외상수용기 입력에 의해 생성된 활성은, 배측각(dorsal horn)내에서 복잡한 처리후, 직접적으로, 또는 뇌 스템 릴레이 핵을 통해, 배쪽기저 시상(ventrobasal thalamus)에 전달되고 이후, 피질에 전달되고, 여기서 동통 감각이 생성된다.
동통은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 동통은 갑작스럽게 시작되고 짧게 지속되며(일반적으로 12주 또는 그 미만). 일반적으로 특정 상처와 같은 특정 원인과 관련되어 있고 종종 급격하고 극심하다. 수술, 치과 치료(dental work), 염좌(strain) 또는 염좌(sprain)의 결과 초래되는 특정 손상을 입을 후 생길 수 있는 그러한 종류의 동통이다. 급성 동통은 일반적으로 임의의 영속적 심리적 반응을 초래하지 아니한다. 대조적으로, 만성 동통은 장기간 지속되는 동통이고, 전형적으로 3달 이상 동안 지속되며 상당한 심리적 및 감정적 문제를 야기시킨다. 만성 동통의 일반적 예에는 신경병성 동통(예를 들어, 동통성 당뇨성 신경병증, 대상포진후신경통(post-herpetic neuralgia)), 수근관증후군(carpal tunnel syndrome), 요통(back pain), 두통, 암성 동통, 관절염 동통 및 만성 수술후 동통이 있다.
상당한 손상이, 질병 또는 트라우마를 통해, 체 조직에 발생한 경우, 외상수용기 활성화의 특성들이 변화되고 말초에서, 상처 주위에 국소적으로 그리고 외상수용기가 종결되는 곳에서 집중적으로 감작된다. 이러한 효과는 동통에 대한 고조된 감각을 초래한다. 급성 동통에서, 이러한 메카니즘은, 복구 과정이 더 잘 일어날 수 있게 할 수 있는 보호 행동을 촉진하는데 있어서 유용할 수 있다. 감각은 일단 상처가 치유되면 정상으로 돌아 올 것으로 일반적으로 예견될 것이다. 그러나, 많은 만성 동통 상태에서, 감각은 치료 과정보다 훨씬 더 오래 지속되고 종종 신경계 손상을 초래한다. 이러한 손상은 종종 순응불량(maladaptation) 및 이상 활성과 연관된 감각 신경 섬유에서의 비정상을 초래한다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
환자의 증상들 중 불편함과 비정상 감각이 존재하는 경우 임상적 동통이 나타난다. 환자는 상당히 이질적인 경향이 있고 다양한 동통 증상을 나타낼 수 있다. 그러한 증상은 하기한 것들을 포함한다: 1) 무딜 수 있는 자발성 동통, 화상, 또는 자통(stabbing); 2) 해로운 자극에 대한 지나친 동통(통각과민(hyperalgesia)); 및 3) 정상적으로 무해한 자극에 의해 생성된 동통(이질통(allodynia) - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 다양한 형태의 급성 및 만성 동통으로 고통받고 있는 환자가 유사한 증상을 지닐 수 있지만, 저변에 존재하는 메카니즘은 상이할 수 있고, 그에 따라 상이한 치료 전략이 요구될 수 있다. 그러므로, 동통은 또한 침해성(nociceptive), 염증성 및 신경병성 동통을 포함하는, 상이한 동통생리에 따라 다수의 상이한 서브타입으로 나뉠 수 있다.
침해성 동통은 조직 손상에 의해 또는 손상을 초래하는 잠재력을 지니는 강한 자극에 의해 유도된다. 동통 구심성 신경(afferents)은 손상 부위에서 외상수용기에 의해 자극의 전도로 활성화되고 이들의 종결의 수준에서 척수내 뉴런을 활성화시킨다. 이후 이것은 척수에서 동통이 인지되는 뇌로 릴레이된다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 외상수용기의 활성화는 2가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 수초성(Myelinated) A-델타 섬유는 빠르게 전도하고 급격하고 찌르는 듯한 동통 감각에 관여하며, 반면 무수초성(unmyelinated) C 섬유는 더 느린 속도로 전도하며 무디거나 쑤시는 동통을 전달한다. 유순 내지 극심한 급성 침해성 동통은 중추 신경계 트라우마로부터의 동통, 염좌(strains/sprains), 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염, 수술후 동통(임의 유형의 외과수술 절차에 따른 동통), 외상후 동통, 신산통(renal colic), 암성 동통 및 요통의 두드러진 특징이다. 암성 동통은 만성 동통, 예컨대, 종양 관련 동통(예를 들어, 공 동통, 두통, 안면 동통 또는 내장성 동통(visceral pain)) 또는 암 치료와 관련된 동통(예를 들어, 화학치료후 증후군, 만성 수술후 동통 증후군 또는 방사선치료후 증후군)일 수 있다. 암성 동통은 또한 화학치료, 면역치료, 호르몬치료 또는 방사선치료에 대한 반응으로 생길 수 있다. 요통은 수핵탈출성 또는 파열성 추간판 또는 요추후관절(lumber facet joints), 천장관절(sacroiliac joints), 부척추근(paraspinal muscles) 또는 후종인대(posterior longitudinal ligament)의 이상에 기인할 수 있다. 요통은 자연적으로 해소될 수 있으나, 일부 환자에서, 12주 이상 지속되며, 요통은 특별하게 약화시킬 수 있는 만성 질환이 된다.
신경병성 동통은 원발진(primary lesion) 또는 신경계의 부전에 의해 개시되거나 초래되는 동통으로 현재 규정되어 있다. 신경 손상은 트라우마와 질병에 의해 초래될 수 있고 그리하여 용어 ‘신경병성 동통’은 다양한 병인을 지니는 다수의 장애를 포함한다. 이들은, 이로만 국한되는 것은 아니나, 말초신경병증, 당뇨성 신경병증, 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 삼차신경통, 요통, 암성 신경병증, HIV 신경병증, 환상지통(phantom limb pain), 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 뇌졸중후 중추 신경통(central post-뇌졸중 pain) 및 만성 알코올중독(chronic alcoholism), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 요독증(uremia), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 척수 손상(spinal cord injury), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 간질 및 비타민 결핍과 관련된 동통을 포함한다. 신경병성 동통은 보호적 역할을 갖지 않기 때문에 걷잡을 수 없다. 이것은 종종 본래의 원인이 소멸된 후 잘 나타나며, 흔히 수년간 지속되며, 환자의 삶의 질을 상당히 저하시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병성 동통의 증상은, 심지어 동일한 질환을 지니는 환자들 사이에서도 종종 이질적이기 때문에, 치료되기 어렵다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 이들은 연속될 수 있는 자발성 동통, 발작성 또는 비정상적 유발 동통, 예컨대, 통각과민(hyperalgesia)(유해한 자극에 대한 증가된 민감성) 및 이질통(allodynia)(정상적으로 무해한 자극에 대한 민감성)을 포함한다.
염증성 과정은 조직 손상 또는 부종과 동통을 야기시키는 외래 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화되는 복잡한 생화학적 세포적 사건의 시리즈이다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절염성 동통은 가장 흔한 염증성 동통이다. 류마티스성 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증성 질환 중 하나이고 류마티즘성 관절염은 불구의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 미지이나, 현재의 가정은 유전적 및 미생물학적 인자 둘 모두가 중요할 것임을 제시한다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 거의 1천6백만명의 미국인들이 증후적(symptomatic) 퇴행성관절염(osteoarthritis, OA) 또는 퇴행성 관절질환을 지니며, 이들 중 대부분은 60세 이상이고, 이 질환은 인구 연령이 증가함에 따라 4천만명까지 증가할 것으로 예상되며, 이것은 어마어마한 규모의 공중 보건 문제를 야기시킬 것으로 평가되었다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 퇴행성관절염을 지니는 대부분의 환자들은 관련 동통 때문에 의료적 치료(medical attention)를 추구한다. 관절염은 심리사회적 및 육체적 기능에 상당한 영향을 미치며 노년기에 불구의 주도적인 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)은 또한 척추와 천장 관절의 관절염을 일으키는 류마티스 질환이다. 생애 전체에서 일어나는 요통의 간헐적 에피소드로부터 척추, 주변 관절(peripheral joints) 및 기타 신체 기관을 공격하는 극심한 만성 질환까지 다양하다.
또 다른 유형의 염증성 동통은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)을 포함하는 내장성 동통이다. 내장성 동통은 복강의 장기를 포함하는, 내장과 관련된 동통이다. 이러한 장기는 성기, 지라 및 소화기 계통의 부분을 포함한다. 내장과 관련된 동통은 소화성(digestive) 내장성 동통 및 비소화성(non-digestive) 내장성 동통으로 나뉠 수 있다. 동통을 유발하는 공통적으로 만나는 위장관(gastrointestinal, GI) 장애는 기능성 장 장애(functional bowel disorder, FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 이러한 GI 장애는, FBD와 관련하여, 위식도역류(gastro-esophageal reflux), 소화불량(dyspepsia), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 및 기능성 복부 동통 증후군(functional abdominal pain syndrome, FAPS)를 포함하고, IBD와 관련하여, 크론병, 회장염(ileitis) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 현재 단지 적당히 조절되는 광범위한 범위의 질환 상태를 포함하며, 상기 질환 모두는 정규적으로 내장성 동통을 양산한다. 다른 유형의 내장성 동통은 월경통(dysmenorrhea), 방광염(cystitis) 및 췌장염(pancreatitis) 및 골반동통(pelvic pain)을 포함한다.
일부 유형의 동통이 다수의 병인을 지니며 그리하여 하나 이상의 분야, 예를 들어, 요통으로 분류될 수 있고 암성 동통은 침습성 및 신경병증성 구성요소 둘 모두를 지닌다는 것을 주목하여야 한다.
기타 유형의 동통은 하기한 것을 포함한다:
· 근육통(myalgia) , 섬유근육통(fibromyalgia) , 척추염(spondylitis), 혈청반응음성(비-류마티스성) 관절증, 비관절성 류마티즘(non-articular rheumatism), 디스트로핀병증(dystrophinopathy), 글리코젠분해(glycogenolysis), 다발성 근염(polymyositis) 및 근염(pyomyositis)을 포함하는, 근골격 장애로부터 야기되는 동통;
· 협심증(angina), 심근 경색(myocardical infarction), 승모판막 협착증(mitral stenosis), 심막염(pericarditis), 레이노 증후군(Raynaud’s phenomenon), 경화부종(scleredoma) 및 골격근 허혈(skeletal muscle ischemia)에 의해 야기되는 동통을 포함하는, 심장 및 혈관 동통;
두부 동통, 예컨대, 편두통(전조(aura)있는 편두통 및 전조없는 편두통을 포함함), 군집성 두통(cluster headache), 긴장형 두통 혼합된 두통(tension-type headache mixed headache) 및 혈관 장애와 관련된 두통; 및 치통, 이통(otic pain), 구강작열감 증후군(burning mouth syndrome) 및 측두하악 근막 동통(temporomandibular myofascial pain)을 포함하는, 구강안면동통(orofacial pain).
본 발명의 화합물은 또한 불안(예를 들어, 불안 장애)를 치료하는데 사용된다. 불안 장애는 특징적인 특성으로서 불안 및 회피 행동 증상을 지니는 정신병학적 질환으로, 정신 장애의 진단학적 및 통계학적 매뉴얼[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders](미국 워싱턴 D.C 소재 미국 정신병학 연합회에 의해 출간된, 1987년 제 3 수정판, 제 235 내지 253쪽)에 규정되어 있다. 그러한 장애중에서도 특히 범 불안 장애(generalized anxiety disorder), 단순 공포증(simple phobia) 및 공황장애(panic disorder)가 포함된다.
불안은 또한 기타 정신병적 장애, 예를 들어, 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 정신분열증(schizophrenia), 기분 장애 및 주요우울장애(major depressive disorders)와 관련된 증상, 및 이로만 국한되는 것은 아니지만, 파킨슨병, 다발성 경화증, 및 기타 육체적으로 무력한 장애를 포함하는 기질적 임상 질환(organic clinical conditions)와 관련된 증상으로서 생겨난다.
위에서 강조한 발견의 측면에서, 본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널, 특히 M-전류에 관여하는 그러한 채널에서 이온 유입을 증가시키는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 사용된, 용어 "M-전류", "M-전류에 관여하는 채널" 등은 느리게 활성화되고, 불활성화되지 않는(non-inactivating), 느리게 탈활성화되는(deactivating) 전압-개폐 K+ 채널을 지칭한다. M 전류는 매우 다양한 신경 세포에서 활동 전위 생성에 관한 역치에 근접한 전압에서 활성화되고, 그리하여 신경 흥분(neuronal excitability)의 중요한 조절자가 된다.
최근, 전압-의존성 칼륨 채널 패밀리의 일원들이 중추 또는 말초 신경계의 질환에 직접적으로 관여하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 제공된 접합된 고리 헤테로사이클은 이제 칼륨 채널 조절자로서 역할한다는 것이 드러난다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널의 조절을 통해 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 이 방법에서, 그러한 치료가 필요한 피검체는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식을 갖는 화합물 또는 제 1 내지 제 33 세트중 임의 세트의 화합물을 유효량으로 투여받는다. 일 구체예에서, 본 발명은 칼륨 이온 채널의 조절을 통해 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 그러한 치료가 필요한 피검체(즉, 포유동물 또는 인간)에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식을 갖는 화합물 또는 제 1 내지 제 33 세트중 임의 세트의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 제공된 화합물은 칼륨 채널 조절제로서 유용하며 질환 또는 질환의 치료에 있어서 전압-의존성 칼륨 채널의 조절을 통해 치료학적 유용성을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 칼륨 채널 표적은 전압-의존성 칼륨 채널, 예컨대, KCNQ 칼륨 채널로서 본원에 기재되어 있다. 위에서 강조한 것과 같이, 이러한 채널은 KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ5 및 KCNQ6의 호모멀티머(homomultimer) 및 헤테로멀티머(heteromultimer)를 포함할 수 있다. 2개의 단백질, 예를 들어, KCNQ2 및 KCNQ3의 이종다합체는, 예를 들어, KCNQ2/3, KCNQ3/5 등으로 지칭된다. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 중추 또는 말초 신경계 장애(예를 들어, 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 경직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 불안, 및 운동 신경원 질병)을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 신경보호제(예를 들어, 뇌졸중 등을 보호하기 위해)로서 역할할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료될 질환 또는 장애는 간질 또는 발작이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 질환 또는 장애는 청력 상실이다.
간질 또는 다른 신경학적 질환의 치료를 위한 치료학적 용도에서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용되는 화합물은 매일 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 일일 용량 범위가 더 일반적이다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료될 질환의 극심도, 및 사용된 화합물에 다라 달라질 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 투여량을 결정하는 것은 투여자의 능력이다. 일반적으로, 치료는 더 적은 투여량으로 개시되는데, 이러한 양은 화합물의 최적 용량보다 더 적다. 그 이후에, 투여량은 상황에 맞게 최적 효과가 달성될 때까지 적은 증분으로 증가된다. 편의상, 전체 일일 투여량이 분할될 수 있고, 요망되는 경우, 해당 일에 수회분으로 나누어 투여될 수 있다.
구체예의 그룹에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본원에 기재한 것과 같은 화합물 또는 상기 제 1 내지 제 33 세트중 임의 세트의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 일 구체예에서, 당해 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의의 화학식을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 당해 화합물은 화학식 IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식을 갖는다.
또 다른 구체예의 그룹에서, 본 발명은 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 것과 같은 화합물 또는 상기 제 1 내지 제 33 세트 중 임의 세트의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 장애 또는 질환은 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 경직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 뇌졸중, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 망막 변성(retinal degeneration), 동통, 불안, 신경원성 변성(neuronal degeneration), 운동 신경원 질병 및 뇨실금을 포함한다. 일 구체예에서, 당해 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식을 갖는다.
아직 또 다른 구체예의 그룹에서, 본 발명은 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물 또는 상기 제 1 내지 제 33 세트 중 임의 세트의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 예시적인 장애 또는 질환은 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 경직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 뇌졸중, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 망막 변성, 동통, 불안, 신경원성 변성, 운동 신경원 질병 및 뇨실금을 포함한다. 일 구체예에서, 당해 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IXa, IXa-1, IXa-2, IXa-3, IXa-4, IXa-5, IXa-6, IXa-7, IXb-1, IXb-2, IXb-3, IXb-3, IXb-4, IXb-5, IXc, IXc-1 및 IXc-2 중 임의 화학식을 갖는다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 설명하기 위해 제시되며, 상기 청구된 발명을 제한하기 위헤 제공되는 것은 아니다.
본 발명의 영역내에 속하는 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여, 하기한 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 목표 화합물을 합성하기 위해 대안적인 방법을 사용할 수 있으며, 본 명세서의 본문에 기재된 방법이 완전한 것은 아니나, 관심있는 화합물을 위한 포괄적으로 접근가능하며 실용적인 루트를 제공한다.
본 특허에서 청구된 특정 분자들은 상이한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으면 이러한 화합물들의 모든 그러한 변이체가 청구된다.
당업자는 또한 유기 화학에서 표준 워크업 절차가 진행되는 동안, 산 및 염기가 흔히 사용된다는 것을 인식할 것이다. 본 특허에 기재된 실험 절차가 진행되는 동안, 상기 화합물이 필요한 고유의 산도 또는 염기도를 보유한다면, 모 화합물의 염이 때때로 생산된다.
하기 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지고; 작동은 실온 또는 주위 온도(일반적으로 약 18-25℃의 범위)에서 수행하였고; 용매의 증발을 최대 60℃의 배쓰 온도에서 감압(일반적으로 4.5-30 mmHg)하에서 로터리 증발기를 사용하여 수행하였고; 반응 코스는 일반적으로 TLC에 의해 후속되었고 반응 시간은 단지 설명을 위해 제공되며; 녹는점은 비교정되었고;수율은 단지 설명을 위해 제공되며; 하기 통상적인 축약어가 또한 사용된다: mp(녹는점), L(리터(s)), mL(밀리리터), mmol(마이크로몰), g(그램), mg(밀리그팸), min(분), 및 h(시).
화합물을 아래에 상세히 기재한 것과 같이 5가지 관련 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 1-5는 그러한 방법을 사용하여 제조된 화합물에 따른 각각의 방법을 설명한다.
실시예 1
N -(3-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드( g )의 제조
방법 1
N -(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드( a )의 합성: 피리딘(100 mL) 중의 2-아미노-5-플루오로피리딘(25 g, 0.22 mol)을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(47.5 g, 0.25 mol)로 부분 적가 방식으로 처리하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 물질을 농축하여 대부분의 피리딘을 제거하였다. 그 결과 얻어진 점성 용액을 200ml의 에틸 아세테이트로 처리하고 난 후 200ml의 물로 처리하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 약 1시간 동안 교반하여 고체를 파쇄시키고 난 후 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 난 다음 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 59g의 연한 갈색 고체를 수득하였다. Rf 0.43, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 266 (M+H).
2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드( b )의 합성: ㅍN,N-디메틸포름아미드(370 mL) 중의 소디움 하이드라이드(5.0 g, 0.21 mol)를 부분 적가 방식으로 N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드(화합물 a , 50 g, 0.2 mol)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 요오드아세트아미드(30 g, 0.2 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 미정제 물질을 500ml의 에틸 아세테이트와 100 mL의 물로 희석시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고 건조하여 36g의2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드를 수득하였다. Rf 0.37, 순수한(neat) 에틸 아세테이트 MS m/z 324 (M+H).
2,2,2-트리플루오로- N -(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 ( c )의 합성: 2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드(화합물 b , 36g, 0.11 mol)을 360 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 135ml의 TFAA로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트와 소디움 바이카보네이트 포화 용액에 용해시키고 가스 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 유기상을 분리하고, 소디움 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 연한 노란색 고체(33g)를 얻었다. 미정제 고체를 플래시 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 17g의 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드를 수득하였다. Rf 0.39, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 248 (M+H).
N -(3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(d)의 합성 : N-브로모석신이미드(2.96 g, 0.0166 mol)를 아세토니트릴(70 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드(화합물 c , 3.74 g, 0.0151 mol)의 용액에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 취합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오프 화이트 고체로서 생성물을 수득하였다. Rf 0.47, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 327 (M+H).
N -(3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드( e )의 합성: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0797 g, 0.000069 mol)을 테트라히드로푸란(4.1 mL) 중의 시클로프로필징크 브로마이드 및 테트라히드로푸란(20.0 mL) 중의 N-(3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(화합물 d, 0.225 g, 0.000690 mol)의 0.50 M 용액에 첨가하고 반응용액을 환류시키면서 3시간 동안 가열하였다. 추가 0.05M의 테트라히드로푸란 중의 시클로프로필징크 브로마이드(4.1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.080 g)을 첨가하고 혼합물을 환류시키면서 밤새 가열하였다. 반응용액을 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체로서 N-(3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하였다. Rf 0.46, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 287 (M+H).
3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 ( f )의 합성: 물 (1.0 mL) 중의 6.00 M 수산화나트륨을 메탄올 (2.00 mL, 0.0494 mol) 및 테트라히드로푸란 (2.0 mL, 0.0246 mol) 중의 N-(3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (화합물 e , 0.197 g, 0.000617 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 건조시켜 농축시키고, 미정제 생성물을 황색 고체로서 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. Rf 0.41, 5% 메탄올/디클로로메탄; MS m/z 192 (M+H).
N-(3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸-부티라미드 ( g) 의 합성: 터트-부틸 아세틸 클로라이드 (0.040 mL, 0.00029 mol)를 피리딘 (0.0637 g, 0.00081 mol)을 함유하는 아세토니트릴 (5.00 mL) 중의 3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 (화합물 f , 0.054 g, 0.00027 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산에서 순수한 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 N-(3-시클로프로필-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸-부티라미드를 생성시켰다. Rf 0.41, 5% 메탄올/디클로로메탄; MS m/z 289 (M+H). SH-SY5Y_EC50 (μM): 2.5464.
하기 화합물을 방법 1의 절차에 따라 제조하였다. 한 구체예에서, 2-아미노피리다진을 이미다조[1,2-b]피리다진 부분을 함유하는 화합물 67, 68, 74, 76 및 78의 제조를 위한 출발 물질로 사용하였다. 하기 나열된 각각의 화합물 옆의 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호에 해당한다.
하기 화합물은 방법 1 에 의해 제조된 화합물의 목록이다:
2,2,2-트리플루오로-N-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 8
3,3-디메틸-N-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 9
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 10
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 11
2,2,2-트리플루오로-N-(5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 12
2-(4-플루오로페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 13
N-(3-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 14
N-(6-플루오로-3-네오펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 15
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 16
N-(6-플루오로-3-네오펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 17
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 18
3,3-디메틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 19
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 20
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 21
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-페녹시페닐)아세트아미드 22
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 23
4,4-디메틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)펜탄아미드 24
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드 25
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드 26
2-(4-클로로페닐)-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 27
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 28
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 29
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 30
N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 31
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 32
N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 33
2-(1-메틸시클로펜틸)-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 34
2-(3-클로로페닐)-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 35
N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 36
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 37
N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 38
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 39
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 40
N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 41
2-(3-클로로페닐)-N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 42
2-(3-클로로페닐)-N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 43
2-(3-클로로페닐)-N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 44
N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 45
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 46
N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 47
N-(3-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 48
N-(3-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 49
N-(3-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 50
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 51
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 52
N-(3-이소펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 53
N-(3-시클로헥실-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 54
N-(3-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 55
N-(3-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 56
2-시클로프로필-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 57
3-메틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)펜탄아미드 58
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 59
3,3,3-트리플루오로-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 60
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 61
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 62
3-메틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 63
N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드 64
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 65
N-(3-(시클로헥실메틸)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 66
3,3-디메틸-N-(6-메틸-3-네오펜틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 67
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(6-메틸-3-네오펜틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 68
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 69
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 70
2-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 71
2-시클로펜틸-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 72
4,4-디플루오로-N-(3-네오펜틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 73
N-(3-시클로프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 74
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복사미드 75
N-(3-시클로프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 76
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드 77
N-(3-시클로프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복사미드 78
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드 79
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드 80
N-(3-시클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 81
3,3-디메틸-N-(3-(티아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 82
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(티아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 83
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(티아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 84
N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판카르복사미드 85
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-네오펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 86
4,4-디플루오로-N-(3-네오펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 87
3,3-디메틸-N-(3-네오펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 88
(R)-N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 89
(S)-N-(3-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 90
표 1은 화합물의 선택을 위한 FLIPR (형광측정용 기판 판독기, fluorometric Imaging Plate Reader) 검정에서 SH-SY5Y 고유(native) 세포주에서의 본 발명의 대표 화합물의 역가, 순도, 계산된 분자량 및 실측된 분자량을 기재한다. 표 1의 화합물 번호는 실시예 1에서 상기 나열된 각각의 화합물 번호에 해당한다.
표 1
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
"+"는 10 μM> EC50>3 μM을 나타내고,
"++"는 3 μM> EC50 > 0.5 μM을 나타내고,
"+++"는 EC50 < 0.5 μM을 나타낸다.
실시예 2
N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)아세트아미드 ( 92 )의 제조
방법 2
Figure pct00048
2-브로모-2-페닐아세트아미드 ( h )의 합성: 벤젠아세트아미드 (3.0 g, 0.022 mol)를 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (4.0 g, 0.022 mol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 UV광 하에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물 (2 x 50 mL)로 세척한 후, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (마그네슘 술페이트)시킨 후, 실리카 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여, 2-브로모-2-페닐아세트아미드(화합물 h)를 생성시켰다. Rf 0.37, 40% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 216 (M+H).
2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)-2-페닐아세트아미드 ( j )의 합성: 수소화나트륨 (0.040 g, 0.0017 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 현탁시키고, 0℃에서 냉각시켰다. N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (화합물 a , 0.37 g, 0.0014 mol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-2-페닐아세트아미드 h (0.3 g, 0.001 mol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출한 후, 건조시킨 후, 실리카 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여, 2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)-2-페닐아세트아미드 (화합물 j)를 생성시켰다. Rf 0.42, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 400 (M+H).
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (k)의 합성: 2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)-2-페닐아세트아미드 (화합물 j , 0.370 g, 0.00093 mol)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (2.0 mL, 0.014 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 깨끗한 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드를 생성시켰다. Rf 0.41, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 324 (M+H).
6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (l)의 합성: 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 k , 0.190 g, 0.0006 mol)를 메탄올 (8.0 mL) 및 물 (2 ml)에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨(0.2 g, 0.002 mol)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 100℃에서 극초단파에서 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔여물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조 (황산 마그네슘)시킨 후, 실리카 (55:40:5, DCM:아세토니트릴:MeOH) 상에서 크로마토그래피하여, 6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민을 생성시켰다. Rf 0.40, (55:40:5, DCM:아세토니트릴:MeOH); MS m/z 228 (M+H).
N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 ( 92 )의 합성: 6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (화합물 l, 0.075 g, 0.00033 mol)을 테트라히드로푸란 (5.0 mL)에 용해시키고, 피리딘 (29 uL, 0.00036 mol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (48 uL, 0.00036 mol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 물 (25 mL)과 EtOAc (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 3 x 20 mL 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (황산 마그네슘)시킨 후, 실리카 (70% 에틸 아세테이트 / 헥산) 상에서 크로마토그래피하여, N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 생성시켰다. Rf 0.37, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 364 (M+H). SH-SY5Y_EC50 (μM): 0.7321.
방법 2의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 한 구체예에서, 2-아미노피리다진을 이미다조[1,2-b]피리다진 부분을 함유하는 화합물 271, 272, 305, 306, 308, 309, 316, 339 및 346의 제조에서 출발 물질로 사용하였다. 또 다른 구체예에서, 2-아미노피리미딘을 이미다조[1,2-a]피리미딘 부분을 함유하는 화합물 317-325 및 329-333의 제조에서 출발 물질로 사용하였다. 하기 나열된 각각의 화합물 옆의 번호는 표 2의 화합물 번호에 해당한다.
하기 화합물은 방법 2 에 의해 제조된 화합물의 목록이다:
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 91
N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 92
N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 93
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 94
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 95
N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 96
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 97
2-시클로펜틸-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 98
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 99
3,3-디메틸-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 100
2-페닐-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 101
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 102
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 103
3,3,3-트리플루오로-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 104
4,4,4-트리플루오로-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 105
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 106
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 107
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 108
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐프로판아미드 109
2-페닐-N-(3-페닐-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 110
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 111
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 112
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 113
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐프로판아미드 114
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 115
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 116
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 117
2-시클로펜틸-N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 118
N-(3-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 119
N-(3-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 120
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 121
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 122
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 123
N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 124
2-시클로펜틸-N-(3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 125
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 126
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 127
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 128
2-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 129
N-(6-클로로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 130
N-(6-클로로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 131
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 132
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 133
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-페닐프로판아미드 134
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 135
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 136
2-(4-시아노페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 137
2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 138
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,5,5-트리메틸헥산아미드 139
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 140
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 141
2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 142
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-p-톨릴아세트아미드 143
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 144
2-(4-클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 145
벤질 6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바메이트 146
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸펜탄아미드 147
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 148
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 149
N-(3-(4-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 150
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)헥스-5-인아미드 151
N-(6-브로모-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 152
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 153
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 154
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 155
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 156
2-시클로헥실-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 157
N-(3-(2-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 158
N-(6-시아노-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 159
N-(6-시아노-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 160
벤질 6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바메이트 161
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 162
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 163
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 164
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 165
N-(3-(4-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 166
N-(3-(4-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 167
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 168
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 169
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 170
2-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 171
3-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 172
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 173
5,5,5-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)펜탄아미드 174
N-(3-(4-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 175
N-(3-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 176
N-(3-(4-시아노페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 177
3,3-디메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 178
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 179
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 180
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄아미드 181
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 182
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 183
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 184
2-시클로부틸-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 185
N-(3-(4-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 186
N-(3-(4-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 187
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 188
4-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-4-옥소부틸 아세테이트 189
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-히드록시-3,3-디메틸부탄아미드 190
4-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-4-옥소부틸 아세테이트 191
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-히드록시-3,3-디메틸부탄아미드 192
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 193
2-시클로부틸-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 194
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 195
N-(3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 196
N-(3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 197
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 198
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 199
N-(6-플루오로-3-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 200
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 201
2,2-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 202
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 203
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 204
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 205
2-터트-부톡시-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 206
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 207
2-터트-부톡시-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 208
N-(3-(3,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 209
N-(3-(3,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 210
N-(3-(3,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 211
N-(3-(3,4-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 212
1-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-(4-플루오로펜에틸)우레아 213
1-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-(4-플루오로벤질)우레아 214
1-터트-부틸-3-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)우레아 215
N-(6,7-디클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 216
N-(6,7-디클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 217
3-시아노-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 218
N-(6,7-디클로로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 219
3-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 220
N-(3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 221
2-시클로펜틸-N-(3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 222
3,3-디메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 223
2-시클로펜틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 224
3,3-디메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 225
2-시클로펜틸-N-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 226
N-(3-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 227
N-(3-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 228
N-(3-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 229
N-(3-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 230
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드 231
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페녹시프로판아미드 232
N-(6,7-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 233
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3,3-트리메틸부탄아미드 234
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3,3-트리메틸부탄아미드 235
N-(6,7-디클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 236
2-(벤질옥시)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 237
2-(4-클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 238
2-(3-클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 239
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드 240
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 241
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 242
(R)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드 243
(S)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드 244
N-(7-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 245
N-(7-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 246
2-(2,4-디클로로페녹시)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 247
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)테트라히드로푸란-3-카르복사미드 248
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 249
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판아미드 250
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 251
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 252
(R)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 253
(S)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 254
N-(6-플루오로-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 255
N-(3-(2,4-디플루오로-3-메틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 256
N-(3-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 257
N-(3-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 258
N-(6-시아노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 259
N-(6-시아노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 260
3-터트-부톡시-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 261
N-(6,8-디플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 262
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 263
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 264
2-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 265
2-시클로부틸-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 266
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 267
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 268
2-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 269
2-시클로부틸-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 270
N-(6-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 271
N-(6-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 272
N-(6-플루오로-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 273
3-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 274
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 275
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 276
3-터트-부톡시-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 277
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 278
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 279
3-시클로프로필-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 280
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 281
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 282
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 283
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 284
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드 285
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 286
3-터트-부톡시-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 287
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 288
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 289
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 290
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헵탄카르복사미드 291
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복사미드 292
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헵탄카르복사미드 293
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헵탄카르복사미드 294
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-페닐아세트아미드 295
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 296
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 297
2-(3-클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 298
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 299
2-(3-클로로페닐)-N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 300
2-(4-클로로페닐)-N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 301
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-시클로펜틸아세트아미드 302
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 303
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 304
3,3-디메틸-N-(6-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 305
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 306
3,3,3-트리플루오로-N-(7-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 307
3,3-디메틸-N-(6-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 308
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 309
2-(4-클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 310
2-시클로펜틸-N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 311
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 312
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 313
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 314
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 315
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(6-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 316
N-(6-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 317
N-(6-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 318
N-(6-클로로-3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 319
N-(6-클로로-3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 320
N-(6-클로로-3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 321
N-(6-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 322
3,3-디메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)부탄아미드 323
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아세트아미드 324
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)부탄아미드 325
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 326
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 327
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 328
N-(3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 329
N-(3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 330
N-(3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 331
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 332
N-(6-플루오로-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 333
N-(6-플루오로-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로부탄카르복사미드 334
N-(3-(3-클로로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로부탄카르복사미드 335
3,3-디메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 336
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 337
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 338
N-(6-메톡시-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 339
(S)-1-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일 아세테이트 340
(S)-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄아미드 341
3,3-디메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 342
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 343
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 344
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 345
N-(6-메톡시-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 346
표 2는 화합물의 선택을 위한 FLIPR 검정에서 SH-SY5Y 고유 세포주내에서 본 발명의 대표적인 화합물의 역가, 순도, 계산된 분자량 및 실측된 분자량을 제시한다. 표 2의 화합물 번호는 실시예 2의 상기 기재된 각각의 화합물에 상응한다.
표 2
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
"+"는 10 μM > EC50 >3 μM를 나타낸다.
"++"는 3 μM > EC50 > 0.5 μM를 나타낸다.
"+++"는 EC50 < 0.5 μM를 나타낸다.
실시예 3
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 ( 381) 의 제조
방법 3
Figure pct00057
3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 ( m) 의 합성: 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 (화합물 c, 6 g, 0.02 mol), 2-브로모-1,3-벤조티아졸 (6.8 g, 32 mmol), 포타슘 카르보네이트 (7000 mg, 0.05 mol), 및 트리페닐포스핀 (1000 mg, 0.005 mol)을 60ml의 디옥산/에탄올의 2:1 용액으로 희석시키고, 팔라듐 아세테이트 (500 mg, 0.002 mol)로 처리하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후 건조시켜 3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민을 황색 고체로서 얻었다. Rf 0.37, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 285 (M+H).
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (381) 의 합성: 피리딘 (0.2 mL)내의 3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (화합물 m , 250 mg, 0.0009 mol)을 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (0.134 mL, 0.0011 mol)로 처리하고, 실온에서 약 45분동안 흔들었다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그라피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.32, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 395 (M+H). SH-SY5Y_EC50 (μM): 2.1258.
하기 화합물들의 방법 3의 순서에 따라 제조하였다. 일 구체예에서, 이미다조[1,2-b]피리다진 부분을 포함하는 화합물 382, 385-390, 394-397 및 415를 제조하기 위한 출발 물질로서 2-아미노피리다진이 사용되었다. 다른 구체예에서, 이미다조[1,2-a]피리미딘 부분을 포함하는 화합물 362 및 377을 제조하기 위한 출발 물질로서 2-아미노피리미딘이 사용되었다. 하기 각각의 화합물 옆의 번호는 표 3의 화합물 번호와 상응한다.
하기 화합물은 방법 3에 의해 제조된 화합물의 목록이다.
N-(6-플루오로-3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 347
N-(6-플루오로-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 348
N-(6-플루오로-3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 349
N-(3-(6-시아노피리딘-3-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 350
N-(6-플루오로-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 351
N-(6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 352
N-(6-플루오로-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 353
N-(3-(5-시아노피리딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 354
N-(6-플루오로-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 355
N-(3,3-디메틸부타노일)-N-(6-플루오로-3-(5-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 356
N-(3,3-디메틸부타노일)-N-(6-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 357
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-(3,3-디메틸부타노일)-3,3-디메틸부탄아미드 358
N-(6-플루오로-3-(5-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 359
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 360
N-(6-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 361
N-(6-플루오로-3-(피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 362
N-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 363
N-(3-(4-클로로피리딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 364
N-(6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 365
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 366
N-(6-플루오로-3-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 367
N-(6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 368
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 369
N-(6-플루오로-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 370
N-(6-플루오로-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 371
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 372
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄아미드 373
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 374
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 375
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 376
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 377
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로펜탄카르복사미드 378
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 379
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-시클로펜틸아세트아미드 380
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 381
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 382
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 383
N-(6-플루오로-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 384
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 385
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 386
3,3-디메틸-N-(6-메틸-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 387
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(6-메틸-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 388
4,4-디플루오로-N-(6-메틸-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로헥산카르복사미드 389
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 390
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 391
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 392
N-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 393
3,3-디메틸-N-(6-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 394
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 395
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(6-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)부탄아미드 396
4,4-디플루오로-N-(6-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로헥산카르복사미드 397
3,3-디메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 398
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 399
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-(트리플루오로메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 400
4,4,4-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 401
4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 402
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 403
3,3-디메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 404
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 405
3,3-디메틸-N-(3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 406
2-(4-플루오로페닐)-N-(3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 407
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 408
4,4-디플루오로-N-(3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 409
N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 410
4,4-디플루오로-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로헥산카르복사미드 411
2,2-디플루오로-N-(6-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드 412
2,2-디플루오로-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드 413
3,3-디메틸-N-(3-(티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 414
N-(6-메톡시-3-(티아졸-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 415
3,3-디메틸-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 416
3,3-디메틸-N-(3-(5-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 417
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(3-(5-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 418
표 3은 화합물의 선택을 위한 FLIPR 검정에서 SH-SY5Y 고유 세포주내에서 본 발명의 대표적인 화합물의 역가, 순도, 계산된 분자량 및 실측된 분자량을 제시한다. 표 3의 화합물 번호는 실시예 3의 상기 기재된 각각의 화합물 번호에 상응한다.
표 3
Figure pct00058
Figure pct00059
"+"는 10 μM > EC50 >3 μM를 나타낸다.
"++"는 3 μM > EC50 > 0.5 μM를 나타낸다.
"+++"는 EC50 < 0.5 μM를 나타낸다.
실시예 4
3,3-디메틸-N-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-부티르아미드 (419)의 제조
방법 4
Figure pct00060

5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 ( n) 의 합성: 2-아미노-6-메틸피리딘 (5 g, 0.05 mol)을 테트라히드로푸란 (100 mL)내에 용해시켰다. 에틸 브로모피루베이트 (9 g, 0.05 mol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 6 그램의 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. Rf 0.45, 2% 메탄올/디클로로메탄; MS m/z 205 (M+H).
3-브로모-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 ( o )의 합성: N-브로모숙신이미드 (0.288 g, 0.00162 mol)를 0 oC에서 아세토니트릴 (7 mL)내의 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 n , 0.3 g, 0.001 mol)의 용액의 적가하였다. 반응물을 0 oC에서 15분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시킨 후(마그네슘 설페이트), 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그라피시켜 3-브로모-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 연밤색 고체로서 얻었다. Rf 0.35, 80% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 284 (M+H).
5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 ( p) 의 합성: 3-브로모-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 o , 0.6 g, 0.002 mol), 포타슘 카르보네이트 (0.6 g, 0.004 mol), 트리페닐포스핀 (0.06 g, 0.0002 mol), 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (0.4 g, 0.002 mol) 및 비스(아세테이토) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.08 g, 0.0001 mol)을 마이크로웨이브 바이알내에서 혼합시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시켰다. 이소프로필 알콜 (20 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25분동안 마이크로웨이브로 가열시켰다(120oC). 용매를 제거하고, 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조한 후(마그네슘 설페이트), 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그라피시켜 350 mg의 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.42, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 349 (M+H).
5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 ( q )의 합성: 포타슘 히드록사이드 (0.2 g, 0.003 mol)을 메탄올 (0.4 mL) 및 물 (4.7 mL)내의 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 p , 0.35 g, 0.0010 mol)의 현탁액에 첨가시켰다. 80oC 에서 1시간 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 6N HCl을 pH가 약 5가 될 때까지 잔류물에 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하여 290 mg의 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.20, 100% 에틸 아세테이트; MS m/z 319 (M-H).
[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 ( r )의 합성: 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (0.28 g, 0.00087 mol)을 tert-부틸 알콜 (화합물 q, 6 mL, 0.06 mol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 0.0010 mol)내에 용해시켰다. 디페닐포스폰 아자이드(0.23 mL, 0.0010 mol)를 첨가하고, 85℃에서 6시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합하고 건조시키고(마그네슘 설페이트) 및 진공하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 130 mg의 [5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다. Rf 0.40, 60% 에틸 아세테이트; MS m/z 392 (M+H).
5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 ( s )의 합성: 1,4-디옥산 (0.8 mL)내의 4 M의 히드로겐 클로라이드를 [5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 r , 0.14 g, 0.00036 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 0.1 g을 황색 오일로서 얻었다. Rf 0.42, 100% 에틸 아세테이트; MS m/z 292 (M+H).
3,3-디메틸-N-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-부티르아미드 ( 419 )의 합성: 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 (화합물 s, 0.05 g, 0.0002 mol)을 아세토니트릴 (0.9 mL) 및 피리딘 (0.03 mL, 0.0003 mol)에 용해시켰다. t-부틸아세틸 클로라이드 (0.028 mL, 0.00020 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시킨후(마그네슘 설페이트), 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그라피시켜 39 mg의 3,3-디메틸-N-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-부티르아미드를 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.27, 100% 에틸 아세테이트; MS m/z 390 (M+H). SH-SY5Y_EC50: 0.3399.
하기 화합물들을 방법 4의 순서에 따라 제조하였다. 하기 열거된 각각의 화합물 옆의 번호는 표 4의 화합물 번호에 상응한다.
하기 화합물은 방법 4에 의해 제조된 화합물의 리스트이다.
3,3-디메틸-N-(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 419
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-N-(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)부탄아미드 420
표 4는 화합물의 선택을 위한 FLIPR 검정에서 SH-SY5Y 고유 세포주내에서 본 발명의 대표적인 화합물의 역가, 순도, 계산된 분자량 및 실측된 분자량을 제시한다. 표 4의 화합물 번호는 실시예 4의 상기 기재된 화합물 번호에 상응한다.
표 4
Figure pct00061
"+"는 10 μM > EC50 >3 μM를 나타낸다.
"++"는 3 μM > EC50 > 0.5 μM를 나타낸다.
"+++"는 EC50 < 0.5 μM를 나타낸다.
실시예 5
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 ( 7) 의 제조
방법 5
Figure pct00062
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 (1)의 합성: 2-아미노-5-플루오로피리딘 (4.0 g, 0.036 mol)을 피리딘 (40 mL)내에 용해시키고, p-톨루엔솔포닐 클로라이드 (7.5 g, 0.039 mol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 24시간동안 가열한 후, 냉각하고, 피리딘을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분별시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 물로 세척한 후(3 x 100 mL), 건조시키고, 용매를 제거하여 순수 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 1 를 얻었다. Rf 0.42, 50% E/H; MS m/z 267 (M+H).
2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 ( 2 )의 합성: 소듐 하이드라이드 (0.43 g, 0.018 mol)를 N,N-디메틸포름아미드 (67.4 mL)에 혼합시키고, N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 1 (4.0 g, 0.015 mol)를 첨가시켰다. 반응물을 실온에서 10분간 교반하였다. 요오도아세트아미드 (3.3 g, 0.018 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄내의 5% 메탄올을 사용하여 실리카상에 크로마토그라피시켜 2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 2 를 얻었다. Rf 0.26, 5% 메탄올.디클로로메탄; MS m/z 324 (M+H)
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 ( 3 )의 합성: 2-(5-플루오로-2-(토실이미노)피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 (1.5 g, 0.0046 mol)를 디클로로메탄 (18 mL)에 혼합시키고, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 (10 mL, 0.09 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그라피시켜(70 % 에틸 아세테이트/헥산) 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 3 을 얻었다. Rf 0.35, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 248 (M+H)
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 ( 4) 의 합성: 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.89 g, 0.0036 mol)을 아세토니트릴 (20 mL)내에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. N-요오도숙신이미드 (0.89 g, 0.0040 mol)을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그라피시켜(60% 에틸 아세테이트/헥산) 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 4 를 얻었다. Rf 0.40, 60% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 374 (M+H).
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 ( 5) 의 합성: 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.500 g, 0.00134 mol)을 테트라히드로푸란 (16 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (시클로헥산내 2몰,1.6 mL)을 첨가시키고, 반응물을 -20℃로 15분동안 가온한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 메틸 요오다이드 (110 μL, 0.0017 mol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 방치하였다. 반응물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그라피시켜(50 % 에틸 아세테이트/헥산) 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 5 를 얻었다. Rf 0.47, 50% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 262 (M+H).
6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 ( 6) 의 합성: 2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.188 g, 0.00072 mol)를 메탄올 (4.0 mL) 및 물 (0.5 mL)내에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (0.40 g, 0.0029 mol)를 첨가시키고, 100o C에서 45분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분별시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시킨 후(마그네슘 설페이트), 실리카상에서 크로마토그라피시켜(55:40:5, DCM:아세토니트릴:MeOH) 6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민을 얻었다. Rf 0.47, (55:40:5, DCM:아세토니트릴:MeOH); MS m/z 166 (M+H).
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 ( 7) 의 합성: 6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (0.033 g, 0.00020 mol)을 디클로로메탄 (3.0 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.070 mL, 0.00040 mol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (29 μL, 0.00024 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카상에서 크로마토그라피시켜(70% 에틸 아세테이트/헥산) 3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드를 얻었다. Rf 0.43, 70% 에틸 아세테이트/헥산; MS m/z 276 (M+H). SH-SY5Y_EC50 (μM): 10. .
하기 화합물들을 방법 5의 순서에 따라 제조하였다. 하기 열거된 각각의 화합물 옆의 번호는 표 5의 화합물 번호에 상응한다.
2,2,2-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 421
N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 422
N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 423
3,3,3-트리플루오로-N-(6-플루오로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 424
N-(6-플루오로-3-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 425
2-(4-플루오로페닐)-N-(7-(트리플루오로메틸)-3-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 426
3,3,3-트리플루오로-N-(7-(트리플루오로메틸)-3-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판아미드 427
N-(5-(벤질(메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
표 5는 화합물의 선택을 위한 FLIPR 검정에서 SH-SY5Y 고유 세포주내에서 본 발명의 대표적인 화합물의 역가, 순도, 계산된 분자량 및 실측된 분자량을 제시한다. 표 5의 화합물 번호는 실시예 5의 상기 기재된 화합물 번호에 상응한다.
표 5
Figure pct00063
"+"는 10 μM > EC50 >3 μM를 나타낸다.
"++"는 3 μM > EC50 > 0.5 μM를 나타낸다.
"+++"는 EC50 < 0.5 μM를 나타낸다.
실시예 6
재료 및 방법
마우스 신경모세포종과 랫트 신경교종의 하이브리드 세포주인 SH-SY5Y 세포는 기능적으로 M-전류를 발현한다 (Robbins et al., J. Physiol. 451: 159-85 (1992)). SH-SY5Y M-전류는 적어도 부분적으로 KCNQ2, KCNQ3 및 KCNQ5로 이루어진 것으로 여겨지는데, 이는 분화된 SH-SY5Y 세포에서 이러한 유전자들이 활발히 발현되는 것으로 전해지고 (Selyanko et al., J. Neurosci. 19(18): 7742-56 (1999); Schroeder et al., J. Biol. Chem. 275(31): 24089-95 (2000)) KCNQ3 우성-음성(dominant-negative) 작제물이 이러한 세포에서 M-전류 밀도를 감소시키기 (Selyanko et al., J. Neurosci. 22(5): RC212 (2002)) 때문이다.
SH-SY5Y를, 가습된 5 % CO2 분위기를 지닌 37℃ 인큐베이터에서 10% 우태아 혈청, 0.05 mM 피리독신, 0.1 mM 히포크산틴, 400 nM 아미노프테린, 16 mM 티미딘, 50 ㎍ml-1 젠타마이신 및 10 mM HEPES가 보충된 DMEM(고농도 글루코오스) 중에 유지시켰다. 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 10 μM PGE1과 50 μM 이소메틸부틸크산틴을 증식 배지에 첨가함으로써 상기 세포를 분화시킨 후에 연구를 수행하였다.
분화된 SH-SY5Y 세포를, 5 mM DiBAC를 함유하는 얼스 밸런스드 솔트 솔루션(Earls Balanced Salt Solution, EBSS)에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써, 상기 세포에 전압-민감성 염료를 로딩시켰다. 로딩시킨 후, 5 mM DiBAC를 함유하는 약물 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 형광 변화를 25분간 30초마다 측정하였다. 최대 형광 변화를 측정하고, 이를 양성 대조 작용제의 존재하에서 수득한 최대 반응의 백분율로서 표현하였다.
실시예 7
항경련(anti-convulsant) 활성에 대한 생체내 랫트 검정
수컷 위스타(Wistar) 랫트를, 항경련 시험 전에 1주일간 규칙적인 명/암 주기 (명주기: 0600-1800)로 우리 당 4마리로 수용하였다. 전기충격 발작(electroshock seizure)을 유도하는데 사용되는 장치를 윌퀴스트 인스트루먼트 컴패니(Walhquist Instrument Co., Salt Lake City, UT)로부터 입수하였다. 충격 수준을 150 mA로 설정하고, 지속시간을 0.2초로 설정하였다. 1% 프로파라카인(proparacaine) 용액 1방울을 랫트의 양쪽 눈에 넣고, 전극을 양쪽 눈이 덮이게 위치시키고, 충격을 가하였다. 뒷다리 폄(extension)까지의 잠복시간을 0.1초까지 측정하였다. 폄이 6초내에 일어나지 않은 경우, 랫트를 보호된 것으로 표기하고 6초의 값을 기록하였다.
KCNQ 개방제(opener)를 물 중의 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 물 중의 0.5% 메틸셀룰로오즈에서 균질화시키고, 스틸(steel) 18-게이지 랫트 섭식관(gavage tube)을 통해 체중 kg 당 2 mL의 부피로 경구 투여하였다. 1회 투여 스크리닝 검정에서, 비히클 군과 KCNQ 개방제 군의 발작까지의 잠복시간을 t-테스트를 이용하여 비교하였다. 전형적으로 개방제를 10 mg/kg의 투여량으로 사용하였다. 그러나, 개방제는 1, 3, 10 및 30 mg/kg의 투여량이 사용되는 투여량-반응 실험에서 기능할 수 있다.
1회 투여 스크리닝 검정에서, 비히클 군 및 10 mg/kg 군의 발작까지의 잠복시간을 t-테스트를 이용하여 비교하였다. 투여량 반응 연구에서의 발작까지의 잠복시간을 변량분석하고, 던넷의 방법(Dunnett's method) (JMPⓒver 5.1, SAS)을 이용하여 모든 투여량 군을 비히클과 비교하였다. 모든 경우에 있어서 p ≤ 0.05이면 효과가 유의할 만한 것으로 간주하였다. 표 6 및 7은 스크리닝 및 투여량-반응 데이터의 실례를 제공한다.
표 6
Figure pct00064
표 7
Figure pct00065
신경병성 동통에 대한 생체내 랫트 검정
김(Kim)과 정(Chung)의 방법 (Kim, S. H. & Chung, J. M. (1992) Pain 50:355-363)과 유사한 신경 손상 모델을 사용하여 신경병성 동통 상태를 유도하였다. 무게가 200 내지 300 그램인 랫트(Male Sprague-Dawley, Charles River, Wilmington, MA)를 사용하였다. 시험 동안을 제외하고는 사료와 물을 자유로이 섭취하게 하였고, 할로탄으로 마취시키고, L5 척수 신경을 노출시키고, 조심스럽게 분리하고, 후근 신경절의 원위부에서 4.0 견사 봉합재(silk suture)를 사용하여 단단히 결찰시켰다. 창상을 봉합하고, 동물들을 개별 우리에서 회복시켰다. L5 신경 결찰 후의 촉각 이질통에 대한 KCNQ 개방제의 효과를 시험하기 위해, 폰 프레이(Von Frey) 촉각 회피 역치(tactile withdrawal thresholds)를 결정하였다. 벽에 의해 격리되어 있고 발의 저면에 접근할 수 있도록 철망 바닥을 지닌 상자에 시험 동물들을 넣었다. 길이가 각각 약 3 cm이고 직경과 강성이 차례로 증가하며 손잡이에 장착된, 조정된(calibrated) 나일론 섬유(Von Frey hairs) 세트를 사용하여 촉각 시험을 수행하였다. 중간 헤어(hair)로 출발하여, 섬유의 끝을 랫트 발의 저면에 위치시키고, 약간 구부러지도록 압력을 가하였다. 랫트가 발을 들어올려 반응하는 경우, 그 다음 아래에 있는 헤어를 시험하였다. 4초 후 뒷발을 들어 올리지 않은 경우 음성으로 표기하고, 그 다음 위에 있는 헤어를 적용하였다. 딕슨의 업-다운 메쏘드(Dixon's Up-Down Method)를, 최초의 반응 변화를 포함하는 그 이후의 전체 6회의 반응에 적용하여, 50% 발 회피 역치를 결정하였다. 앞서 설명한 바와 같이 변량분석 및 적절한 사후(post-hoc) 비교 (P<0.05)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 최소 자승 선형 회귀법을 이용하여 ED50 값을 산정하였다.
이질통의 기선 측정을, 피검자 선택 및 화합물 투여 직전에 수행하였다. 이질통이 있는 것으로(평균 50% 그램 회피 역치 < 5) 나타난 랫트만을 매일(each day)의 연구를 위해 피검자로서 선택하였다. 샘플 크기는 이질통이 있는 이용가능한 동물의 수에 따라 달라지는데, 일반적으로 처리 군 당 5 내지 8마리였다. KCNQ 개방제를 물 중의 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 물 중의 0.5% 메틸셀룰로오즈에서 균질화시키고, 스틸 18-게이지 랫트 섭식관을 통해 체중 kg 당 2 mL의 부피로 경구 투여하였다. 투여량 범위는 1 내지 100 mg/kg이며, 전형적인 실험은 1, 3, 10 및 30 mg/kg을 사용하여 ED50 값을 생성시킨다. 전형적으로 시험하기 30분 내지 2시간 전에 개방제를 투여하였다. 추가의 발 회피 역치를 화합물 투여 후에 다양한 시간 간격을 두고 측정하였다. 이러한 검정으로 화합물 예 153 및 19를 평가하였다. 화합물 예 153의 ED50 값은 1.9 mg/kg이었고, 화합물 예 19의 ED50 값은 10 mg/kg이었다.
염증성 동통에 대한 생체내 랫트 모델
이러한 급성 염증 모델에서, 카리기난(carrageenan)을 발에 주입하여 국소 염증과 열 통각과민(thermal hyperalgesia)을 일으켰는데, 이는 열 자극이 주어진 경우 염증이 생긴 발의 도피(escape) 잠복시간의 감소에 의해 입증된다. 항통각과민 활성을 지닌 화합물은 염증이 생긴 발의 도피 잠복시간을 증가(또는 연장)시킨다.
국소 염증을 유도하기 위해, 멸균수 중의 λ-카라기난 1% 용액 50 μL를 랫트(스프래그 돌리 랫트, 샘플 크기 = 처리 군 당 8마리)의 우측 뒷발의 저면내로 피하 주입하였다. 전형적으로 투여량이 1 내지 100 mg/kg인 KCNQ 개방제를 물 중의 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 물 중의 0.5% 메틸셀룰로오즈에서 균질화시키고, 스틸 18-게이지 랫트 섭식관을 통해 체중 kg 당 2 mL의 부피로 경구 투여한 후, 카라기난을 주입하였다. 카라기난 주입 후, 개방제 또는 비히클 투여 후의 적절한 시점에서 행동 시험을 수행하였다 (일반적으로 Tmax는 시험 중인 화합물이 최대 혈장 수준에 이르는 시간임). 열 유발된(thermally evoked) 발 회피 반응을 평가하기 위해, 시판되는 할그리브스 박스(Hargreaves Box)를 사용하였다 (UCSD Department of Anesthesiology, San Diego; La Jolla, CA, 자극 세기 5.25 amps). 랫트를 투명한 플라스틱으로 제조된 개별 챔버내의 얇은 유리 표면상에 위치시켰다. 발 아래에 배치될 수 있는 거울달린 기부(mirrored base)를 지닌 유리 아래에 있는 이동가능한 아암(arm)상에 장착된, 작은 고광도(high intensity) 프로젝션 벌브(projection bulb)가 열 자극 역할을 하였다. 회피 반응까지의 시간을 초 단위로 측정하고, 반응 잠복시간으로서 지정하였다. 우측 발과 좌측 발 (염증이 생긴 발과 염증이 생기지 않은 발) 모두를 각각의 동물에서 시험하고, 5분 기간내에 취해진 3회 측정치의 평균으로서 데이터를 보고하였다. 화합물 예 153의 ED50은 0.5 내지 1 mg/kg이었다.
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시를 위한 것이며 그러한 실시예와 구체예의 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이고 본원의 사상과 범위 및 첨부된 청구의 범위내에 포함될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알케닐, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R13 기의 방향족 부분은 1 내지 3개의 Ra 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐, -CN, -OH, C1-8할로알콕시 또는 C1-8알콕시로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬이거나; 임의의 2개의 인접한 Ra 치환기는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 C1-8알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R14은 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, Rc, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 -OH, -OC(O)C1-8알킬, -CH2N(Rd)2, -OC(O)아릴, C1-8알콕시 또는 아릴옥시로부터 선택된 1개 내지 2개의 기로 치환된 C1-8알킬이고, Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고, 여기서 R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시, -OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -SO2NH2, -S(O)2NHRf, -S(O)2N(Rf)2, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 Re 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 C1-8알킬이고; R14 기의 시클로알킬 부분은, 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원의 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않고;
    R15는 -H 또는 -C(O)C1-8알킬이고;
    Z1 은 =N- 또는 =C(R16)-이며 Z2는 =N- 또는 =C(R17)- 이고, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg은 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고, 단, Z1 및 Z2는 동시에 =N-이 아니고;
    각각의 경우에, "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않은 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고;
    각각의 경우에, "시클로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않은 완전 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼이고;
    각각의 경우에, "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가이고 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다.
  2. 제 1항에 있어서, R15이 -H인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IXa)을 지닌 화합물:
    Figure pct00067

    상기 식에서, R16과 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이다.
  4. 제 3항에 있어서, R15이 -H인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물:
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R16과 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, CN, C1-8할로알킬, C1-할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg는 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고;
    아래첨자 m과 n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    R13a는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 2,2-디메틸프로필로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18과 R19은 각각 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R23와 R24는 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, -NH2, -NHC1-8알킬, -N(C1-8알킬)2 또는 Re이다.
  6. 제 5항에 있어서, R15이 -H인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IXb)를 지닌 화합물:
    Figure pct00069
  8. 제 7항에 있어서, 하기 화학식들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식을 지닌 화합물:
    Figure pct00070

    상기 식에서, 아래첨자 p와 q는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R20와 R21는 각각 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택된다.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IXc)를 지닌 화합물:
    Figure pct00071
  10. 제 9항에 있어서, 하기 화학식을 지닌 화합물:
    Figure pct00072

    상기 식에서, 아래첨자 r은 0 내지 3의 정수이고; R22는 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 또는 Rb로부터 선택된다.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -H, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -Cl, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, PhO-, Ph-CH2CH2O- 또는 PhCH2O-인 화합물.
  13. 제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -Cl, PhO- 또는 PhCH2O-이고, R12가 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, PhO-, PhCH2O- 또는 -OCH3인 화합물.
  14. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -H이고, R12가 -Cl, -CH3 또는 -CF3인 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 -H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, 할로겐, -OH, C1-8알콕시 또는 아릴-C1-6-알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 6항 및 제 9항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 -H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, 할로겐, -OH, C1-8알콕시 또는 아릴-C1-6-알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 -H, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -N(CH3)(CH2Ph), -OH, C1-4알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 6항 및 제 9항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 -H, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -N(CH3)(CH2Ph), -OH, C1-4알콕시 또는 벤질옥시로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, R16과 R17이 -H인 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 -H, C1-8알킬, C2-8알케닐, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 및 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R13 기의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 1개 내지 3개의 Ra 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -OCF3, C1-8알콕시, -CF3, -CN, 히드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8할로알킬, 시아노-C1-8알킬, C1-8할로알콕시-C1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 Ra 치환기가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 C1-8알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성하거나 형성하지 않는 것인 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 하기 기들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    i) -H, 할로겐, C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬;
    ii) -F, Br, Cl, I, -CH3, C1-8알킬, 이소프로필, -CF3, -CN, -C(CH3)2CN, -OCF3, C1-4알콕시 또는 -CHF2로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐 또는 1,3,5-트리아진-2-일; 및
    iii) C1-8알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴.
  22. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 -H, Cl, Br, -I, -CH3, 비닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 시클로프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐, 4-(2-시아노프로판-2-일)페닐, 6-플루오로-3-피리딜, 2-플루오로-3-피리딜, 4-플루오로-3-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜, 6-시아노-3-피리딜, 2-시아노-3-피리딜, 4-시아노-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 6-플루오로-2-피리딜, 3-플루오로-2-피리딜, 4-플루오로-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 3-플루오로-5-시아노페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 3,4-디플루오로페닐, 3-5-디플루오로페닐, 2-피리미디닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 3-메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3,5-디플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 3-메틸-5-클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-2-피리딜, 4-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 1-이소프로필-4-피라졸릴, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 3-메틸-1-부틸, 시클로펜틸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴 및 4-메틸-2-티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, R13이 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 2-티아졸릴, 벤조티아졸-2-일, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜 또는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜인 화합물.
  24. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, R13이 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물.
  25. 제 1항 내지 제 7항 및 제 9항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 C1-8알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알킬-C1-4알킬인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R13이 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, t-부틸 및 이소부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R14이 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, 히드록실-C1-8알킬, C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, 아릴-C(O)O-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬 또는 아릴옥시-C1-8알킬, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고; 여기서, R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, R14 기의 시클로알킬 부분은, 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원의 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않는 것인 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R14이 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, 히드록실-C1-8알킬, C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬, -NH(C1-8알킬) 및 -N(C1-8알킬)2, 페닐, 페닐-C1-8알킬, 페닐-C1-8알콕시, 페닐-C(O)O-C1-8알킬, 페녹시-C1-8알킬 또는 (페닐-C1-8알킬)NH-, C3-8시클로알킬 및 C3-8시클로알킬-C1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐 잔기가 할로겐, -CF3, -CN, -C1-8알킬 또는 -C1-8알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고; 각각의 시클로알킬 잔기가, 할로겐 및 C1-8알킬로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 페닐 고리와 접합되거나 접합되지 않는 것인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R14이 -CH3, -CF3, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,2-디메틸프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 시클로펜틸메틸, Ph(CH3)CH2-, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, PhCH2CH2-, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-시아노벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 3,6-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,4,4-트리메틸펜틸, 2-플루오로-6-클로로-벤질, 2-플루오로-3-클로로-벤질, 2-플루오로-4-클로로-벤질, 2-플루오로-5-클로로-벤질, 3-플루오로-4-클로로벤질, 3-플루오로-5-클로로벤질, 3-플루오로-6-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 3,6-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로필, 벤질옥시, 2-메틸부틸, CN-CH2CH2CH2-, (CH3)2CHCH(CH3)-, 3,3-디메틸부틸, 시클로프로필에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, (바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸, (1-메틸시클로헥실)메틸, (1-메틸시클로펜틸)메틸, (CH3)3CCH(OH)-, 시클로부틸메틸, CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2-, (OH)CH2C(CH3)2CH2-, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필, t-부톡시메틸, t-부톡시에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸아미노, 4-플루오로벤질아미노, t-부틸아미노, 2-시아노-2-메틸프로필, 시클로펜틸에틸, Ph-O-CH2-, Ph-O-CH(CH3)-, 4-페녹시벤질, PhCH2OCH2-, 2-테트라히드로피라닐, 3,4-디클로로페녹시메틸, 3,5-디클로로페녹시메틸, 3,6-디클로로페녹시메틸, 2,3-디클로로페녹시메틸, 2,4-디클로로페녹시메틸, 2,5-디클로로페녹시메틸, 2,6-디클로로페녹시메틸, 2-플루오로페녹시에틸, 3-플루오로페녹시에틸, 4-플루오로페녹시에틸, (테트라히드로피란-4-일)메틸, 3,3-디메틸부틸, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 2-인다닐, 1-인다닐, 이소부틸, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 2,2-디플루오로시클로프로필, (R)-CF3CH(CH3)CH2-, (S)-CF3CH(CH3)CH2-, CH3C(O)OCH(t-부틸)-, HOCH(t-부틸)-, 2-테트라히드로푸라닐,
    Figure pct00073
    로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 물결모양의 선은 분자의 나머지에 결합되는 지점을 나타내는 것인 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R14이 3,4-디플루오로벤질, 시클로부틸, -CH(s-OH)-t-Bu, -CH2-t-Bu, -CH2CH(CF3)CH3, (R)-CH2CH(CF3)CH3, (S)-CH2CH(CF3)CH3, -CH2CH(CF3)CH3, 시클로헥실메틸, -CH(CH3)CH(CH3)2, 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 시클로부틸메틸, -CH2CH2-t-Bu, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, -CH(CH3)-t-Bu, (R)-2-테트라히드로푸라닐, -CH2CH(CH3)CF3, 시클로펜틸, -CH2CH2CF3, 3,3-디플루오로시클로펜틸메틸, 4,4-디플루오로시클로헥실 및 2,2-디플루오로시클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R16 및 R17이 -H인 화합물.
  32. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, R11과 R16이 -H인 화합물.
  33. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, R11과 R17이 -H인 화합물.
  34. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  35. 칼륨 이온 채널의 활성을 조절할 필요가 있는 피검체에게 유효량의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함으로써 칼륨 채널의 활성을 조절하는 것을 포함하여, 상기 피검체에서 칼륨 이온 채널의 활성을 조절하는 방법.
  36. 칼륨 이온 채널을 조절하기에 충분한 양의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 전압-의존성 칼륨 채널을 통과하는 이온 흐름을 증가시키는 방법.
  37. 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하거나 억제하거나 개선시킬 필요가 있는 피검체에게 유효량의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 칼륨 이온 채널의 조절을 통해 중추 또는 말초 신경계 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하거나 억제하거나 개선시키는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 편두통(migraine), 운동실조(ataxia), 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 강직(spasticity), 기분 장애(mood disorder), 뇌종양, 정신병적 장애(psychotic disorder), 근파동증(myokymia), 발작(seizure), 간질, 뇌졸중(stroke), 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실(age-related memory loss), 학습 결핍증(learning deficiency), 망막 변성, 동통(pain), 불안(anxiety), 신경원성 변성(neuronal degeneration), 운동 신경원 질병(motor neuron disease) 및 뇨실금(urinary incontinence)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 간질, 발작, 망막 변성, 동통, 불안, 신경원성 변성, 청력 상실 또는 양극성 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 동통이 신경병성 동통, 당뇨병성 동통, 체성 동통(somatic pain), 피부성 동통(cutaneous pain), 내장성 동통(visceral pain), 염증성 동통, 암 동통, 편두통 동통(migraine pain) 또는 근골격성 동통(musculoskeletal pain)으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 간질 또는 발작인 방법.
  42. 제 39항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 청력 상실인 방법.
  43. 제 39항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 동통 또는 불안인 방법.
  44. 제 39항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경원성 변성인 방법.
  45. 제 39항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 망막 변성인 방법.
KR1020107003415A 2007-08-17 2008-08-18 칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클 KR20100044852A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95664007P 2007-08-17 2007-08-17
US60/956,640 2007-08-17
US7824108P 2008-07-03 2008-07-03
US61/078,241 2008-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100044852A true KR20100044852A (ko) 2010-04-30

Family

ID=40378578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107003415A KR20100044852A (ko) 2007-08-17 2008-08-18 칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8058274B2 (ko)
EP (1) EP2178373B1 (ko)
JP (1) JP5463287B2 (ko)
KR (1) KR20100044852A (ko)
CN (1) CN101842011A (ko)
AU (1) AU2008289101A1 (ko)
BR (1) BRPI0815503A2 (ko)
CA (1) CA2696631A1 (ko)
ES (1) ES2400604T3 (ko)
MX (1) MX2010001824A (ko)
WO (1) WO2009026254A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008289101A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
EP2444403A1 (en) * 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2014143606A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970295B1 (en) * 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
ES2885424T3 (es) * 2013-03-15 2021-12-13 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-B)piridin-2-il amidas como activadores del canal Kv7
ES2526262B1 (es) * 2013-07-05 2015-10-15 Ángel TARAPIELLA CARREÑO Sistema de control de estacionamientos urbanos
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
HUE064331T2 (hu) 2014-09-12 2024-03-28 Biohaven Therapeutics Ltd Benzoimidazol-1,2-il amidok mint KV7 csatorna aktivátorok
WO2018110669A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of trek (twik related k+ channels) channels
KR20210122862A (ko) 2019-02-22 2021-10-12 주식회사 퍼스트바이오테라퓨틱스 이미다조피리디닐 화합물 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 그의 용도
CN114057641A (zh) * 2020-08-07 2022-02-18 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用
WO2022038572A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 1ST Biotherapeutics, Inc. [ 18f]-labeled imidazopyridine derivatives as pet radiotracer
CN114478431A (zh) * 2022-03-09 2022-05-13 台州学院 一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
US4096264A (en) * 1975-12-09 1978-06-20 Merck & Co., Inc. Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CA2311483A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
JP2004517080A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
WO2004043940A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602005015833D1 (de) * 2004-03-19 2009-09-17 Warner Lambert Co Imidazopyridin- und imidazopyrimidin-derivate als antibakterielle mittel
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20070099889A1 (en) * 2005-07-08 2007-05-03 Paulette Royt Use of pseudan and pseudan inclusion bodies
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US20100029619A1 (en) * 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
JP5238697B2 (ja) * 2006-08-04 2013-07-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
CN101594909A (zh) * 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
AU2008289101A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
CA2710194C (en) * 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
WO2009136663A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2178373B1 (en) 2013-01-23
EP2178373A1 (en) 2010-04-28
CA2696631A1 (en) 2009-02-26
JP2010536796A (ja) 2010-12-02
WO2009026254A1 (en) 2009-02-26
CN101842011A (zh) 2010-09-22
AU2008289101A1 (en) 2009-02-26
US8058274B2 (en) 2011-11-15
ES2400604T3 (es) 2013-04-11
JP5463287B2 (ja) 2014-04-09
EP2178373A4 (en) 2011-10-19
US20090062290A1 (en) 2009-03-05
MX2010001824A (es) 2010-04-21
BRPI0815503A2 (pt) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5463287B2 (ja) カリウムチャネル調節物質としての複素環
US8431608B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
JP7038414B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP5993742B2 (ja) キナーゼ阻害剤
TW202019900A (zh) Ptpn11抑制劑
CN102131807B (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
KR101781484B1 (ko) 특정 아미노-피리미딘류, 그의 조성물 및 그들의 이용방법
CN103261198B (zh) 2-芳基咪唑并[1, 2-b]哒嗪、2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡啶、和2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡嗪衍生物
AU2013351642A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
KR20210025061A (ko) 세레블론(crbn)에 대한 리간드
JP2019504901A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター
EA017250B1 (ru) 5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x
JP7099725B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP7352294B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP7098167B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2020506878A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
KR20200081424A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
JP2024516317A (ja) Ｓｈｐ２リン酸化酵素阻害剤の調製と応用
JP2021505581A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
WO2021039961A1 (ja) 縮環ピラゾール誘導体
WO2024046409A1 (zh) 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111433212A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
JP2023549534A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid