JP2010536796A - カリウムチャネル調節物質としての複素環 - Google Patents

カリウムチャネル調節物質としての複素環 Download PDF

Info

Publication number
JP2010536796A
JP2010536796A JP2010521228A JP2010521228A JP2010536796A JP 2010536796 A JP2010536796 A JP 2010536796A JP 2010521228 A JP2010521228 A JP 2010521228A JP 2010521228 A JP2010521228 A JP 2010521228A JP 2010536796 A JP2010536796 A JP 2010536796A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
fluoro
pyridin
pyridyl
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010521228A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5463287B2 (ja
Inventor
トーマス ユージン クリストス
ジョージ エス． アマト
ロバート エヌ． アトキンソン
マリア グラシエラ バロリ
リリー アン ウォルフ−ゴーバイア
マーク ジェイ． ストー
Original Assignee
アイカジェン， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アイカジェン， インコーポレイテッド filed Critical アイカジェン， インコーポレイテッド
Publication of JP2010536796A publication Critical patent/JP2010536796A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5463287B2 publication Critical patent/JP5463287B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

電位依存性カリウムチャネルを通過するカリウムイオンフラックスの調節を通じての疾患の治療において有用な、化合物、組成物および方法を提供する。特に、本発明は、下記の状態の発症または再発に関連するカリウムチャネルを調節することによって、中枢または末梢神経系障害（例えば、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、発作、網膜変性、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、不安、神経変性ならびに運動ニューロン疾患、膀胱制御の維持または尿失禁の治療）の治療において、および神経保護物質（例えば、卒中などを予防するため）として有用である、複素環、組成物および方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2007年8月17日提出の米国特許仮出願第60/956,640号および2008年7月3日提出の米国特許仮出願第61/078,241号に対する優先権を主張し、これらの出願はその全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよび塩素を含むイオンの細胞への流入および細胞からの流出を調節する細胞タンパク質である。これらのチャネルはすべてのヒト細胞に存在し、神経伝達、筋収縮および細胞分泌などのプロセスに影響をおよぼす。イオンチャネルの中でも、カリウムチャネルは最も広範に存在し、多様で、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、および上皮組織などの様々な動物細胞中に見いだされる。これらのチャネルは、特定の条件下でカリウムの細胞への流入および/または細胞からの流出を可能にする。例えば、これらのチャネル開口後のカリウムイオンの外向きの流れは、細胞内部をより負にし、細胞にかかる脱分極電圧を相殺する。これらのチャネルは、例えば、カルシウム感受性、電位依存性開口、セカンドメッセンジャー、細胞外リガンド、およびATP感受性によって調節される。
カリウムチャネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、および腎の電解質輸送の調節を含む、いくつかの生理的プロセスに関連している。カリウムチャネルは、推定される構造および機能上の類似性に基づき、少なくとも8つのファミリーに入るαサブユニットによって形成される（Wei et al., Neuropharmacology 35(7): 805-829 (1997)（非特許文献1））。これらのファミリーの3つ（Kv、eag関連、およびKQT）は6つの膜貫通ドメインの共通モティーフを共有し、主として電位によって開閉する。2つの他のファミリーであるCNGおよびSK/IKもこのモティーフを含むが、それぞれ環式ヌクレオチドおよびカルシウムによって開閉する。カリウムチャネルαサブユニットの3つの他のファミリーは、膜貫通ドメインの異なるパターンを有する。Sloファミリーカリウムチャネル、またはBKチャネルは7つの膜貫通ドメインを有し（Meera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(25): 14066-71 (1997)（非特許文献2））、電位およびカルシウムまたはpHの両方によって開閉する（Schreiber et al., J. Biol. Chem. 273: 3509-16 (1998)（非特許文献3））。もう一つのファミリーである内向き整流性カリウムチャネル（Kir）は2つの膜貫通ドメインを含む構造ファミリーに属し、8番目の機能的に多様なファミリー（TP、すなわち「二孔」）はこの内向き整流性モティーフの2つの直列型反復配列を含む。
カリウムチャネルは典型的には4つのαサブユニットによって形成され、ホモマー（同じαサブユニットでできている）またはヘテロマー（複数の異なる型のαサブユニットでできている）でありうる。加えて、Kv、KQTおよびSloまたはBKサブユニットでできているカリウムチャネルは、追加の構造的に異なる補助サブユニット、またはβサブユニットを含むことがしばしば明らかにされている。これらのサブユニットはそれ自体ではカリウムチャネルを形成しないが、代わりにこれらはαサブユニットによって形成されるチャネルの機能的性質を改変するための補助サブユニットとして作用する。例えば、Kv βサブユニットは細胞質内にあり、Kvチャネルの表面発現を高め、かつ/またはチャネルの不活化速度論を改変することが知られている（Heinemann et al., J. Physiol. 493: 625-633 (1996)（非特許文献4）；Shi et al., Neuron 16(4): 843-852 (1996)（非特許文献5））。もう一つの例において、KQTファミリーβサブユニットであるminKは、活性化合物速度論を主に変化させる（Sanguinetti et al., Nature 384: 80-83 (1996)（非特許文献6））。
SloまたはBKカリウムチャネルは、中枢神経系と末梢両方の様々な組織において見られるコンダクタンスが大きいカリウムチャネルである。これらは神経統合、筋収縮およびホルモン分泌などのプロセスの調節において重要な役割を果たしている。これらは、リンパ球分化および細胞増殖、精母細胞分化および精子運動性などのプロセスにも関与している。Sloファミリーの3つのαサブユニット、すなわちSlo1、Slo2、およびSlo3がクローニングされている（Butler et al., Science 261: 221-224 (1993)（非特許文献7）；Schreiber et al., J. Biol. Chem., 273: 3509-16 (1998)（非特許文献3）；およびJoiner et al., Nature Neurosci. 1: 462-469 (1998)（非特許文献8））。これらのSloファミリーメンバーは電位および/もしくはカルシウム依存性であり、かつ/または細胞内pHによって調節されることが明らかにされている。
カリウムチャネルのKvファミリーの特定のメンバーが最近改名された（Biervert, et al., Science 279: 403-406 (1998)（非特許文献9）参照）。KvLQT1はKCNQ1に改名され、KvLQT1関連チャネル（KvLR1およびKvLR2）はそれぞれKCNQ2およびKCNQ3に改名された。さらに最近、KCNQサブファミリーの追加のメンバーが同定された。例えば、KCNQ4は感覚外毛細胞において発現されるチャネルとして同定された（Kubisch, et al., Cell 96(3): 437-446 (1999)（非特許文献10））。KCNQ5（Kananura et al., Neuroreport 11(9):2063 (2000)（非特許文献11））、KCNQ2/3（Main et al., Mol Pharmacol. 58: 253-62 (2000)（非特許文献12）、KCNQ3/5（Wickenden et al., Br. J. Pharma 132: 381 (2001)（非特許文献13））およびKCNQ6も最近記載されている。
KCNQ2およびKCNQ3は、特発性全身性てんかんの1つのクラスである良性家族性新生児痙攣（「BFNC」）に関連する神経系特異的カリウムチャネルであることが明らかにされている（Leppert, et al., Nature 337: 647-648 (1989)（非特許文献14）参照）。これらのチャネルはM電流チャネルに結びつけられている（Wang, et al., Science 282: 1890-1893 (1998)（非特許文献15）参照）。これらのチャネルおよび電流の発見および特徴づけによって、これらの電位依存性（Kv）カリウムチャネルが様々な環境でいかにして機能するか、およびこれらが様々な活性化メカニズムにいかにして反応するかについての有用な洞察が得られる。そのような情報は、KCNQ2およびKCNQ3カリウムチャネルまたはM電流の調節物質の同定、ならびにそのような調節物質の治療薬としての使用につながっている。
Wei et al., Neuropharmacology 35(7): 805-829 (1997) Meera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(25): 14066-71 (1997) Schreiber et al., J. Biol. Chem. 273: 3509-16 (1998) Heinemann et al., J. Physiol. 493: 625-633 (1996) Shi et al., Neuron 16(4): 843-852 (1996) Sanguinetti et al., Nature 384: 80-83 (1996) Butler et al., Science 261: 221-224 (1993) Joiner et al., Nature Neurosci. 1: 462-469 (1998) Biervert, et al., Science 279: 403-406 (1998) Kubisch, et al., Cell 96(3): 437-446 (1999) Kananura et al., Neuroreport 11(9):2063 (2000) Main et al., Mol Pharmacol. 58: 253-62 (2000) Wickenden et al., Br. J. Pharma 132: 381 (2001) Leppert, et al., Nature 337: 647-648 (1989) Wang, et al., Science 282: 1890-1893 (1998)
本発明は、特定の複素環のカリウムチャネル調節物質としての使用、およびカリウムチャネルが関係している疾患の治療に関する。加えて、本発明は、カリウムチャネル調節物質として有用な新規化合物に関する。特に、本発明は、電位依存性カリウムチャネルを通過するカリウムイオンフラックスの調節を通じての疾患の治療において有用な、複素環およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
一つの局面において、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは複合体を提供する：
Figure 2010536796
式中、Q、W、Zは炭素および窒素から独立に選択されるメンバーであり；ただしQが窒素であるとき、WおよびZは炭素であり；さらにWが窒素であるとき、QおよびZは炭素であり；さらにZが窒素であるとき、QおよびWは炭素である。Xは炭素および窒素から選択されるメンバーである。Yは-(CH2)n-C(O)-NR5-、-(CH2)n-NR5-C(O)-、-(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-、-(CH2)n-S(O)2-NR5-および-(CH2)n-NR5-S(O)2-から選択されるメンバーである。添字nは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。R5、R6およびR7はH、置換または無置換C1-C7アルキル基、置換または無置換アリールおよび置換または無置換アリールアルキルから独立に選択されるメンバーである。R1およびR2はH、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、C(O)R8、C(O)2R8、置換または無置換ベンジル、置換または無置換フェニルおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立に選択されるメンバーである。R8はH、置換または無置換C1-C7アルキル、置換または無置換ベンジル、置換または無置換フェニルおよび置換または無置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。R3はCF3、-(CH2)mCF3、置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールおよび置換または無置換C3-C8シクロアルキルからなる群より選択されるメンバーである。添字mは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。R4は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキルおよび-(CH2)pCF3から選択されるメンバーである。添字pは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。
もう一つの局面において、本発明は、式（V）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する：
Figure 2010536796
式中、Xは窒素であり；Yは-(CH2)n-C(O)-NR5-、-(CH2)n-NR5-C(O)-、-(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-、-(CH2)n-S(O)2-NR5-、-(CH2)n-NR5-S(O)2-の群から選択されるメンバーであり；ここでR5、R6およびR7は-H、置換または無置換C1-C7アルキル基およびnは0〜6の整数であり、置換または無置換アリール、置換または無置換アルキルアリールから選択されるメンバーであり；R1およびR2は独立に-H、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R8 S(O)2R8、C(O)R8、C(O)2R8、最適に置換されたベンジル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここでR8は-Hおよび置換または無置換C1-C7アルキル、最適に置換されたベンジル、フェニルまたはヘテロアリール；基からなる群より選択されるメンバーであり；R3はCF3、-(CH2)nCF3、ここでnは0〜6の整数であり、置換または無置換C1-C8アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C8シクロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；R4は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキル、または-(CH2)nCF3からなる群より選択されるメンバーであり、ここでnは0〜6の整数である。
さらにもう一つの局面において、本発明は、式（IX）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 2010536796
式中、R11およびR12はそれぞれ-H、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリールオキシおよびアリール-C1-8アルコキシからなる群より独立に選択され；
R13は-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR13基の芳香族部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され、ここでRbはハロゲン、-CN、-OH、C1-8ハロアルコキシまたはC1-8アルコキシから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルであるか；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を形成し；
R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、Rc、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRcは-OH、-CH2N(Rd)2、-OC(O)C1-8アルキル、-OC(O)アリール、C1-8アルコキシまたはアリールオキシから選択される1〜2つのメンバーで置換されているC1-8アルキルであり、RdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシ、-OH、-OC(O)O-Rf、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-SO2NH2、-S(O)2NHRf、-S(O)2N(Rf)2、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)Hからなる群より独立に選択される1〜3つのRe置換基で置換されていてもよく、ここで各Rfは独立にC1-8アルキルであり；かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合しており；R15は-Hまたは-C(O)C1-8アルキルであり；
Z1は=N-または=C(R16)-であり、かつZ2は=N-または=C(R17)-であり、ここでR16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ただしZ1およびZ2は同時に=N-ではなく；
式（IX）において、それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；
式（IX）において、それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつ
式（IX）において、それぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基である。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
さらにもう一つの局面において、本発明は、細胞の電位依存性カリウムチャネルを通過する流量を増加させる方法を提供する。この方法は、細胞を本明細書に記載の化合物と接触させる段階を含む。いくつかの態様において、この方法は、細胞をカリウムチャネルを開口するのに十分な量の式I、VまたはIXの化合物と接触させる段階を含む。
さらにもう一つの局面において、本明細書は、電位依存性カリウムチャネルの調節を通じて中枢または末梢神経系障害または状態を治療する方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要としている対象に、本明細書に記載の化合物の有効な量を投与する段階を含む。いくつかの態様において、この方法は、そのような治療を必要としている対象に、式I、VまたはIXの化合物の有効な量を投与する段階を含む。
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。
発明の詳細な説明および好ましい態様
略語および定義：
本明細書において用いられる略語は、化学および生物学分野の範囲内におけるそれらの通常の意味を有する。例えば：CHO、チャイニーズハムスター卵巣；EBSS、アール平衝塩溶液；KCNQ、カリウムチャネルQ；KCNQ2、カリウムチャネルQ2、hSK、Ca2+活性化小コンダクタンスカリウムチャネル；SDS、ドデシル硫酸ナトリウム；Et3N、トリエチルアミン；MeOH、メタノール；およびDMSO、ジメチルスルホキシド；DCM、ジクロロメタン；NBS、N-ブロモスクシンイミド；NIS、N-ヨードスクシンイミド；TsCl、塩化トルエンスルホニル、dppa、ジフェニルホスホン酸アジド；TFAA、トリフルオロ酢酸；THF、テトラヒドロフラン。
「疼痛」なる用語は、刺激または神経反応に関して記載される疼痛、例えば、体性疼痛（侵害刺激に対する正常な神経反応）および神経障害性疼痛（しばしば明らかな侵害入力を伴わない、傷害または改変知覚経路の異常な反応）；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；重症度に関して分類される疼痛、例えば、軽度、中等度、または重度；ならびに疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDS疼痛、関節症、偏頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性神経障害を含む、すべての範疇の疼痛を意味する（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991)；Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたく、それぞれ全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
前述の「体性」疼痛とは、傷害または疾病、例えば、外傷、熱傷、感染症、炎症、または癌などの疾患プロセスなどの侵害刺激に対する正常な神経反応を意味し、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉または関節由来）および内臓痛（例えば、臓器由来）の両方を含む。
前述の「神経障害性」疼痛とは、末梢および/または中枢知覚経路の傷害または慢性変化の結果生じる疼痛を意味し、ここで疼痛はしばしば明白な侵害入力を伴わずに発生または持続する。
前述の「急性疼痛」とは、短期間または突然の開始によって特徴づけられる疼痛を意味する。
前述の「慢性疼痛」とは、長期間または高頻度の再発によって特徴づけられる疼痛を意味する。
前述の「炎症性疼痛」とは、炎症または免疫系障害の症状または結果として生じる疼痛を意味する。
前述の「内臓痛」とは、内部臓器に局在する疼痛を意味する。
本明細書において用いられる「生物学的媒質」とは、インビトロおよびインビボ両方の生物学的環境を意味する。例示的なインビトロ「生物学的媒質」には、細胞培養物、組織培養物、ホモジネート、血漿および血液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。インビボ適用は一般に哺乳動物、好ましくはヒトで実施される。
本明細書において用いられる「本発明の化合物」とは、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2の化合物を意味する。
本明細書において用いられる「調節する」とは、カリウムチャネル、好ましくはKCNQカリウムチャネルを活性化および/または阻害する本発明の化合物の能力を意味する。いくつかの好ましい態様において、本発明の化合物はカリウムチャネル、好ましくはKCNQカリウムチャネルを活性化する。
「開口する」および「活性化する」は、本明細書において交換可能に用いられて、本発明の化合物によるKCNQチャネルの部分的または完全活性化を意味し、これはKCNQチャネルが見いだされる細胞へ流入または細胞から流出するイオンフラックスの増大を引き起こす。
置換基が左から右へ書かれたそれらの通常の化学式で明記される場合、これらは構造を右から左へ書くことから生じる化学的に同じ置換基を等しく含み、例えば、-CH2O-は-OCH2-も表すことが意図され；-NHS(O)2-は-S(O)2HN-も表すことが意図され、その他も同様である。
「アルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、これは完全飽和、一または多不飽和であってもよく、明示された数の炭素原子（すなわち、C1-8またはC1-C8は1から10個の炭素）を有する一、二および多価の基を含みうる。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルの同族体および異性体などの基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アルキル」なる用語は、特に記載がない限り、好ましくは「ヘテロアルキル」などの、以下により詳細に定義するアルキルの誘導体も含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ぶ。本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分を意味し、これらはそれぞれ一、二または多価種でありうる。アルキル基は好ましくは、例えば、本明細書において以下に「アルキル基置換基」と呼ぶ1つまたは複数の基で置換されている。一つの態様において、アルキルは、明示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖完全飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、C1-8アルキルは、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝炭化水素基を意味し、C1-2アルキル、C1-4アルキル、C2-6アルキル、C2-4アルキル、C1-6アルキル、C2-8アルキル、C1-7アルキル、C2-7アルキルおよびC3-8アルキルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの好ましい態様において、それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基である。
「アルケニル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖または分枝一価炭化水素基を意味し、これは明示された数の炭素原子を有する、一または多不飽和であってもよい。例えば、「C2-8アルケニル」は、親アルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子の除去により誘導される、2、3、4、5、6、7または8個の原子を有するアルケニル基を意味する。例には、特に、ビニル、2-プロペニル、すなわち-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2、-C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、ブタジエニル、例えば、2-(ブタジエニル)、ペンタジエニル、例えば、2,4-ペンタジエニルおよび3-(1,4-ペンタジエニル)と、ヘキサジエニル、ならびにそのより高級の同族体および立体異性体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
「アルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるが、それに限定されるわけではない、アルカン由来の二価の基を意味し、さらに「ヘテロアルキレン」として以下に記載する基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、1から24個の炭素原子を有することになり、本発明においては10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般には8個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。いくつかの好ましい態様において、「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、直鎖または分枝飽和二価無置換炭化水素基を意味する。例えば、C1-6アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどをふくむことになる。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）なる用語は、それらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合されているアルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がない限り、示された数の炭素原子ならびにO、N、SiおよびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子O、NおよびSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3などの、2個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示されるが、それらに限定されるわけではない、ヘテロアルキル由来の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は鎖末端のいずれか、または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が書かれている向きによって連結基の配向を意味することはない。例えば、式-C(O)2R'-は-C(O)2R'-および-R'C(O)2-の両方を意味する。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、それら自体で、または他の用語との組み合わせで、特に記載がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式版を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は複素環が分子の残部に結合している位置を占有することもできる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクロアルキルの例には、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの好ましい態様において、本発明の任意の式中のそれぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基である。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことになる。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」または「C1-4ハロアルキル」には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが含まれることになるが、それらに限定されるわけではない。
「アリール」なる用語は、特に記載がない限り、単環または一緒に縮合されているか、もしくは共有結合により連結されている多環（好ましくは1から3つの環）でありうる、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、アルキル基（または環）を意味する。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合することもできる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。前述のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基を意味する。さらに他の好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
簡略のために、「アリール」なる用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）との組み合わせで用いる場合、上で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことになり、アルキル基の炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置き換えられているもの（例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど）も含む。
前述の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示した基の置換および無置換型の両方を含む。それぞれの型の基の好ましい置換基を以下に示す。
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は、下記から選択される様々な基の1つまたは複数でありうるが、それらに限定されるわけではない：ゼロから(2m'+1)の範囲の数（m'は基の炭素原子の総数である）の-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2。R'、R''、R'''およびR''''はそれぞれ好ましくは独立に水素、置換または無置換ヘテロアルキル、置換または無置換アリール、例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、置換または無置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。例えば、本発明の化合物が複数のR基を含む場合、R基はそれぞれ独立に、R'、R''、R'''およびR''''基の複数が存在する場合にこれらの各基が選択されるのと同様に選択される。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって5、6、または7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことになるが、それらに限定されるわけではない。前述の置換基に関する記述から、当業者であれば「アルキル」なる用語が、ハロアルキル（例えば、-CF3および-CH2CF3）およびアシル（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など）などの、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことを理解するであろう。
アルキル基について記載した置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基の置換基も多様で、例えば、下記から選択される：ゼロから芳香環系の空原子価総数の範囲の数のハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1-C4)アルキル；ここでR、R''、R'''およびR''''は好ましくは水素、(C1-C8)アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリールおよびヘテロアリール、(無置換アリール)-(C1-C4)アルキル、ならびに(無置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから独立に選択される。例えば、本発明の化合物が複数のR基を含む場合、R基はそれぞれ独立に、R'、R''、R'''およびR''''基の複数が存在する場合にこれらの各基が選択されるのと同様に選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-T-C(O)-(CRR')q-U-の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここでTおよびUは独立に-NR-、-O-、-CRR'-または一重結合であり、qは0から3の整数である。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-A-(CH2)r-B-の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここでAおよびBは独立に-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1から4の整数である。そのように形成された新しい環の一重結合の1つは二重結合で任意に置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-(CRR')s-X-(CR''R''')d-の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここでsおよびdは独立に0から3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。置換基R、R'、R''およびR'''は好ましくは水素または置換もしくは無置換(C1-C6)アルキルから独立に選択される。
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）およびケイ素（Si）を含むことになる。
本明細書において用いられる「アリールオキシ」なる用語は、-OR'なる基、例えば、フェノキシなどを意味し、ここでR'は本明細書において定義したアリールである。
本明細書において用いられる「炭素環」なる用語は、炭素環原子（好ましくは3〜14個の環炭素原子）だけを含む、飽和、不飽和または部分飽和、単環式、二環式または多環式の環（好ましくは1〜3環）を意味する。炭素環は非芳香環または芳香環でありうる。例示的炭素環には、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ナフタレン環などが含まれる。
本明細書において用いられる「互変異性体」なる用語は、分子の1つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。互変異性体は、平衡状態で存在し、一方の異性体からもう一方へと容易に変換される、複数の構造異性体の1つも意味する。例には、アセトン/プロペン-2-オールなどのケト-エノール互変異性体、イミン-エナミン互変異性体など、グルコース/2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキサナールなどの環-鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの-N=C(H)-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性体が含まれる。本明細書に記載の化合物は1つまたは複数の互変異性体を有し、したがって様々な異性体を含んでいてもよい。これらの化合物のすべてのそのような異性体は明らかに本発明に含まれる。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、ニートまたは適当な不活性溶媒中の所望の塩基の十分な量と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を、ニートまたは適当な不活性溶媒中の所望の酸の十分な量と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明の特定の具体的化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性官能基の両方を含む。
本発明の方法によって調製した化合物が薬理学的物質である場合、塩は好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の例は本明細書において前述し、当技術分野において一般に公知である。例えば、Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK, Verlag Helvetica Chimica Acta (2002)参照。
化合物の中性型は好ましくは、通常の様式で、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親型は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性において様々な塩と異なるが、それ以外は塩は本発明の目的の化合物の親型と等価である。
塩に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグはエクスビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザバー中に置くと、本発明の化合物にゆっくり変換されうる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。「水和物」とは、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって生成される複合体を意味する。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって生成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物でありうる。溶媒和物は水和物を含むことになる。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、多結晶または非結晶型で存在しうる。一般に、すべての物理的形態は、本発明により企図される使用のために等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。これらの異性体は、通常の方法を用いて分割または不斉合成し、異性体を「光学的に純粋」、すなわちその他の異性体を実質的に含まないようにすることができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合、これを不斉合成により、またはキラル補助剤を用いての誘導により調製してもよく、ここで得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を得る。または、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマー塩を生成し、続いて生成したジアステレオマーを当技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィ手段によって分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数において、天然ではない比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの放射性同位体で標識してもよい。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
記号
Figure 2010536796
は1つの部分の分子の残部への結合点を示す。
態様の説明
I. 電位依存性カリウムチャネルの調節
一つの局面において、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する：
Figure 2010536796
式中、Q、W、Zは炭素および窒素から独立に選択されるメンバーであり、ただしQが窒素であるとき、WおよびZは炭素であり；さらにWが窒素であるとき、QおよびZは炭素であり；さらにZが窒素であるとき、QおよびWは炭素であり；Xは炭素および窒素から選択されるメンバーであり；Yは-(CH2)n-C(O)-NR5-、-(CH2)n-NR5-C(O)-、-(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-、-(CH2)n-S(O)2-NR5-および-(CH2)n-NR5-S(O)2-から選択されるメンバーであり；ここでnは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり；R5、R6およびR7はH、置換または無置換C1-C7アルキル基、置換または無置換アリールおよび置換または無置換アリールアルキルから独立に選択されるメンバーであり；R1およびR2はH、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R8、S(O)2R8、C(O)R8、C(O)2R8、置換または無置換ベンジル、置換または無置換フェニルおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立に選択されるメンバーであり、ここでR8はH、置換または無置換C1-C7アルキル、置換または無置換ベンジル、置換または無置換フェニルおよび置換または無置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；R3はCF3、-(CH2)mCF3、置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールおよび置換または無置換C3-C8シクロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり、ここでmは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり；R4は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキルおよび-(CH2)pCF3から選択されるメンバーであり；ここでpは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。
いくつかの態様において、式（I）の化合物は式（II）を有する：
Figure 2010536796
式中、Q、W、Zは炭素および窒素から独立に選択されるメンバーであり、ただしQが窒素であるとき、WおよびZは炭素であり；さらにWが窒素であるとき、QおよびZは炭素であり；さらにZが窒素であるとき、QおよびWは炭素であり；Xは炭素および窒素から選択されるメンバーであり；R1およびR2はH、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R9、S(O)2R9、C(O)R9、C(O)2R9、置換または無置換ベンジル、置換または無置換フェニルおよび置換または無置換ヘテロアリールから独立に選択されるメンバーであり、ここでR9はHおよび置換または無置換C1-C7アルキルから選択されるメンバーであり；R3はCF3、-(CH2)mCF3、置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロアルキルおよび置換または無置換C3-C9ビシクロアルキルから選択されるメンバーであり；ここでmは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり；R4はH、置換または無置換C1-C8アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C8シクロアルキル、S(O)2R10および-(CH2)pCF3からなる群より選択されるメンバーであり、ここでpは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり；R10は置換または無置換C1-C8アルキル、-(CH2)t-置換または無置換アリール、-(CH2)t-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)t-置換または無置換C3-C9シクロアルキルおよび-(CH2)t-置換または無置換C3-C9ビシクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここでtは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数であり；R5は置換または無置換-(CO)-C1-C9アルキル、置換または無置換-(CO)-C1-C9アルキル、-(CH2)s-置換または無置換アリール、-(CO)-(CH2)s-置換または無置換アリール、-(CO)-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリール、-(CO)-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリールおよび-(CO)-(CH2)s-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここでsは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。
式（II）を有する化合物の第一の態様群において、Q、WおよびZは炭素であり、置換されているか、または無置換である。
第一の態様群または式（II）の範囲内で、本発明は化合物の第二の態様群を提供し、ここでQ、WおよびZは炭素であり、それぞれはハロゲン、ニトリル、置換または無置換C1-C4アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される1つまたは複数の基で独立に置換されている。
第一、第二の態様群または式（II）の範囲内で、本発明は式（III）を有する化合物の第三の態様群を提供する：
Figure 2010536796
式中、R1およびR2はH、ハロゲン、CN、CF3およびOCF3から独立に選択されるメンバーであり；R3は-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2-、-CH2シクロプロピル、シクロプロピル、-CH2CF3および置換または無置換フェニルから選択されるメンバーであり；R5は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換-O-C1-C9アルキル、-(CH2)s-置換または無置換アリール、-O-(CH2)s-置換または無置換アリール、-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリール、-O-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)s-置換または無置換C3-C9シクロアルキルおよび-O-(CH2)s-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここでsは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。
第一、第二もしくは第三の態様群または式（II）もしくは（III）の範囲内で、本発明は式（IV）を有する化合物の第四の態様群を提供する：
Figure 2010536796
式中、R1およびR2は-CF3およびハロゲンから独立に選択されるメンバーであり；R3およびR4はH、-CF3およびハロゲンから独立に選択されるメンバーであり；R5は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換-O-C1-C9アルキル、-(CH2)s-置換または無置換アリール、-O-(CH2)s-置換または無置換アリール、-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリール、-O-(CH2)s-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)s-置換または無置換C3-C9シクロアルキルおよび-O-(CH2)s-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここでsは0、1、2、3、4、5および6から選択される整数である。
いくつかの態様において、本発明は、式（V）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する：
Figure 2010536796
式中、Xは窒素であり；Yは-(CH2)n-C(O)-NR5-、-(CH2)n-NR5-C(O)-、-(CH2)n-CR6R7NR5C(O)-、-(CH2)n-S(O)2-NR5-、-(CH2)n-NR5-S(O)2-の群から選択されるメンバーであり；ここでR5、R6およびR7は-H、置換または無置換C1-C7アルキル基およびnは0〜6の整数であり、置換または無置換アリール、置換または無置換アルキルアリールから選択されるメンバーであり；R1およびR2は独立に-H、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R8 S(O)2R8、C(O)R8、C(O)2R8、最適に置換されたベンジル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここでR8は-Hおよび置換または無置換C1-C7アルキル、最適に置換されたベンジル、フェニルまたはヘテロアリール；基からなる群より選択されるメンバーであり；R3はCF3、-(CH2)nCF3、ここでnは0〜6の整数であり、置換または無置換C1-C8アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C8シクロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；R4は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキル、または-(CH2)nCF3からなる群より選択されるメンバーであり、ここでnは0〜6の整数である。
式（V）の範囲内で、本発明は式（VI）を有する化合物の第一の態様群を提供する：
Figure 2010536796
式中、R1およびR2は独立に-H、C1-C7置換または無置換アルキル、CN、CF3、OCF3、SCF3、ハロゲン、チオアルキル、S(O)R9 S(O)2R9、C(O)R9、C(O)2R9、最適に置換されたベンジル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここでR9は-Hおよび置換または無置換C1-C7アルキル基から選択されるメンバーであり；R3はCF3、-(CH2)nCF3、ここでnは0〜6の整数であり、置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；R4は-H、置換または無置換C1-C8アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換C3-C8シクロアルキル、S(O)2R10または-(CH2)nCF3からなる群より選択されるメンバーであり、ここでnは0〜6の整数であり、R10は置換または無置換C1-C8アルキル、-(CH2)n-置換または無置換アリール、-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロまたはビシクロアルキルから選択されるメンバーであり；R5は置換または無置換-(CO)-C1-C9アルキル、置換または無置換-(CO)-C1-C9アルキル、-(CH2)n-置換または無置換アリール、-(CO)-(CH2)n-置換または無置換アリール、-(CO)-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-(CO)-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-(CO)-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーである。
式（V）または（VI）を有する化合物の範囲内で、本発明は化合物の第二の態様群を提供し、ここでR1およびR2はハロゲン、ニトリル、置換または無置換C1-C4アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基である。
式（V）もしくは（VI）を有する化合物または第二の態様群の範囲内で、本発明は式（VII）を有する化合物の第三の態様群を提供する：
Figure 2010536796
式中、R3は-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2 -CH2シクロプロピル、シクロプロピルまたは-CH2CF3；置換または無置換フェニルから選択されるメンバーであり；R5は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換-O-C1-C9アルキル、-(CH2)n-置換または無置換アリール、-O-(CH2)n-置換または無置換アリール、-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-O-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロアルキル、-O-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーである。
式（V）、（VI）もしくは（VII）を有する化合物または第二の態様群の範囲内で、本発明は式（VIII）を有する化合物の第四の態様群を提供する：
Figure 2010536796
式中、R3およびR4は独立に-H、-CF3、-OCF3またはハロゲンであり；R5は置換または無置換C1-C9アルキル、置換または無置換-O-C1-C9アルキル、-(CH2)n-置換または無置換アリール、-O-(CH2)n-置換または無置換アリール、-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-O-(CH2)n-置換または無置換ヘテロアリール、-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロアルキル、-O-(CH2)n-置換または無置換C3-C9シクロアルキルから選択されるメンバーである。
一つの態様群において、本発明は式（IX）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 2010536796
一つの場合において、R15は-Hである。
式（IX）において、R11およびR12はそれぞれ-H、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリールオキシおよびアリール-C1-8アルコキシからなる群より独立に選択される。式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、R11は-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、-Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である。式（IX）を有する化合物のもう一つの態様群において、R11は-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、または-Clである。式（IX）を有する化合物のさらにもう一つの態様群において、R12は-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である。式（IX）を有する化合物のさらにもう一つの態様において、R12は-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、または-OCH3である。式（IX）を有する化合物のいくつかの態様において、R11は-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、-Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-であり、R12は-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である。特定の場合において、R12は-Hである。他の場合において、R11およびR12は-Hである。
式（IX）において、R13は-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR13基の芳香族部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され、ここでRbはハロゲン、-CN、-OH、C1-8ハロアルコキシまたはC1-8アルコキシから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルであるか；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を形成する。
式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、R13は-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキルおよびN、OまたはSから選択される環メンバーとしての1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR13基のアリールまたはヘテロアリール部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、-OCF3、C1-8アルコキシ、-CF3、-CN、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、シアノ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルコキシ-C1-8アルキルからなる群より独立に選択され；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を任意に形成する。特定の場合において、炭素環はベンゼン環、シクロペンタンまたはシクロヘキサン環である。
式（IX）を有する化合物のもう一つの態様群において、R13は下記からなる群より選択される：i）-H、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル；ii）フェニル、ベンジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニルまたは1,3,5-トリアジン-2-イル、これらはそれぞれ-F、Br、Cl、I、-CH3、C1-8アルキル、イソプロピル、-CF3、-CN、-C(CH3)2CN、-OCF3、C1-4アルコキシまたは-CHF2から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい；およびiii）2-チアゾリル、4-チオゾリ(thiozoly)、5-チアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、これらはそれぞれC1-8アルキルで置換されていてもよい。
式（IX）を有する化合物のさらにもう一つの態様群において、R13は-H、Cl、Br、-I、-CH3、ビニル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、シクロプロピル、2,2-ジメチルプロピル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、6-フルオロ-3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、4-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、2-シアノ-3-ピリジル、4-シアノ-3-ピリジル、5-シアノ-3-ピリジル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、6-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、4-フルオロ-2-ピリジル、5-フルオロ-2-ピリジル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、5-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、3-フルオロ-5-シアノフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチル-5-メトキシフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-トリフルオロメチル-3-ピリジル、6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、ベンゾチアゾール-2-イル、3,4-ジフルオロフェニル、3-5-ジフルオロフェニル、2-ピリミジニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、3-メチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-メチル-5-クロロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-2-ピリジル、4-クロロ-2-ピリジル、5-クロロ-2-ピリジル、6-クロロ-2-ピリジル、3-メトキシ-2-ピリジル、4-メトキシ-2-ピリジル、5-メトキシ-2-ピリジル、6-メトキシ-2-ピリジル、1-イソプロピル-4-ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、3-メチル-1-ブチル、シクロペンチル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-メチル-4-チアゾリル、5-メチル-2-チアゾリルおよび4-メチル-2-チアゾリルからなる群より選択される。
式（IX）を有する化合物の好ましい態様群において、R13はC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである。特定の場合において、R13は2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、t-ブチルまたはイソブチルである。他の場合において、R13は2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはt-ブチルである。
式（IX）において、R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、Rc、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRcは-OH、-OC(O)C1-8アルキル、-CH2N(Rd)2、-OC(O)アリール、C1-8アルコキシまたはアリールオキシから選択される1〜2つのメンバーで置換されているC1-8アルキルであり、RdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシ、-OH、-OC(O)O-Rf、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-SO2NH2、-S(O)2NHRf、-S(O)2N(Rf)2、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)Hからなる群より独立に選択される1〜3つのRe置換基で置換されていてもよく、ここで各Rfは独立にC1-8アルキルであり；かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合している。
式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、アリール-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキルまたはアリールオキシ-C1-8アルキル、(Rd)2NCH2-C1-8アルキル、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり；ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合している。
式（IX）を有する化合物のもう一つの態様群において、R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、-NH(C1-8アルキル)および-N(C1-8アルキル)2、フェニル、フェニル-C1-8アルキル、フェニル-C1-8アルコキシ、フェニル-C(O)O-C1-8アルキル、フェノキシ-C1-8アルキルまたは(フェニル-C1-8アルキル)NH-、C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルキル-C1-8アルキルからなる群より選択され、ここで各フェニル部分はハロゲン、-CF3、-CN、-C1-8アルキルまたは-C1-8アルコキシから独立に選択される1〜3つのメンバーで置換されていてもよく；かつ各シクロアルキル部分はハロゲンおよびC1-8アルキルから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいか、またはフェニル環と任意に縮合している。特定の場合において、R14は-CH3、-CF3、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,2-ジメチルプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロペンチルメチル、Ph(CH3)CH2-、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、PhCH2CH2-、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、3,6-ジフルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-フルオロ-6-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-3-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-4-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-5-クロロ-ベンジル、3-フルオロ-4-クロロベンジル、3-フルオロ-5-クロロベンジル、3-フルオロ-6-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,5-ジクロロベンジル、3,6-ジクロロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、2-メチルブチル、CN-CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH(CH3)-、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、4,4,4-トリフルオロブチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル、(1-メチルシクロヘキシル)メチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル、(CH3)3CCH(OH)-、シクロブチルメチル、CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2-、(OH)CH2C(CH3)2CH2-、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロピル、t-ブトキシメチル、t-ブトキシエチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ、4-フルオロベンジルアミノ、t-ブチルアミノ、2-シアノ-2-メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ph-O-CH2-、Ph-O-CH(CH3)-、4-フェノキシベンジル、PhCH2OCH2-、2-テトラヒドロピラニル、3,4-ジクロロフェノキシメチル、3,5-ジクロロフェノキシメチル、3,6-ジクロロフェノキシメチル、2,3-ジクロロフェノキシメチル、2,4-ジクロロフェノキシメチル、2,5-ジクロロフェノキシメチル、2,6-ジクロロフェノキシメチル、2-フルオロフェノキシエチル、3-フルオロフェノキシエチル、4-フルオロフェノキシエチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル、3,3-ジメチルブチル、2-トリフルオロメトキシベンジル、3-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、2-インダニル、1-インダニル、イソブチル、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(R)-CF3CH(CH3)CH2-、(S)-CF3CH(CH3)CH2-、CH3C(O)OCH(t-ブチル)-、HOCH(t-ブチル)-、2-テトラヒドロフラニル、
Figure 2010536796
からなる群より選択され、ここで波線は分子の残部への結合点を示す。
式（IX）を有する化合物の好ましい態様群において、R14はアリール-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、アリールまたはC4-5シクロアルキルであり、ここでアリール部分は-F、-CF3または-OCF3から選択される1〜2つの置換基で置換されており、かつR14のアルキル部分は-Fまたは-CF3から選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよい。特定の場合において、R14は3,4-ジフルオロベンジル、シクロブチル、-CH(s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3)CH3、(R)-CH2CH(CF3)CH3、(S)-CH2CH(CF3)CH3、-CH2CH(CF3)CH3、シクロヘキシルメチル、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、シクロブチルメチル、-CH2CH2-t-Bu、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-テトラヒドロフラニル、-CH2CH(CH3)CF3、シクロペンチル、-CH2CH2CF3、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択される。
もう一つの好ましい態様群において、R13は2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはイソブチルであり、かつR14は3,4-ジフルオロベンジル、シクロブチル、-CH(s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3)CH3、(R)-CH2CH(CF3)CH3、(S)-CH2CH(CF3)CH3、-CH2CH(CF3)CH3、シクロヘキシルメチル、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、シクロブチルメチル、-CH2CH2-t-Bu、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-テトラヒドロフラニル、-CH2CH(CH3)CF3、シクロペンチル、-CH2CH2CF3、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択される。
式（IX）において、Z1は=N-または=C(R16)-であり、かつZ2は=N-または=C(R17)-であり、ここでR16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ただしZ1およびZ2は同時に=N-ではない。一つの態様群において、R16は-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される。特定の場合において、R16は-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される。もう一つの態様群において、R17は-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される。特定の場合において、R17は-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される。一つの態様において、R16およびR17は-Hである。
一つの態様において、R11およびR16は-Hである。もう一つの態様において、R11およびR17は-Hである。好ましい態様において、R11、R16およびR17は-Hである。
式（IX）において、R15は-H、-C18アルキルまたは-C(O)C1-8アルキルである。いくつかの態様において、R15は-Hである。
式（IX）を有する化合物の前述の態様において、それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつそれぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基である。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
式（IX）の副次式
一つの態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、式中、R16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルである。他の場合において、R15は-Hである。さらに他の場合において、R11は-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-Cl、PhO-またはPhCH2O-であり、かつR12は-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、PhO-、PhCH2O-または-OCH3である。特定の場合において、R15は-Hである。他の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第二の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-1）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基、R11、R13、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R15は-Hである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第三の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-2）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基、R11、R13、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R15は-Hである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第四の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-3）を有する：
Figure 2010536796
式中、R18はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より選択される。下付き文字mは0〜3の整数である。置換基、R11、R12、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R15は-Hである。
第五の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-4）を有する：
Figure 2010536796
式中、R19はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より選択される。下付き文字nは0〜3の整数である。置換基、R11、R12、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R15は-Hである。
第六の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-5）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基、R11、R13、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R15は-Hである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第七の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-6）を有する：
Figure 2010536796
式中、R23およびR24はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、-NH2、-NHC1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)2もしくはReであるか；またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって6員縮合環を形成する。特定の場合において、縮合環はベンゼン環またはピリジン環である。他の場合において、R23およびR24は-Hである。他の置換基、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。
前述の第二から第七の態様群の特定の場合において、R11は-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-Cl、PhO-またはPhCH2O-であり、かつR12は-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、PhO-、PhCH2O-または-OCH3である。他の場合において、R11、R16およびR17は-Hである。
第八の態様群において、式（IX）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXa-7）を有する：
Figure 2010536796
式中、R13aは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルから選択され、かつR11、R12、R14、R15、R16およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R13aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または2,2-ジメチルプロピルである。
第九の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R13、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hであり、かつR12は-Cl、-CH3または-CF3である。他の場合において、R11およびR16は-Hである。さらに他の場合において、R13は2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、2-チアゾリル、ベンゾチアゾール-2-イル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジルまたは5-トリフルオロメチル-2-ピリジルである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第十の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb-1）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R13、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hである。他の場合において、R11およびR16は-Hである。さらに他の場合において、R13は2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、2-チアゾリル、ベンゾチアゾール-2-イル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジルまたは5-トリフルオロメチル-2-ピリジルである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第十一の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb-2）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hである。他の場合において、R11およびR16は-Hである。
第十二の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb-3）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hである。他の場合において、R11およびR16は-Hである。
第十三の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb-4）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hである。他の場合において、R11およびR16は-Hである。下付き文字pは0〜3の整数であり；かつR20はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択される。特定の場合において、pは1または2であり、かつR20は-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-CN、または-CH3から独立に選択される。
第十四の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXb-5）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R14およびR16は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11は-Hである。他の場合において、R11およびR16は-Hである。下付き文字qは0〜3の整数であり；かつR21はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択される。特定の場合において、qは1または2であり、かつR21は-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-CN、または-CH3から独立に選択される。いくつかの場合において、ピリジル基は2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルである。
前述の第九から第十四の態様群の特定の場合において、R14は3,4-ジフルオロベンジル、シクロブチル、-CH(s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3)CH3、(R)-CH2CH(CF3)CH3、(S)-CH2CH(CF3)CH3、-CH2CH(CF3)CH3、シクロヘキシルメチル、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、シクロブチルメチル、-CH2CH2-t-Bu、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-テトラヒドロフラニル、-CH2CH(CH3)CF3、シクロペンチル、-CH2CH2CF3、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択される。
第十五の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXc）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R12、R13、R14およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11およびR17は-Hである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第十六の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXc-1）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R13、R14およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。特定の場合において、R11およびR17は-Hである。特定の場合において、R13は好ましくは2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチルまたはt-ブチルである。
第十七の態様群において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、副次式（IXc-2）を有する：
Figure 2010536796
式中、置換基R11、R13、R14およびR17は式（IX）において上で定義したとおりである。下付き文字rは0〜3の整数であり；かつR22はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNまたはRbから選択される。特定の場合において、R11およびR17は-Hである。
前述の副次式IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2を有する化合物の態様において、それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつそれぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基である。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
さらに他の局面において、同様に本発明の範囲内であるのは、例えば、本発明の化合物の二量体、三量体、四量体およびより高級同族体、またはその反応性類縁体などの種を含む、多価（poly-またはmulti-valent）種である本発明の化合物である。多価種は本発明の単一の種または複数の種から構築することができる。例えば、二量体構成物は「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」でありうる。さらに、本発明の化合物またはその反応性類縁体がオリゴマーまたはポリマー骨格（例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンなど）に結合されうる多価構成物も、本発明の範囲内である。骨格は好ましくは多官能性（すなわち、本発明の化合物を結合するための一連の反応性部位を有する）である。さらに、骨格は本発明の単一の種または本発明の複数の種で誘導体化することもできる。
さらに他の局面において、本発明は本明細書に記載のモティーフの範囲内の化合物を含み、これらは官能基化することにより、同様に官能基化していない類似の化合物に比べて水溶性が増強されている化合物を提供する。したがって、これらの他の局面において、本明細書において示す任意の置換基を水溶性が増強されている類似の基で置き換えることができる。例えば、ヒドロキシル基をジオールで、またはアミンを4級アミン、ヒドロキシアミンもしくは同様のより水溶性が高い部分で置き換えることは、本発明の範囲内である。好ましい態様において、本明細書において示す化合物のイオンチャネルへの活性にとって必須ではない部位において、親化合物の水溶性を増強する部分で置換することにより、追加の水溶性が付与される。有機化合物の水溶性を増強する方法は、当技術分野において公知である。そのような方法には、有機核を永久荷電部分、例えば、4級アンモニウムで、または生理的に適当なpHで荷電される基、例えば、カルボン酸、アミンで官能基化することが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の方法には、有機核にヒドロキシルまたはアミン含有基、例えば、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加することが含まれる。代表例には、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(プロピレングリコール)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。適当な官能基化化学およびこれらの化合物に対する戦略は当技術分野において公知である。例えば、Dunn, R. L., et al., Eds. Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D. C. 1991参照。
II. 化合物の調製
本発明の化合物を、容易に入手可能な出発原料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記の合成スキームは、本発明の化合物を調製するための例示的合成経路を示す。
以下のスキームおよび実施例に示すとおり、当業者であれば本発明の化合物および中間体を調製することができる、様々な合成経路がある。他の経路または下記の経路の改変は、当業者には容易に明らかになると思われ、それらは本発明の範囲内である。スキーム1および2は、本明細書に記載の化合物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2の化合物ならびに実施例1〜5および表1〜5に示す化合物のための2つの一般的合成アプローチを例示している。これらの化合物は、反応スキーム1〜2および合成法1〜5に示す方法に従って調製することができる。スキーム1および2において、Lは-Cl、-Br、-Iまたはトシレートなどの脱離基であり；R'およびR''は非干渉置換基であり；Xはハロ基であり；かつR13Qは有機ボランまたは有機亜鉛化合物であり、ここでQは-B(OH)2、-B(OR')2、-ZnXまたは他の適当な物質でありうる。他の置換基は式（IX）において上で定義したとおりである。
スキーム1
Figure 2010536796
スキーム1において、出発原料（aa）は市販されているか、または文献の方法に従って容易に調製することができる。主要な中間体（ee）の縮合イミダゾール環は、中間体（cc）のトリフルオロ酢酸存在下での環化により調製することができる。中間体（cc）は、化合物（aa）をTsClと反応させて化合物（bb）を生成し、これを置換アミド、L-CH2C(O)NH2とさらに反応させることにより調製することができる。前駆体化合物（gg）は、R13Xとパラジウム錯体存在下で直接反応させるか、または中間体（ff）および（dd）に変換し、これをそれぞれR13Q/パラジウム錯体およびヨードアルカン/BuLiと反応させることにより調製することができる。続いて前駆化合物（gg）を加水分解して化合物（hh）を生成し、これを塩化アシル、Cl-C(O)R14とさらに反応させて、化合物（IX）を得る。
または、スキーム2に示すとおり、主要な中間体（ee'）の縮合イミダゾール環は、化合物（aa）を化合物（jj）と還流条件下で反応させて調製することができる。続く中間体（ee'）の化合物（nn）への変換はスキーム1に記載のものと同様である。前駆化合物（oo）の生成は化合物（nn）を加水分解し、ジフェニルホスホン酸アジドと反応させることにより達成される。続いて前駆化合物（oo）を加水分解して化合物（hh）を生成し、これをClC(O)R14と反応させて、化合物（IX）を生成する。
スキーム2
Figure 2010536796
したがって、第一の態様セットにおいて、本発明は、式（IX）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 2010536796
R11およびR12はそれぞれ-H、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリールオキシおよびアリール-C1-8アルコキシからなる群より独立に選択され；
R13は-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR13基の芳香族部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され、ここでRbはハロゲン、-CN、-OH、C1-8ハロアルコキシまたはC1-8アルコキシから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルであるか；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を形成し；
R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、Rc、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRcは-OH、CH2N(Rd)2、-OC(O)C1-8アルキル、-OC(O)アリール、C1-8アルコキシまたはアリールオキシから選択される1〜2つのメンバーで置換されているC1-8アルキルであり、RdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシ、-OH、-OC(O)O-Rf、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-SO2NH2、-S(O)2NHRf、-S(O)2N(Rf)2、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)Hからなる群より独立に選択される1〜3つのRe置換基で置換されていてもよく、ここで各Rfは独立にC1-8アルキルであり；かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合しており；
R15は-Hまたは-C(O)C1-8アルキルであり；
Z1は=N-または=C(R16)-であり、かつZ2は=N-または=C(R17)-であり、ここでR16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ただしZ1およびZ2は同時に=N-ではなく；
それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；
それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつ
それぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基である。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
第二の態様セットにおいて、本発明は、R15が-Hである、第一のセットの化合物を提供する。
第三の態様セットにおいて、本発明は、式（IXa）を有する、第一のセットの化合物を提供する：
Figure 2010536796
式中、R16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルである。
第四の態様セットにおいて、本発明は、R15が-Hである、第三のセットの化合物を提供する。
第五の態様セットにおいて、本発明は、下記からなる群より選択される式を有する、第一のセットまたは第三のセットの化合物を提供する：
Figure 2010536796
式中、R16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり；下付き文字mおよびnはそれぞれ独立に0〜3の整数であり；R13aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび2,2-ジメチルプロピルからなる群より選択され；R18およびR19はそれぞれハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され；かつR23およびR24はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、-NH2、-NHC1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)2またはReである。
第六の態様セットにおいて、本発明は、R15が-Hである、第五のセットの化合物を提供する。
第七の態様セットにおいて、本発明は、式（IXb）を有する、第一のセットの化合物を提供する：
Figure 2010536796
第八の態様セットにおいて、本発明は、下記から選択される式を有する、第一のセットまたは第七のセットの化合物を提供する：
Figure 2010536796
式中、下付き文字pおよびqはそれぞれ独立に0〜3の整数であり；かつR20およびR21はそれぞれハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択される。
第九の態様セットにおいて、本発明は、式（IXc）を有する、第一のセットの化合物を提供する：
Figure 2010536796
第10の態様セットにおいて、本発明は、下付き文字rが0〜3の整数であり；かつR22がハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNまたはRbから選択される、第一のセットまたは第九のセットの化合物を提供する。
第11の態様セットにおいて、本発明は、R11が-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、-Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11の任意の1つの化合物を提供する。
第12の態様セットにおいて、本発明は、R12が-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、および11の任意の1つの化合物を提供する。
第13の態様セットにおいて、本発明は、R11が-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-Cl、PhO-またはPhCH2O-であり、R12が-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、PhO-、PhCH2O-または-OCH3である、セット1、2、3、4、5、および6の任意の1つの化合物を提供する。
第14の態様セットにおいて、本発明は、R11が-Hであり、R12が-Cl、-CH3または-CF3である、セット1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかの化合物を提供する。
第15の態様セットにおいて、本発明は、R16が-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、および14のいずれかの化合物を提供する。
第16の態様セットにおいて、本発明は、R17が-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される、セット1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、および15のいずれかの化合物を提供する。
第17の態様セットにおいて、本発明は、R16が-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、14、15および16のいずれかの化合物を提供する。
第18の態様セットにおいて、本発明は、R17が-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される、セット1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16および17のいずれかの化合物を提供する。
第19の態様セットにおいて、本発明は、R16およびR17が-Hである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および18のいずれかの化合物を提供する。
第20の態様セットにおいて、本発明は、R13が-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキルおよびN、OまたはSから選択される環メンバーとしての1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR13基のアリールまたはヘテロアリール部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、-OCF3、C1-8アルコキシ、-CF3、-CN、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、シアノ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルコキシ-C1-8アルキルからなる群より独立に選択され；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を任意に形成する、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18および19のいずれかの化合物を提供する。
第21の態様セットにおいて、本発明は、R13が下記からなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20のいずれかの化合物を提供する：i）-H、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル；ii）フェニル、ベンジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニルまたは1,3,5-トリアジン-2-イル、これらはそれぞれ-F、Br、Cl、I、-CH3、C1-8アルキル、イソプロピル、-CF3、-CN、-C(CH3)2CN、-OCF3、C1-4アルコキシまたは-CHF2から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい；およびiii）2-チアゾリル、4-チオゾリ、5-チアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、これらはそれぞれC1-8アルキルで置換されていてもよい。
第22の態様セットにおいて、本発明は、R13が-H、Cl、Br、-I、-CH3、ビニル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、シクロプロピル、2,2-ジメチルプロピル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、6-フルオロ-3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、4-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、2-シアノ-3-ピリジル、4-シアノ-3-ピリジル、5-シアノ-3-ピリジル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、6-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、4-フルオロ-2-ピリジル、5-フルオロ-2-ピリジル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、5-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、3-フルオロ-5-シアノフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチル-5-メトキシフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-トリフルオロメチル-3-ピリジル、6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、ベンゾチアゾール-2-イル、3,4-ジフルオロフェニル、3-5-ジフルオロフェニル、2-ピリミジニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、3-メチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-メチル-5-クロロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-2-ピリジル、4-クロロ-2-ピリジル、5-クロロ-2-ピリジル、6-クロロ-2-ピリジル、3-メトキシ-2-ピリジル、4-メトキシ-2-ピリジル、5-メトキシ-2-ピリジル、6-メトキシ-2-ピリジル、1-イソプロピル-4-ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、3-メチル-1-ブチル、シクロペンチル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-メチル-4-チアゾリル、5-メチル-2-チアゾリルおよび4-メチル-2-チアゾリルからなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、および21のいずれかの化合物を提供する。
第23の態様セットにおいて、本発明は、R13が2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、2-チアゾリル、ベンゾチアゾール-2-イル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジルまたは5-トリフルオロメチル-2-ピリジルである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、および22のいずれかの化合物を提供する。
第24の態様セットにおいて、本発明は、R13が2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニルまたは4-クロロフェニルである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、および23のいずれかの化合物を提供する。
第25の態様セットにおいて、本発明は、R13がC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、および21のいずれかの化合物を提供する。
第26の態様セットにおいて、本発明は、R13が2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはイソブチルからなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、および25のいずれかの化合物を提供する。
第27の態様セットにおいて、本発明は、R14がC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、アリール-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキルまたはアリールオキシ-C1-8アルキル、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり；ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合している、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、および26のいずれかの化合物を提供する。
第28の態様セットにおいて、本発明は、R14がC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C5-6ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、-NH(C1-8アルキル)および-N(C1-8アルキル)2、フェニル、フェニル-C1-8アルキル、フェニル-C1-8アルコキシ、フェニル-C(O)O-C1-8アルキル、フェノキシ-C1-8アルキルまたは(フェニル-C1-8アルキル)NH-、C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルキル-C1-8アルキルからなる群より選択され、ここで各フェニル部分はハロゲン、-CF3、-CN、-C1-8アルキルまたは-C1-8アルコキシから独立に選択される1〜3つのメンバーで置換されていてもよく；かつ各シクロアルキル部分はハロゲンおよびC1-8アルキルから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいか、またはフェニル環と任意に縮合している、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、および27のいずれかの化合物を提供する。
第29の態様セットにおいて、本発明は、R14が-CH3、-CF3、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,2-ジメチルプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロペンチルメチル、Ph(CH3)CH2-、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、PhCH2CH2-、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、3,6-ジフルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-フルオロ-6-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-3-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-4-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-5-クロロ-ベンジル、3-フルオロ-4-クロロベンジル、3-フルオロ-5-クロロベンジル、3-フルオロ-6-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,5-ジクロロベンジル、3,6-ジクロロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、2-メチルブチル、CN-CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH(CH3)-、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、4,4,4-トリフルオロブチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル、(1-メチルシクロヘキシル)メチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル、(CH3)3CCH(OH)-、シクロブチルメチル、CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2-、(OH)CH2C(CH3)2CH2-、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロピル、t-ブトキシメチル、t-ブトキシエチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ、4-フルオロベンジルアミノ、t-ブチルアミノ、2-シアノ-2-メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ph-O-CH2-、Ph-O-CH(CH3)-、4-フェノキシベンジル、PhCH2OCH2-、2-テトラヒドロピラニル、3,4-ジクロロフェノキシメチル、3,5-ジクロロフェノキシメチル、3,6-ジクロロフェノキシメチル、2,3-ジクロロフェノキシメチル、2,4-ジクロロフェノキシメチル、2,5-ジクロロフェノキシメチル、2,6-ジクロロフェノキシメチル、2-フルオロフェノキシエチル、3-フルオロフェノキシエチル、4-フルオロフェノキシエチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル、3,3-ジメチルブチル、2-トリフルオロメトキシベンジル、3-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、2-インダニル、1-インダニル、イソブチル、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(R)-CF3CH(CH3)CH2-、(S)-CF3CH(CH3)CH2-、CH3C(O)OCH(t-ブチル)-、HOCH(t-ブチル)-、2-テトラヒドロフラニル、
Figure 2010536796
からなる群より選択され、ここで波線は分子の残部への結合点を示す、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、および28のいずれかの化合物を提供する。
第30の態様セットにおいて、本発明は、R14が3,4-ジフルオロベンジル、シクロブチル、-CH(s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3)CH3、(R)-CH2CH(CF3)CH3、(S)-CH2CH(CF3)CH3、-CH2CH(CF3)CH3、シクロヘキシルメチル、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、シクロブチルメチル、-CH2CH2-t-Bu、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-テトラヒドロフラニル、-CH2CH(CH3)CF3、シクロペンチル、-CH2CH2CF3、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、および29のいずれかの化合物を提供する。
第31の態様セットにおいて、本発明は、R11、R16およびR17が-Hである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29および30のいずれかの化合物を提供する。
第32の態様セットにおいて、本発明は、R11およびR16が-Hである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、および31のいずれかの化合物を提供する。
第33の態様セットにおいて、本発明は、R11およびR17が-Hである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、および32のいずれかの化合物を提供する。
もう一つの局面において、本発明は、前述のセット（すなわち、セット1から33）の任意の1つの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
前述の態様セット1〜33において、それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつそれぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基である。いくつかの好ましい態様において、「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、一価単環式、二環式または多環式多不飽和無置換芳香族炭化水素基を意味し、「ヘテロアリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がない限り、N、O、またはSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に4級化されている、無置換アリール基（または環）を意味する。
もう一つの局面において、本発明は、対象のカリウムイオンチャネルの活性を調節する方法であって、それを必要としている該対象にセット1〜33のいずれかの化合物の有効量を投与して、カリウムチャネルの活性を調節する段階を含む方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、細胞の電位依存性カリウムチャネルを通過する流量を増加させる方法であって、細胞をカリウムイオンチャネルを調節するのに十分な量のセット1〜33のいずれかの化合物と接触させる段階を含む方法を提供する。
もう一つの局面において、本発明は、カリウムイオンチャネルの調節を通じて中枢または末梢神経系障害または状態を治療、予防、阻害または改善する方法であって、そのような治療を必要としている対象にセット1〜33のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、障害または状態は偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、卒中、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、不安、運動ニューロン疾患ならびに尿失禁からなる群より選択される。
さらにもう一つの局面において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルの調節を通じて、てんかん、網膜変性、疼痛、不安、神経変性および双極性障害から選択されるメンバーを治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象にセット1〜33のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、状態または障害はてんかん、発作、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、聴覚損失および双極性障害から選択される。特定の場合において、疼痛は神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛、体性疼痛、皮膚痛、内臓痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、または筋骨格痛から選択されるメンバーである。一つの場合において、状態または障害はてんかんまたは発作である。もう一つの場合において、状態または障害は聴覚損失である。さらに他の場合において、状態または障害は疼痛または不安である。さらに他の場合において、状態または障害は神経変性である。もう一つの場合において、状態または障害は網膜変性である。
III. KCNQチャネルの調節物質についての検定
本発明の化合物のカリウムチャネルを開口する能力を評価するための検定は一般に当技術分野において公知である。当業者であれば、選択した本発明の化合物の特定のイオンチャネルに対する活性を調査するのに適した検定を決めることができる。簡単にするために、以下の議論の一部は典型例としてKCNQ2に焦点を合わせるが、議論は他のカリウムイオンチャネルにも同等に適用することができる。
KCNQモノマーならびにKCNQ対立遺伝子および多型性変異体はカリウムチャネルのサブユニットである。KCNQサブユニットを含むカリウムチャネルの活性を、様々なインビトロおよびインビボ検定を用いて、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオンフラックス、例えば、カリウムまたはルビジウムの測定、カリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャーおよび転写レベルの測定、カリウム依存性酵母成長検定の使用、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー、および電気生理学の使用により評価することができる。
さらに、そのような検定は、KCNQを含むチャネルの活性化物質について試験するために用いることもできる。本明細書の他所において論じるとおり、カリウムチャネルの活性化物質（開口物質）は、カリウムチャネルに起因しうる様々な障害を治療するために有用である。そのような調節物質は、KCNQによって提供されるチャネルの多様性およびKCNQによって提供されるカリウムチャネル活性の調整/調節を調べるためにも有用である。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかの化合物またはセット1〜33のいずれかの化合物などの、本発明のカリウムチャネルの推定調節物質を、組換えもしくは天然いずれかの生物活性KCNQを用いて、またはM電流を発現する神経系由来の細胞のような自然の細胞を用いて試験する。KCNQは単離されていてもよく、細胞内で同時発現もしくは発現されてもよく、または細胞由来の膜で発現されてもよい。そのような検定において、KCNQ2は単独で発現されてホモマーカリウムチャネルを形成するか、または第二のサブユニット（例えば、別のKCNQファミリーメンバー、好ましくはKCNQ3）と同時発現されてヘテロマーカリウムチャネルを形成する。調節を、前述のインビトロまたはインビボ検定の一つを用いて試験する。可能性のあるカリウムチャネル活性化物質で処理した試料または検定物を試験化合物なしの対照試料と比較して、調節の程度を調べる。対照試料（活性化物質で処理していない）を相対カリウムチャネル活性100に割り付ける。KCNQ2を含むチャネルの活性化は、対照に対するカリウムチャネル活性値が110％、より好ましくは130％、より好ましくは170％高い場合に達成される。イオンのフラックスを増大させる化合物は、KCNQ2を含むチャネルが開口する確率を高めることにより、閉じる確率を下げることにより、チャネルを通過するコンダクタンスを高めることにより、および/またはチャネルの数もしくは発現を増大させることにより、イオン電流密度の検出可能な増大を引き起こすことになる。
本発明の化合物の活性は、EC50によって表すこともできる。いくつかの態様において、本発明の化合物はカリウムイオンチャネル検定において約5nMから約10μMのEC50を有する。他の態様において、化合物は約5nMから約3μMのEC50を有する。さらに他の態様において、化合物は約5nMから約0.5μMのEC50を有する。
イオンフラックスの変化を、例えば、KCNQ2、KCNQ2/3またはM電流を含むカリウムチャネルを発現する細胞または膜の分極（すなわち、電位）における変化を調べることにより評価してもよい。細胞分極における変化を調べるための好ましい手段は、「セルアタッチト」モード、「インサイドアウト」モード、「アウトサイドアウト」モード、「穿孔細胞」モード、「1または2電極」モード、または「ホールセル」モードを用いて、電位固定およびパッチクランプ技術により電流または電位における変化を測定することによる（例えば、Ackerman et al., New Engl. J. Med. 336:1575-1595 (1997)参照）。ホールセル電流は標準の方法を用いて都合よく測定する（例えば、Hamil et al., Pflugers. Archiv. 391:85 (1981)参照。他の公知の検定には下記が含まれる：放射性標識ルビジウムフラックス検定および電位感受性色素を用いての蛍光検定（例えば、Vestergarrd-Bogind et al., J. Membrane Biol. 88:67-75 (1988)；Daniel et al., J. Pharmacol. Meth. 25:185-193 (1991)；Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137:59-70 (1994)参照）。自然の細胞において見られるM電流チャネルを通過する、またはKCNQ2もしくはKCNQサブユニットのヘテロ多量体を含むチャネルタンパク質を通過するカリウムフラックスを増大させることができる化合物の検定は、化合物を興味対象のチャネルを有する細胞に接触させ、これらを含むバス溶液に適用することにより実施することができる（例えば、Blatz et al., Nature 323:718-720 (1986)；Park, J. Physiol. 481:555-570 (1994)参照）。一般に、試験する化合物は1pMから100mMの範囲で存在する。
チャネルの機能に対する試験化合物の効果を、電流もしくはイオンフラックスの変化により、または電流およびフラックスの変化の結果により測定することができる。電流またはイオンフラックスの変化は、カリウムまたはルビジウムイオンなどのイオンのフラックスにおける増大または減少のいずれかによって測定する。カチオンを様々な標準的方法により測定することができる。これらはイオンの濃度変化により直接、または膜電位もしくはイオンの放射性標識により間接的に測定することができる。イオンフラックスに対する試験化合物の結果はきわめて変動しうる。したがって、任意の適当な生理的変化を用いて、試験化合物の本発明のチャネルへの影響を評価することができる。試験化合物の効果は、毒素結合検定によって測定することができる。機能上の結果を無傷の細胞または動物を用いて調べる場合、伝達物質放出（例えば、ドーパミン）、ホルモン放出（例えば、インスリン）、公知および特徴づけられていない遺伝マーカー両方への転写的変化（例えば、ノーザンブロット）、細胞体積変化（例えば、赤血球の）、免疫応答（例えば、T細胞活性化）、細胞成長などの細胞代謝の変化またはpH変化、ならびにCa2+、または環状ヌクレオチドなどの細胞内セカンドメッセンジャーの変化などの様々な効果を測定することもできる。
KCNQ2相同分子種は一般に、前述のようなKCNQ2を含むチャネルに実質的に類似の特性を付与することになる。好ましい態様において、真核細胞、例えば、ツメガエル（例えば、アフリカツメガエル（Xenopus laevis））の卵母細胞またはCHOもしくはHeLa細胞などの哺乳動物細胞において、KCNQ2同族体であることが疑われる化合物に接触させて置いた細胞をイオンフラックスの増大または減少について検定する。KCNQ2と同様の様式で化合物によって影響を受けたチャネルはKCNQ2の同族体または相同分子種と考えられる。
前述のようなスクリーニング検定を用いて、本発明の化合物を電位依存性開口カリウムチャネルを開口する能力について試験した。これらの検定の結果を表1〜5に示し、これらの表中、データは試験した化合物の互いの相対効力で表している。表1〜5の化合物番号は実施例1〜5に示す化合物と相互参照されたい。
IV. カリウムチャネル調節物質の薬学的組成物
もう一つの局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を提供する。例示的態様群において、化合物は式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する。もう一つの態様において、本発明は、実施例1〜5および表1〜5に示す化合物を含む薬学的組成物を提供する。
IVa. 化合物（組成物）の製剤
本発明の化合物を多様な経口、非経口および局所剤形で調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物を注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内投与することができる。同様に、本明細書に記載の化合物を吸入により、例えば、鼻内投与することもできる。加えて、本発明の化合物を経皮投与することもできる。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供する。本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供する。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれでもよい。固体型製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は1つまたは複数の物質でありえ、これらは希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用してもよい。
散剤において、担体は微粒子固体であり、これは微粒子活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
散剤および錠剤は、好ましくは5％または10％から70％の活性化合物を含む。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製」なる用語は、活性化合物を担体としてのカプセル化物質と共に製剤してカプセルを提供することを含むことが意図され、ここで活性成分は他の担体と共に、または他の担体なしで担体によって取り囲まれ、この担体はしたがってそれと結合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤を経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスをまず融解し、活性成分を撹拌によってその中に均質に分散する。次いで、溶融均質混合物を好都合なサイズの型に流し入れ、冷却し、それにより固化させる。
液体型製剤には液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で製剤することができる。
経口使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、要望に応じて適当な着色料、着香剤、安定化剤、および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、微粒子活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料を含む水に分散させることによって調製することができる。
同様に含まれるものは固体型製剤で、これらは使用直前に経口投与用の液体型製剤に変換することが意図される。そのような液体型には液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
薬学的製剤は好ましくは単位用量剤形である。そのような剤形において、製剤を適当な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割する。単位用量剤形は、パケット化した錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの別々の量の製剤を含む包装された製剤でありえる。同様に、単位用量剤形はそれ自体でカプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤であってもよく、または包装された形のこれらのいずれかの適当な数であってもよい。
単位用量製剤中の活性成分の量は変動することもあり、または特定の適用および活性成分の効力に応じて0.1mgから10000mg、より典型的には1.0mgから1000mg、最も典型的には10mgから500mgに調節してもよい。組成物は、望まれる場合には、他の適合性治療薬を含むこともできる。
IVb. 有効用量
本発明によって提供される薬学的組成物には、活性成分を治療的有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するために有効な量で含有する組成物が含まれる。特定の適用のために有効な実際の量は、特に、治療中の状態に依存することになる。例えば、疼痛または不安の治療法において投与する場合、そのような組成物は治療中の状態において臨床上適当な程度の軽減を達成するのに有効な量の活性成分を含むことになる。同様に、薬学的組成物を中枢または末梢神経系障害、例えば、パーキンソン病を治療または予防するために用いる場合、治療的有効量はその疾患に特徴的な1つまたは複数の症状（例えば、振戦）をあらかじめ定めた圧力限界未満に低下させる。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書における詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療的有効量は最初は細胞培養検定からもとめることができる。標的血漿濃度は、KCNQチャネルを調節、例えば、活性化または開口することができる活性化合物の濃度となる。好ましい態様において、KCNQチャネル活性は少なくとも30％変化する。KCNQチャネルカリウムフラックスの少なくとも約50％、70％、または90％以上の変化を誘導することができる活性化合物の標的血漿濃度が、現在のところ好ましい。患者におけるKCNQチャネルの変化のパーセンテージをモニターして、達成された血漿薬物濃度の適切さを評価することができ、所望の変化のパーセンテージを達成するために用量を上方または下方に調節することができる。
当技術分野において周知の通り、ヒトで用いるための治療的有効量を動物モデルから決定することもできる。例えば、動物において有効であることが判明している循環濃度を達成するために、ヒトに対する用量を処方することもできる。抗痙攣用量を予測するために特に有用な動物モデルは、最大電気ショック検定である（Fischer RS, Brain Res. Rev. 14: 245-278 (1989)）。ヒトにおける用量は、前述のとおり、KCNQチャネル活性化をモニターし、用量を上方または下方に調節することにより調節することができる。
治療的有効量は、レチガビンなどの同様の薬理活性を示すことが公知の化合物に関するヒトのデータからももとめることができる（Rudnfeldt et al., Neuroscience Lett. 282: 73-76 (2000)）。
当技術分野において周知のとおり、前述の方法および他の方法に基づいてヒトにおける最大の有効性を達成するための用量の調節は、十分に当業者の能力の範囲内である。
例として、本発明の化合物をてんかんなどの例示的疾患の予防および/または治療において用いる場合、投与した化合物の約0.001μMから20μMの循環濃度が有効であると考えられ、約0.01μMから5μMが好ましい。
てんかんなどの例示的疾患の予防および治療にとって好ましい投与様式である、経口投与のための本明細書に記載の化合物の患者用量は、典型的には約1mg/日から約10,000mg/日、より典型的には約10mg/日から約1,000mg/日、最も典型的には約1mg/日から約500mg/日の範囲である。患者の体重に関して言うと、典型的用量は約0.01から約150mg/kg/日、より典型的には約0.1から約15mg/kg/日、最も典型的には約0.5から約10mg/kg/日の範囲である。
他の投与様式のために、投与量および投与間隔は、治療中の特定の臨床適応にとって有効な投与化合物の血漿濃度を提供するために個別に調節することができる。例えば、一つの態様において、急性てんかん発作が最も優位な臨床徴候である場合、本発明の化合物を比較的高濃度で1日に複数回投与することができる。または、一つの態様において、患者が低頻度の定期的または不規則なペースで定期的てんかん発作のみを示す場合、本発明の化合物を最低有効濃度で投与し、低頻度の投与法を用いることがより望ましいこともある。これは、個々の疾患の重症度に見合った治療法を提供することになる。
本明細書において提供する教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさず、なお特定の患者が示す臨床症状を治療するのに完全に有効である、有効な予防または治療法を計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の有無および重症度、好ましい投与様式ならびに選択した薬剤の毒性などの因子を考慮することによる、活性化合物の注意深い選択を含むべきである。
V. 電位依存性カリウムチャネルにおけるイオン流量を増大させる方法
さらにもう一つの局面において、本発明は細胞の電位依存性カリウムチャネルを通過するイオン流量を増加させる方法を提供する。この方法は、標的イオンチャネルを含む細胞を、本明細書に記載の本発明の化合物の、カリウムチャネルの活性を増強するのに十分な量と接触させる段階を含む。一つの態様において、この方法は、標的イオンチャネルを含む細胞を、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかの化合物のカリウムチャネル調節量と接触させる段階を含む。例えば、化合物はカリウムイオンチャネルの活性を増強するのに十分な量で存在する。
本発明の本局面において提供する方法は、電位依存性カリウムチャネルを通過するイオンフラックスを調節することにより治療しうる状態の診断のために、または患者がカリウムチャネルを開口することにより作用する治療薬に反応性かどうかを調べるために有用である。特に、患者の細胞試料を得て、本発明の化合物と接触させ、イオンフラックスを、本発明の化合物、例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかの化合物またはセット1〜33のいずれかの化合物非存在下での細胞のイオンフラックスと比べて測定することができる。イオンフラックスの増加は典型的には、患者がイオンチャネル開口物質の治療法に反応性であることを示す。
VI. 電位依存性カリウムチャネルによって媒介される状態の治療法
特に、電位依存性カリウムチャネルを通過するカリウムイオンフラックスの調節による、一連の状態、障害および疾患の治療において有用である、前述のセット1〜33のいずれかの化合物もしくは式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。特に、本発明は、中枢または末梢神経系障害（例えば、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、不安、ならびに運動ニューロン疾患）の治療において、および神経保護物質（例えば、卒中などを予防するため）として有用である、化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、大発作、小発作、精神運動てんかんまたは焦点発作に続く、痙攣性状態を治療するための薬剤として用いられる。本発明の化合物は、胃食道逆流障害および胃腸低運動障害などの疾患状態を治療する際にも有用である。
本発明の化合物は、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿機能不全、機能亢進性膀胱または排尿筋過活動としても公知の、切迫尿失禁の治療、予防、阻害および改善においても有用である。本発明の方法には、前立腺肥大などの続発性状態に関連するものを含む、混合ストレスおよび切迫尿失禁の予防および治療も含まれる。本発明の方法は、膀胱不安定または尿失禁を経験している、またはこれらに感受性の哺乳動物において所望の膀胱管理を誘導、補助、または維持するためにも有用である。これらの方法には、特発性膀胱不安定、夜尿、夜間頻尿、排尿機能不全および尿失禁を含む、膀胱関連の尿状態および膀胱不安定の予防、治療または阻害が含まれる。同様に、本発明の方法で治療可能または予防可能であるのは、前立腺肥大に続発する膀胱不安定である。本明細書に記載の化合物は、望まれる場合にはいつでも、排尿の一時的遅延を促進する際にも有用である。本発明の化合物は、哺乳動物において膀胱を安定させ、尿失禁、ストレス尿失禁、または混合切迫およびストレス失禁とも呼ばれる切迫およびストレス失禁の組み合わせを促す失禁を治療または予防するために用いてもよい。これらの方法には、前立腺肥大などの続発性状態に関連する尿失禁を予防または治療する際の補助も含まれる。これらの方法は、受容者に排尿の切迫および頻度を制御させるために用いてもよい。本発明の方法には、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿機能不全、機能亢進性膀胱、排尿筋過活動、排尿筋反射亢進または無抑制膀胱としても公知の、切迫尿失禁の治療、予防、阻害および改善が含まれる。
前述のとおり、本発明の方法には、機能亢進性もしくは不安定膀胱、神経因性膀胱、感覚膀胱切迫、または反射亢進膀胱の治療、予防、阻害または改善が含まれる。これらの使用には、尿切迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染または膣炎に関連している、膀胱活動および不安定性に対するものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法は、頻尿・尿意切迫症候群、および低頻度排尿症候群としても公知の弛緩膀胱（lazy bladder）の状態の阻害または矯正を補助するために用いてもよい。本発明の方法は、利尿剤、バソプレシン拮抗薬、抗コリン作動薬、鎮静剤もしくは催眠剤、麻酔薬、α-アドレナリン作動薬、α-アドレナリン作用拮抗薬、またはカルシウムチャネル遮断薬を含む、他の薬剤の投与に関連する、またはそれによって引き起こされる、尿失禁、尿不安定または尿切迫を治療、予防、阻害、または制限するために用いてもよい。
さらに、本発明の化合物は、疼痛、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、および筋骨格痛の治療において有用である。化合物は、それら自体が疼痛の原因でありうる状態、例えば、関節炎状態（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症および痛風性関節炎）および非関節炎症状態（例えば、ヘルニア、破裂および脱出椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋痛症候群、ならびに靭帯剥離および局所筋骨格挫傷に関連する他の状態）を含む、炎症状態を治療するためにも有用である。特に好ましい本発明の化合物は、他の抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびアスピリン）よりも潰瘍発生性が低い。さらに、本発明の化合物は、異常に高い骨格筋緊張に関連する状態および疼痛を治療する際にも有用である。
生理的疼痛は、外部環境からの傷害性の可能性がある刺激による危険を警告するよう設計された、重要な保護メカニズムである。このシステムは特定の一次感覚ニューロンの組を通じて作動し、末梢伝達メカニズムを介して侵害刺激によって活性化される（総説についてはMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知で、伝達速度が遅い、特徴的に直径の小さい軸索である。侵害受容器は侵害刺激の強度、持続時間および質、ならびにそれらの脊髄に対して局所的に組織された突起により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維上に見いだされ、それらには2つの主な型、すなわちA-δ線維（有髄線維）およびC線維（無髄線維）がある。侵害受容器入力により生じた活性は、後角における複雑な処理後に直接、または脳幹中継核を介してのいずれかで、基底腹側視床と、次いで皮質に伝達され、ここで疼痛の感覚が生じる。
疼痛は一般には急性および慢性に分類しうる。急性疼痛は突然始まり、短期である（通常は12週間以内）。これは通常は特定の傷害などの特定の原因に関連し、鋭く重症であることが多い。これは手術、歯の処置、挫傷または捻挫が原因の特定の傷害後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は一般にはいかなる持続性心理学的反応をもたらすこともない。これに対して、慢性疼痛は長期の疼痛で、典型的には3ヶ月よりも長く持続し、著しい心理学的および情動的問題につながる。慢性疼痛のよくある例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性術後疼痛である。
実質的傷害が体組織に、疾患または外傷を介して起こる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢、傷害周囲の局所、および侵害受容器が終結する中枢で感作される。これらの影響は、疼痛の感覚増大につながる。急性疼痛において、これらのメカニズムは、修復過程が起こるのを可能にしうる保護行動を促進する際に有用でありうる。通常は、傷害がいったん治癒すれば、感受性が正常に戻ると予想される。しかし、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒過程よりもはるかに長続きし、神経系の傷害によることが多い。この傷害は、適応不全および異常な活性に関連する感覚神経線維の異常を引き起こすことが多い（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
患者の症状の中で不快感および異常な感受性が特徴となる場合に臨床的疼痛が存在する。患者は非常に不均質でありがちで、様々な疼痛症状を呈しうる。そのような症状には下記が含まれる：1）鈍痛、灼熱痛、または刺痛でありうる、自発痛；2）侵害刺激に対する増幅された疼痛反応（痛覚過敏）；および3）通常は非侵害刺激によって生じる疼痛（異痛症-Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。様々な型の急性および慢性疼痛を患っている患者が類似の症状を有することもあるが、根本にあるメカニズムは異なることもあり、したがって、異なる治療戦略を必要とすることもある。したがって、疼痛は、侵害受容、炎症および神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理に応じていくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
侵害受容疼痛は、組織の傷害により、または傷害を引き起こす可能性のある強烈な刺激により誘導される。疼痛求心性神経は傷害部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終末レベルの脊髄においてニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が知覚される（Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は2つの型の求心性神経線維を活性化する。有髄A-δ線維は速やかに伝達し、鋭い刺痛感覚の原因であるが、無髄C線維はゆっくりした速度で伝達し、鈍いうずく痛みを運ぶ。中等度から重度の急性侵害受容疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（任意の型の外科処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線照射後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こることもある。背痛はヘルニアもしくは破裂椎間板または腰椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋もしくは後縦靭帯の異常が原因となることもある。背痛は自然に消散することもあるが、痛みが12週間を越えて持続する患者では、特に衰弱を起こしうる慢性状態となるものもある。
神経障害性疼痛は現在のところ、神経系の原発性損傷または機能不全によって惹起される、または引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされることがあり、したがって「神経障害性疼痛」なる用語は、多様な病因による多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後疼痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛は、保護的役割を有していないため、病的である。これは、元の原因が消散したかなり後でも残ることが多く、一般には数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でも異なることが多いため、治療が難しい（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147；Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。これらには、痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（正常な非侵害刺激に対する感受性）などの自発痛が含まれ、これは持続性で、発作的または異常誘発疼痛でありうる。
炎症プロセスは、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される、一連の複雑な生化学および細胞事象で、腫脹および疼痛を引き起こす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節炎の疼痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は先進国における最も一般的な慢性炎症状態の1つで、関節リウマチは能力障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的因子および微生物学的因子の両方が重要でありうると示唆している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ1600万人の米国人が症候性骨関節症（OA）または変性関節病を有すると推定されており、そのほとんどが60歳よりも高齢で、人口の年齢が上がるにつれて4000万人まで増加すると予想され、莫大な規模の公衆衛生問題となる（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686；McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。ほとんどの骨関節症患者は、随伴する疼痛のために医療的対処をもとめる。関節炎は心理社会的および身体的機能に著しい影響をおよぼし、その後の人生における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは一生を通じて起こる背痛の間欠的発現から、脊椎、末梢の関節および他の体器官を攻撃する重症慢性疾患までばらつきがある。
炎症性疼痛のもう一つの型は、炎症性腸疾患（IBD）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓に関連する疼痛である。これらの臓器には性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は消化器疼痛および非消化器疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般に遭遇する胃腸（GI）障害には、機能性腸障害（FBD）および炎症性腸疾患（IBD）が含まれる。これらのGI障害には、FBDに関しては胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（IBS）および機能性腹痛症候群（FAPS）、ならびにIBDに関してはクローン病、回腸炎および潰瘍性結腸炎を含む、現在のところ中等度にしか制御されない広範囲の疾患状態が含まれ、これらはすべて定期的に内臓痛を生ずる。他の型の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛ならびに骨盤痛が含まれる。
いくつかの型の疼痛は複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は侵害受容および神経障害性成分の両方を有することに留意すべきである。
他の型の疼痛には下記が含まれる：
・筋痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害が原因の疼痛；
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆のない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛混合頭痛および血管障害に関連する頭痛などの頭痛；ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口腔顔面疼痛。
本発明の化合物は、不安（例えば、不安障害）を治療する際にも用いられる。不安障害は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Third Edition-revised 1987、American Psychiatric Association, Washington, D.C.により出版、ページ235から253参照）において、特徴として不安症状および回避行動を有する精神状態として定義されている。そのような障害に含まれるのは、全般性不安障害、単一恐怖およびパニック障害である。
不安は、他の精神障害、例えば、強迫性障害、外傷後ストレス障害、精神分裂病、気分障害および大うつ病性障害に関連する症状、ならびにパーキンソン病、多発性硬化症、および他の身体不能化障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない、臓器臨床状態に関連する症状としても起こる。
前述の発見を考慮して、本発明は、電位依存性カリウムチャネル、特にM電流を担うチャネルにおけるイオンフラックスを増加させるための化合物、組成物、および方法を提供する。本明細書において用いられる「M電流」、「M電流を担うチャネル」などの用語は、ゆっくり活性化する、不活化しない、ゆっくり非活性化する電位依存性開口K+チャネルを意味する。M電流は多様な神経細胞における活動電位発生の閾値に近い電圧で活性であり、したがって、神経興奮の重要な調節因子である。
最近、電位依存性カリウムチャネルファミリーのメンバーが中枢または末梢神経系の疾患に直接関与していることが明らかにされた。本明細書において提供する縮合複素環はここで、カリウムチャネル調節物質として作用することが明らかにされる。
いくつかの態様において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルの調節を通じて中枢または末梢神経系障害または状態を治療する方法を提供する。この方法において、そのような治療を必要としている対象に、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する化合物またはセット1〜33のいずれかの化合物の有効量を投与する。一つの態様において、本発明は、カリウムイオンチャネルの調節を通じて中枢または末梢神経系障害または状態を治療、予防、阻害または改善する方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要としている対象（すなわち、哺乳動物またはヒト）に、式IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかの化合物またはセット1〜33のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む。
本明細書において提供する化合物は、カリウムチャネル調節物質として有用であり、疾患または状態の治療において電位依存性カリウムチャネルの調節を介して治療的に用いられる。本発明の化合物のカリウムチャネル標的は、KCNQカリウムチャネルなどの電位依存性カリウムチャネルとして本明細書において記載する。前述のとおり、これらのチャネルはKCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5およびKCNQ6のホモ多量体およびヘテロ多量体を含んでいてもよい。2つのタンパク質、例えば、KCNQ2およびKCNQ3のヘテロ多量体は、例えば、KCNQ2/3、KCNQ3/5などと呼ぶ。本発明の化合物および組成物で治療しうる状態には、中枢または末梢神経系障害（例えば、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、不安、ならびに運動ニューロン疾患）が含まれうるが、それらに限定されるわけではない。本発明の化合物および組成物は、神経保護物質（例えば、卒中などを予防するため）としても役立ちうる。好ましい態様において、治療する状態または障害はてんかんまたは発作である。もう一つの好ましい態様において、状態または障害は聴覚損失である。
てんかんまたは他の神経状態を治療するための治療的使用において、本発明の薬学的方法において用いる化合物は、1日に約0.001mg/kgから約1000mg/kgの初期用量で投与する。約0.1mg/kgから約100mg/kgの1日用量範囲がより典型的である。しかし、用量は患者の要求、治療中の状態の重症度、および用いている化合物に応じて変動しうる。特定の状況に適した用量の決定は医師の技術の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適用量よりも低い用量で開始する。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ用量を増やす。望まれる場合には、簡便のために、1日総用量を分割し、1日の中で分けて投与してもよい。
一つの態様群において、本発明は、薬剤として用いるための、本明細書に記載の化合物もしくは前述のセット1〜33のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。一つの態様において、化合物は式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する。もう一つの態様において、化合物は式IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する。
もう一つの態様群において、本発明は、中枢または末梢神経系障害または状態を治療、予防、阻害または改善する際に用いるための、本明細書に記載の化合物もしくは前述のセット1〜33のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的障害または状態には、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、卒中、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、運動ニューロン疾患および尿失禁が含まれる。一つの態様において、化合物は式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する。
さらにもう一つの態様群において、本発明は、中枢または末梢神経系障害または状態を治療、予防、阻害または改善するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは前述のセット1〜33のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的障害または状態には、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、卒中、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、運動ニューロン疾患および尿失禁が含まれる。一つの態様において、化合物は式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1およびIXc-2のいずれかを有する。
実施例
以下の実施例は特許請求する発明を例示するために提供しており、限定するものではない。
本発明の範囲内の化合物は、当業者には公知の様々な反応を用いて、以下に記載するとおりに合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために代替法を用いてもよく、本文書の本文中に記載するアプローチは網羅的ではないが、興味対象の化合物への広く適用可能で実用的な経路を提供することも理解するであろう。
本特許中で特許請求する特定の分子は、異なる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体で存在しえ、これらの化合物のすべてのそのような変異体を特許請求する。
当業者であれば、有機化学の標準的な検査手順中に、酸および塩基がしばしば用いられることも理解するであろう。親化合物が必要な固有の酸性度または塩基性度を有する場合、本特許の範囲内で記載される実験手順中にそれらの塩が生成されることもある。
以下の実施例において、特に記載がない限り、温度は摂氏度（℃）で示し；操作は室温または周囲温度（典型的には約18〜25℃の範囲）で実施し；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（典型的には4.5〜30mmHg）、浴温60℃までで実施し；反応経過は典型的にはTLCで追跡し、反応時間は例示のために示すにすぎず；融点は未補正であり；生成物は十分な1H-NMRおよび/または微量分析データを示し；収率は例示のために示すにすぎず；以下の通常の略語も用いている：mp（融点）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、min（分）、およびh（時間）。
化合物は、以下に詳細に記載する5つの関連する方法を用いて調製した。実施例1〜5は各方法およびその方法を用いて調製した化合物を示す。
実施例1
N-(3-シクロプロピル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド（g）の調製
方法1
Figure 2010536796
N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（a）の合成：ピリジン（100mL）中の2-アミノ-5-フルオロピリジン（25g、0.22mol）に塩化p-トルエンスルホニル（47.5g、0.25mol）を少しずつ加えて処理し、80℃で2時間加熱した。冷却した材料を濃縮して大部分のピリジンを除去した。得られた粘稠溶液を200mlの酢酸エチルと、次いで200mlの水で希釈した。得られた懸濁液を約1時間撹拌して固体を粉砕し、次いでろ過した。ろ過ケークを水と、次いで冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して59gの淡褐色固体を得た。Rf0.43、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 266 (M+H)。
2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド（b）の合成：N,N-ジメチルホルムアミド（370mL）中の水素化ナトリウム（5.0g、0.21mol）にN-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物a、50g、0.2mol）を少しずつ加えて処理した。20分間撹拌した後、ヨードアセトアミド（30g、0.2mol）を一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して褐色固体を得た。粗製材料を500mlの酢酸エチルおよび100mlの水で希釈し、2時間撹拌した。固体をろ取し、乾燥して、36gの2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミドを得た。Rf0.37、ニート酢酸エチル MS m/z 324 (M+H)。
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（c）の合成：2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド（化合物b、36g、0.11mol）を360mLのジクロロメタンに溶解し、135mLのTFAAで処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに加え、ガスの発生が止まるまで撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体（33g）を得た。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィ（0〜100％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、17gの2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-アセトアミドを得た。Rf0.39、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 248 (M+H)。
N-(3-ブロモ-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（d）の合成：N-ブロモスクシンイミド（2.96g、0.0166mol）をアセトニトリル（70mL）中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-アセトアミド（化合物c、3.74g、0.0151mol）の溶液に加え、室温で撹拌した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、生成物をオフホワイト固体で得た。Rf0.47、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 327 (M+H)。
N-(3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（e）の合成：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.0797g、0.000069mol）をテトラヒドロフラン中0.50Mの臭化シクロプロピル亜鉛（4.1mL）およびテトラヒドロフラン（20.0mL）中のN-(3-ブロモ-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（化合物d、0.225g、0.000690mol）の溶液に加え、反応混合物を3時間加熱還流した。さらにテトラヒドロフラン中0.50Mの臭化シクロプロピル亜鉛（4.1mL）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.080g）を追加し、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、N-(3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを黄色固体で得た。Rf0.46、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 287 (M+H)。
3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン（f）の合成：6.00Mの水酸化ナトリウム水溶液（1.0mL）をメタノール（2.00mL、0.0494mol）およびテトラヒドロフラン（2.0mL、0.0246mol）中のN-(3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（化合物e、0.197g、0.000617mol）の溶液に加え、反応混合物を55℃で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（5％メタノール/ジクロロメタン）で精製して黄色固体を得た。Rf0.41、5％メタノール/ジクロロメタン；MS m/z 192 (M+H)。
N-(3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド（g）の合成：塩化Tert-ブチルアセチル（0.040mL、0.00029mol）をピリジン（0.0637g、0.00081mol）を含むアセトニトリル（5.00mL）中の3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン（化合物f、0.054g、0.00027mol）の溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサンからニート酢酸エチル）で精製して、N-(3-シクロプロピル-6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミドを黄色固体で得た。Rf0.41、5％メタノール/ジクロロメタン；MS m/z 289 (M+H)。SH-SY5Y_EC50（μM）：2.5464。
下記の化合物を方法1の手順に従って調製した。一つの態様において、2-アミノピリダジンを、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン部分を含む化合物67、68、74、76および78の調製用の出発原料として用いた。以下に挙げる各化合物の後の番号は、表1に挙げる化合物番号に対応している。
下記は方法1によって調製した化合物のリストである：
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 8
3,3-ジメチル-N-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 9
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 10
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 11
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 12
2-(4-フルオロフェニル)-N-(5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 13
N-(3-シクロプロピル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 14
N-(6-フルオロ-3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 15
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 16
N-(6-フルオロ-3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 17
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 18
3,3-ジメチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 19
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 20
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 21
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)アセトアミド 22
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 23
4,4-ジメチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ペンタンアミド 24
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド 25
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド 26
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 27
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 28
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 29
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 30
N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 31
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 32
N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 33
2-(1-メチルシクロペンチル)-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 34
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 35
N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 36
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 37
N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 38
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 39
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 40
N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 41
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 42
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 43
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 44
N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 45
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 46
N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 47
N-(3-シクロペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 48
N-(3-シクロペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 49
N-(3-シクロペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 50
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 51
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 52
N-(3-イソペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 53
N-(3-シクロヘキシル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 54
N-(3-シクロペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 55
N-(3-シクロペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 56
2-シクロプロピル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 57
3-メチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ペンタンアミド 58
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 59
3,3,3-トリフルオロ-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 60
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 61
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 62
3-メチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 63
N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド 64
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 65
N-(3-(シクロヘキシルメチル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 66
3,3-ジメチル-N-(6-メチル-3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 67
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(6-メチル-3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 68
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 69
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 70
2-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 71
2-シクロペンチル-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 72
4,4-ジフルオロ-N-(3-ネオペンチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 73
N-(3-シクロプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 74
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド 75
N-(3-シクロプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 76
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド 77
N-(3-シクロプロピル-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド 78
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド 79
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド 80
N-(3-シクロプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 81
3,3-ジメチル-N-(3-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 82
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 83
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 84
N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド 85
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 86
4,4-ジフルオロ-N-(3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 87
3,3-ジメチル-N-(3-ネオペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 88
(R)-N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 89
(S)-N-(3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 90
表1は、化合物の選択のために、FLIPR（蛍光測定撮像プレート読み取り器）検定でのSH-SY5Y自然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、分子量計算値および分子量測定値を示す。表1の化合物番号は実施例1において上で挙げたそれぞれの化合物番号に対応している。
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
「+」は10μM＞EC50＞3μMを意味する
「++」は3μM＞EC50＞0.5μMを意味する
「+++」はEC50＜0.5μMを意味する
実施例2
N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)アセトアミド（92）の調製
方法2
Figure 2010536796
2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド（h）の合成：ベンゼンアセトアミド（3.0g、0.022mol）をジクロロメタン（60mL）に溶解し、N-ブロモスクシンイミド（4.0g、0.022mol）を加えた。反応混合物を室温、UV光の下で24時間撹拌した。混合物を水に加え、層を分離した。有機層を水（2×50mL）と、次いで食塩水（1×50mL）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いでシリカ上でクロマトグラフィ（40％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド、化合物hを得た。Rf0.37、40％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 216 (M+H)。
2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)-2-フェニルアセトアミド（j）の合成：水素化ナトリウム（0.040g、0.0017mol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に懸濁し、0℃まで冷却した。N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（化合物a、0.37g、0.0014mol）を加え、15分間撹拌した。2-ブロモ-2-フェニルアセトアミドh（0.3g、0.001mol）を加え、次いで反応混合物を室温まで加温し、24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、次いで乾燥し、次いでシリカ上でクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)-2-フェニルアセトアミド（化合物j）を得た。Rf0.42、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 400 (M+H)。
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（k）の合成：2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)-2-フェニルアセトアミド（化合物j、0.370g、0.00093mol）をジクロロメタン（5.0mL）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（2.0mL、0.014mol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで飽和NaHCO3（3×50mL）で洗浄した。溶媒を除去して清浄な2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミドを得た。Rf0.41、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 324 (M+H)。
6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（l）の合成：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（化合物k、0.190g、0.0006mol）をメタノール（8.0mL）および水（2ml）に溶解した。これに炭酸カリウム（0.2g、0.002mol）を加えた。反応混合物をマイクロ波により100℃で45分間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（100mL）および酢酸エチル（100mL）の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いでシリカ上でクロマトグラフィ（55：40：5、DCM：アセトニトリル：MeOH）にかけて、6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミンを得た。Rf0.40、（55：40：5、DCM：アセトニトリル：MeOH）；MS m/z 228 (M+H)。
N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（92）の合成：6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（化合物l、0.075g、0.00033mol）をテトラヒドロフラン（5.0mL）に溶解し、ピリジン（29uL、0.00036mol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化4-フルオロフェニルアセチル（48uL、0.00036mol）を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水（25mL）およびEtOAc（25mL）の間で分配した。層を分離し、有機層を3×20mLの水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いでシリカ上でクロマトグラフィ（70％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドを得た。Rf0.37、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 364 (M+H)。SH-SY5Y_EC50（μM）：0.7321。
下記の化合物を方法2の手順に従って調製した。一つの態様において、2-アミノピリダジンを、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン部分を含む化合物271、272、305、306、308、309、316、339および346を調製する際の出発原料として用いた。もう一つの態様において、2-アミノピリミジンを、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン部分を含む化合物317〜325および329〜333を調製するための出発原料として用いた。以下に挙げる各化合物の後の番号は、表2の化合物番号に対応している。
下記は方法2によって調製した化合物のリストである：
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 91
N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 92
N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 93
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 94
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 95
N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 96
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 97
2-シクロペンチル-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 98
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 99
3,3-ジメチル-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 100
2-フェニル-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 101
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 102
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 103
3,3,3-トリフルオロ-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 104
4,4,4-トリフルオロ-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 105
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 106
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 107
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 108
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルプロパンアミド 109
2-フェニル-N-(3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 110
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 111
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 112
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 113
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルプロパンアミド 114
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 115
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 116
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 117
2-シクロペンチル-N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 118
N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 119
N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 120
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 121
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 122
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 123
N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 124
2-シクロペンチル-N-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 125
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 126
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 127
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 128
2-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 129
N-(6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 130
N-(6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 131
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド 132
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 133
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-フェニルプロパンアミド 134
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 135
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 136
2-(4-シアノフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 137
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 138
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,5,5-トリメチルヘキサンアミド 139
2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 140
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 141
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 142
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-p-トリルアセトアミド 143
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 144
2-(4-クロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 145
6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカルバミン酸ベンジル 146
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルペンタンアミド 147
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 148
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 149
N-(3-(4-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 150
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ヘキサ-5-インアミド 151
N-(6-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 152
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 153
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 154
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 155
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 156
2-シクロヘキシル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 157
N-(3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 158
N-(6-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 159
N-(6-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 160
6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカルバミン酸ベンジル 161
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 162
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 163
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 164
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 165
N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 166
N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 167
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 168
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 169
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 170
2-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 171
3-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 172
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 173
5,5,5-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ペンタンアミド 174
N-(3-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 175
N-(3-(3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 176
N-(3-(4-シアノフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 177
3,3-ジメチル-N-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 178
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 179
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 180
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド 181
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 182
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 183
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 184
2-シクロブチル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 185
N-(3-(4-フルオロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 186
N-(3-(4-フルオロフェニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 187
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド 188
4-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル-4-オキソブチルアセテート 189
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド 190
4-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル-4-オキソブチルアセテート 191
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド 192
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 193
2-シクロブチル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 194
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 195
N-(3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 196
N-(3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 197
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 198
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 199
N-(6-フルオロ-3-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 200
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 201
2,2-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 202
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 203
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 204
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 205
2-tert-ブトキシ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 206
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 207
2-tert-ブトキシ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 208
N-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 209
N-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 210
N-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 211
N-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 212
1-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロフェネチル)尿素 213
1-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロベンジル)尿素 214
1-tert-ブチル-3-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)尿素 215
N-(6,7-ジクロロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 216
N-(6,7-ジクロロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 217
3-シアノ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 218
N-(6,7-ジクロロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 219
3-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 220
N-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 221
2-シクロペンチル-N-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 222
3,3-ジメチル-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 223
2-シクロペンチル-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 224
3,3-ジメチル-N-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 225
2-シクロペンチル-N-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 226
N-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 227
N-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 228
N-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 229
N-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 230
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド 231
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェノキシプロパンアミド 232
N-(6,7-ジクロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 233
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3,3-トリメチルブタンアミド 234
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3,3-トリメチルブタンアミド 235
N-(6,7-ジクロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 236
2-(ベンジルオキシ)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 237
2-(4-クロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 238
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 239
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド 240
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 241
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 242
(R)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド 243
(S)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド 244
N-(7-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 245
N-(7-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 246
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 247
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド 248
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 249
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパンアミド 250
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド 251
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 252
(R)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-2-フェニルアセトアミド 253
(S)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メトキシ-2-フェニルアセトアミド 254
N-(6-フルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 255
N-(3-(2,4-ジフルオロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 256
N-(3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 257
N-(3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 258
N-(6-シアノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 259
N-(6-シアノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 260
3-tert-ブトキシ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 261
N-(6,8-ジフルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 262
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 263
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 264
2-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 265
2-シクロブチル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 266
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 267
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 268
2-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 269
2-シクロブチル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 270
N-(6-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 271
N-(6-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 272
N-(6-フルオロ-3-p-トリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 273
3-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 274
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 275
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 276
3-tert-ブトキシ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 277
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 278
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド 279
3-シクロプロピル-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 280
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 281
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 282
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド 283
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド 284
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド 285
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 286
3-tert-ブトキシ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 287
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 288
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 289
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 290
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘプタンカルボキサミド 291
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド 292
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘプタンカルボキサミド 293
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘプタンカルボキサミド 294
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド 295
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 296
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 297
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 298
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 299
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 300
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 301
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-シクロペンチルアセトアミド 302
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 303
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 304
3,3-ジメチル-N-(6-メチル-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 305
2-(4-フルオロフェニル)-N-(6-メチル-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド 306
3,3,3-トリフルオロ-N-(7-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 307
3,3-ジメチル-N-(6-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 308
2-(4-フルオロフェニル)-N-(6-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド 309
2-(4-クロロフェニル)-N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 310
2-シクロペンチル-N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 311
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 312
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 313
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 314
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 315
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(6-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 316
N-(6-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 317
N-(6-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 318
N-(6-クロロ-3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 319
N-(6-クロロ-3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 320
N-(6-クロロ-3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 321
N-(6-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 322
3,3-ジメチル-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ブタンアミド 323
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アセトアミド 324
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ブタンアミド 325
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 326
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 327
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 328
N-(3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 329
N-(3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 330
N-(3-(3-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 331
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 332
N-(6-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 333
N-(6-フルオロ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキサミド 334
N-(3-(3-クロロフェニル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキサミド 335
3,3-ジメチル-N-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 336
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 337
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 338
N-(6-メトキシ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 339
(S)-1-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアセテート 340
(S)-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド 341
3,3-ジメチル-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 342
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 343
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 344
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 345
N-(6-メトキシ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 346
表2は、化合物の選択のために、FLIPR検定でのSH-SY5Y自然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、分子量計算値および分子量測定値を示す。表2の化合物番号は実施例2において上で挙げたそれぞれの化合物番号に対応している。
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
Figure 2010536796
「+」は10μM＞EC50＞3μMを意味する
「++」は3μM＞EC50＞0.5μMを意味する
「+++」はEC50＜0.5μMを意味する
実施例3
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド（381）の調製
方法3
Figure 2010536796
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（m）の合成：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-アセトアミド（化合物c、6g、0.02mol）、2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール（6.8g、32mmol）、炭酸カリウム（7000mg、0.05mol）、およびトリフェニルホスフィン（1000mg、0.005mol）を60mlのジオキサン/エタノール2：1溶液で希釈し、酢酸パラジウム（500mg、0.002mol）で処理した。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、得られた固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで乾燥して、3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミンを黄色固体で得た。Rf0.37、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 285 (M+H)。
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド（381）の合成：ピリジン（0.2mL）中の3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（化合物m、250mg、0.0009mol）を塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル（0.134mL、0.0011mol）で処理し、室温で約45分間振盪した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドを白色固体で得た。Rf0.32、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 395 (M+H)。SH-SY5Y_EC50（μM）：2.1258。
下記の化合物を方法3の手順に従って調製した。一つの態様において、2-アミノピリダジンを、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン部分を含む化合物382、385〜390、394〜397および415を調製する際の出発原料として用いた。もう一つの態様において、2-アミノピリミジンを、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン部分を含む化合物362および377を調製するための出発原料として用いた。以下に挙げる各化合物の後の番号は、表3の化合物番号に対応している。
下記は方法3によって調製した化合物のリストである：
N-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 347
N-(6-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 348
N-(6-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 349
N-(3-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 350
N-(6-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 351
N-(6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 352
N-(6-フルオロ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 353
N-(3-(5-シアノピリジン-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 354
N-(6-フルオロ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 355
N-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-(6-フルオロ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 356
N-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-(6-フルオロ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 357
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-N-(3,3-ジメチルブタノイル)-3,3-ジメチルブタンアミド 358
N-(6-フルオロ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 359
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 360
N-(6-フルオロ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 361
N-(6-フルオロ-3-(ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 362
N-(3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 363
N-(3-(4-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 364
N-(6-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 365
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 366
N-(6-フルオロ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 367
N-(6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 368
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 369
N-(6-フルオロ-3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 370
N-(6-フルオロ-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 371
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4-ジメチルペンタンアミド 372
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジメチルブタンアミド 373
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 374
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロペンチル)アセトアミド 375
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 376
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 377
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド 378
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 379
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-シクロペンチルアセトアミド 380
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド 381
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 382
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 383
N-(6-フルオロ-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 384
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 385
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタンアミド 386
3,3-ジメチル-N-(6-メチル-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 387
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(6-メチル-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 388
4,4-ジフルオロ-N-(6-メチル-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 389
2-(4-フルオロフェニル)-N-(6-メチル-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド 390
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 391
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 392
N-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 393
3,3-ジメチル-N-(6-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 394
2-(4-フルオロフェニル)-N-(6-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド 395
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(6-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)ブタンアミド 396
4,4-ジフルオロ-N-(6-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 397
3,3-ジメチル-N-(6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 398
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 399
2-(4-フルオロフェニル)-N-(6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 400
4,4,4-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド 401
4,4-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 402
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 403
3,3-ジメチル-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 404
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 405
3,3-ジメチル-N-(3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 406
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 407
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 408
4,4-ジフルオロ-N-(3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 409
N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 410
4,4-ジフルオロ-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 411
2,2-ジフルオロ-N-(6-フルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド 412
2,2-ジフルオロ-N-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド 413
3,3-ジメチル-N-(3-(チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 414
N-(6-メトキシ-3-(チアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 415
3,3-ジメチル-N-(3-(2-メチルチアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 416
3,3-ジメチル-N-(3-(5-メチルチアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 417
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(3-(5-メチルチアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 418
表3は、化合物の選択のために、FLIPR検定でのSH-SY5Y自然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、分子量計算値および分子量測定値を示す。表3の化合物番号は実施例3において上で挙げた各化合物の後の化合物番号に対応している。
Figure 2010536796
Figure 2010536796
「+」は10μM＞EC50＞3μMを意味する
「++」は3μM＞EC50＞0.5μMを意味する
「+++」はEC50＜0.5μMを意味する
実施例4
3,3-ジメチル-N-[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ブチルアミド（419）の調製
方法4
Figure 2010536796
5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（n）の合成：2-アミノ-6-メチルピリジン（5g、0.05mol）をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解した。ブロモピルビン酸エチル（9g、0.05mol）を加え、混合物を4時間還流した。反応混合物を冷却し、生成した固体をろ過して、6グラムの5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。Rf0.45、2％メタノール/ジクロロメタン；MS m/z 205 (M+H)。
3-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（O）の合成：N-ブロモスクシンイミド（0.288g、0.00162mol）をアセトニトリル（7mL）中の5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物n、0.3g、0.001mol）の溶液に0℃で少しずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。溶媒を除去し、次いで水（10mL）および酢酸エチル（10mL）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで除去した。粗生成物を30％酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィにかけ、3-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体で得た。Rf0.35、80％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 284 (M+H)。
5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（p）の合成：3-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物o、0.6g、0.002mol）、炭酸カリウム（0.6g、0.004mol）、トリフェニルホスフィン（0.06g、0.0002mol）、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（0.4g、0.002mol）およびビス(アセタト)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)（0.08g、0.0001mol）をマイクロ波バイアル中で混合した。混合物をアルゴンでパージした。イソプロピルアルコール（20mL）および水（3mL）を加えた。混合物をマイクロ波で25分間加熱（120℃）した。溶媒を除去し、次いで水（10mL）および酢酸エチル（10mL）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで除去した。粗生成物を50％酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィにかけ、350mgの5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを白色固体で得た。Rf0.42、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 349 (M+H)。
5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（q）の合成：水酸化カリウム（0.2g、0.003mol）を、メタノール（0.4mL）および水（4.7mL）中の5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物p、0.35g、0.0010mol）の懸濁液に加えた。80℃で1時間撹拌した。メタノールを除去し、6N HClを残渣にpH約5になるまで加えた。生成した白色固体をろ過して、290mgの5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を白色固体で得た。Rf0.20、100％酢酸エチル；MS m/z 319 (M-H)。
[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（r）の合成：5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（0.28g、0.00087mol）をtert-ブチルアルコール（化合物q、6mL、0.06mol）およびトリエチルアミン（0.15mL、0.0010mol）に溶解した。ジフェニルホスホン酸アジド（0.23mL、0.0010mol）を加え、85℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水を加え、溶媒を蒸発させた。水層を酢酸エチルで抽出した。 有機層を合わせ、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で除去した。粗生成物を60％酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィにかけ、130mgの[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固体で得た。Rf0.40、60％酢酸エチル；MS m/z 392 (M+H)。
5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン（s）の合成：1,4-ジオキサン（0.8mL）中4Mの塩化水素を[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（化合物r、0.14g、0.00036mol）に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、0.1gを黄色油状物で得た。Rf0.42、100％酢酸エチル；MS m/z 292 (M+H)。
3,3-ジメチル-N-[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a] ピリジン-2-イル]-ブチルアミド（419）の合成：5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアミン（化合物s、0.05g、0.0002mol）をアセトニトリル（0.9mL）およびピリジン（0.03mL、0.0003mol）に溶解した。塩化t-ブチルアセチル（0.028mL、0.00020mol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで除去した。粗生成物を60％酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィにかけ、39mgの3,3-ジメチル-N-[5-メチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ブチルアミドを白色固体で得た。Rf0.27、100％酢酸エチル；MS m/z 390 (M+H)。SH-SY5Y_EC50：0.3399。
下記の化合物を方法4の手順に従って調製した。以下に挙げる各化合物の後の番号は、表4の化合物番号に対応している。
下記は方法4によって調製した化合物のリストである：
3,3-ジメチル-N-(5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 419
4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(5-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ブタンアミド 420
表4は、化合物の選択のために、FLIPR検定でのSH-SY5Y自然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、分子量計算値および分子量測定値を示す。表4の化合物番号は実施例4において上で挙げた各化合物の後の化合物番号に対応している。
Figure 2010536796
 「+」は10μM＞EC50＞3μMを意味する
「++」は3μM＞EC50＞0.5μMを意味する
「+++」はEC50＜0.5μMを意味する
実施例5
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド（7）の調製
方法5
Figure 2010536796
N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（1）の合成：2-アミノ-5-フルオロピリジン（4.0g、0.036mol）をピリジン（40mL）に溶解し、塩化p-トルエンスルホニル（7.5g、0.039mol）を加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱し、次いで冷却して、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を水（100mL）および酢酸エチル（100mL）の間で分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し（3×100mL）、次いで乾燥し、溶媒を除去して、清浄なN-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド1を得た。Rf0.42、50％E/H；MS m/z 267 (M+H)。
2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド（2）の合成：水素化ナトリウム（0.43g、0.018mol）をN,N-ジメチルホルムアミド（67.4mL）と混合し、N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド1（4.0g、0.015mol）を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ヨードアセトアミド（3.3g、0.018mol）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）に加え、酢酸エチル（4×75mL）で抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン中5％メタノールを用いてクロマトグラフィにかけ、2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド2を得た。Rf0.26、5％メタノール.ジクロロメタン；MS m/z 324 (M+H)
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（3）の合成：2-(5-フルオロ-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド（1.5g、0.0046mol）をジクロロメタン（18mL）と混合し、無水トリフルオロ酢酸（10mL、0.09mol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、次いで飽和NaHCO3（3×50mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（70％酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド3を得た。Rf0.35、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 248 (M+H)
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（4）の合成：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（0.89g、0.0036mol）をアセトニトリル（20mL）に溶解し、0℃で冷却した。N-ヨードスクシンイミド（0.89g、0.0040mol）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を水（100mL）に加え、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（60％酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド4を得た。Rf0.40、60％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 374 (M+H)。
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（5）の合成：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（0.500g、0.00134mol）をテトラヒドロフラン（16mL）に溶解し、-78℃で冷却した。N-ブチルリチウム（シクロヘキサン中2モル濃度、1.6mL）を加え、反応混合物を-20℃まで15分間加温し、次いで-78℃まで冷却した。ヨウ化メチル（110uL、0.0017mol）を加え、反応混合物を室温まで戻した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド5を得た。Rf0.47、50％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 262 (M+H)。
6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（6）の合成：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド（0.188g、0.00072mol）をメタノール（4.0mL）および水（0.5mL）に溶解した。炭酸カリウム（0.40g、0.0029mol）を加え、マイクロ波中、100℃で45分間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（50mL）および酢酸エチル（50mL）の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いでシリカ上でクロマトグラフィ（55：40：5、DCM：アセトニトリル：MeOH）にかけ、6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミンを得た。Rf0.47、（55：40：5、DCM：アセトニトリル：MeOH）；MS m/z 166 (M+H)。
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド（7）の合成：6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン（0.033g、0.00020mol）をジクロロメタン（3.0mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.070mL、0.00040mol）を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル（29uL、0.00024mol）を加えた。混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（70％酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミドを得た。Rf0.43、70％酢酸エチル/ヘキサン；MS m/z 276 (M+H)。SH-SY5Y_EC50（μM）：10。
下記の化合物を方法5の手順に従って調製した。以下に挙げる各化合物の後の番号は、表5の化合物番号に対応している。
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 421
N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 422
N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド 423
3,3,3-トリフルオロ-N-(6-フルオロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンアミド 424
N-(6-フルオロ-3-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド 425
2-(4-フルオロフェニル)-N-(7-(トリフルオロメチル)-3-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド 426
3,3,3-トリフルオロ-N-(7-(トリフルオロメチル)-3-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリン-2-イル)プロパンアミド 427
N-(5-(ベンジル(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3,3-ジメチルブタンアミド
表5は、化合物の選択のために、FLIPR検定でのSH-SY5Y自然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、分子量計算値および分子量測定値を示す。表5の化合物番号は実施例5において上で挙げた各化合物の後の化合物番号に対応している。
Figure 2010536796
 「+」は10μM＞EC50＞3μMを意味する
「++」は3μM＞EC50＞0.5μMを意味する
「+++」はEC50＜0.5μMを意味する
実施例6
材料および方法
SH-SY5Y細胞、マウス神経芽細胞腫、ラット神経膠腫雑種細胞株はM電流を機能的に発現する（Robbins et al., J. Physiol. 451: 159-85 (1992)。KCNQ2、KCNQ3およびKCNQ5は分化したSH-SY5Y細胞中で強く発現されると報告されているため、SH-SY5Y M電流は、少なくとも部分的には、これらの遺伝子からなると思われ（Selyanko et al., J. Neurosci. 19(18): 7742-56 (1999)；Schroeder et al., J. Biol Chem. 275(31): 24089-95 (2000)）、KCNQ3ドミナントネガティブ構築物はこれらの細胞中のM電流密度を低下させる（Selyanko et al., J. Neurosci. 22(5): RC212 (2002)。
SH-SY5Yを、10％ウシ胎仔血清、0.05mMピリドキシン、0.1mMヒポキサンチン、400nMアミノプテリン、16mMチミジン、50μgml-1ゲンタマイシンおよび10mM HEPESを添加したDMEM（高グルコース）中、37℃、5％CO2の加湿雰囲気のインキュベーター内で維持した。細胞を96穴プレートに播種し、試験前に10μM PGE1および50μMイソメチルブチルキサンチンを増殖培地に加えて分化させた。
分化したSH-SY5Y細胞を、5mM DiBACを含むアール平衝塩溶液（EBSS）中で1時間インキュベートすることにより、電位感受性色素を負荷した。負荷後、5mM DiBACを含む薬物溶液を各ウェルに加えた。蛍光の変化を30秒ごとに25分間測定した。蛍光の最大変化を測定し、陽性対照物質存在下で得た最大反応のパーセンテージで表した。
実施例7
抗痙攣活性についてのインビボラット検定
雄ウィスターラットを、抗痙攣試験の前に、1ケージに4匹ずつ、定期的明暗周期（0600〜1800に点灯）で1週間飼育した。電気ショック発作を誘導するために用いた機器はWalhquist Instrument Co., Salt Lake City, UTから入手した。ショックレベル150mA、持続時間0.2秒に設定した。1％プロパラカイン溶液1滴をラットの各眼に点眼し、電極を眼の上に設置し、ショックを与えた。後脚伸展までの潜時を0.1秒単位で測定した。伸展が6秒以内に起こらなかった場合、ラットは保護されたと評価し、値を6秒と記録した。
KCNQ開口物質を水中0.5％カルボキシメチルセルロースまたは水中0.5％メチルセルロースのいずれかでホモジナイズし、スチール製18ゲージラット栄養チューブから体重1kgあたり2mLの量で経口投与した。1回投与スクリーニング検定において、媒体群およびKCNQ開口物質群の発作までの潜時をt検定を用いて比較した。典型的には、開口物質10mg/kgの用量を用いる。しかし、開口物質で1、3、10および30mg/kgの用量を用いる用量反応実験を行うことが可能である。
1回投与スクリーニング検定において、媒体群および10mg/kg群の発作までの潜時をt検定を用いて比較した。用量反応試験における発作までの潜時を分散分析にかけ、ダネットの方法（JMP(著作権) ver 5.1、SAS）を用いてすべての用量群を媒体と比較した。すべての場合に、p≦0.05であれば効果は有意であると考えた。表6および7はスクリーニングおよび用量反応データの例を示す。
Figure 2010536796
 + 2〜3匹が保護された
++ 4〜6匹が保護された
+++ 7〜8匹が保護された
Figure 2010536796
神経障害性疼痛についてのインビボラット検定
神経障害性疼痛状態を、KimおよびChung（Kim, S. H. & Chung, J. M. (1992) Pain 50:355-363）によって記載された方法と類似の神経損傷モデルを用いて、ラットで誘導する。体重200〜300グラムのラット（雄Sprague-Dawley、Charles River、Wilmington、MA）を用いた。飼料および水は試験中以外は自由に摂取可能とし、ハロタンで麻酔して、L5脊髄神経を露出し、注意深く分離し、4.0シルク縫合糸を用いて背根神経節の遠位できつく結紮する。傷を縫合し、ラットを個別のケージで回復させる。L5神経結紮後の触覚異痛症に対するKCNQ開口物質の効果を試験するために、フォン・フライ触覚逃避反応閾値をもとめる。試験動物を、床が足底表面に接触可能なワイヤーメッシュ製の、壁で仕切られた箱に入れる。触覚試験を、ハンドル上に固定された、それぞれ約3cmの長さで、直径および堅さが漸増する、較正したナイロン繊維（フォン・フライ・ヘア）のセットを用いて行う。中間のヘアで開始し、繊維の先端をラットの足底表面にあて、わずかに曲がるまで圧をかける。ラットが足を上げて反応すれば、1つ下のヘアを試験する。4秒後に後足を上げなければ陰性反応と評価し、1つ上のヘアを適用する。反応の最初の変化以降、合計6回の反応に対してディクソンのアップダウン法を適用し、50％足逃避反応閾値をもとめる。データ分析は、前述のとおり、分散分析および適当な事後比較（P<0.05）を用いて実施した。ED50値を最小自乗線形回帰を用いて推定した。
異痛症の規準線測定を、被検動物の選定および化合物の投与の直前に行う。異痛症であることが判明したラットのみ（平均50％グラム逃避反応閾値＜5）をそれぞれの日の試験の被検動物として選定する。サンプルサイズは使用可能な異痛症動物の数に応じて変動し、一般には治療群あたり5〜8匹である。KCNQ開口物質を水中0.5％カルボキシメチルセルロースまたは水中0.5％メチルセルロースのいずれかでホモジナイズし、スチール製18ゲージラット栄養チューブから体重1kgあたり2mLの量で経口投与した。用量範囲は1〜100mg/kgで、典型例では1、3、10および30mg/kgを用いてED50値を出す。開口物質は典型的には試験の30分から2時間前に投与する。追加の足逃避反応閾値を、化合物投与後の様々な間隔で測定する。例153および19をこの検定で評価した。例153はED50値が1.9mg/kgで、例19はED50が10mg/kgである。
炎症性疼痛についてのインビボラットモデル
この急性炎症のモデルにおいて、カラゲナンを足に注射して局所炎症および痛覚過敏を引き起こし、これを熱刺激を与えた場合の炎症足の逃避潜時の低減によって示す。抗痛覚過敏活性を有する化合物は炎症足の逃避潜時を増大（または延長）させることになる。
局所炎症を誘導するために、滅菌水中1％λ-カラゲナン溶液50μLをラット（Sprague Dawleyラット、サンプルサイズ＝治療群あたり8匹）の右後足の足底表面に皮下注射する。KCNQ開口物質を典型的には1〜100mg/kgの範囲の用量で、水中0.5％カルボキシメチルセルロースまたは水中0.5％メチルセルロースのいずれかでホモジナイズし、スチール製18ゲージラット栄養チューブから体重1kgあたり2mLの量で、カラゲナン注射の30分前に経口投与した。カラゲナンの注射後、開口物質または媒体投与後の適当な時点で行動試験を行う（一般には試験化合物の最大血漿レベルが得られる時間、Tmax）。熱により誘発した足逃避反応を評価するために、市販のHargreaves Boxを用いた（UCSD Department of Anesthesiology、San Diego；La Jolla、CA、刺激強度5.25amp）。ラットを個別の透明プラスティック製チャンバー内の薄いガラス表面上に置いた。足の下に設置可能な反射基板を備えた、ガラスの下の可動アームに固定した小さい高強度放射電球を熱刺激として用いた。逃避反応までの時間を秒単位で測定し、反応潜時として割り付ける。各動物の右左両方の後足（炎症足および非炎症足）を試験し、データを5分以内に行った3回の測定の平均として報告した。例153のED50は0.5〜1mg/kgであった。
本明細書に記載の実施例および態様は例示のためにすぎず、当業者にはそれに照らして様々な改変または変更が示唆されることになり、それらは本出願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書において引用するすべての出版物、特許、および特許出願は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (45)

  1. 式（IX）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
    Figure 2010536796
    R11およびR12はそれぞれ-H、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリールオキシおよびアリール-C1-8アルコキシからなる群より独立に選択され；
    R13は-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR13基の芳香族部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され、ここでRbはハロゲン、-CN、-OH、C1-8ハロアルコキシまたはC1-8アルコキシから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルであるか；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を形成し；
    R14はC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、Rc、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRcは-OH、-OC(O)C1-8アルキル、-CH2N(Rd)2、-OC(O)アリール、C1-8アルコキシまたはアリールオキシから選択される1〜2つのメンバーで置換されているC1-8アルキルであり、RdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシ、-OH、-OC(O)O-Rf、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-SO2NH2、-S(O)2NHRf、-S(O)2N(Rf)2、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)Hからなる群より独立に選択される1〜3つのRe置換基で置換されていてもよく、ここで各Rfは独立にC1-8アルキルであり；かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合しており；
    R15は-Hまたは-C(O)C1-8アルキルであり；
    Z1は=N-または=C(R16)-であり、かつZ2は=N-または=C(R17)-であり、ここでR16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり、ただしZ1およびZ2は同時に=N-ではなく；
    それぞれの場合で「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、無置換、完全飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基であり；
    それぞれの場合で「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、無置換、完全飽和、環式炭化水素基であり；かつ
    それぞれの場合で「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、一価単環式、二環式または多環式多不飽和芳香族炭化水素基である。
  2. R15が-Hである、請求項1記載の化合物。
  3. 式（IXa）を有する、請求項1記載の化合物：
    Figure 2010536796
    式中、R16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、-CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルである。
  4. R15が-Hである、請求項3記載の化合物。
  5. 下記からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の化合物：
    Figure 2010536796
    式中、
    R16およびR17はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、CN、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、-ORgまたは-N(Rg)2であり、ここでRgは独立に-H、C1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり；
    下付き文字mおよびnはそれぞれ独立に0〜3の整数であり；
    R13aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび2,2-ジメチルプロピルからなる群より選択され；
    R18およびR19はそれぞれハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択され；かつ
    R23およびR24はそれぞれ独立に-H、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、-CN、-NH2、-NHC1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)2またはReである。
  6. R15が-Hである、請求項5記載の化合物。
  7. 式（IXb）を有する、請求項1記載の化合物：
    Figure 2010536796
    。
  8. 下記からなる群より選択される式を有する、請求項7記載の化合物：
    Figure 2010536796
    式中、下付き文字pおよびqはそれぞれ独立に0〜3の整数であり；かつR20およびR21はそれぞれハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNおよびRbからなる群より独立に選択される。
  9. 式（IXc）を有する、請求項1記載の化合物：
    Figure 2010536796
    。
  10. 下記の式を有する、請求項9記載の化合物：
    Figure 2010536796
    式中、下付き文字rは0〜3の整数であり；かつR22はハロゲン、C1-8ハロアルコキシ、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、-CNまたはRbから選択される。
  11. R11が-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、-Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R12が-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、PhO-、Ph-CH2CH2O-またはPhCH2O-である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  13. R11が-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-Cl、PhO-またはPhCH2O-であり、かつR12が-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、PhO-、PhCH2O-または-OCH3である、請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物。
  14. R11が-Hであり、かつR12が-Cl、-CH3または-CF3である、請求項7〜9のいずれか一項記載の化合物。
  15. R16が-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  16. R17が-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C1-8アルコキシまたはアリール-C1-6アルコキシから選択される、請求項1〜6および9〜10のいずれか一項記載の化合物。
  17. R16が-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  18. R17が-H、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-N(CH3)(CH2Ph)、-OH、C1-4アルコキシまたはベンジルオキシから選択される、請求項1〜6および9〜10のいずれか一項記載の化合物。
  19. R16およびR17が-Hである、請求項1記載の化合物。
  20. R13が-H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、C3-8シクロアルキル、アリール-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキルおよびN、OまたはSから選択される環メンバーとしての1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでR13基のアリールまたはヘテロアリール部分は1〜3つのRa置換基で置換されていてもよく、各Raはハロゲン、-OCF3、C1-8アルコキシ、-CF3、-CN、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、シアノ-C1-8アルキル、C1-8ハロアルコキシ-C1-8アルキルからなる群より独立に選択され；または任意の2つの隣接するRa置換基はそれらが結合している原子と一緒になって、C1-8アルキルで置換されていてもよい5もしくは6員炭素環を任意に形成する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  21. R13が下記からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物：
    i）-H、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル；
    ii）フェニル、ベンジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニルまたは1,3,5-トリアジン-2-イル、これらはそれぞれ-F、Br、Cl、I、-CH3、C1-8アルキル、イソプロピル、-CF3、-CN、-C(CH3)2CN、-OCF3、C1-4アルコキシまたは-CHF2から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい；および
    iii）2-チアゾリル、4-チオゾリ(thiozoly)、5-チアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、これらはそれぞれC1-8アルキルで置換されていてもよい。
  22. R13が-H、Cl、Br、-I、-CH3、ビニル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、シクロプロピル、2,2-ジメチルプロピル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル、6-フルオロ-3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、4-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-シアノ-3-ピリジル、2-シアノ-3-ピリジル、4-シアノ-3-ピリジル、5-シアノ-3-ピリジル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、6-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、4-フルオロ-2-ピリジル、5-フルオロ-2-ピリジル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、5-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、3-フルオロ-5-シアノフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチル-5-メトキシフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-トリフルオロメチル-3-ピリジル、6-トリフルオロメチル-3-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、ベンゾチアゾール-2-イル、3,4-ジフルオロフェニル、3-5-ジフルオロフェニル、2-ピリミジニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、3-メチル-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-メチル-5-クロロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-2-ピリジル、4-クロロ-2-ピリジル、5-クロロ-2-ピリジル、6-クロロ-2-ピリジル、3-メトキシ-2-ピリジル、4-メトキシ-2-ピリジル、5-メトキシ-2-ピリジル、6-メトキシ-2-ピリジル、1-イソプロピル-4-ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、3-メチル-1-ブチル、シクロペンチル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-メチル-4-チアゾリル、5-メチル-2-チアゾリルおよび4-メチル-2-チアゾリルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  23. R13が2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、2-チアゾリル、ベンゾチアゾール-2-イル、6-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-トリフルオロメチル-2-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジルまたは5-トリフルオロメチル-2-ピリジルである、請求項7または8記載の化合物。
  24. R13が2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニルまたは4-クロロフェニルである、請求項9または10記載の化合物。
  25. R13がC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである、請求項1〜7および9〜10のいずれか一項記載の化合物。
  26. R13が2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、t-ブチルおよびイソブチルからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
  27. R14がC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アリール-C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、アリール-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキルまたはアリールオキシ-C1-8アルキル、-NHRdおよび-N(Rd)2からなる群より選択され、ここでRdはC1-8アルキルまたはアリール-C1-8アルキルであり；ここでR14基の芳香族部分はハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、-CNまたはハロアルコキシからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、かつR14基のシクロアルキル部分はハロゲン、C1-8アルキルから選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよいか、またはN、OもしくはSから選択される環メンバーとしての0〜2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員芳香環と任意に縮合している、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  28. R14がC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C4-5ヘテロシクロアルキル、C4-5ヘテロシクロアルキル-C1-8アルキル、ヒドロキシル-C1-8アルキル、C1-8アルキル-C(O)O-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、-NH(C1-8アルキル)および-N(C1-8アルキル)2、フェニル、フェニル-C1-8アルキル、フェニル-C1-8アルコキシ、フェニル-C(O)O-C1-8アルキル、フェノキシ-C1-8アルキルまたは(フェニル-C1-8アルキル)NH-、C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルキル-C1-8アルキルからなる群より選択され、ここで各フェニル部分はハロゲン、-CF3、-CN、-C1-8アルキルまたは-C1-8アルコキシから独立に選択される1〜3つのメンバーで置換されていてもよく；かつ各シクロアルキル部分はハロゲンおよびC1-8アルキルから選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよいか、またはフェニル環と任意に縮合している、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  29. R14が-CH3、-CF3、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,2-ジメチルプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロペンチルメチル、Ph(CH3)CH2-、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、PhCH2CH2-、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、3,6-ジフルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-フルオロ-6-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-3-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-4-クロロ-ベンジル、2-フルオロ-5-クロロ-ベンジル、3-フルオロ-4-クロロベンジル、3-フルオロ-5-クロロベンジル、3-フルオロ-6-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,5-ジクロロベンジル、3,6-ジクロロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、2-メチルブチル、CN-CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH(CH3)-、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、4,4,4-トリフルオロブチル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル、(1-メチルシクロヘキシル)メチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル、(CH3)3CCH(OH)-、シクロブチルメチル、CH3C(O)OCH2C(CH3)2CH2-、(OH)CH2C(CH3)2CH2-、1,1-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロピル、t-ブトキシメチル、t-ブトキシエチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ、4-フルオロベンジルアミノ、t-ブチルアミノ、2-シアノ-2-メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ph-O-CH2-、Ph-O-CH(CH3)-、4-フェノキシベンジル、PhCH2OCH2-、2-テトラヒドロピラニル、3,4-ジクロロフェノキシメチル、3,5-ジクロロフェノキシメチル、3,6-ジクロロフェノキシメチル、2,3-ジクロロフェノキシメチル、2,4-ジクロロフェノキシメチル、2,5-ジクロロフェノキシメチル、2,6-ジクロロフェノキシメチル、2-フルオロフェノキシエチル、3-フルオロフェノキシエチル、4-フルオロフェノキシエチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル、3,3-ジメチルブチル、2-トリフルオロメトキシベンジル、3-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、2-インダニル、1-インダニル、イソブチル、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(R)-CF3CH(CH3)CH2-、(S)-CF3CH(CH3)CH2-、CH3C(O)OCH(t-ブチル)-、HOCH(t-ブチル)-、2-テトラヒドロフラニル、
    Figure 2010536796
    からなる群より選択され、ここで波線は分子の残部への結合点を示す、請求項28記載の化合物。
  30. R14が3,4-ジフルオロベンジル、シクロブチル、-CH(s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3)CH3、(R)-CH2CH(CF3)CH3、(S)-CH2CH(CF3)CH3、-CH2CH(CF3)CH3、シクロヘキシルメチル、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、シクロブチルメチル、-CH2CH2-t-Bu、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-テトラヒドロフラニル、-CH2CH(CH3)CF3、シクロペンチル、-CH2CH2CF3、3,3-ジフルオロシクロペンチルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルおよび2,2-ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  31. R11、R16およびR17が-Hである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  32. R11およびR16が-Hである、請求項7または8記載の化合物。
  33. R11およびR17が-Hである、請求項9または10記載の化合物。
  34. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  35. 対象のカリウムイオンチャネルの活性を調節する方法であって、
    それを必要としている該対象に請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与して、カリウムチャネルの活性を調節する段階を含む、方法。
  36. 細胞の電位依存性カリウムチャネルを通過するイオン流量を増加させる方法であって、
    細胞をカリウムイオンチャネルを調節するのに十分な量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、方法。
  37. カリウムイオンチャネルの調節を通じて中枢または末梢神経系障害または状態を治療、予防、阻害または改善する方法であって、
    そのような治療を必要としている対象に請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
  38. 前記障害または状態が偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、てんかん、卒中、聴覚および視覚損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習不全、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、運動ニューロン疾患ならびに尿失禁からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
  39. 前記状態または障害がてんかん、発作、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、聴覚損失または双極性障害から選択される、請求項38記載の方法。
  40. 前記疼痛が神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛、体性疼痛、皮膚痛、内臓痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、または筋骨格痛から選択されるメンバーである、請求項39記載の方法。
  41. 前記状態または障害がてんかんまたは発作である、請求項39記載の方法。
  42. 前記状態または障害が聴覚損失である、請求項39記載の方法。
  43. 前記状態または障害が疼痛または不安である、請求項39記載の方法。
  44. 前記状態または障害が神経変性である、請求項39記載の方法。
  45. 前記状態または障害が網膜変性である、請求項39記載の方法。
JP2010521228A 2007-08-17 2008-08-18 カリウムチャネル調節物質としての複素環 Expired - Fee Related JP5463287B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95664007P 2007-08-17 2007-08-17
US60/956,640 2007-08-17
US7824108P 2008-07-03 2008-07-03
US61/078,241 2008-07-03
PCT/US2008/073519 WO2009026254A1 (en) 2007-08-17 2008-08-18 Heterocycles as potassium channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010536796A true JP2010536796A (ja) 2010-12-02
JP5463287B2 JP5463287B2 (ja) 2014-04-09

Family

ID=40378578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010521228A Expired - Fee Related JP5463287B2 (ja) 2007-08-17 2008-08-18 カリウムチャネル調節物質としての複素環

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8058274B2 (ja)
EP (1) EP2178373B1 (ja)
JP (1) JP5463287B2 (ja)
KR (1) KR20100044852A (ja)
CN (1) CN101842011A (ja)
AU (1) AU2008289101A1 (ja)
BR (1) BRPI0815503A2 (ja)
CA (1) CA2696631A1 (ja)
ES (1) ES2400604T3 (ja)
MX (1) MX2010001824A (ja)
WO (1) WO2009026254A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016512505A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
JP2016512504A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
JP2016512503A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
JP2022521536A (ja) * 2019-02-22 2022-04-08 ファースト・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾピリジニル化合物及び神経変性障害の処置のためのその使用
JP2023510233A (ja) * 2020-08-07 2023-03-13 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058274B2 (en) 2007-08-17 2011-11-15 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
EP2444403A1 (en) * 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2970277B1 (en) * 2013-03-15 2021-07-28 Knopp Biosciences LLC Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
ES2526262B1 (es) * 2013-07-05 2015-10-15 Ángel TARAPIELLA CARREÑO Sistema de control de estacionamientos urbanos
WO2015039333A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
HRP20231071T1 (hr) 2014-09-12 2024-03-01 Biohaven Therapeutics Ltd. Benzoimidazol-1,2-il amidi kao aktivatori kv7 kanala
EP3558992A4 (en) * 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREK CHANNEL ACTIVATOR (K + CHANNELS ASSOCIATED WITH TWIK)
CN115968362B (zh) * 2020-08-21 2025-06-13 第一生物治疗股份有限公司 作为pet放射性示踪剂的[18f]-标记的咪唑并吡啶衍生物
CN114478431B (zh) * 2022-03-09 2024-07-02 台州学院 一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法
WO2024099269A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 华东师范大学 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途
WO2025064534A1 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Deep Apple Therapeutics, Inc. Substituted amine compounds, compositions and methods of use
TW202515548A (zh) * 2023-09-28 2025-04-16 大陸商南京明德新藥研發有限公司 雜芳基衍生物及其應用

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
JPS5273896A (en) * 1975-12-09 1977-06-21 Merck & Co Inc Novel substituted imidazo*1*22a* pyridine
JPS6468375A (en) * 1987-08-15 1989-03-14 Wellcome Found Heterocyclic compound
JP2004517080A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
JP2005505535A (ja) * 2001-08-22 2005-02-24 アムジエン・インコーポレーテツド 抗癌剤として使用するための２，４−二置換ピリミジニル誘導体
WO2005089763A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Warner-Lambert Company Llc Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents
JP2006509839A (ja) * 2002-11-07 2006-03-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7105534B2 (en) * 2000-06-12 2006-09-12 Cardiome Pharma Corp. Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007095588A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Novartis Ag Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use
WO2008016131A1 (fr) * 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
WO2008016192A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20070099889A1 (en) * 2005-07-08 2007-05-03 Paulette Royt Use of pseudan and pseudan inclusion bodies
JP2010502716A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの調節物質
US8431608B2 (en) * 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8058274B2 (en) 2007-08-17 2011-11-15 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
US8445509B2 (en) 2008-05-08 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
JPS5273896A (en) * 1975-12-09 1977-06-21 Merck & Co Inc Novel substituted imidazo*1*22a* pyridine
JPS6468375A (en) * 1987-08-15 1989-03-14 Wellcome Found Heterocyclic compound
US7105534B2 (en) * 2000-06-12 2006-09-12 Cardiome Pharma Corp. Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
JP2004517080A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
JP2005505535A (ja) * 2001-08-22 2005-02-24 アムジエン・インコーポレーテツド 抗癌剤として使用するための２，４−二置換ピリミジニル誘導体
JP2006509839A (ja) * 2002-11-07 2006-03-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
WO2005089763A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Warner-Lambert Company Llc Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007095588A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Novartis Ag Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use
WO2008016131A1 (fr) * 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
WO2008016192A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013030816; ＡＣＥＲＯ-ＡＬＡＲＣＯＮ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ: Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．１２, 1999, ｐ．２１２４-２１３０ *
JPN6013030818; ＨＡＭＤＯＵＣＨＩ，Ｃ．　ｅｔ　ａｌ: Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏ．６, 1998, ｐ．８６７-８７２ *
JPN6013030819; ＭＯＵＲＡＤ，Ａ．Ｅ．　ｅｔ　ａｌ: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３０, 1993, ｐ．１３６５-１３７２ *
JPN6013030820; ＫＵＲＧ，Ｖ．Ｖ．　ｅｔ　ａｌ: Ｚｈｕｒｎａｌ　Ｏｂｓｈｃｈｅｊ　Ｋｈｉｍｉｉ Ｖｏｌ．６３，　Ｎｏ．３, 1993, ｐ．６４２-６４７ *
JPN6013030825; ＭＯＵＲＡＤ，Ａ．Ｅ．　ｅｔ　ａｌ: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２９, 1992, ｐ．１５８３-１５９２ *
JPN6013030826; ＢＯＣＨＩＳ，Ｒ．Ｊ．　ｅｔ　ａｌ: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２４, 1981, ｐ．１５１８-１５２１ *
JPN6013030829; ＳＭＡＫＵＬＡ-ＨＮＤ，Ｅ．　ｅｔ　ａｌ: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４３，　Ｎｏ．１４, 1978, ｐ．２９００-２９０６ *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016512505A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
JP2016512504A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
JP2016512503A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
JP2022521536A (ja) * 2019-02-22 2022-04-08 ファースト・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾピリジニル化合物及び神経変性障害の処置のためのその使用
JP7609790B2 (ja) 2019-02-22 2025-01-07 ファースト・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾピリジニル化合物及び神経変性障害の処置のためのその使用
JP2023510233A (ja) * 2020-08-07 2023-03-13 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用
JP7458670B2 (ja) 2020-08-07 2024-04-01 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用

Also Published As

Publication number Publication date
US20090062290A1 (en) 2009-03-05
EP2178373A1 (en) 2010-04-28
CN101842011A (zh) 2010-09-22
CA2696631A1 (en) 2009-02-26
ES2400604T3 (es) 2013-04-11
WO2009026254A1 (en) 2009-02-26
EP2178373A4 (en) 2011-10-19
BRPI0815503A2 (pt) 2014-09-30
EP2178373B1 (en) 2013-01-23
US8058274B2 (en) 2011-11-15
MX2010001824A (es) 2010-04-21
KR20100044852A (ko) 2010-04-30
JP5463287B2 (ja) 2014-04-09
AU2008289101A1 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5463287B2 (ja) カリウムチャネル調節物質としての複素環
US9018208B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
JP6456900B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
DE69515898T2 (de) 6-ARYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE UND -NAPHTHYRIDINE ZUR HEMMUNG DER DURCH PROTEIN-TYROSIN-KINASE HERVORGERUFENEN ZELLVERMEHRUNG
CA2779303A1 (en) Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
MX2012004846A (es) Inhibidores de cinasa.
CN111788182B (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
JP2019504901A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター
JP2021529185A (ja) 心臓サルコメア阻害剤
JP7099725B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP7098167B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP2013520407A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
TW201623310A (zh) 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物
KR20200081424A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
CA2958671A1 (en) Imidazopyridazine compounds and their use
JP2019537581A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
TW202024020A (zh) 治療神經退化性疾病之方法
JP2021505581A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
BRPI0614272A2 (pt) derivados de imidazopiridinas como ligantes de receptores canabinóides
WO2021039961A1 (ja) 縮環ピラゾール誘導体
CN111433212A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CA3204133A1 (en) Indole derivatives as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110517

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120302

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120309

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20121122

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130627

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130716

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20131010

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131018

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131115

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140107

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140120

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees