KR20100043242A

KR20100043242A - 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 및 의약

Info

Publication number: KR20100043242A
Application number: KR1020107003515A
Authority: KR
Inventors: 슈테판 크뤼거; 사이먼 굿맨
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2007-07-18
Filing date: 2008-07-17
Publication date: 2010-04-28
Also published as: CA2675813A1; JP2010533665A; EP2441464B1; EP2101805A2; EP2101805B1; BRPI0806596A2; CO6382135A2; AU2008277904A1; AU2008207095B2; ZA200905703B; US20100069302A1; EA017864B1; CN101588812A; WO2008087025A2; WO2009010287A3; AU2008207095A1; CN101743013A; PL2101805T3; JP2014015482A; WO2008087025A3

Abstract

본 발명은 화학요법제 및/또는 방사선 요법과 같이, 인테그린 리간드와 연속으로 투여되는 경우 상승 효과를 보이는 요법 형태 또는 공동치료제와 함께, 인테그린 리간드, 바람직하게는 인테그린 길항제를 투여하는 것을 포함하는 종양 및 종양 전이 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다. 상기 요법은 종양 세포 증식에 대한 각 개별 치료법의 억제 효과를 상승적으로 강하게 증가시켜, 본 발명의 투여 섭생과 동시에 투여하든 하지 않든 개별 성분을 단독으로 투여하여 발견되는 것보다 더욱 효과적인 치료를 제공한다.

Description

인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 및 의약 {SPECIFIC THERAPY AND MEDICAMENT USING INTEGRIN LIGANDS FOR TREATING CANCER}

본 발명은 암 공동치료제, 또는 화학요법제, 항체, 방사선면역컨쥬게이트 및 면역사이토카인을 비롯한 면역요법 및/또는 방사선 요법과 같이, 인테그린 리간드와 함께 투여되는 경우 부가 또는 상승 효과를 보이는 기타 암 공동치료 요법 형태와 함께, 인테그린 리간드를 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 종양 및 종양 전이의 치료를 위한 특이적 요법 형태에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로 b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가 화학요법제와 조합으로 사용되는 암 치료용 의약의 제조를 위한, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도에 관한 것이다. 부가적으로는, 본 발명은 상기 의약을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 의약의 투여는 적시 조절 방식으로 수행될 수 있다. 본 요법은 종양 세포 및 종양 내피 세포 증식에 대한 각 개별 치료법의 억제 효과를 상승적으로 강하게 증가시켜, 바람직하게는 개별 성분을 단독으로, 함께 또는 본 발명의 섭생이 아닌 또다른 요법 섭생으로 투여하여 발견되는 것보다 더욱 효과적으로 치료를 제공한다.

혈관 내피 세포는 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃ 또는 α_vβ₅ 뿐 아니라, 콜라겐 유형 I 및 IV 수용체 α_vβ₁ 및 α₂β₁, 라미닌 수용체 α₆β₁ 및 α₃β₁, 및 파이브로넥틴 수용체 α₅β₁ (Davis 등, 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) 을 비롯한 3 개 이상의 RGD-의존적 인테그린을 함유하는 것으로 알려져 있다. 평활근 세포는 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 를 비롯한 6 개 이상의 RGD-의존적 인테그린을 함유하는 것으로 알려져 있다.

다양한 인테그린 α 또는 β 서브유닛에 면역특이적인 단일클론 항체를 사용하는 시험관 내 세포 부착의 억제는 미세 혈관 내피 세포를 비롯한 다양한 세포 유형의 세포 부착 과정에서 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃ 을 포함한다 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).

인테그린은 세포외 매트릭스 단백질에 결합하는 것으로 알려진 세포 수용체의 계열이고, 일반적으로 세포 부착 사건으로 불리는, 세포-세포외 매트릭스 및 세포-세포 상호작용을 매개한다. 인테그린 수용체는 α 및 β 서브유닛을 형성하는 비-공유성 연관 헤테로이량체성 당단백질 복합체의 공유 구조 특성을 갖는 단백질 계열을 구성한다. 비트로넥틴에 대한 우선적인 결합의 본래 특성으로 인해 명명된 비트로넥틴 수용체는 이제 α_vβ₁, α_vβ₃, α_vβ₅ 및 α_vβ₈ 로 지정된, 4 개의 상이한 인테그린을 말하는 것으로 알려져 있다. α_vβ₁ 은 파이브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. α_vβ₃ 은 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴 및 폰 빌레브란트 (von Willebrand) 인자를 비롯한 다수의 리간드와 결합한다. α_vβ₅ 는 비트로넥틴에 결합한다. 상이한 생물학적 기능을 가진 상이한 인테그린 뿐 아니라 공유된 생물학적 특이성 및 기능을 갖는 상이한 인테그린 및 서브유닛이 있다는 것이 명백하다. 많은 인테그린에 대한 리간드에서의 하나의 중요한 인지 부위는 Arg-Gly-Asp (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 상기 확인된 리간드 모두에서 발견된다. α_vβ₃ 에 의한 RGD 인지의 분자 기반이 확인되었다 (Xiong 등, 2001). 상기 RGD 인지 부위는 RGD 서열을 함유하는 선형 및 환형 (폴리)펩티드에 의해 모방될 수 있다. 이러한 RGD 펩티드는 인테그린 기능의 각각 억제제 또는 길항제인 것으로 알려져 있다. 그러나, RGD 펩티드의 서열 및 구조에 따라, 억제 특이성은 특이적 인테그린을 표적하기 위해 변경될 수 있다는 것을 유념하는 것이 중요하다. 다양한 인테그린 특이성의 다양한 RGD 폴리펩티드는, 예를 들어 [Cheresh, 등, 1989, Cell 58, 945, Aumailley 등, 1991, FEBS Letts. 291, 50], 및 다양한 특허 출원 및 특허 (예를 들어, US 특허 4,517,686, 4,578,079, 4,589,881, 4,614,517, 4,661,111, 4,792,525; EP 0770 622) 에 기재되어 있다.

새로운 혈관의 생성, 또는 혈관신생은 악성 질환 성장에 중요한 역할을 하며, 이는 혈관신생을 억제하는 작용제의 개발에 많은 관심을 불러일으킨다.

그럼에도 불구하고, 잠재적 혈관신생 억제제를 이용하는 다양한 병용 요법이 연구, 임상 실험 및 시판 중에 있으나, 이러한 요법의 결과는 충분히 효과적이지 않다. 그러므로, 당업계에는 효율이 증가하고 부작용이 감소될 수 있는 추가 조합을 개발할 필요가 여전히 존재한다. 오늘날 종양 맥관구조는 건강한 조직의 맥관구조와 상이한 것으로 알려져 있다. 맥관구조는 종양에 특징적이며, 건강한 조직의 안정한, 잠재적 맥관구조와 구분된다. 이것은 종종 알파-v-인테그린 계열, 특히 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 특이적 세포 부착 분자의 발현 및 초회감작 (priming) 증가를 특징으로 한다. 활성화되는 경우 이들 인테그린은 혈관신생을 유도하는 성장 인자, 예를 들어, VEGFA 및 FGF2 에 대한 세포 응답을 향상시키고 (VEGFA 는 본래 혈관 투과성 인자라고 불리웠음), 이것은 국부적 혈관 투과성을 증가시키기 위해 SRC 키나아제 경로를 통해 작용한다. VEGRF2 는 활성화되는 경우, α_vβ₃ 인테그린의 활성을 증가시킨다.

추가로, 고체 종양은 발달되는 숙주로부터의 유도되고 가두어진 맥관구조에 따라 다르다. 상기 맥관구조는 정상적인 숙주 맥관구조와 구별되는 비통상적인 분자 특성을 갖고: 즉, VEGF, FGF 및 기타와 같은 종양-유래 인자의 영향 하에 세포 주기를 통해 진행하도록 활성화되는 경향이 있고, ICAM, VCAM 및 알파-v-계열 인테그린, 예를 들어 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 와 같은 내피 활성 마커를, 리간드 적격 상태로 발현한다. 이것은 결점이 있는 세포외 매트릭스를 가지고, 통상 누출성으로 기재된다. 종양이 종종 종양 맥관구조의 비정상적 특징으로 인해, 혈류를 통해 전신적으로 적용된 요법에 저항한다는 것을 유념한다.

전이 과정은 다단계 사건이고, 가장 무서운 암의 양상을 나타낸다. 진단 시, 암은 병력에 있어 종종 좀더 진행되고, 전이가 존재하는 것이 통상의 사건이다. 사실상, 대략 30% 의 환자는 임상 진단시 검출가능한 전이를 가지며, 추가 30% 의 환자는 잠재 전이를 갖는다. 전이는 산재성일 수 있으며, 이들은 동시에 상이한 기관에 만연할 수 있거나, 특정 장기에 국부화될 수 있다. 국부화된 질환의 경우, 수술은 선택적 치료이나; 재발 및 예후는 많은 범주 예컨대: 절제가능성 (resectability), 환자의 임상적 상태, 및 전이의 수에 따라 다르다.

절제 후, 재발이 통상적이고, 미세 전이 병소가 진단시 존재한다는 것을 암시한다. 전신 화학요법은 이상적인 방법이나, 오직 일부의 환자만이 이로 치료되고, 대부분의 전신 화학요법은 실패한다. 많은 생리학적 장벽 및 동역학적 파라미터가 효율을 감소시키는데 기여한다.

간, 폐 및 림프절은 여과 기관이므로, 전이 성향이 있다. 전이의 열악한 화학감수성 (chemosensitivity) 은, 특히 결장 기원의 것들은 많은 연구원들에게 시간 및 약물의 농도를 증가시키는 방법을 사용하게 한다. 상기 중요하고 민감한 기관에 대한 부작용을 감소 또는 제한하기 위한 필요성은 항종양제의 관류를 위한 간 단리 기술의 개발을 초래한다. (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). 1981 년 이래로, 변형 및 기술적 향상이 지속적으로 도입되었다. 간 전이는 상이한 기원의 것일 수 있고, 이들의 화학감수성은 조직학적 유형 및 열의 존재 하의 반응에 따라 매우 다를 수 있다.

암, 특히 전신적으로 전이를 치료하기 위한 신규 치료법 전략을 개발하기 위해, 당업계에서는 여전히 필요성이 증가하고 있다. 그러므로 본 발명의 주제는 이러한 새로운 전략을 개발하기 위한 것이다. 이것은 전신 치료에 적합해야만 하고, 적용되는 암 치료제에 대한 투여량을 낮추고/거나 효율을 증가시켜야만 한다. 추가의 주제는 종양의 전신 요법의 전달을 증가시키기 위해 종양 맥관구조를 정상화시키는, 즉, 종양 맥관구조를 비-종양 조직의 맥관구조의 기능으로 재설정하는 것이다.

그러므로, 향상된 무진행 생존 (progression free survival, PFS), QOL 및 증가된 평균 생존을 초래하는 암 환자에 대한 더욱 효과적인, 양호한 용인된 치료를 제공하는 것이 본 발명의 바람직한 주제이다.

본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 특이적 화학요법제 및/또는 암 공동치료제와 함께 치료학적 유효량의 특이적 인테그린 리간드를 개인에게 투여하기 위한 종양 요법의 새로운 개념에 근거한 신규 약학적 치료를 처음으로 기재하였다. 유리하게는, 이것은 본원에 기재된 섭생에 따라 수행될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 주제는 a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로 b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가 화학요법제와 조합으로 사용되는 암 치료용 의약 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도이고, 또한 상기 의약을 사용하는 암 치료 방법이다.

놀랍게도, 종양 맥관구조는 본원에 정의된 바와 같이 전신적으로 적용된 인테그린 리간드에 의해 기능적으로 정상화될 수 있다는 것이 보여질 수 있다. 본 발명의 문맥에서 인테그린 리간드로 또한 불리는, 인테그린 기능의 이러한 억제제는, 종양에 투입되는 세포독성제 및 세포증식억제제, 예컨대 본원에 기재된 화학요법제 및/또는 암 공동치료제의 양을 증가시킨다. 또한, 특이적 인테그린 리간드는 전신적 면역사이토카인 요법 후 종양에 투입되는 백혈구의 수를 향상시키는 것으로 제시될 수 있고, 항-종양 항체 요법에 대한 종양 구획에 투입되는 항체의 양을 직접 또는 간접적으로 증가시키거나, 항-종양 백신에 대한 접근성을 증가시킬 수 있다. 게다가, 종양 맥관구조의 상기 기능적 정상화가 종양의 대사 변화, 예를 들어, 종양에서의 보다 높은 산소 농도를 야기할 것이므로, 외부 빔 방사선요법과 같은 산소 의존성 요법이 더욱 효과적이 되게 하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 "기능 정상화제" 는 전신적 종양 요법제의 수준 또는 종양 내 전신적 요법의 특이적 생-지표의 수준을 증가시키는 종양 구획 내에 알파-v-인테그린을 표적하는 작용제로서 본원에 경험적으로 정의된다. 증가된 국부 치료는 종양 내성 기작을 극복하고, 치료 지표를 향상시킨다. 예를 들어, 전신 치료는 고전적인 화학요법 시약, 면역사이토카인, 면역독소, 또는 방사선면역요법 등일 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 공동치료제로서 치료적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 세포독성제, 화학요법제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 다른 경우 상기 작용제의 효율을 증가시킬 수 있거나, 상기 작용제의 부작용을 감소시킬 수 있는 기타 약리학적으로 활성인 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

그러므로, 본 구현예 또는 추가 구현예에서, 본 발명은 인테그린 리간드, 바람직하게는 a_vβ₃, a_vβ₅, a_vβ₆ 또는 a_vβ₈ 인테그린 수용체 리간드 중 임의의 하나, 더욱 바람직하게는 RGD-함유 선형 또는 환형 펩티드, 더욱 더 바람직하게는 RGD-함유 인테그린 억제제, 가장 바람직하게는 환형 펩티드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 치료학적 활성 조성물은 또한 상기 인테그린 리간드 중 하나 이상, 및 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 세포독성제 및/또는 화학요법제 및/또는 면역독성제를, 단일 패키지 또는 별도의 용기에 포함하는 패키지를 포함하는 약학 키트에 의해 제공될 수 있다. 이러한 조합의 요법에는 임의로 방사선으로의 추가 치료가 포함될 수 있다.

본 발명은 게다가 방사선요법 이전에 인테그린 리간드의 투여를 포함하는 신규 요법 형태에 관한 것이다.

방사선요법 이전에 인테그린 리간드의 투여를 포함하는 이러한 신규 요법 형태에서는, 인테그린 리간드가 추가의 암 공동치료제 이전에 투여되는 것이 바람직한 특징이다. 상기 문맥에서, 본 발명에 따르면, 방사선, 또는 방사선요법은 암 공동치료제로서 이해되어야만 한다.

일반적으로, 이러한 이전 적용은 추가의 암 공동치료제 적용 1 내지 8 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 시간 전에 일어난다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 이전 적용은 추가의 암 공동치료제 적용 2 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 시간 전, 예컨대 추가의 암 치료제 적용 1 내지 2 시간, 2 내지 3 시간, 3 내지 6 시간, 2 내지 5 시간 또는 3 내지 7 시간 전에 일어난다. 본 발명과 관련하여, 이러한 이전 적용 또는 투여는 또한 "적기 (timed) 투여" 또는 "적기 적용" 으로서 언급된다.

본 출원에 포함된 데이터에 의해 제시되는 바와 같이, 본 발명에 따른 효과는, 이러한 이전 적용이 바람직하게는 추가의 암 공동치료제 적용 1 내지 8 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 시간 전; 더욱 더 바람직하게는 이러한 이전 적용이 추가의 암 공동치료제 적용 2 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 시간 전, 예컨대 추가의 암 치료제 적용 1 내지 2 시간, 2 내지 3 시간, 3 내지 6 시간, 2 내지 5 시간 또는 3 내지 7 시간 전에 일어나는 경우, 비-인간 동물, 특히 래트에서 달성된다. 본 발명과 관련하여, 이러한 이전 적용 또는 투여는 또한 "적기 투여" 또는 "적기 적용" 으로서 언급된다.

그러나, 인간 동물에서의 실험 데이터는 바람직하게는 상기/하기 기재되고 논의된 "이전 적용" 시간은 인수 (factor) 1 내지 4, 특히 2 내지 4 로 지연 또는 배가될 수 있다는 것을 보여준다. 비-인간 동물, 특히 설취류, 예컨대 래트와 인간 동물 사이의 반응 또는 반응 시간 차이는 당업계에 공지되고 광범위하게 논의되고 있다. 이론에 구애됨 없이, 상이한 종의 상이한 약동학적 거동에 의해 상기 차이가 적어도 부분적으로 야기된다고, 즉, 상기 차이가 상이한 종류의 동물에서 상이한 반감기 (t₁ _/2) 를 반영하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 시클로펩티드와 같은 화합물에 있어서, 래트에서의 반감기는 통상 10 내지 30 분의 범위인 반면, 동일한 화합물에 대한 인간 동물에서의 반감기는 2 내지 6 시간, 특히 3 내지 4 시간 내이다.

따라서, 본 출원의 주제는 상기/하기 기재된 치료 방법 및/또는 제조 방법이고, 여기서 이전 적용은 바람직하게는 추가의 암 공동치료제 적용 1 내지 32 시간, 바람직하게는 2 내지 32 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 24 시간, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 24 시간, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 20 시간, 특히 6 내지 16 시간 전에 일어나거나, 대안적으로는 바람직하게는 이러한 이전 적용은 추가의 암 공동치료제 적용 6 내지 32 시간, 바람직하게는 10 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 12 내지 20 시간 전에 일어난다. 본 발명과 관련하여, 이러한 이전 적용 또는 투여는 또한 "적기 투여" 또는 "적기 적용" 으로서 언급된다.

본 출원의 추가의 주제는 상기/하기 기재된 치료 방법 및/또는 제조 방법이고, 여기서 이전 적용은 바람직하게는 추가의 암 공동치료제 적용 18 내지 23 시간, 바람직하게는 20 내지 23 시간, 더욱 바람직하게는 20 내지 22 시간 전에 일어나거나, 대안적으로는 바람직하게는 이러한 이전 적용은 추가의 암 공동치료제 적용 25 내지 32 시간, 바람직하게는 25 내지 30 시간, 더욱 바람직하게는 26 내지 30 시간 전에 일어난다. 본 발명과 관련하여, 이러한 이전 적용 또는 투여는 또한 "적기 투여" 또는 "적기 적용" 으로서 언급된다.

그러나, 본 발명의 더욱 바람직한 양상에서, 특이적인 인테그린 리간드의 적기 투여 (환자가 인간 또는 비인간 동물인지의 여부와 상관없이) 는 하나 이상의 암 공동치료제 적용 1 내지 10 시간, 바람직하게는 2 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 시간, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 8 시간, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 6 시간, 특히 4 내지 8 시간, 예를 들어, 1 내지 2 시간, 1 내지 3 시간, 1 내지 4 시간, 2 내지 3 시간, 2 내지 4 시간, 2 내지 6 시간, 2 내지 8 시간, 2 내지 10 시간, 3 내지 4 시간, 3 내지 10 시간, 4 내지 6 시간, 4 내지 10 시간, 5 내지 8 시간 또는 5 내지 10 시간 전에 일어난다. 이것은 하나 이상의 암 공동치료제가 외부 빔 방사선을 포함하거나 외부 빔 방사선으로 이루어지는 경우 특히 바람직하다. 본 발명과 관련하여, 이러한 이전 적용 또는 투여는 또한 "적기 투여" 또는 "적기 적용" 으로서 언급된다.

(특이적 인테그린 리간드의) 상기 적기 투여 또는 적기 적용과 관련하여, 상기 이전 투여 또는 적용에 제시된 시간은 바람직하게는 각각의 투여 또는 적용의 시작 또는 개시를 말한다. 따라서, 예를 들어, 각각의 암 공동치료제 적용 3 시간 전에 시작하는 특이적 인테그린 리간드의 투여는, 심지어 특이적인 인테그린 리간드가 1 시간 또는 2 시간이 걸리는 것으로 고려되는 i.v. 주입에 의해 투여되는 경우에도 본 발명에 따른 하나 이상의 암 공동치료제 적용 3 시간 전의 적기 투여 또는 적기 적용으로서 간주되는 것이다. 이전 적용/이전 투여의 상기 정의는 당업자의 이해와 완벽히 일치한다.

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 본원에 기재되는 바와 같이 적기 투여로 환자에게 투여되는 경우, 바람직하게는 조합되는 하나 이상의 암 공동치료제에 대해 적정 시간이 정해진다. 2 개 이상의 암 공동치료제와 조합된 특이적 인테그린 리간드의 적기 투여와 관련해, 바람직하게는 2 개 이상의 암 공동치료제와 관련해 적정 시간이 정해지고, 더욱 바람직하게는 암 공동치료제 중 하나 이상과 관련해 적정 시간이 정해진다. 하나 이상의 암 공동치료제가 방사선요법, 특히 본원에 기재된 방사선요법을 포함하는 경우, 적기 투여는 바람직하게는 적어도 방사선요법에 대한 것을 말한다.

특히 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드의 적기 투여는 시간-적정 암 공동치료법으로서 방사선요법을 말한다. 따라서, 적기 투여에서, 특이적 인테그린 리간드의 이전 투여는 바람직하게는 방사선요법 투여 이전 시간을 말한다. 그러나, 많은 경우에서, 또한 특이적 인테그린 리간드의 적기 투여 및 방사선요법의 투여 또는 전달에 의해 제시된 시간 제약 (time window) 내에 방사선요법 외에 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드의 적기 투여는 특이적 인테그린 리간드 및 방사선요법의 투여를 말하고, 부가적인 암 공동치료제는 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드 투여 후, 예컨대 특이적 인테그린 리간드 투여 1 내지 2 시간 또는 1 내지 3 시간 후에 투여되나, 바람직하게는 방사선요법 투여 또는 전달 전, 바람직하게는 방사선요법 투여 또는 전달 적어도 1 시간 전 내에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 적어도 1 시간 전, 예를 들어 방사선요법 투여 또는 전달 1 내지 2 시간 또는 1 내지 3 시간 전에 투여된다.

2 개 이상의 특이적 인테그린 리간드가 본원에 기재된 적기 투여로 투여되는 경우, 적기 및 투여는 바람직하게는 본원에 기재된 적기 투여로 투여되는 특이적 인테그린 리간드 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 2 개 이상의 특이적 인테그린 리간드를 말한다.

본 발명의 임의의 조합의 투여는 임의로 방사선 요법에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 방사선 치료는 바람직하게는 인테그린 리간드 투여 후에 수행될 수 있다는 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명에 따른 조합 요법의 상이한 작용제의 투여는 임의로 또한 실질적으로, 동시에 또는 순차적으로 달성될 수 있다. 종양이 발달 및 성장을 위한 대안적인 경로를 도출하는 것으로 알려져 있다. 하나의 경로가 차단되는 경우, 이들은 종종 기타 수용체 및 신호 경로를 발현하고 사용하여 또다른 경로로 전환시키는 능력을 가지고 있다. 그러므로, 본 발명의 약학 조합은 종양의 여러 가지의 이러한 가능한 발달 전략을 차단할 수 있고, 그 결과 다양한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 조합은 종양 세포의 표면에 존재하는 관련 호르몬 수용체의 활성화에 의해 발달 및 성장하는 종양, 유사-종양 및 신생물 장애 및 종양 전이를 치료 및 예방하는데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 조합 작용제는 저 투여량으로, 즉 임상 상황에 통상 사용되는 것보다 적은 투여량으로 투여된다. 개체에게 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 작용제 및 요법의 투여량을 저하시키는 이점에는 고 투여량과 연관된 역효과의 발병률이 감소되는 것이 포함된다. 예를 들어, 상기 및 하기 기재된 작용제의 투여량을 감소시킴으로써, 메스꺼움 및 구토의 빈도 및 중증도가 고 투여량에서 관찰된 것에 비해 감소될 것이다. 역효과의 발병률을 저하시킴으로써, 암환자의 삶의 질을 개선시키는 것이 기대된다. 역효과의 발병률을 저하시키는 추가의 이점에는 환자의 순응 개선, 역효과 치료에 필요한 입원일수 감소, 및 역효과와 관련된 통증을 치료하기 위해 필요한 진통제의 투여 감소가 포함된다. 대안적으로는, 본 발명의 방법 및 조합은 또한 높은 투여량에서의 치료 효과를 최대로 할 수 있다.

종양, 바람직하게는 맥관구조 내에 알파-v-인테그린 계열, 특히 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 특이적인 세포 부착 분자의 증가된 발현 및 초회감작을 보이는 것은 본 발명에 따른 조합 및 치료 섭생에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 치료 내의 조합은 놀라운 상승 효과를 보인다. 임상 연구 동안 약물 조합의 투여시 실제 종양 수축 및 붕괴가, 뚜렷한 약물 역반응이 검출되지 않으면서 관찰되었다.

본 발명의 바람직한 구현예는 하기에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 함유하는 조성물, 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제를 함유하는 조성물, 및 임의로 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 임의로 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를, 바람직하게는 2 개의 별도의 (분리) 적용 형태로 포함하는, 암 치료용 조합 요법으로서 적기 및 병용하기 위한 의약의 제조 방법.

하기를 포함하는, 대상에서의 암 치료 방법:

a) 대상에게 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 투여함,

b) 대상에게 하나 이상의 알킬화 화학요법제를 투여함, 및 임의로

c) 대상에게 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여함.

상기 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 억제제, 바람직하게는 α_vβ₃ 억제제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 의약 또는 방법. 상기 하나 이상의 암-공동치료제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 의약 또는 방법.

하기의 독립적인 투여 형태를 포함하는 암 치료용 세트:

a) 바람직하게는 a_v 인테그린 억제제, 바람직하게는 α_vβ₃ 억제제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 및

b) 치료학적 유효량의 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

c) a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 암 공동치료제,

임의로 여기서 a) 는 b) 의 적용 4 내지 8 시간, 바람직하게는 4 내지 7 시간, 가장 바람직하게는 4 내지 6 시간 전에 투여됨.

상기 세트는 특이적 포장, 특이적 패키지 내용물 및 유사물의 형태로 인테그린 리간드와 관련하여 암 공동치료제, 예를 들어, 방사선요법을 사용하기 위한 상세한 지침 및 방법을 제공하는 것이 유리할 것임을 추가로 특징으로 한다.

그러므로, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 예를 들어, 방사선요법의 경우, 예를 들어, 추가의 암 공동치료제 이전에 추가의 암 공동치료제와 조합으로 적용되도록 고안되고, 예를 들어, 상기 적용 스케줄과 관련해 암 공동치료제와 조합으로 상기 의약을 사용하는 방법에 대한 서면 상세 설명서 및/또는 기타 기술적 정보의 형태로 제공하는 용기 또는 유사물에 함유된 하나의 활성 성분으로서 인테그린 리간드로 이루어진 의약이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 의약이 하기의 조합으로 사용되는 암 치료용 의약의 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도이다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제,

여기서 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (b) 는 분리 적용 형태로 제공되고/되거나 제형화됨.

그러므로 본 발명의 바람직한 구현예는, 인테그린 리간드가 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 또는 α_vβ₈ 인테그린 억제제인 상응하는 약학 조성물; 인테그린 억제제가 RGD-함유 선형 또는 환형 펩티드인 상응하는 약학 조성물; 및, 특이적이고 매우 바람직한 구현예로서, 인테그린 리간드가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 임의로 별도의 용기 또는 패키지 내에, 본원에 정의된 알킬화 화학요법제, 및 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의로 하나 이상의 추가의 화학요법제인 약학 조성물; 및 대안적으로는 특이적 인테그린 억제제가, 임의로 별도의 용기 또는 패키지에, 본원에 정의된 알킬화 화학요법제, 및 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의로 하나 이상의 추가의 화학요법제와 함께, 바람직하게는 항체 또는 이의 2 가 또는 1 가 유도체 (Fab'2)-(Fab'): LM609, 17E6, 비탁신 (Vitaxin), 아베그린 (Abegrin), 아브식시마브 (Abciximab) (7E3), P1F6, 14D9.F8, CNTO95, 이의 인간화된, 키메라성 및 탈-면역화된 형태를 포함하여 상기의 군으로부터 선택되는 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는, 항체 또는 이의 기능적으로 미손상된 유도체인 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예는 하나 이상의 인테그린 리간드, 바람직하게는 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 또는 α_vβ₈ 인테그린 수용체 억제제, 더욱 바람직하게는 RGD-함유 선형 또는 환형 펩티드, 특히 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하고, 추가로 본원에 정의된 알킬화 화학요법제, 및 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의로 하나 이상의 추가의 화학요법제를 임의로 별도의 용기 내에 포함하는, 암 요법에 사용하기 위한 약학 패키지 또는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 인테그린 리간드가 항체 또는 이의 활성 유도체, 바람직하게는 항체: LM609, P1F6, 및 14D9.F8 뿐 아니라 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브의 군으로부터 선택되고, 추가로 본원에 정의된 알킬화 화학요법제, 및 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의로 하나 이상의 추가의 화학요법제를 임의로 별도의 용기 내에 포함하는 약학 패키지 또는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 추가의 바람직한 구현예는 상기, 하기 및 청구항에 정의된 약학 조성물 또는 약학 키트의, 종양 및 종양 전이를 치료하기 위한 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물 및 키트를 사용하는 약학적 치료는 동시에 또는 순차적으로, 방사선 요법에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 약학 조합 및 방법은 다양한 이점을 제공한다. 본 발명에 따른 조합은 종양, 유사-종양 및 신생물 장애를 치료 및 예방하는데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 조합 작용제는 저 투여량으로, 즉 임상 상황에 통상 사용되는 것보다 적은 투여량으로 투여된다. 포유류에게 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 작용제 및 요법의 투여량을 저하시키는 이점에는 고 투여량과 연관된 역효과의 발병률이 감소되는 것이 포함된다. 예를 들어, 메토트렉세이트, 독소루비신, 겜시타빈, 독세타셀, 파클리탁셀, 블레오마이신, 시스플라틴 및/또는 멜팔란과 같은 화학요법제의 투여량을 감소시킴으로써, 메스꺼움 및 구토의 빈도 및 중증도가 고 투여량에서 관찰된 것에 비해 감소될 것이다. 유사한 이점은 본 발명의 인테그린 길항제와 조합된 화합물, 조성물, 작용제 및 요법에 대해 기대된다. 역효과의 발병률을 저하시킴으로써, 암환자의 삶의 질을 개선시키는 것이 기대된다. 역효과의 발병률을 저하시키는 추가의 이점에는 환자의 순응 개선, 역효과 치료에 필요한 입원일수 감소, 및 역효과와 관련된 통증을 치료하기 위해 필요한 진통제의 투여 감소가 포함된다.

대안적으로는, 본 발명의 방법 및 조합은 또한 높은 투여량에서의 치료 효과를 최대로 할 수 있다.

발명의 상세한 설명

다르게 지적되지 않는다면, 본 발명에 사용되는 용어 및 어구는 바람직하게는 하기 제시되는 의미 및 정의를 갖는다. 게다가, 이러한 정의 및 의미는 본 발명을 더욱 상세히 기술하며, 바람직한 구현예에 포함된다.

다르게 지적되지 않는다면, 본 발명에 따라 사용되는 화합물에 대한 참조에는 바람직하게는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염에 대한 참조가 포함된다. 다르게 지적되지 않는다면, 인테그린 리간드, 인테그린 길항제, 인테그린 아고니스트에 대한 참조, 뿐 아니라 화합물인 암-공동치료제에 대한 참조에는, 바람직하게는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염이 포함된다. 더욱 더 바람직하게는, 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 대한 참조에는 또한 다르게 표시되지 않는다면 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염, 더욱 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 염, 특히 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.

"조합 요법" 은 바람직하게는 시간 통제된, 연속 방식으로 단일 치료 개념을 형성하도록 조합된 2 개 이상의 별도의 요법 형태의 조합을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이것은 추가의 공동치료제와 인테그린 리간드의 조합을 의미한다. "조합 요법" 은 바람직하게는 별도의 및/또는 단일 약학 조성물 또는 의약을 의미하지 않는다는 것을 유념하는 것이 중요하다. 대조적으로, 본 발명의 바람직한 구현예에서 인테그린 리간드 및 추가의 공동치료제는 분리 용기, 패키지, 의약, 제형 또는 등가물로 제공된다. 동일하게, 인테그린 리간드 요법과 방사선 요법의 조합은 바람직하게는 본 발명의 "조합 요법" 의 의미 내에 있다. "요법 형태" 는 바람직하게는 당업계에 공지된 암을 치료하기 위한 임의의 수단, 용도 및/또는 제형이다. 그러므로 용어 "별도의 요법 형태" 는 암을 치료하기 위한 2 가지 상이한 수단, 용도 및/또는 제형이 조합되는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 첫번째 적용되는 요법 형태가 항-인테그린 활성 (동의어: 인테그린 리간드) 을 갖고, 두번째 요법 형태 전에, 바람직하게는 상기 상술된 스케줄에 따라 적용하는 것이 바람직하다.

용어 "조성물을 포함하는 방사선요법" 은 바람직하게는 단순히 인테그린 리간드에 이어서 방사선요법을 적용하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 문맥에서 용어 "조성물을 포함하는 방사선요법" 은 바람직하게는 약학 조성물 그 자체가 아니고, 방사선요법과 조합으로 사용되는 약학 조성물에 적용한다.

"암-공동치료제" 또는 "공동치료제" 는 바람직하게는 세포독성, 화학요법제 또는 면역독성제를 의미한다. 동등하게 바람직한 것은 방사선요법이다.

"수용체" 또는 "수용체 분자" 는 바람직하게는 리간드가 수용체-리간드 착물을 형성하기 위해 결합하는 하나 이상의 도메인을 포함하는 가용성 또는 막 결합 또는 막 관련 단백질 또는 당단백질이다. 아고니스트 또는 길항제일 수 있는 리간드에 결합함으로써, 수용체는 활성화되거나 비활성화되고, 신호 경로를 개시 또는 차단할 수 있다.

"리간드" 또는 "수용체 리간드" 는 바람직하게는 수용체-리간드 착물을 형성하기 위해 수용체 분자에 결합하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드에는 부분적인 아고니스트/길항제 활성을 갖는 아고니스트, 길항제, 및 화합물이 포함된다.

"아고니스트" 또는 "수용체 아고니스트" 는 바람직하게는 신호 경로 및 추가의 생물학적 과정을 개시하는 수용체 및 수용체-아고니스트 착물을, 각각 활성화시켜 수용체-아고니스트 착물을 형성하기 위해 수용체에 결합하는 천연 또는 합성 화합물이다.

"길항제" 또는 "수용체 길항제" 는 바람직하게는 아고니스트와 상반되는 생물학적 효과를 갖는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항제는 수용체에 결합하고, 수용체에 대해 아고니스트와 경쟁하여 수용체 아고니스트의 작용을 차단한다. 길항제는 아고니스트의 작용을 차단하는 능력에 의해 정의된다. 수용체 길항제는 또한 항체 또는 이의 면역치료학적으로 유효한 단편일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 길항제는 하기에 언급되고 논의된다.

용어 "인테그린 길항제/억제제" 또는 "인테그린 수용체 길항제/억제제" 는 바람직하게는 인테그린 수용체를 차단 및 억제하는 천연 또는 합성 분자, 바람직하게는 합성 분자를 말한다. 일부 경우, 상기 용어에는 상기 인테그린 수용체의 리간드에 대한 길항제 (에컨대 α_vp₃: 비트로넥틴, 피브린, 피브리노겐, 폰 빌레브란트 (von Willebrand) 인자, 트롬보스폰딘, 라미닌; α_vβ₅: 비트로넥틴; α_vβ₁: 파이브로넥틴 및 비트로넥틴; α_vβ₆: 파이브로넥틴) 가 포함된다. 인테그린 수용체에 대한 길항제가 본 발명에 따라 바람직하다. 인테그린 (수용체) 길항제는 천연 또는 합성 펩티드, 비-펩티드, 펩티드유사체 (peptidomimetica), 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 이의 기능적 단편, 또는 면역콘쥬게이트 (융합 단백질) 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 인테그린 억제제는 α_v 인테그린의 수용체 (예, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 및 서브-계열) 에 대한 것이다. 바람직한 인테그린 억제제는 α_v 길항제, 특히 α_vβ₃ 길항제이다. 본 발명에 따른 바람직한 α_v 길항제는 RGD 펩티드, 펩티드유사 (peptidomimetic) (비-펩티드) 길항제 및 항-인테그린 수용체 항체, 예컨대 α_v 수용체 차단 항체이다.

예시적인, 비-면역 α_vβ₃ 길항제는 US 5,753,230 및 US 5,766,591 의 교시에 기재되어 있다. 바람직한 길항제는 선형 및 환형 RGD-함유 펩티드이다. 환형 펩티드는 일반적으로 더욱 안정하고, 향상된 혈청 반감기를 도출한다. 그러나, 본 발명의 가장 바람직한 인테그린 길항제는 인테그린 수용체 α_vβ₃, α_vβ₁, α_vβ₆, α_vβ₈, α_IIbβ₃ 의 차단에 효과가 있는, 바람직하게는 특히 인테그린 수용체 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 와 관련해 효과가 있는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Cilengitide^®, Merck KGaA, Germany; EP 0770 622) 이다. 당업자에게 명백하듯이, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 또한 이의 생리학적으로 기능적인 유도체, 생리학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 형태로 본 발명의 문맥에서 적용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 문맥에서 사용되는 모든 기타 화합물 또는 활성 성분에도 동일하게 적용된다.

α_vβ₃/α_vβ₅/α_vβ₆ 인테그린 수용체의 적합한 펩티드 및 펩티드유사 (비-펩티드) 길항제는 과학 및 특허 문헌 모두에 기재되어 있다. 예를 들어, Hoekstra and Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; US 5,780,426; 및 US 6,048,861 을 참조한다. 벤자제핀, 뿐 아니라 또한 본 발명에 사용하기 적합한 관련 벤조디아제핀 및 벤조시클로헵텐 α_vβ₃ 인테그린 수용체 길항제를 기재하고 있는 특허에는 WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, 및 WO 99/15508 이 포함된다. 백본 형태 고리를 특징으로 하는 기타 인테그린 수용체 길항제는 WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5,919,792; US 5,925,655; US 5,981,546; 및 US 6,017,926 에 기재되어 있다. US 6,048,861 및 WO 00/72801 에는 강력한 α_vβ₃ 인테그린 수용체 길항제인 노난산 유도체의 계열이 기재되어 있다. 기타 화학적 소형 분자 인테그린 길항제 (대부분 비트로넥틴 길항제) 가 WO 00/38665 에 기재되어 있다. 기타 α_vβ₃ 수용체 길항제는 혈관신생 억제에 유효한 것으로 보인다. 예를 들어, 합성수용체 길항제, 예컨대 (S)-10,11-디히드로-3-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산 (SB-265123 으로 공지됨) 이 다양한 포유류 모델 시스템에서 시험되었다. (Keenan 등, 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22), 3171; Ward 등, 1999, Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232). 길항제로서 사용하기에 적합한 인테그린 길항제의 확인을 위한 검정법은, 예를 들어 [Smith 등, 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267] 및 참조 특허 문헌에 기재되어 있다. 항-인테그린 수용체 항체가 또한 잘 알려져 있다. 적합한 항-인테그린 (예, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆) 단일클론 항체는 F(ab)₂, Fab, 및 조작 Fv 또는 단쇄 항체를 비롯하여, 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것으로 개질될 수 있다. 인테그린 수용체 α_vβ₃ 에 대한 하나의 적합하고 바람직하게 사용되는 단일클론 항체는 LM609 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537) 로서 확인된다. 강력한 특이적인 항-α_vβ₅ 항체인 P1F6 은, WO 97/45447 에 기재되어 있고, 이것은 또한 본 발명에 따라 바람직하다. 추가의 적합한 α_vβ₆ 선택적 항체는 인테그린 수용체의 α_v-쇄에 대해 선택적인 MAb 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, Germany) 이다. 또다른 적합한 항-인테그린 항체는 시판되는 Vitraxin^® 이다. 본원의 용어 "항체" 또는 "면역글로불린" 이 바람직하게는 가장 넓은 의미로 사용되고, 바람직한 생물학적 활성을 나타낸다면 구체적으로는 2 개 이상의 미손상 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 미손상 단일클론 항체, 폴리클론 항체, 다중특이적 항체 (예, 2특이적 항체) 를 포함한다. 상기 용어에는 일반적으로, 서로 연결된 상이한 결합 특이성의 2 개 이상의 항체 또는 이의 단편으로 구성되는 헤테로항체가 포함된다. 이들의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 미손상 항체는 상이한 "항체 (면역글로불린) 계열" 로 지정될 수 있다. 5 가지 주요 미손상 항체의 계열: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 이 있고, 이들 중 여러 개는 "서브계열" (동종형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2 로 추가로 나뉘어질 수 있다. 상이한 계열의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ 로 불린다. 본 발명에 따른 항체에 대한 바람직한 주요 계열은 IgG 이고, 더욱 상세하게는 IgG1 및IgG2 이다.

항체는 통상적으로 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성되는, 분자량이 약 150,000 인 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 디술피드 결합에 의해 중쇄에 연결되며, 디술피드 결합의 수는 상이한 면역글로불린 동종형의 중쇄에 따라 상이하다. 각 중쇄 및 경쇄는 또한 정기적으로 간격이 있는 사슬 내 디술피드 가교를 갖는다. 각 중쇄는 하나의 말단에 가변 도메인 (VH), 그 뒤에 다수의 불변 도메인을 갖는다. 가변 영역에는, 항원 결합 부위를 함유하고 항체의 특이성을 담당하는 과가변 영역 또는 "CDR" 영역, 및 항체의 친화성/결합력 (avidity) 과 관련해 중요한 "FR" 영역이 포함된다. 과가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" 로부터의 아미노산 잔기 (예, 경쇄 가변 도메인 중의 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 중의 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); 및/또는 "과가변 루프" 로부터의 이들 잔기 (예, 경쇄 가변 도메인 중의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 중의 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)) 를 포함한다. "FR" 잔기 (frame work region: 뼈대 영역) 는 본원에 정의된 과가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 각 경쇄는 하나의 말단에 가변 도메인 (VL) 및 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫번째 불변 도메인과 나란히 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 나란히 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이의 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄" 는 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거해, 카파 (κ) 및 람다 (λ) 라고 불리는 2 개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "단일클론 항체" 는 바람직하게는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된 항체를 말하고, 즉, 개별 항체를 포함하는 집단은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생적 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단독 항원 부위에 대항하는 것으로 매우 특이적이다. 게다가, 상이한 결정소 (에피토프) 에 대한 상이한 항체를 포함하는 폴리클론 항체 제제와는 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원에 대한 단독 결정소에 대한 것이다. 이들의 특이성에 더해, 단일클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않은 채 합성될 수 있는 것이 유리하다. 단일클론 항체의 제조 방법에는 [Kohler and Milstein (1975, Nature 256, 495)] 및 "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon 등, Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) 에 기재된 하이브리도마 방법이 포함되고, 또는 잘 공지된 재조합 DNA 방법 (예를 들어, US 4,816,567 참조) 에 의해 제조될 수 있다. 단일클론 항체는 또한 예를 들어 [Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991)] 및 [Marks 등, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991)] 에 기재된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.

용어 "키메라성 항체" 는 바람직하게는 이들이 바람직한 생물학적 활성을 보인다면, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종 유래의 항체 중의 또는 특정 항체 계열 또는 서브계열에 속하는 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 반면, 사슬의 나머지는 또다른 종 유래의 항체 중의 또는 또다른 항체 계열 또는 서브계열에 속하는 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 항체, 및 이러한 항체의 단편을 의미한다 (예: US 4,816,567; Morrison 등, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1984)). 키메라성 및 인간화 항체의 제조 방법은 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라성 항체의 제조 방법에는 Boss (Celltech) 및 Cabilly (Genentech) 의 특허 (US 4,816,397; US 4,816,567) 에 기재된 것들이 포함된다.

"인간화 항체" 는 바람직하게는 비-인간 면역글로불린 유래의 최소 서열을 함유하는 비-인간 (예를 들어, 설취류) 키메라성 항체의 형태이다. 대부분, 인간화 항체는 수용자의 과가변 영역 (CDR) 으로부터의 잔기가 비-인간 종 (제공자 항체), 예컨대 바람직한 특이성, 친화성 및 역량을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 과가변 영역으로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린 (수용자 항체) 이다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 뼈대 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 제공자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 정련하기 위해 행해진다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든 하나 이상의, 전형적으로는 2 개의 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서 비-인간 면역글로불린에 상응하는 모든 또는 실질적으로 모든 과가변 루프 및 모든 또는 실질적으로 모든 FR 은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의로 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc) 의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 인간화 항체의 제조 방법은 예를 들어, Winter (US 5,225,539) 및 Boss (Celltech, US 4,816,397) 에 의해 기재된다. "항체 단편" 은 바람직하게는 항원-결합을 포함하는 미손상 항체의 일부 또는 그의 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 및 Fc 단편, 디아바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자; 및 항체 단편(들) 로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다. "미손상" 항체는 항원-결합 가변 영역 뿐 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3 을 포함하는 항체이다. 바람직하게는, 미손상 항체는 하나 이상의 효과기 작용을 갖는다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편이라 불리는 2 개의 동일한 항원-결합 단편 (각각 단일 항원-결합 부위 및 CL 및 CH1 영역을 포함함), 및 나머지 "Fc" 단편 (이 명칭은 쉽게 결정화되는 능력을 반영함) 을 생성한다. 항체의 "Fc" 영역은 일반적으로 CH2, CH3 및 IgG1 또는 IgG2 항체 주요 계열의 경첩 영역을 포함한다. 경첩 영역은 CH1 영역과 CH2-CH3 영역을 조합하는 약 15 개의 아미노산 잔기의 군이다. 펩신 처리는 2 개의 항원-결합 부위를 갖고, 여전히 항원을 가교-결합할 수 있는 "F(ab')2" 단편을 산출한다. "Fv" 는 완전한 항원-인지 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 상기 영역은 단단한, 비-공유 연결로의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 이 배열로 각 가변 도메인의 3 개의 과가변 영역 (CDR) 은 VH - VL 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 한정하기 위해 상호작용하는 것이다. 집합적으로, 6 개의 과가변 영역은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원 특이적인 오직 3 개의 과가변 영역을 포함하는 Fv 의 절반) 은 전체 결합 부위보다 적은 친화성이지만, 항원을 인지하고 결합하는 능력을 갖는다. Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫번째 불변 도메인 (CH1) 을 함유한다. "Fab" 단편은 항체 경첩 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 비롯한 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇 개의 잔기 첨가에 의해 Fab 단편과 상이하다. F(ab')2 항체 단편은 본래 이들 사이에 경첩 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 기타 화학적 커플링이 또한 알려져 있다 (예를 들어 Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566 참조). "단쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 바람직하게는 V, 및 항체의 도메인 V 를 포함하고, 상기 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 바람직하게는, Fv 폴리펩티드는 scFv 가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 형성하도록 하는 VH 와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 연결자를 추가로 포함한다. 단쇄 FV 항체는 예를 들어, Plueckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO93/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston 등 (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879) 또는 Skerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038) 로부터 알려져 있다.

"2 특이적 항체" 는 바람직하게는 2 개의 상이한 특이적인 항원 결합 부위를 갖는 단일, 2 가 항체 (또는 이의 면역치료학적으로 유효한 단편) 이다. 예를 들어 첫번째 항원 결합 부위는 혈관신생 수용체 (예를 들어, 인테그린 또는 VEGF 수용체) 에 대한 것인 반면, 두번째 항원 결합 부위는 ErbB 수용체 (예를 들어, EGFR 또는 Her 2) 에 대한 것이다. 2 특이적 항체는 화학적 기술 (예를 들어, Kranz 등 (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807 참조), "폴리도마 (polydoma)" 기술 (참조 US 4,474,893) 또는 재조합 DNA 기술 (모두 단독으로 공지됨) 에 의해 제조될 수 있다. 추가의 방법은 WO 91/00360, WO 92/05793 및 WO 96/04305 에 기재되어 있다. 2 특이적 항체는 또한 단쇄 항체로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, Huston 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038 참조). 이들은 단일 폴리펩티드 사슬로서 생성된 항체 가변 영역의 유사체이다. 2 특이적 결합제를 형성하기 위해, 단쇄 항체는 화학적으로 함께 또는 당업계에 공지된 유전 공학적 방법에 의해 커플링될 수 있다. 류신 지퍼 서열을 사용하여 본 발명에 따른 2 특이적 항체를 생성하는 것이 또한 가능하다. 사용되는 서열은 전사 인자 Fos 및 Jun 의 류신 지퍼 영역으로부터 유래된다 (Landschulz 등, 1988, Science 240, 1759; 검토를 위해 Maniatis and Abel, 1989, Nature 341, 24 를 참조함). 류신 지퍼는 매 7 번째 잔기에서 전형적으로 발생하는 류신을 갖는 약 20 내지 40 개 잔기 길이의 특이적 아미노산 서열이다. 이러한 지퍼 서열은 이량체 형성을 위해 소수성 면에 정렬된 류신 잔기를 가진, 양친매성 α-나선을 형성한다. Fos 및 Jun 단백질의 류신 지퍼에 상응하는 펩티드는 헤테로이량체를 우선적으로 형성한다 (O'Shea 등, 1989, Science 245, 646). 지퍼 함유 2 특이적 항체 및 이의 제조 방법은 또한 WO 92/10209 및 WO 93/11162 에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 2 특이적 항체는 단일 특이성을 갖는 항체에 대해 상기 논의된 바와 같은 VEGF 수용체 및 α_vβ₃ 수용체에 대한 항체일 수 있다.

"헤테로항체" 는 바람직하게는 상이한 결합 특이성을 갖는 서로 함께 연결된, 2 개 이상의 항체 또는 항체-결합 단편이다. 헤테로항체는 2 개 이상의 항체 또는 항체 단편을 함께 공액시켜 제조할 수 있다. 바람직한 헤테로항체는 가교된 Fab/Fab' 단편으로 구성된다. 항체를 공액하는데 다양한 커플링제 또는 가교제가 사용될 수 있다. 예는 단백질 A, 카르보이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA) 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (예를 들어, Karpovsky 등 (1984) J. EXP. Med. 160,1686; Liu 등 (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648 참조) 이다. 다른 방법에는 [Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan 등 (1985) Science 30 Method:81] 또는 [Glennie 등 (1987) J. Immunol. 139, 2367] 에 의해 기재된 것들이 포함된다. 또다른 방법은 3 개의 Fab1 단편의 커플링을 위해 o-페닐렌디말레이미드 (oPDM) 를 사용한다 (WO 91/03493). 다중특이적 항체가 본 발명의 문맥에서 또한 적합하고, 예를 들어 WO 94/13804 및 WO 98/50431 의 교시에 따라 제조될 수 있다.

용어 "융합 단백질" 은 바람직하게는 연결자 분자에 의해 임의로 함께 융합된 상이한 특이성을 갖는 하나 이상의 단백질 또는 이의 펩티드 또는 단편으로 이루어진 천연 또는 합성 분자를 말한다. 특이적인 구현예로서, 상기 용어에는 하나 이상의 단백질 또는 펩티드가 면역글로불린 또는 항체, 각각 또는 이의 일부 ("면역콘쥬게이트") 인 융합 구축물이 포함된다.

용어 "면역콘쥬게이트" 는 바람직하게는 비-면역학적으로 유효한 분자에 공유 연결에 의해 융합된 항체 또는 면역글로불린 각각, 또는 이의 면역학적으로 유효한 단편을 말한다. 바람직하게는 상기 융합 파트너는 글리코실화될 수 있는 펩티드 또는 단백질이다. 상기 비-항체 분자는 항체의 불변 중쇄의 C-말단 또는 가변 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단에 연결될 수 있다. 융합 파트너는 일반적으로 3 내지 15 개 아미노산 잔기 함유 펩티드인, 연결자 분자를 통해 연결될 수 있다. 본 발명에 따른 면역콘쥬게이트는 수용체 티로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB (ErbB1/ErbB2) 수용체 및 인테그린 길항제 펩티드, 또는 혈관신생 수용체, 바람직하게는 인테그린 또는 VEGF 수용체 및 TNFα 에 대한 면역글로불린 또는 이의 면역치료학적으로 유효한 단편, 또는 TNFα 와 IFNγ 또는 상기 면역글로불린의 C-말단, 바람직하게는 이의 Fc 부분에 그의 N-말단이 연결된 또다른 적합한 사이토카인으로 본질적으로 이루어진 융합 단백질로 이루어진다. 상기 용어에는 또한 2- 또는 다중-특이적 면역글로불린 (항체) 또는 이의 단편을 포함하는 상응하는 융합 구축물이 포함된다. 용어 "기능적 미손상 유도체" 는 본 발명의 이해에 따라 바람직하게는 본래의 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 면역콘쥬게이트, 등과 비교하여 동일한 생물학적 및/또는 치료적 기능을 원칙적으로 갖는 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 면역콘쥬게이트, 등의 단편 또는 부분, 변형, 변이체, 상동 또는 탈-면역화 형태 (면역 반응을 담당하는 에피토프가 제거된 변형) 를 의미한다. 그러나, 상기 용어에는 또한 감소된 또는 향상된 효율을 도출하는 이러한 유도체가 포함된다.

용어 "사이토카인" 은 바람직하게는 세포내 조절자로서 또다른 세포에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반 용어이다. 이러한 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 통상의 폴리펩티드 호르몬이다. 사이토카인에 포함되는 것은 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴랙신; 프로릴랙신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 마우스 생식샘자극호르몬-관련 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGFβ; 혈소판-성장 인자; 변형 성장 인자 (TGF), 예컨대 TGFα 및 TGFβ; 에리트로포이에틴 (EPO); 인터페론, 예컨대 IFNα, IFNβ, 및 IFNγ; 콜로니 자극 인자, 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 및 TNFα 또는 TNFβ 이다. 본 발명에 따라 바람직한 사이토카인은 인터페론 및 TNFα 이다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "세포독성제" 는 바람직하게는 세포의 기능을 억제 또는 방해하고/하거나 세포 파괴를 야기하는 물질을 말한다. 상기 용어는 바람직하게는 박테리아, 진균류, 식물 또는 동물 기원의 방사선활성 동위원소, 화학요법제, 및 독소, 예컨대 효소적 활성 독소, 또는 이의 단편을 포함하는 것을 의도한다. 상기 용어에는 또한 사이토카인 계열의 일원, 바람직하게는 IFNγ 뿐 아니라 또한 세포독성 활성을 갖는 항신생물제가 포함될 수 있다.

용어 "화학요법제", "화학치료제" 또는 "항신생물제" 는 본 발명의 이해에 따라 바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 "세포독성제" 계열의 일원으로서 간주되고, 항-신생물 효과를 발휘하는, 즉, 예를 들어, 세포증식 억제 또는 세포독성 효과에 의해 종양 세포에 직접적으로, 생물학적 반응 변형과 같은 기작을 통해 간접적으로가 아닌, 발달, 성숙, 또는 신생물 세포의 확장을 방해하는 화학 작용제가 포함된다. 본 발명에 따른 적합한 화학요법제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등도 표현적으로는 제외되지 않는다. 상업적 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에 이용가능한 항-신생물제가 다수 있으며, 이들은 상기 언급된 바와 같은 TNFα 및 항-혈관신생제로의, 임의로 EGF 수용체 길항제와 같은 기타 작용제로의 조합 요법에 의한 종양/신생물의 치료를 위해 본 발명에 포함될 것이다. 화학요법제가 임의로 상기 언급된 약물 조합과 함께 투여될 수 있다는 것을 지적해야만 한다. 화학요법제의 예에는 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 가진 기타 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사물, 예를 들어, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항제; 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈카 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생제 및 캄프포테신 유도체가 포함된다. 바람직한 화학요법제 또는 화학요법에는 아미포스틴 (에티올), 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로르에타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르누스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 독소루비신 리포 (독실), 겜시타빈 (겜자르), 다우노루비신, 다우노루비신 리포 (다우녹솜), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀 (택솔), 독세타셀 (탁소테레), 알데스류킨, 아스파라기나아제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄프토테신 (SN38), 다카르바진, 플록스우리딘, 플루다라빈, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 류프롤라이드, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스톨락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실 및 이의 조합이 포함된다.

본 발명에 따른 바람직한 화학요법제에는 시스플라틴, 겜시타빈, 테모졸로마이드, 독소루비신, 파클리탁셀 (택솔) 및 블레오마이신이 포함된다.

용어 "면역독성" 은 바람직하게는 면역분자, 예를 들어 항체의 특이성과 조합되는 작용제 또는 독성 부분을 가진 그의 기능적 등가물, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 세포독성 기능을 말한다.

암 공동치료제, 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제, 면역조정제 및/또는 면역독성제의 추가 예에는, 바람직하게는 HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 로 이루어진 군으로부터 바람직하게는 선택되는 하나 이상의 표적에 대한 항체 (상기 항체는 바람직하게는 헤르셉틴 (Herceptin), 베바시주마브 (Bevacizumab) (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Cetuximab) (Erbitux^®) 및 니모투주마브 (Nimotuzumab) 로부터 선택됨), 및 바람직하게는 소라페니브 (Sorafenib) (Nexavar^®), 수니티니브 (Sunitinib) (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTI MA™) 로 이루어진 군으로부터 바람직하게는 선택되는 상기 표적 중 하나 이상에 대한 소형 분자 또는 NCE 가 포함된다.

본 발명의 바람직한 양상에서, 화학요법제, 세포독성제, 면역조정제 및/또는 면역독성제는 하기 군 중 하나 이상으로부터 선택된다:

a) 알킬화제,

b) 항생제,

c) 항대사물,

d) 생물학적제제 및 면역조정제,

e) 호르몬 및 그의 길항제,

f) 머스타드 기체 유도체,

g) 알칼로이드,

h) 단백질 키나아제 억제제.

본 발명의 더욱 바람직한 양상에서, 화학요법제, 세포독성제, 면역조정제 및/또는 면역독성제는 하기 군 중 하나 이상으로부터 선택된다:

a) 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴 (BCNU), 니무스틴 (ACNU), 로무스틴 (CCNU), 이포스파미드, 테모졸로미드 및 알트레타민으로부터 선택되는 알킬화제,

b) 레오마이신, 독소루비신, 아드리아마이신, 이다루비신, 에피루비신 및 플리카마이신으로부터 선택되는 항생제,

c) 술폰아미드, 엽산 길항제, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 류코보린과 5-FU, 5-FU 와 칼슘 폴리네이트, 및 류코보린, 카페시타빈, 메르캅토퓨린, 클라드리빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 티오구아닌, 캄프토테신 유도체 (토포테칸, 이노테칸) 로부터 선택되는 항대사물,

d) 인터페론 a2A, 인터류킨 2 및 레바미솔로부터 선택되는 생물학적제제 및 면역조정제,

e) 플루타미드, 고세렐린, 미토탄 및 타목시펜으로부터 선택되는 호르몬 및 그의 길항제,

f) 멜팔란, 카르무스틴 및 질소 머스타드로부터 선택되는 머스타드 기체 유도체,

g) 탁산, 독세타셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈으로부터 선택되는 알칼로이드.

본 발명과 관련하여, 용어 "추가의 화학요법제" 는 바람직하게는 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이하고 본원에 정의된 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 화학요법제를 말한다. 본 발명과 관련하여, 본원에 정의된 "추가의 화학요법제" 는 바람직하게는 또한 "추가의 화학요법제 (b)" 또는 "하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 추가의 화학요법제 (b)" 로서 언급된다.

본 발명과 관련하여, 용어 "하나 이상의 추가의 화학요법제" 는 바람직하게는 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이하고, 본원에 정의된 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 화학요법제를 말한다. 본 발명과 관련하여, 본원에 정의된 "하나 이상의 추가의 화학요법제" 는 바람직하게는 또한 "하나 이상의 추가의 화학요법제 (b)" 또는 "하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b)" 로서 언급된다.

본 발명과 관련하여, 용어 "암 공동치료제" 또는 바람직하게는 "추가의 암 공동치료제" 는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, 이것은 i) 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이하고 본원에 정의된 알킬화 화학요법제와 상이한 본원에 정의된 추가의 화학요법제, 및 ii) 방사선요법, 바람직하게는 본원에 정의된 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "하나 이상의 추가의 암 공동치료제" 는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, 이것은 i) 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 본원에 정의된 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제, 및 ii) 방사선요법, 본원에 정의된 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더욱 더 바람직하게는, 용어 "하나 이상의 추가의 암 공동치료제" 는 본원에 정의된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 본원에 정의된 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 및/또는 하기 제시된 암 공동치료제에 대한 투여, 바람직하게는 표준 투여 스케줄은 당업계에 공지되어 있다.

용어 "암" 및 "종양" 은 바람직하게는 전형적으로 비정규적 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리학적 상태를 기술하는 것을 말한다. 본 발명에 따른 약학 조성물에 의해 종양, 예컨대 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부 (head and neck), 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부 및 간의 종양을 치료할 수 있다. 더욱 구체적으로는 종양은 샘종, 혈관육종, 별아교세포종, 상피 암종, 종자세포종, 아교모세포종, 신경아교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 속질모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 뼈육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 및 기형종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상세히는, 종양/암은 말단흑자 흑색종, 광선각화중, 샘암종, 샘낭 암종, 샘종, 선육종, 선편평상피 암종, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 기관지선 암종, 모세혈관, 카르시노이드, 암종, 암육종, 해면, 담관-암종, 연골육종, 맥락총유두종/암종, 투명세포 암종, 낭샘종, 내배엽굴 종양, 자궁내막 과증식, 자궁내막 간질 육종, 자궁내막유사 샘암종, 뇌실막, 상피양, 유잉 (Ewing) 육종, 섬유층판, 초점성 결절성 과증식, 가스트린종, 생식 세포 종양, 아교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 샘종, 간 샘종증, 간세포 암종, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 평편 세포 신생물, 침윤성 평편 세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성흑점 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피세포 종양, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 수막, 중피, 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경모세포종, 신경상피 샘암종 결절 흑색종, 귀리세포 암종, 올리고수지상아교세포, 뼈육종, 췌장 폴리펩티드, 유두상 샘-암종, 송과체세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가-육종, 폐 모세포종, 눈 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 소 세포 암종, 연조직 암종, 소마토스타딘-분비 종양, 평편 암종, 평편 세포 암종, 서브중피세포, 표면 퍼짐 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀 암종, VIP종, 잘 분화된 암종, 및 윌름 (Wilm) 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 종양/암은 뇌간 암, 두경부암, 직장암, 별아교세포종, 바람직하게는 별아교세포종 등급 II, III 또는 IV, 아교모세포종, 바람직하게는 다형성 아교모세포종 (GBM), 소 세포 폐암 (SCLC) 및 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립성 전립선암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선암 (ADPCa) 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 종양/암은 별아교세포종, 바람직하게는 별아교세포종 등급 II, III 또는 IV, 아교모세포종, 바람직하게는 다형성 아교모세포종, 소 세포 폐암 (SCLC) 및 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립성 전립선암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선암 (ADPCa) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 더욱 바람직하게는, 종양/암은 소 세포 폐암 (SCLC) 및 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립성 전립선암 (AIPCa), 전이성 안드로겐 의존성 전립선암 (ADPCa) 및 유방암의 전이, 바람직하게는 뇌 전이로부터 선택된다.

본 발명의 "약학 조성물" 은 본 발명의 조합 요법 ("보조 요법") 과 관련된 부작용을 감소시키거나 피하기 위한 작용제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 항암 약물의 독성 효과를 감소시키는 작용제, 예를 들어, 뼈 재흡수 억제제, 심장보호제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다). 상기 보조제는 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 메스꺼움 및 구토의 발생을 예방 또는 감소시키거나, 골수억제성 항암 약물의 투여와 관련된 감염 발생을 감소시킨다. 보조제는 당업계에 잘 공지되어 있다. 본 발명에 따른 면역치료제는 부가적으로 보조제, 예컨대 BCG 및 면역계 자극제와 투여될 수 있다. 게다가, 상기 조성물에는 세포독성 효과적인 방사선 표지 동위원소, 또는 기타 세포독성제, 예컨대 세포독성 펩티드 (예를 들어, 사이토카인) 또는 세포독성 약물 등을 함유하는 면역치료제 또는 화학요법제가 포함될 수 있다.

종양 또는 종양 전이를 치료하기 위한 용어 "약학 키트" 는 패키지 및, 일반적으로, 종양 및 종양 전이 치료 방법에서의 시약의 사용 지침을 말한다. 본 발명의 키트 중의 시약은 전형적으로는 본원에 기술된 치료 조성물로서 제형화되므로, 키트 중 분배에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 이러한 형태에는 본 발명의 길항제 및/또는 융합 단백질을 제공하기 위한 액체, 분말, 정제, 현탁액 등이 포함될 수 있다. 시약은 본 발명의 방법에 따른 별도로 투여하기에 적합한 별도의 용기에 제공될 수 있거나, 대안적으로는 패키지 내 단일 용기에 조성물에 조합되어 제공될 수 있다. 패키지는 본원에 기술된 치료 방법에 따라 시약의 1 이상의 투여량에 충분한 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 패키지에 함유된 물질의 "사용 지침" 을 함유한다.

본원에 사용된 바와 같이, 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 언급하면서 용어 "약학적으로 허용가능한" 및 이의 문법적 변형은 상호교환적으로 사용되고, 물질을 메스꺼움, 현기증, 구토 등과 같은 바람직하지 않은 생리학적 영향의 발생 없이 포유류에게 투여할 수 있는 것을 나타낸다. 용해되거나 분산된 활성 성분을 함유하는 약리 조성물 제제는 당업계에 잘 이해되고, 제형을 제한할 필요가 없다. 전형적으로는, 이러한 조성물은 용액 또는 현탁액으로 주사가능하게 제조되나, 사용 전 액체로, 용액에 적합한 고체 형태, 또는 현탁액으로 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화성인 부형제와 본원에 기술된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이의 조합이다. 또한, 바람직한 경우, 조성물은 활성 성분의 유효성을 향상시키는 습윤제 또는 유화제, pH 완충화제 등과 같은 미량의 보조 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물에는 그 안에 성분의 약학적으로 허용가능한 염이 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에는 무기산, 예컨대, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성되는 산부가염 (폴리펩티드의 유리 아미노기로 형성됨) 이 포함된다. 유리 카르복실기로 형성되는 염은 또한 무기 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 히드록시드, 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다. 특히 바람직한 것은 시클릭 폴리펩티드 αv 길항제의 제조에 사용되는 경우 HCl 염이다. 생리학적 용인성 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 액체 담체는 활성 성분과 물 외에 다른 물질을 함유하지 않거나, 생리학적 pH 값에서 나트륨 포스페이트와 같은 완충액, 생리학적 식염수 또는 모두, 예컨대 인산염 식염수를 함유하는 멸균 수용액이다. 더욱 더, 수성 담체는 1 개 초과의 완충 염, 뿐 아니라 나트륨 및 칼륨 클로라이드, 덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 염 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물과 함께, 그리고 물을 제외하고 액상을 함유할 수 있다. 예시적인 이러한 부가적인 액상은 글리세린, 식물성 오일, 예컨대 면실유, 및 수성-유성 에멀젼이다. 전형적으로, 예를 들어, 항체 또는 항체 단편 또는 항체 콘쥬게이트의 형태의 면역치료제의 치료학적 유효량은 생리학적 용인성 조성물로 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.01 마이크로그램 (㎍) 내지 약 100 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 5 ㎍/ml, 통상 약 5 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 다르게는 투여량은, 1 일 또는 수 일 동안 매일 1 회 이상의 투여량으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의 범위일 수 있다. 면역치료제가 단일클론 항체의 단편 또는 콘쥬게이트의 형태인 경우, 그 양은 전체 항체의 질량에 대해 단편/콘쥬게이트의 질량을 기준으로 쉽게 조정될 수 있다. 바람직한 혈장 농도 (몰농도) 는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 항체 길항제이다. 비-면역치료 펩티드 또는 단백질 폴리펩티드 (예를 들어, IFN-알파), 또는 기타 유사한 크기의 소형 분자인 본 발명에 따른 작용제의 치료학적 유효량은 전형적으로 생리학적 용인성 조성물로 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.1 마이크로그램 (㎍) 내지 약 200 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 150 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 폴리펩티드의 양이다. 몰 당 약 500 그램의 질량을 갖는 폴리펩티드를 기준으로, 바람직한 혈장 농도 (몰농도) 는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 폴리펩티드 길항제이다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학 길항제 또는 (화학) 화학요법제인 (면역치료제 또는 비-면역치료 펩티드/단백질 모두 아님) 활성제의 전형적인 투여량은 1 일 당 체중 킬로그램 당 10 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 20 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 mg 이다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학 길항제 또는 (화학) 화학요법제인 (면역치료제 또는 비-면역치료 펩티드/단백질 모두 아님) 활성제의 바람직한 투여량은 환자 및 1 일 당 0.5 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 환자 및 1 일 당, 또는 킬로그램 체중 당 10 내지 2500 mg, 특히 환자 및 1 일 당 50 내지 1000 mg, 바람직하게는 투여 단위 당, 더욱 바람직하게는 1 일 당, 또는, 체표면 제곱 미터 당, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 투여 단위 당, 더욱 바람직하게는 1 일 당, 바람직하게는 0.5 mg 내지 2000 mg/m², 더욱 바람직하게는 5 내지 1500 mg/m², 특히 50 내지 1000 mg/m² 이다.

용어 "치료학적으로 유효한" 또는 "치료학적 유효량" 은 포유류의 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 약물의 양을 말한다. 암의 경우, 약물의 치료학적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말단 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제하고 (즉, 어느 정도 저하시키고, 바람직하게는 중단시킴); 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도 저하시키고, 바람직하게는 중단시킴); 어느 정도 종양 성장을 억제하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감할 수 있다. 약물이 성장을 방해하고/거나 존재하는 암 세포를 살해할 수 있을 정도까지, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법에 있어, 효능은 예를 들어, 질환 발달까지의 시간 (time to disease progression: TTP) 을 평가하고 및/또는 반응속도 (response rate: RR) 를 측정하여 측정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적 기능 유도체" 바람직하게는 포유류에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 말한다. 이러한 유도체는 부당한 실험 없이, 생리학적 기능 유도체를 교시하는 정도로 참조로서 본원에 인용된 [Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice] 의 교시를 참조로 하여, 당업계에게 명백하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물" 은 바람직하게는 용질 (본 발명에서, 특이적 인테그린 리간드 및/또는 추가의 암 공동치료제 (또는 이의 염 또는 생리학적 기능 유도체)) 및 용매에 의해 형성되는 다양한 화학량론의 착물을 말한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 예에는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 사용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 용매의 예에는 물, 에탄올 및 아세트산이 제한없이 포함된다. 가장 바람직하게는 사용되는 용매는 물이다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 화합물 그 자체가 염이 아닌 경우, 이것은 약학적으로 허용가능한 산 또는 약학적으로 허용가능한 염기의 첨가에 의해 쉽게 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 및 염기는 당업계에, 예를 들어 본원에 언급된 문헌으로부터 공지되어 있다.

본 발명에 따라 사용되는 화합물, 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제는, 일반적으로 예를 들어 본원에 기술된 또는 본원에 언급된 문헌에 기재된 각각의 화합물 또는 화합물 계열에 대해 당업게에 공지된 형태 및 방식 또는 방법으로 환자에게 투여될 수 있다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염산염으로서 적용되고, 특히 바람직하게는 그러한 것으로서 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 내염 (또는 내부염) 으로서 적용된다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 와 관련해, 하기 종류의 필명이 바람직하게는 동등한 것으로 간주된다:

시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV).

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 또한 상기 화합물의 INN (International Non-propriety Name) 인 "실렌기티드 (Cilengitide)" 로 불린다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 또한 본 출원인의 EP 0 770 622 A, US 6,001,961, WO 00/15244 및 PCT/US07/01446 에 기재되어 있다 (이의 내용은 참조로서 본 출원에 명백하게 인용됨).

최근 결과는 다양한 암성 세포에 통상 발현되는 인테그린, 특히 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 를 억제하는 것은, 다른 화학- 또는 방사선 저항성 암성 세포의 화학요법제 및/또는 방사선 이온화에 대한 저항성을 유의하게 감소시킬 수 있고/있거나 화학요법제 및/또는 방사선 이온화에 대한 암성 세포의 감수성을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다.

따라서, 특이적 인테그린 리간드, 특히 본 발명에 따른 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 인테그린에 특이적인 인테그린 리간드는 다양한 암 공동치료제의 효능 개선에 성공적으로 적용될 수 있다.

예를 들어, 제 I 상 임상 연구가 다양한 뇌 종양에 대한 투여량 확대 연구 중의 실렌기티드 치료에 사용되었다 (NABT 9911). 상기 연구 중의 GBM 환자 일부에서, 반응의 징후가 나타났다. 현재 사용되는 대부분의 암 치료법과는 현저히 대조적으로 실렌기티드 (= 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 는 매우 무해한 부작용 프로파일을 가지며 (인간에서 공지된 MTD 가 없음), 매우 잘 용인된다.

GBM 환자에서 본질적으로 100% 사망률 (2 년 생존률 약 25%) 에 더해, 신경 합병증으로부터의 이환률은 또한 삶의 질 (QOL) 을 급속히 붕괴시킨다.

예를 들어, 방사선요법 및 테모졸로미드와 관련된 다형성 아교모세포종의 표준 치료는, 방사선요법 단독과 비교해 2.5 개월 (12.1 -> 14.6 개월) 정도로 절제 환자의 평균 생존을 오직 증가시킨다 (Stupp 등, 2005). 그러나, 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되는 본 발명에 따른 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와의 조합에서, 상기 표준 치료는 증가된 평균 생존 및 삶의 질과 관련해 유의하게 개선된 효과를 나타낸다. 본 단락에 언급된 문헌은 참조로써 본 출원의 설명 내에 표현적으로 인용된다.

SCCHN : 두경부의 평편세포 암 ( Squamous Cell Cancer of the Head and Neck ) (또한 두경부의 평편세포 암종으로 불림):

두경부의 평편세포 암의 연간 세계적인 발병은 500,000 명 환자로 추정되고; 미국과 유럽에서, 매년 118,000 명이 신규 환자로 진단된다. SCCHN 은 남:여 비가 2:1-4:1 로 남성에서 더욱 현저하다. 흡연 습관, 알코올 소비와 두경부암 사이에 명확한 관련이 있다. 모든 두경부 악성의 대략 90% 가 평편세포 이력 (SCCHN) 을 갖는다. 대부분의 환자는 50 내지 70 세에 SCCHN 로 진단된다.

대부분의 환자 (75%) 는 진단시 국부적으로 진행된 질환을 갖는다. 이들 환자는 주로 방사선요법으로, 일부 경우 수술로 치료된다. 유도 화학요법 또는 화학방사선요법과 같은 좀더 새로운 전략으로 좀더 양호한 생존을 제공할 수 있으나; 5 년 생존률은 대략 30% 로 남아있고, 대상의 60% 는 처음 치료 2 년 내에 국부 영역 또는 원위 재발을 경험할 것이다. 재발 질환 및/또는 새롭게 진단된 원위 전이를 갖는 대상군은 매우 이종적인 질환 특성을 갖는다. 그러나, 평균 생존 시간은 열악한 삶의 질로 6 내지 8 개월 정도 남는다. 이러한 우울한 예후는 지난 30 년 동안 변하지 않았다. 재발 및/또는 전이성 SCCHN 에 대한 표준 화학요법 치료에는 약물, 예컨대 메토트렉세이트, 블레오마이신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 및 백금 화합물이 포함된다. 탁산과 같은 신규 작용제로의 제 II 상 결과를 약속하는 것은 제 III 상 연구에서 확인될 수 없을 것이다. 시스플라틴은 재발 및/또는 전이성 SCCHN 의 치료에 가장 널리 사용되는 약물이고, 이는 상기 징후에서 표준 치료로 간주된다. 전체적인, 모든 공개된 랜덤화된 시도는 시스플라틴과 5-FU 이 조합으로 단일 작용제와 대부분의 기타 조합에 비해 높은 반응 속도를 산출하였다는 것을 제시한다. 일반적으로, 조합 요법은 더 높은 혈액학 및 비-혈액학 독성과 관련되었다. 시스플라틴과 5-FU 의 조합은 6 내지 8 개월의 평균 생존기간으로 단독요법에 비해 적지만 의심스러운 개선을 가져온다. 카르보플라틴 + 5-FU 함유 섭생은 또한 더욱 양호한 안정성 프로파일 (시스플라틴보다 낮은 신장, 귀, 눈, 신경 및 위장관 독성) 로 인해 종종 사용된다. 반응 속도 및 생존기간은 시스플라틴-기반 섭생과 통계학적으로 상이하지 않다. 그러므로 카르보플라틴은 여러 유럽 국가에서 SCCHN 의 치료를 위해 승인되었다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 는 거의 모든 SCCHN 에서 발현된다. EGFR 발현은 상기 징후에서 EGFR-표적 작용제, 예컨대 세툭시마브 (Erbitux®) 를 사용하기 위한 근거를 제공하는 강한 예후 중요성을 갖는다 (Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006). 에르비툭스는 전이성 질환의 단독요법에 대해, 미절제 SCCHN 에 대해서는 방사선요법과 조합으로 미국에서 승인되었고, 이는 20 개월 생존기간 연장을 증명하였다.

시스- 또는 카르보플라티늄, 5-FU 및 에르비툭스의 조합으로의 제 III 상 시험은 국부 재발/전이성 SCCHN 환자에서 평균 생존 시간을 유의하게 연장시킴을 증명하였다. 10.1 개월의 관찰된 평균 생존 시간은 상기 환자에 대한 제 III 상 시험에서 이제까지 보고된 것 중에 가장 길다. 본 단락에 언급된 문헌은 참조로써 본 출원의 설명 내에 표현적으로 인용된다.

NSCLC : 비-소 세포 폐암

폐암은 전세계적인 암 사망의 주요 원인이다. 미국에서만 매년 약 170,000 명의 신규 폐암 발병 및 상기 질환으로 인한 160,000 명의 사망자가 발생한다. NSCLC 는 모든 폐암의 대략 80% 에 달한다.

진단시, 대략 30% 의 NSCLC 환자에 국부성 진행이 존재하며, 40% 는 전이성 질환을 가지고 있다. 초기 병기의 수술 결과는 기타 종양 유형에 비해 열악하다 (I-II 기에서 약 40% 의 재발). 전이성 질환에서, 화학요법은 선택 치료이나, 생존 이득은 적당하며, 1 년 생존률이 40% 이고, 5 년 생존률이 15% 미만이다.

진행 질환 (악성 흉막 삼출을 보이는 IV 및 IIIb 기) 에 대한 표준 치료는 플라틴계 (시스플라틴 또는 카르보플라틴) 화학요법으로 이루어지는 것으로 통상 허용된다. 그러나, 2 개 초과의 약물, 비-백금계 요법, 및 신규 표적 치료학적 접근법을 비롯한 조합 요법 섭생의 역할과 같은 이들 환자의 관리에 많은 미결 문제가 있다.

현재, 약 20% 내지 30% 의 반응률 및 6 내지 11 개월의 평균 생존 시간이 전이성 NSCLC 의 치료에서 관찰된다. 여러 화학요법 조합이 필적할만한 효능을 갖고 사용된다. 시스-/카르보플라틴과 비노렐빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 또는 독세타셀의 조합이 전이성 NSCLC 의 일차 항암치료 (first line) 요법으로 가장 통상적으로 사용되는 섭생 중의 것이다.

제 III 상 시험은 시스플라틴/비노렐빈과 세툭시마브 대 시스플라틴/비노렐빈 단독으로 치료된 86 명의 환자에서 랜덤화된 제 II 상 시험의 결과에 대해 개시되었다. 제 II 상 시험은 전체 반응 속도와 관련하여 세툭시마브 조합의 이득을 밝혔다 (실험군 53% 및 대조군 32% [Gatzemeier, ASCO 2003, 요약 # 2582]). 제 III 상 시험을 1100 명의 환자 (군 당 550 명) 가 포함되게 계획하였고, 7 개월 (표준 군) 에서 10 개월 (에르비툭스와의 조합) 로 중앙 전체 생존이 증가하였음을 증명하는데 힘을 실었다. 상기 연구는 이미 등록이 완료되었고, 첫번째 결과가 곧 예상된다. 본 단락에 언급된 문헌은 참조로써 본 출원의 설명 내에 표현적으로 인용된다.

SCLC : 소 세포 폐암

소 세포 폐암 (SCLC) 은 전세계적으로 모든 폐암 경우의 15 내지 20% 에 달하며, 매년 대략 80,000 명의 신규 환자가 발생하는 것과 동등하게 생각된다. [Surveillance, Epidemiology and End Results] 데이터베이스의 최근 분석은 미국에서 소 세포 폐암 환자의 비율이 1998 년에 약 20% 에서 13.8% 로 감소했고, 금연 프로그램의 실행으로 인한 것으로 보인다고 확인하였다. 그러나 상기 성공은 세계 다른 곳에서 흡연의 높고 증가하는 유행에 의해 어느 정도 중대하다.

SCLC 는 전형적으로 제시시 파종되며, 대략 60% 내지 70% 의 환자가 제시시 파종 (광범위-병기) 질환을 갖는다. 그러므로, 수술은 드문 선택이고, 오직 국부화 (제한) 질환 환자에게만 적용한다. SCLC 로부터의 재발 및 사망은 심지어 수술 절제를 받은 환자에서도 임박하다. 수술 외에 다른 요법 없이는, 생존은 광범위-병기 SCLC 환자에서는 2 개월, 제한 병기 SCLC 환자에서는 3 개월이었다 (Green, Am J Med 1969).

전신 조합 화학요법은 상기 질환의 제한 및 광범위 병기 모두에서 SCLC 치료의 주된 부분으로 남아있다. 20 년 넘게, 에토포시드와 시스-/카르보플라틴은 서구에서 SCLC 환자의 일차 항암치료를 위해 조합으로 사용되는 현행 표준 작용제로서 고려된다. 임상 시험에서 2 개 초과의 약물로의 조합 요법은 반응 속도가 높아지는 결과를 얻으나, 또한 독성도 높아져, 임상적으로 관련된 전체적인 생존 이득을 얻지는 못했다. 시클로포스파미드, 독소루비신, 및 빈크리스틴으로 이루어지는 조합 섭생은 백금/에토포시드 조합과 동등하게 효과적인 것으로 보이나, 안트라사이클린의 혼입으로 인해 더욱 비호의적인 독성 프로파일을 갖는다. 일본에서, 시스플라틴과 이리노테칸은 일본 시험에서 호의적인 전체 생존률을 보인 후, SCLC 의 일차 항암치료로서 더욱 자주 사용된다. 그러나 서반구에서의 연구는, 이러한 결과를 뒷받침할 수 없었으므로, 상기 섭생은 세계 일부 정도로, 전세계적으로는 사용되지 않는다.

광범위 병기 SCLC 에서, 화학요법에 대한 전체 반응률은 40% 내지 70% 범위이다. 진행까지 걸리는 시간은 짧고, 대다수의 환자에서 화학요법 완료 3 개월 내에 진행된다. 평균 생존은 7 내지 11 개월이다. 5% 미만의 환자가 2 년 초과로 생존한다. 본 단락에 언급된 문헌은 참조로써 본 출원의 설명 내에 표현적으로 인용된다.

그러므로, 심지어 예년에 달성된 결과에 비추어서, 가장 암성인 질환과 관련한 환자의 예후는 여전히 매우 좋지 않다. 그러므로, 개선된 의약, 요법 방법 및 치료 섭생에 대한 필요성이 있다.

이러한 개선된 의약, 요법 방법 및 치료 섭생을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

그러므로, 본 발명의 주제는 하기와 같다:

[1] a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 조합으로 사용되는 암 치료용 의약 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도.

이와 관련하여 특이적 인테그린 리간드는 바람직하게는 항-인테그린 생물학적제제 (Fab'2)-(Fab'), LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브 (7E3), P1F6, 14D9.F8, CNTO95, 이의 인간화, 키메라성 및 탈-면역화 형태를 포함하여 상기로부터, 더욱 바람직하게는 LM609, P1F6, 및 14D9.F8, 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브로부터, 및/또는 화학적으로 유도된 항-인테그린 화합물, 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val); 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로부터 선택된다.

특히 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이와 관련하여 알킬화 화학요법제는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:

N-상실-유도체, 더욱 바람직하게는 N-상실 유도체 부술판 및 클로람부실;

니트로소 우레아 유도체, 더욱 바람직하게는 니트로소 우레아 유도체 니무스틴, 카르무스틴 및 로무스틴;

옥사자포스포린, 더욱 바람직하게는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드;

플라틴 유도체, 더욱 바람직하게는 플라틴 유도체 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴;

테트라진, 더욱 바람직하게는 테트라진 다카르바신 및 테모졸로미드;

아지리딘, 더욱 바람직하게는 티오테파, 및

기타, 바람직하게는 암사크린, 에스트라무스틴포스페이트 프로카르바진 및 트레오술판;

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.

이와 관련하여 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 추가의 화학요법제는 바람직하게는 세포증식억제 항생제, 항대사물, 세포증식억제 알칼로이드, 세포증식억제 효소 및 EGFR 억제제로부터 선택된다.

이와 관련하여 세포증식억제 항생제는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:

안트라사이클린, 더욱 바람직하게는 안트라사이클린 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 인다루비신;

안트라센디온, 더욱 바람직하게는 미톡산트론, 및

기타, 바람직하게는 악티노마이신-D, 블레오마이신 및 미토마이신-C;

이와 관련하여 항대사물은 바람직하게는 하기로부터 선택된다:

안티폴레이트, 더욱 바람직하게는 안티폴레이트 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드;

퓨린 길항제, 더욱 바람직하게는 퓨린 길항제 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 2'-데스옥시코포르미신, 플루다라빈포스페이트 및 2-클로르데옥시아데노신;

피리미딘 길항제, 더욱 바람직하게는 피리미딘 길항제 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신아라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘; 및

리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 (RNR 억제제), 더욱 바람직하게는 히드록시우레아;

이와 관련하여 세포증식억제 알칼로이드는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:

포도필로톡신유도체, 더욱 바람직하게는 포도필로톡신유도체 에토포시드 및 테니포시드;

빈카 알칼로이드, 더욱 바람직하게는 빈카 알칼로이드 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈;

탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀; 및

캄프토테신 유도체, 더욱 바람직하게는 캄프토테신 유도체 이리노테칸 및 토포테칸;

이와 관련하여 바람직한 세포증식억제 효소는 L-아스파라기나아제;

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물이다.

이와 관련하여 EGFR 억제제는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

항-EGFR 생물학적제제, 더욱 바람직하게는 항-EGFR 생물학적제제 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브; 및

항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물, 더욱 바람직하게는 항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브;

일반적으로는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a), 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 는 각 화합물에 대해 당업계에 공지된 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여될 수 있다.

바람직하게는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a), 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 는 각 화합물에 대해 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여된다.

[2] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 백금 함유 화학요법제 및 옥사자포스포린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

[3] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 및/또는 [2] 에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 인테그린 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

[4] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1], [2], 및/또는 [3] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 용도.

[5] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [4] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 치료되는 암이 EGFR-의존성 암인 용도.

[6] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [5] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 치료되는 암이 폐암인 용도.

[7] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [6] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 암이 두경부암, 바람직하게는 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 인 용도.

[8] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [7] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 암이 소 세포 폐암 (SCLC), 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

바람직하게는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제는 단락 [8] 에 제시된 각 화합물 및 각 암에 대해 하기 기재되는 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여된다.

더욱 바람직하게는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a), 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 는 단락 [8] 에 제시된 각 화합물 및 각 암에 대해 하기 기재되는 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여된다.

바람직하게는, 본원에 제시된 암 유형, 특히 단락 [8] 에 제시된 암 유형에는 또한 대상의 기타 기관 또는 신체 일부 중 각 암의 전이가 포함된다. 전이가 전개되는 경향이 있는 대상의 기타 기관 또는 신체 일부의 예에는 폐, 뼈, 간, 뇌, 신장, 부신, 림프절 (암종성 림프관염 포함), 심장 및 피부가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

[9] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [8] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 백금 함유 화합물 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 및/또는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

[10] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [9] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:

i) EGFR 억제제,

ii) 세포증식억제 알칼로이드,

iii) 세포증식억제 항생제, 및

iv) 항대사물,

[11] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [10] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:

i) 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로부터 선택되는 EGFR 억제제,

ii) 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드, 탁산 및 캄프토테신으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드,

iii) 안트라사이클린으로부터 선택되는 세포증식억제 항생제, 및

iv) 피리미딘 길항제 및 안티폴레이트로부터 선택되는 항대사물,

이와 관련하여 항-EGFR 생물학적제제는 바람직하게는 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로부터 선택되고;

이와 관련하여 항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물은 바람직하게는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로부터 선택되고;

이와 관련하여 포도필로톡신유도체는 바람직하게는 에토포시드 및 테니포시드로부터 선택되고;

이와 관련하여 빈카 알칼로이드는 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈로부터 선택되고;

이와 관련하여 탁산은 바람직하게는 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택되고;

이와 관련하여 캄프토테신 유도체는 바람직하게는 이리노테칸 및 토포테칸으로부터 선택되고;

이와 관련하여 안트라사이클린은 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 인다루비신으로부터 선택되고;

이와 관련하여 안티폴레이트는 바람직하게는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드로부터 선택되고;

이와 관련하여 피리미딘 길항제는 바람직하게는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신아라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘으로부터 선택되며;

또한 상기 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

[12] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [11] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:

i) 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되는 EGFR 억제제,

ii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드로 이루어진 군, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신으로 이루어진 군, 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군, 및/또는 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드,

iii) 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 항생제, 및

iv) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토시나라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘으로 이루어진 군 및/또는 페메트렉세드, 메토트렉세이트 및 랄티트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사물,

[13] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [12] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[14] 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [13] 중 어느 한 단락에 기재된 바와 같은, 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 2 내지 4 주 기간 동안 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

암의 치료, 적어도 광범위하게는 화학요법제로의 암의 치료는 시간이 걸리는 주제이다. 그러므로, 화학요법제로의 암의 치료에는 일반적으로 하나 이상의 각 화학요법제에 대한 연장된 노출이 포함된다. 대부분의 화학요법제가 유효량으로 적용되는 경우 환자의 신체에 독성이 있음을 고려하면, 화학요법제 (이들이 임의의 또는 거의 임의의 급성 독성을 나타내지 않는 경우) 는 일반적으로 특정의, 제한된 시간 동안 적용된 후, 각 화학요법제의 투여가 없는 시간이 이어지며, 이 시간 동안 환자의 신체는 상기 화학요법제의 독성으로부터 회복되고, 일반적으로, 각 화학요법제의 적용 기간 및 각 화학요법제의 적용 후 회복 기간을 포함하는 치료 섭생이 1 회 이상, 바람직하게는 수 회 반복된다. 이러한 종류의 섭생은 통상 당업자에게 "사이클" 로 언급되며, 각 사이클은 각 화학요법제의 적용 기간 및 각 화학요법제의 적용 후 회복 기간을 포함한다. 화학요법제의 적용 기간 및/또는 적용 후 회복 기간은 일반적으로 각 화학요법제의 특성에 따라 다르다. 따라서, 상이한 화학요법제는 화학요법제의 적용 기간 및/또는 적용 후 회복 기간이 상이할 수 있다. 그러므로, 사이클 길이 또는 지속 기간은 상이한 화학요법제에 대해 상이하다. 일반적으로, 사이클 길이는 1 주 내지 12 주, 더욱 바람직하게는 1 주 내지 6 주, 특히 2 내지 4 주이다. 바람직하게는, 각 화학요법제의 투여는 의사가 실제 투여를 환자의 상태에 적용할 수 있는, 사이클 당 양으로, 즉, 사이클 당 양이 하나의 단일 투여로 제공되거나 사이클 내 상이한 시간에 투여되는 2 개 이상의 부분으로 나뉘어 제공된다. 2 개 이상의 화학요법제를 포함하는 조합 투여의 설정에서, 일반적으로 2 회 이상의 사이클 (동일 또는 상이한 길이를 가짐) 을 동시에 수행한다. 화학요법제가 1 사이클 내에 2 개 이상의 부분으로 환자에게 투여되는 경우, 각 부분은 바람직하게는 상기 사이클 내 상이한 날짜에 제공된다. 투여되는 화학요법제 각각에 대해, 일반적으로 1 회 초과의 사이클, 바람직하게는 2 회 이상의 사이클, 더욱 더 바람직하게는 3 회 이상의 사이클을, 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 환자에게 적용한다. 일반적으로, 24 회 이하의 사이클을 실질적으로 중단 없이 환자에게 적용한다. 투여되는 각각의 화학요법제에 대해 실질적으로 중단 없이 환자에게 약 6 회 사이클의 적용은 일반적으로, 본원에 기재된 많은 화학요법제에 대한 표준이다.

따라서, 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 1 개 이상의 부분에 100 내지 1000 mg 의 양으로 (2 내지 4 주의 기간 내에) 환자에 투여되는 단락 [14] 에 언급된 2 내지 4 주의 기간이 바람직하게는 1 회 사이클로서 간주된다. 더욱 바람직하게는, 백금 함유 치료제가 투여되는 기간 또는 사이클은 약 3 주 (약 21 일) 이다. 옥살리플라틴과 관련해서, 하기 투여가 또한 바람직하다: 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 약 2 주의 기간 내에 1 개 이상 부분, 바람직하게는 1 개 부분으로 50 내지 500 mg 의 양으로 투여된다. 따라서, 옥살리플라틴과 관련한 사이클 기간은 바람직하게는 약 2 주이다.

일반적으로, 시스플라틴은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 시스플라틴은 1 사이클 내 50 mg 내지 500 mg 의 양, 더욱 바람직하게는 1 사이클 내 80 mg 내지 300 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.

바람직하게는, 환자에게 투여되는 시스플라틴의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 시스플라틴은 바람직하게는 1 사이클 내 50 내지 150 mg/m², 더욱 바람직하게는 80 내지 120 mg/m², 특히 약 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

시스플라틴 양은 1 일 당 1 개 초과의 부분, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개 부분, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 바람직하게는 1 개 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 시스플라틴은 i.V. 주입으로서 투여된다.

일반적으로는, 카르보플라틴은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 카르보플라틴은 환자에게 1 사이클 내 200 mg 내지 1000 mg 의 양으로, 더욱 바람직하게는 1 사이클 내 300 mg 내지 800 mg 의 양으로, 특히 1 사이클 내 400 내지 700 mg 의 양으로 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 카르보플라틴은 환자에게 AUC (Area Under the Curve: 곡선 하 면적) 섭생, 더욱 구체적으로는 AUC 4-8 섭생 (4-8 mg/ml/분), 바람직하게는 AUC 5-7 섭생 (5-7 mg/ml/분) 으로 투여된다. AUC 섭생 또는 투여 원칙은 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 AUC 섭생에서 환자에게 투여되는 양은 Calvert 식 및/또는 Chatelut 식, 바람직하게는 Calvert 식을 사용하여 계산된다.

Calvert 식:

카르보플라틴 투여량 (mg) = AUC x (CrCl (ml/분) + 25);

식 중:

AUC = Area Under the Curve: 곡선 하 면적 ((mg/ml x 분))

x = 곱

CrCl = (각 환자의) Creatinin Clearence: 크레아티닌 제거

Chatelut 식:

카르보플라틴 투여량 (mg) = AUC (mg/ml x 분) x 카르보플라틴 제거 (ml/분);

식 중:

AUC = 곡선 하 면적.

Chatelut 식에서 사용하기 위한 환자의 카르보플라틴 제거의 추정에 적합한 식:

남성에 대해서 = (0.134 x weight) + (218 x weight x (1-0.00457 x Age)/serum creat.)

여성에 대해서 = (0.134 x weight) + 0.686x (218 x weight x (1-0.00457 x Age)/serum creat.)

Age = 연령 (세)

x = 곱

weight = 체중 (kg)

serum creat. = 크레아티닌의 혈청 농도

카르보플라틴 양은 1 일 당 1 개 초과의 부분, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개 부분, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 바람직하게는 1 개 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 카르보플라틴은 i.V. 주입으로서 투여된다.

일반적으로는, 옥살리플라틴은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 옥살리플라틴은 환자에게 1 사이클 내 50 mg 내지 500 mg 의 양으로, 더욱 바람직하게는 1 사이클 내 80 mg 내지 300 mg 의 양으로 투여된다.

사이클 지속 기간이 약 3 또는 약 5 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 100 내지 500 mg 의 양으로 투여된다. 사이클 지속 기간이 약 2 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 50 내지 250 mg 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 옥살리플라틴은 환자에게, 특히 사이클 지속 기간이 약 3 또는 약 4 주인 경우 1 사이클 내 80 내지 150 mg/m², 예를 들어 1 사이클 내 약 130 mg/m² 의 양으로 투여된다. 대안적으로는, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게, 특히 사이클 지속 기간이 약 2 주인 경우 1 사이클 내 50 내지 100 mg/m², 예를 들어 1 사이클 내 약 85 mg/m² 의 양으로 투여된다.

옥살리플라틴 양은 1 일 당 1 개 초과의 부분, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개 부분, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 바람직하게는 1 개 부분으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 옥살리플라틴은 i.V. 주입으로서 투여된다.

[I] 일반적으로는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

[II] 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 1 주의 투여 기간 내에 250 mg 내지 12500 mg, 더욱 바람직하게는 450 내지 10500 mg 의 양으로 투여된다. 이것은 또한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 관련한 주당 투여로서 언급된다. 바람직하게는, 제시된 양의 주당 투여는 약 3 주의 기간 내에 2 회 이상, 바람직하게는 2 또는 3 회 일어난다. 바람직하게는, 제시된 양의 주당 투여는 약 4 주의 기간 내에 2 회 이상, 바람직하게는 2, 3 또는 4 회 일어난다. 바람직하게는, 시클로-(Arg- Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 관련된 주당 투여는 하기와 관련된 사이클(들) 내에 2 주 이상 동안 일어난다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제.

[III] 더욱 더 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 관련된 주당 투여는 하기와 관련된 사이클(들) 내에 매주 동안 일어난다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

[IV] 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 관련된 주당 투여에서 투여되는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 양은 각 주 동일 또는 상이할 수 있다.

[V] 이와 관련하여 하기 투여 또는 섭생이 바람직하다:

(A) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 하기와 관련된 사이클(들) 동안 매주 주 1 회 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 양으로 투여된다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

(B) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 하기와 관련된 사이클(들) 동안 매주 주 2 회 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 양으로 투여된다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

(C) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 하기와 관련된 사이클(들) 동안 첫번째 주 내에 3 일 연속 매일 약 500 mg 의 양으로, 각 추가 주 내 1 일에 약 500 mg 의 양으로 투여된다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제. 이것은 특히 SCCHN 과 관련하여 바람직하다.

(D) 대안적으로는 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 하기와 관련된 사이클(들) 동안 첫번째 주 내에 3 일 연속 매일 약 2000 mg 의 양으로, 각 추가 주 내 1 일에 약 2000 mg 의 양으로 투여된다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제. 이것은 특히 SCLC 와 관련하여 바람직하다.

(E) 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 은 환자에게 하기와 관련된 사이클(들) 동안 매 주, 주 1 회 약 2000 mg 의 양으로 투여된다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제. 이것은 특히 NSCLC 와 관련하여 바람직하다.

[VI] 바람직하게는, a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는 b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 관련된 1 회 초과의 사이클을 환자에게 적용한다. 더욱 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 특히 약 6 회 사이클을 환자에게 적용한다 (바람직하게는 섭생 (A) 내지 (E) 중 1 가지 이상을 포함).

[VII] 바람직하게는, 1 회 초과의 사이클은 (A) 내지 (E) 로부터 선택되는 섭생 중 오직 하나만 포함하고, 즉, (A) 내지 (E) 로부터 선택되는 동일한 섭생은 각각의 사이클에서 환자에게 적용된다. 더욱 바람직하게는 (A) 내지 (E) 로부터 선택되는 동일한 섭생은 각각의 약 6 사이클에서 환자에게 적용된다.

[VIII] 대안적으로 바람직하게는, 1 회 초과의 사이클은 (A) 내지 (E) 로부터 선택되는 2 가지 이상의 섭생을 포함하고, 즉, 상이한 사이클에서 (A) 내지 (E) 로부터 선택되는 상이한 섭생은 환자에게 적용된다.

[IX] 그러므로,

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 관련한 1 회 초과의 사이클이 환자에게 적용되는 경우, 투여 또는 섭생 (A) 내지 (E) 중 하나 이상의 조합이 또한 이와 관련하여 바람직하다.

(F) 섭생 (C) 가 첫번째 사이클에 대해 적용되고, 그 후 섭생 (A) 가 1 내지 11 사이클, 특히 약 5 사이클에 대해 환자에게 적용된다. 바람직하게는, 섭생 (A) 동안, 주당 투여는 약 500 mg 으로 이루어진다. 이것은 특히 SCCHN 과 관련하여 바람직하다.

(G) 섭생 (D) 가 첫번째 사이클에 대해 적용되고, 그 후 섭생 (A) 가 1 내지 11 사이클, 특히 약 5 사이클에 대해 환자에게 적용된다. 바람직하게는, 섭생 (A) 동안, 주당 투여는 약 2000 mg 으로 이루어진다. 이것은 특히 NSCLC 와 관련하여 바람직하다.

[X] 바람직하게는 이와 관련하여, 특히 섭생 (A) 내지 (G) 중 하나 이상과 관련하여, 1 사이클의 지속 기간, 바람직하게는 각 사이클의 지속 기간은, 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일), 더욱 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 이다.

[XI] 그러나, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 극히 낮은 독성으로 인해, 또한 a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및/또는 b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 관련하여 사이클 외에, 바람직하게는 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은 투여 또는 섭생으로 환자에게 적용될 수 있다. 이것은 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 1 개월 이상, 예를 들어 24 개월까지의, 심지어 실질적으로 중단 없는 투여로 이루어지는, 또는 이를 포함하는, 바람직하게는 이로 이루어지는 지속 요법으로서 유리하다.

시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 세툭시마브, 마투주마브, 독소루비신, 이리노테칸, 빈크리스틴, 시클로파미드, 겜시타빈, 파클리탁셀, 독세타셀, 페메트렉세드 및/또는 5-플루오로우라실은 전형적으로는 i.V. 주입으로서 투여된다.

에토포시드, 시클로포스파미드 및 비노렐빈은 전형적으로는 경구로 또는 i.V. 주입으로서 투여된다.

그러나, 기타 투여 형태는 일반적으로는 가능한 경우 본 발명에 따라 적용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 주제는 하기에 관한 것이다:

바람직하게는 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 조합으로 사용되는 소 세포 폐암 (SCLC) 치료용 의약의 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도.

일반적으로, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a), 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 는 각 화합물에 대해 당업계에 공지된 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여될 수 있다.

[15] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,

ii) 암이 소 세포 폐암 (SCLC) 이고,

iii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 및 옥사자포스포린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,

iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 세포증식억제 알칼로이드 및 세포증식억제 항생제; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

안트라센디온, 더욱 바람직하게는 미톡산트론, 및

탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀; 및

[16] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15]; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 백금 함유 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진, 더욱 바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 옥사자포스포린이 시클로포스파미드이고,

iii) 세포증식억제 알칼로이드가 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드 및 캄프토테신으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iv) 세포증식억제 항생제가 안트라사이클린;

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는 용도.

이와 관련하여 포도필로톡신유도체는 바람직하게는 에토포시드 및 테니포시드;

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 빈카 알칼로이드는 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈;

이와 관련하여 캄프토테신 유도체는 바람직하게는 이리노테칸 및 토포테칸;

이와 관련하여 안트라사이클린은 바람직하게는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 인다루비신;

[17] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 또는 [16] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 세포증식억제 알칼로이드가 에토포시드, 이리노테칸 및 빈크리스틴, 바람직하게는 에토포시드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 항생제가 독소루비신 및 이다루비신, 바람직하게는 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또한 상기 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

일반적으로는, 에토포시드, 이리노테칸, 빈크리스틴, 독소루비신 및 이다루비신은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 에토포시드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 300 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 900 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 에토포시드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 200 mg/m² 내지 600 mg/m², 더욱 바람직하게는 250 mg/m² 내지 450 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 300 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 양은 개별 3 일, 바람직하게는 연속 3 일, 더욱 바람직하게는 에토포시드와 관련하여 1 사이클 시작시 연속 3 일에 환자에게 투여되는 3 개의 약 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 에토포시드는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 1 일 당 약 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 에토포시드에 관련하여 환자에게 적용한다. 에토포시드와 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 빈크리스틴은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 1 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 빈크리스틴의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 빈크리스틴은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 1 mg/m² 내지 10 mg/m², 더욱 바람직하게는 1 mg/m² 내지 2 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 1.4 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 특히 바람직하게는, 빈크리스틴은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 바람직하게는 제 1 일에 1 일 당 약 1.4 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 빈크리스틴과 관련하여 환자에게 적용한다. 빈크리스틴과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 독소루비신은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 20 mg 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 200 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독소루비신의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 독소루비신은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 30 mg/m² 내지 100 mg/m², 더욱 바람직하게는 40 mg/m² 내지 60 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 50 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독소루비신의 양은 1 일에, 바람직하게는 독소루비신과 관련하여 1 사이클 시작시 환자에게 투여된다. 특히 바람직하게는, 독소루비신은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일에 1 일 당 약 40 mg/m² 내지 60 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 독소루비신과 관련하여 환자에게 적용한다. 독소루비신과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 이리노테칸은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 20 mg 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 200 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 이리노테칸의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 이리노테칸은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 30 mg/m² 내지 100 mg/m², 더욱 바람직하게는 50 mg/m² 내지 70 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 60 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 이리노테칸의 양은 1 일에, 바람직하게는 이리노테칸과 관련하여 1 사이클 시작시 환자에게 투여된다. 특히 바람직하게는, 이리노테칸은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일에 1 일 당 약 40 mg/m² 내지 60 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 이리노테칸과 관련하여 환자에게 적용한다. 이리노테칸과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

상기 양상에서 에토포시드가 특히 바람직하다.

[18] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [17] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진, 더욱 바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 포도필로톡신 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드, 바람직하게는 에트포시드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또한 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드는 당업계에 공지된 바와 같이, 더욱 더 바람직하게는 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같이, 특히 상기 제시된 단락 [17] 과 이에 관련된 단락 중 하나 이상에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 단락 [14] 이후의 단락, 바람직하게는 단락 [15] 전에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다.

[19] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [18] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴, 바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴, 바람직하게는 에토포시드; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

[20] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [19] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 800 mg 내지 8000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[21] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [20] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 7000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[22] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [18] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 투여 당 약 500 mg 또는 약 2000 mg 으로 이루어진 주 2 회 내지 주 4 회 투여로 환자에게 투여되는 용도.

더욱 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이, 특히 SCLC 를 언급하는 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이 환자에게 투여된다.

[23] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [15] 내지 [22] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

ii) 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되고,

iii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 50 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 1 개 이상의 부분에 100 내지 1000 mg 의 양으로 (2 내지 4 주의 기간 내에) 환자에 투여되는 단락 [23] 에 언급된 2 내지 4 주의 기간이 바람직하게는 1 회 사이클로서 간주된다. 더욱 바람직하게는, 백금 함유 치료제가 투여되는 기간 또는 사이클은 약 3 주 (약 21 일) 이다. 옥살리플라틴과 관련해서, 하기 투여가 또한 바람직하다: 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 약 2 주의 기간 내에 1 개 이상 부분, 바람직하게는 1 개 부분으로 50 내지 500 mg 의 양으로 투여된다. 따라서, 옥살리플라틴 섭생과 관련한 사이클 지속기간은 바람직하게는 약 2 주이다.

Calvert 식:

카르보플라틴 투여량 (mg) = AUC x (CrCl (ml/분) + 25);

식 중:

AUC = Area Under the Curve: 곡선 하 면적 ((mg/ml x 분))

x = 곱

CrCl = (각 환자의) Creatinin Clearence: 크레아티닌 제거

Chatelut 식:

식 중:

AUC = 곡선 하 면적.

Age = 연령 (세)

x = 곱

weight = 체중 (kg)

serum creat. = 크레아티닌의 혈청 농도

바람직하게는, 옥살리플라틴은 환자에게 1 사이클 내 50 mg 내지 500 mg 의 양으로, 더욱 바람직하게는 1 사이클 내 80 mg 내지 300 mg 의 양으로 투여된다. 사이클 지속 기간이 약 3 또는 약 5 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 100 내지 500 mg 의 양으로 투여된다. 사이클 지속 기간이 약 2 주인 경우, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게 50 내지 250 mg 의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 옥살리플라틴의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 옥살리플라틴은 환자에게, 특히 사이클 지속 기간이 약 3 또는 약 4 주인 경우 1 사이클 내 80 내지 150 mg/m², 예를 들어 1 사이클 내 약 130 mg/m² 의 양으로 투여된다. 대안적으로는, 옥살리플라틴은 바람직하게는 환자에게, 특히 사이클 지속 기간이 약 2 주인 경우 1 사이클 내 50 내지 100 mg/m², 예를 들어 1 사이클 내 약 85 mg/m² 의 양으로 투여된다.

일반적으로는, 에토포시드는 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 빈블라스틴 및 빈크리스틴은 당업계에 공지된 바와 같이, 더욱 더 바람직하게는 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같이, 특히 상기 제시된 단락 [17] 과 이에 관련된 단락 중 하나 이상에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다.

그러므로, 본 발명의 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCLC 의 치료 방법이다:

a) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

a1) 첫번째 주에는 하루에 1 일 당 약 2000 mg 의 양, 첫번째 주에는 개별 2 일에 1 일 당 약 2000 mg 의 양, 또는 바람직하게는 개별 3 일에, 더욱 바람직하게는 사이클 첫번째 주에는 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 1 일 당 2000 mg 의 양,

a2) 상기 사이클의 후속 주의 각 주 동안 하루에, 바람직하게는 상기 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에, 1 일 당 약 2000 mg 의 양, 또는 상기 사이클의 후속 주의 각 주 동안 개별 2 일에 1 일 당 약 2000 mg 의 양;

b) 시스플라틴, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시스플라틴을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

b1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 80 mg/m² 또는 약 100 mg/m² 의 양,

b2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 시스플라틴을 더이상 환자에게 투여하지 않음;

및 임의로

c) 에토포시드, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 에토포시드를 환자에게 하기의 양으로 투여함,

c1) 첫번째 주에는 개별 3 일, 바람직하게는 첫번째 주에는 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 1 일 당 80 내지 120 mg/m², 바람직하게는 약 100 mg/m² 의 양,

c2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 에토포시드를 더이상 환자에게 투여하지 않음.

그러므로, 본 발명의 또다른 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCLC 의 치료 방법이다:

b) 카르보플라틴, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 카르보플라틴을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

b1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 본원에 기재된 양, 바람직하게는 AUC 5-7 로서 기재된 양, 더욱 바람직하게는 AUC 6 으로서 기재된 양,

b2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 카르보플라틴을 더이상 환자에게 투여하지 않음;

및 임의로

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCLC 의 치료 방법이다:

a1) 사이클 첫번째 주에는 개별 3 일에, 바람직하게는 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 1 일 당 2000 mg 의 양,

a2) 상기 사이클의 후속 주의 각 주 동안 하루에, 바람직하게는 상기 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에, 1 일 당 약 2000 mg 의 양,

b1) 사이클의 첫번째 주 내 하루, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 80 mg/m² 의 양,

및 임의로

그러므로, 본 발명의 또다른 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCLC 의 치료 방법이다:

b1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 AUC 5-7 로서 본원에 기재된 양, 더욱 바람직하게는 AUC 6 으로서 본원에 기재된 양,

및 임의로

그러므로, 본 발명의 더욱 더 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCLC 의 치료 방법이다:

a1) 사이클의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 2000 mg 의 양,

b) 하나의 백금 함유 화학요법제,

또는

b') 시스플라틴, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시스플라틴을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

b1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 100 mg/m² 의 양,

b'2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 시스플라틴을 더이상 환자에게 투여하지 않음;

또는

b") 카르보플라틴, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 카르보플라틴을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

b"1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 본원에 기재된 양, 바람직하게는 AUC 5-7 로서 본원에 기재된 양, 더욱 바람직하게는 AUC 6 으로서 본원에 기재된 양,

b"2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 카르보플라틴을 더이상 환자에게 투여하지 않음;

및 임의로

상기 기재된 치료 방법에서, 1 회 이상의 사이클은 바람직하게는 실질적으로 중단 없는 1 회 이상의 사이클을 의미한다.

상기 기재된 치료 방법에서, 시스플라틴 및/또는 카르보플라틴의 투여는 옥살리플라틴의 투여, 바람직하게는 본원에 기재된 옥살리플라틴의 투여에 의해 대체될 수 있다.

본 발명의 또다른 특히 바람직한 주제는 상기 기재된 치료 방법에 사용되는 의약의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 주제는 하기와 같다:

바람직하게는 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 조합으로 사용되는 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 의약의 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도.

바람직하게는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a), 및/또는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 는 각 화합물에 대해 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은 양 및/또는 섭생으로 투여된다.

[24] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

ii) 암이 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 이고,

iii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,

iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 EGFR 억제제, 세포증식억제 알칼로이드 및 항대사물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

이와 관련하여 알킬화 화학요법제는 바람직하게는 플라틴 유도체, 더욱 바람직하게는 플라틴 유도체 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀; 및

이와 관련하여 EGFR 억제제는 더욱 바람직하게는 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이와 관련하여 EGFR 억제제는 특히 바람직하게는 세툭시마브 및 마투주마브; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 당업계에 공지된 바와 같이, 더욱 더 바람직하게는 상기 및/또는 하기 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 단락 [14] 이후, 바람직하게는 단락 [15] 이전에 기재된 바와 같이 및/또는 단락 [23] 이후, 바람직하게는 단락 [24] 이전에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다.

[25] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24]; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 백금 함유 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 항대사물은 안티폴레이트 및 피리미딘 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iii) 세포증식억제 알칼로이드가 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및 탁산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iv) EGFR 억제제는 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;

또한 상기 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

[26] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 또는 [25]; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, EGFR 억제제가 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 알칼로이드가 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군 및/또는 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항대사물이 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

일반적으로, 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되는 EGFR 억제제는 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 세툭시마브는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 500 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 800 내지 2500 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시마브의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 세툭시마브는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의, 더욱 바람직하게는 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 500 mg/m² 내지 2000 mg/m², 더욱 바람직하게는 750 mg/m² 내지 1500 mg/m², 특히 750 mg/m² 내지 1000 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 750 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 900 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 1150 mg/m² 또는 약 1600 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시마브의 양은 개별 3 또는 4 일에, 바람직하게는 연속 3 또는 4 주 동안 1 주일 내 1 일로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 연속 3 또는 4 주의 각각 제 1 일에, 바람직하게는 세툭시마브와 관련하여 1 사이클의 첫번째 주의 제 1 일로부터 시작하여 환자에게 투여되는 3 개 또는 4 개 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 환자에게 투여되는 세툭시마브의 양은 개별 3 또는 4 일에, 바람직하게는 연속 3 또는 4 주 동안 1 주일 내 1 일로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 연속 3 또는 4 주의 각각 제 1 일에, 바람직하게는 세툭시마브와 관련하여 1 사이클의 첫번째 주의 제 1 일로부터 시작하여 환자에게 투여되는 200 내지 500 mg/m² 를 포함하거나 이로 이루어지는 3 개 또는 4 개 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는 상기 섭생에서, 세툭시마브는 연속으로 연속 3 또는 4 주의 첫번째 주 동안의 하루에 1 일 약 250 mg/m² 또는 약 400 mg/m² 의 양을 환자에게 투여한 후, 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진 또는 약 4 주 (약 28 일) 로 이루어진 사이클의 연속으로 차후의 추가 2 또는 3 주 각각 동안 하루에 1 일 당 약 250 mg/m² 을 투여한다. 바람직하게는 사이클은 첫번째 주의 제 1 일에 첫번째 투여로 시작한다.

더욱 더 바람직하게는, 세툭시마브는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 약 400 mg/m² 의 양으로 및 1 일 당 약 250 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

대안적으로는, 세툭시마브는 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 약 250 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

바람직하게는, 마투주마브는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 500 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 800 내지 2500 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주마브의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 마투주마브는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의, 더욱 바람직하게는 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 500 mg/m² 내지 2000 mg/m², 더욱 바람직하게는 750 mg/m² 내지 1750 mg/m², 특히 800 mg/m² 내지 1600 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 600 mg/m², 약 800 mg/m², 약 1000 mg/m², 약 1200 mg/m² 또는 약 1600 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주마브의 양은 개별 2 또는 3 일에, 바람직하게는 연속 2 또는 3 주 동안 1 주일 내 1 일로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 연속 2 또는 3 주의 각각 제 1 일에, 바람직하게는 마투주마브와 관련하여 1 사이클의 첫번째 주의 제 1 일로부터 시작하여 환자에게 투여되는 2 개 또는 3 개 부분으로 나뉘거나, 또는 약 3 주 또는 약 4 주의 기간 내에 투여되게 되는 전체량이 상기 기간의 하나의 첫번째 주 내 하루에, 바람직하게는 상기 첫번째 주의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 환자에게 투여되는 마투주마브의 양은 개별 2 일에, 바람직하게는 연속 2 주 동안 1 주일 내 1 일로부터 선택되는 (즉, 하나의 첫번째 주 내의 하루 및 하나의 두번째 주 내의 하루), 더욱 바람직하게는 연속 2 주의 각각 제 1 일에, 바람직하게는 마투주마브와 관련하여 1 사이클의 첫번째 주의 제 1 일로부터 시작하여 환자에게 투여되는 600 내지 1000 mg/m², 예를 들어 약 800 mg/m² 를 포함하거나 이로 이루어지는 2 개 부분으로 나뉜다. 대안적으로 바람직하게는 마투주마브는 연속 3 또는 4 주의 첫번째 주 동안 하루에 1 일 약 1600 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 그러므로, 마투주마브와 관련되는 사이클은 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 또는 약 4 주 (약 28 일), 더욱 바람직하게는 약 3 주 (약 21 일) 로 이루어진다. 바람직하게는, 사이클은 첫번째 주의 제 1 일에 첫번째 투여로 시작한다.

더욱 더 바람직하게는, 마투주마브는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 1 일 당 약 800 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

대안적으로는 더욱 바람직하게는, 마투주마브는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일에 1 일 당 1600 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

일반적으로, 세포증식억제 알칼로이드, 특히 비노렐빈, 빈크리스틴, 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드는 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 비노렐빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 25 mg 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 150 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 비노렐빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 20 mg/m² 내지 100 mg/m², 더욱 바람직하게는 40 mg/m² 내지 60 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 25 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 양은 개별 2 일에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주 내의 하루에 및 하나의 두번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일 및 하나의 두번째 주의 제 1 일, 예를 들어, 비노렐빈과 관련하여 1 사이클의 제 1 일 및 제 8 일로 환자에게 투여되는 2 개의 대략 동일한 2 개 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 비노렐빈은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 1 일 당 약 25 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 비노렐빈에 관련하여 환자에게 적용한다. 비노렐빈과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 독세타셀은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 50 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 250 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독세타셀의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 독세타셀은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 25 mg/m² 내지 150 mg/m², 더욱 바람직하게는 50 mg/m² 내지 100 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 75 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 독세타셀의 양은 하루에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일, 더욱 바람직하게는 독세타셀과 관련하여 1 사이클의 하나의 첫번째 주의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 독세타셀은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일에 1 일 당 약 75 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 독세타셀에 관련하여 환자에게 적용한다. 독세타셀과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 파클리탁셀은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 100 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 200 내지 800 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주 또는 약 4 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 100 mg/m² 내지 500 mg/m², 더욱 바람직하게는 120 mg/m² 내지 350 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 135 mg/m², 약 150 mg/m², 약 175 mg/m², 약 250 mg/m², 약 270 mg/m² 또는 약 300 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 양은 하루에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀과 관련하여 1 사이클의 하나의 첫번째 주의 제 1 일에 투여된다.

대안적으로, 그리고 또한 바람직하게는, 환자에게 투여되는 파클리탁셀의 양은 개별 3 일에, 바람직하게는 연속 3 주 동안 하나의 주 내의 하루에, 더욱 바람직하게는 연속 3 주의 제 1 일에, 바람직하게는, 파클리탁셀과 관련하여 1 사이클의 첫번째 주 내의 제 1 일에 시작하는 3 개의 대략 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는 상기 섭생에서, 파클리탁셀은 약 4 주 (약 28 일) 로 이루어진 사이클 (바람직하게는 약 4 주의 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 투여를 시작하고, 투여 없이 네번째 주에서 사이클을 종료함) 의 연속 3 주의 제 1 일에 80 mg/m² 내지 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

특히 바람직하게는, 파클리탁셀은 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일에 1 일 약 250 mg/m² 의 양으로, 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일에 1 일 135 mg/m² 내지 175 mg/m² 의 양으로, 또는 약 28 일로 이루어진 사이클이 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 80 mg/m² 내지 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

예를 들어, 파클리탁셀은 각 날짜에 16 내지 26 h (시간) 에 걸친, 바람직하게는 약 24 h 에 걸친 i.V. 주입으로서의 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일에 1 일 당 약 250 mg/m² 의 양으로, 각 날짜에 1 내지 6 시간에 걸친, 바람직하게는 약 3 h 에 걸친 i.V. 주입으로서의 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일에 1 일 당 135 mg/m² 내지 175 mg/m² 의 양으로, 또는 각 날짜에 1 내지 6 시간에 걸친, 바람직하게는 약 3 h 에 걸친 i.V. 주입으로서의 약 28 일로 이루어진 사이클의 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 80 mg/m² 내지 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투입된다.

바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 파클리탁셀에 관련하여 환자에게 적용한다. 파클리탁셀과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

일반적으로는, 세포증식억제 알칼로이드, 특히 포도필로톡신유도체, 및 특히 포도필로톡신유도체 에토포시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드는 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 에토포시드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 300 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 900 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 에토포시드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 200 mg/m² 내지 600 mg/m², 더욱 바람직하게는 250 mg/m² 내지 450 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 300 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 에토포시드의 양은 개별 3 일에, 바람직하게는 연속 3 일, 더욱 바람직하게는 에토포시드와 관련하여 1 사이클의 시작시 연속 3 일에 환자에게 투여되는 3 개의 대략 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 에토포시드는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일 또는 제 3 일, 제 4 일 또는 제 5 일에 1 일 당 약 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 에토포시드에 관련하여 환자에게 적용한다. 에토포시드와 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다. 에토포시드를 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 3 일, 제 4 일 또는 제 5 일에 1 일 당 약 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여하는 경우, 에토포시드와 관련된 사이클의 개시는 바람직하게는 투여에 의해, 바람직하게는 본 발명에 따른 또다른 화학요법제의 첫번째 투여로 촉발되고, 특히 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 알킬화 화학요법제의 투여 및/또는 특이적 인테그린 리간드의 투여에 의해 촉발된다.

일반적으로, 항대사물, 특히 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사물은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 겜시타빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 800 mg 내지 8000 mg, 더욱 바람직하게는 1200 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 겜시타빈의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 겜시타빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 1000 mg/m² 내지 5000 mg/m², 더욱 바람직하게는 2000 mg/m² 내지 3000 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 2000 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 겜시타빈의 양은 개별 2 일에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주 내의 하루에 및 하나의 두번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일 및 하나의 두번째 주의 제 1 일, 예를 들어, 겜시타빈과 관련하여 1 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 환자에게 투여되는 2 개의 대략 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 겜시타빈은 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 1 일 당 약 1000 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 겜시타빈에 관련하여 환자에게 적용한다. 겜시타빈과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 페메트렉세드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 500 mg 내지 2000 mg, 더욱 바람직하게는 800 내지 1500 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 페메트렉세드의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 페메트렉세드는 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 300 mg/m² 내지 700 mg/m², 더욱 바람직하게는 400 mg/m² 내지 600 mg/m² 의 양으로, 예를 들어 약 500 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 페메트렉세드의 양은 하나의 첫번째 주의 하루에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일, 예를 들어, 페메트렉세드와 관련하여 1 사이클의 제 1 일에 투여된다. 특히 바람직하게는, 페메트렉세드는 약 21 일로 이루어지는 사이클의 제 1 일에 1 일당 약 500 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 페메트렉세드에 관련하여 환자에게 적용한다. 페메트렉세드와 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

[27] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [26] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 항-EGFR 생물학적제제 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브 및 빈카 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

[28] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [27] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

ii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,

α) 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로

β) 세포증식억제 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

[29] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [28] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 400 mg 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[30] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [29] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 5000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[31] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [30] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 투여 당 약 500 mg 내지 약 2000 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 3 회 투여 계획으로 환자에게 투여되는 용도.

더욱 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이, 특히 NSCLC 를 언급하는 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이 환자에게 투여된다.

[32] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [24] 내지 [31] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

iiii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,

α) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 200 내지 2000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로

β) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 25 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 세포증식억제 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군, 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군, 및/또는 항대사물 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

그러므로, 본 발명의 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 NSCLC 의 치료 방법이다:

a1) 사이클의 각 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 각 주의 제 1 일에 1 일 당 약 2000 mg 의 양, 또는

a2) 사이클의 각 주 내에 개별 2 일에, 바람직하게는 각 주 내의 제 1 일 및 제 4 일 또는 제 1 일 및 제 5 일에 1 일 당 2000 mg 의 양,

b1) 사이클의 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 1 일 당 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 80 mg/m² 또는 약 100 mg/m² 의 양,

c) 세툭시마브, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 세툭시마브를 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

c1) 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 첫번째 주의 제 1 일에 1 일 당 약 200 내지 600 mg/m² 의 양, 바람직하게는 약 250 mg/m² 또는 약 400 mg/m², 더욱 바람직하게는 약 400 mg/m² 의 양,

a2) 상기 사이클의 후속 주의 각 주 동안 하루에, 바람직하게는 각 주의 제 1 일에, 더욱 바람직하게는 각 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 200 내지 400 mg/m² 의 양, 바람직하게는 약 250 mg/m² 의 양;

및 임의로

e) 비노렐빈, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 비노렐빈을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

e1) 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 첫번째 주의 제 1 일에, 및 두번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 두번째 주의 제 1 일에 1 일 당 10 내지 50 mg/m², 바람직하게는 약 25 mg/m² 의 양,

e2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 비노렐빈을 더이상 환자에게 투여하지 않음.

그러므로, 본 발명의 또다른 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 NSCLC 의 치료 방법이다:

a2) 상기 사이클의 후속 주의 각 주 동안 하루에, 바람직하게는 각 주의 제 1 일에, 더욱 바람직하게는 상기 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 200 내지 400 mg/m² 의 양, 바람직하게는 약 250 mg/m² 의 양;

및 임의로

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 NSCLC 의 치료 방법이다:

b1) 사이클의 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 1 일 당 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 80 mg/m² 의 양,

및 임의로

그러므로, 본 발명의 또다른 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 NSCLC 의 치료 방법이다:

및 임의로

그러므로, 본 발명의 더욱 더 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 NSCLC 의 치료 방법이다:

a1) 사이클의 각 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 제 1 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 약 2000 mg 의 양,

b) 하나의 백금 함유 화학요법제,

또는

b1) 사이클의 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 60 내지 120 mg/m² 의 양, 더욱 바람직하게는 약 100 mg/m² 의 양,

또는

b"1) 사이클의 첫번째 주에는, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 본원에 기재된 양, 바람직하게는 AUC 5-7 로서 기재된 양, 더욱 바람직하게는 AUC 6 으로서 기재된 양,

및 임의로

본 발명의 추가의 주제는 하기와 같다:

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물과 조합으로 사용되는 두경부암, 바람직하게는 두경부의 평편세포 암 (SCCHN) 의 치료용 의약의 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도.

[33] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,

ii) 암이 두경부암, 바람직하게는 두경부의 평편세포 암 (SCCHN) 이고,

iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 EGFR 억제제, 세포증식억제 알칼로이드 및 항대사물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

이와 관련하여 알킬화 화학요법제는 바람직하게는:

플라틴 유도체, 더욱 바람직하게는 플라틴 유도체 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

탁산, 더욱 바람직하게는 탁산 도세탁셀 및 파클리탁셀; 및

[34] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33]; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

i) 백금 함유 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

ii) 항대사물이 안티폴레이트 및 피리미딘 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iii) 세포증식억제 알칼로이드가 빈카 알칼로이드 및 탁산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

iv) EGFR 억제제가 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

이와 관련하여 안티폴레이트는 바람직하게는 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 피리미딘 길항제는 바람직하게는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신아라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 빈카 알칼로이드는 바람직하게는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 더욱 바람직하게는 비노렐빈; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 탁산은 바람직하게는 도세탁셀 및 파클리탁셀, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 항-EGFR 생물학적제제는 바람직하게는 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브, 더욱 바람직하게는 세툭시마브 및 마투주마브; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

이와 관련하여 항-EGFR 화학적으로 유도된 화합물은 바람직하게는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다.

[35] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33] 또는 [34]; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, EGFR 억제제가 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 알칼로이드가 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군 및/또는 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항대사물이 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 당업계에 공지된 바와 같이, 더욱 더 바람직하게는 상기 및/또는 하기 기재되는 바와 같이 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 옥살리플라틴은 단락 [14] 이후, 바람직하게는 단락 [15] 이전에 기재된 바와 같이 및/또는 단락 [23] 이후, 바람직하게는 단락 [24] 이전에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다.

일반적으로, 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브, 마투주마브, 게피티니브, 에를로티니브, 라파티니브, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 독세타셀, 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드는 당업계에 공지된 바와 같이 및/또는 본원에 기재된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

일반적으로, 5-플루오로우라실은 당업계에 공지된 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 5-플루오로우라실은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 2000 mg 내지 15000 mg, 더욱 바람직하게는 3000 내지 10000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 1500 mg/m² 내지 8000 mg/m², 더욱 바람직하게는 2500 mg/m² 내지 7500 mg/m² 의 양, 예를 들어 약 5000 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 5-플루오로우라실의 양은 개별 5 일에, 바람직하게는 연속 5 일, 더욱 바람직하게는 5-플루오로우라실과 관련하여 1 사이클의 시작하는 연속 5 일에 환자에게 투여되는 5 개의 대략 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 5-플루오로우라실은 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일, 제 4 일 및 제 5 일에 1 일 약 1000 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 5-플루오로우라실에 관련하여 환자에게 적용한다. 5-플루오로우라실과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

바람직하게는, 비노렐빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 25 mg 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 150 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 더욱 바람직하게는 비노렐빈은 2 내지 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 약 3 주의 기간 내에 (상기 기간은 바람직하게는 1 사이클로서 간주됨) 20 mg/m² 내지 100 mg/m², 더욱 바람직하게는 40 mg/m² 내지 60 mg/m² 의 양, 예를 들어 약 25 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 환자에게 투여되는 비노렐빈의 양은 개별 2 일에, 바람직하게는 하나의 첫번째 주 내의 하루 및 하나의 두번째 주 내의 하루, 바람직하게는 하나의 첫번째 주의 제 1 일 및 하나의 두번째 주의 제 1 일, 예를 들어 비노렐빈과 관련하여 1 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 환자에게 투여되는 2 개의 대략 동일한 부분으로 나뉜다. 특히 바람직하게는, 비노렐빈은 약 21 일로 이루어진 사이클의 제 1 일 및 제 8 일에 1 일 약 25 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 2 내지 12 사이클, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 사이클, 특히 약 6 사이클을 바람직하게는 실질적으로 중단 없이 비노렐빈에 관련하여 환자에게 적용한다. 비노렐빈과 관련되어 상기 기재되는 전체 절차/섭생은 1 회 초과, 바람직하게는 1 내지 12 회, 특히 2 내지 6 회, 예를 들어 약 5 회, 바람직하게는 절차/섭생 각 반복 사이에 중단을 두고 반복할 수 있다.

[36] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33], [34] 또는 [35] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 항-EGFR 생물학적제제 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브, 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드, 및 탁산 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

[37] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33], [34], [35] 또는 [36] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

β) 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군, 및/또는 탁산 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

[38] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33], [34], [35], [36] 또는 [37] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 400 mg 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

[39] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33], [34], [35], [36], [37] 또는 [38] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 5000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.

더욱 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이, 특히 SCCHN 를 언급하는 단락 [I] 내지 [XI] 중 하나 이상에 기재되는 바와 같이 환자에게 투여된다.

[40] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33] 내지 [39] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 약 500 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 5 회 투여 계획으로 또는 투여 당 약 2000 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 3 회 투여 계획으로 환자에게 투여되는 용도.

[41] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [33] 내지 [40] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

β) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 150 내지 7500 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군 및/또는 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.

바람직하게는, 시스플라틴은 1 사이클 내 50 mg 내지 500 mg 의 양, 더욱 바람직하게는 1 사이클 내 80 mg 내지 300 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 시스플라틴의 양은 환자의 표면 제곱 미터당 mg, 즉 mg/m² 으로 제공된다. 따라서, 시스플라틴은 바람직하게는 1 사이클 내 50 내지 150 mg/m², 더욱 바람직하게는 80 내지 120 mg/m², 특히 약 100 mg/m² 의 양으로 환자에게 투여된다.

Calvert 식:

카르보플라틴 투여량 (mg) = AUC x (CrCl (ml/분) + 25);

식 중:

AUC = Area Under the Curve: 곡선 하 면적 ((mg/ml x 분))

x = 곱

CrCl = (각 환자의) Creatinin Clearence: 크레아티닌 제거

Chatelut 식:

식 중:

AUC = 곡선 하 면적.

Age = 연령 (세)

x = 곱

weight = 체중 (kg)

serum creat. = 크레아티닌의 혈청 농도

그러므로, 본 발명의 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCCHN 의 치료 방법이다:

a1) 사이클의 첫번째 주 내의 1 내지 5 일, 바람직하게는 연속 5 일, 더욱 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일, 제 4 일 및 제 5 일에 1 일 당 약 500 mg 의 양, 및 부가적으로는 두번째 주 내의 하루에 및 세번째 주 내의 하루에, 더욱 바람직하게는 사이클의 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 약 500 mg 의 양, 또는 대안적으로는

a2) 사이클의 각 주 내의 개별 1 또는 2 일에, 바람직하게는 사이클의 각 주 내의 개별 2 일에, 더욱 바람직하게는 사이클의 각 주 내의 제 1 일 및 제 4 일 또는 제 1 일 및 제 5 일에 1 일 당 2000 mg 의 양;

및 임의로

e) 5-플루오로우라실, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 5-플루오로우라실을 환자에게 하기의 양으로 투여하고,

e1) 사이클의 첫번째 주 내의 2 내지 5 일, 바람직하게는 4 일, 더욱 바람직하게는 연속 4 일, 더욱 더 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일 및 제 4 일에 1 일 당 500 내지 1500 mg/m², 바람직하게는 약 1000 mg/m² 의 양,

e2) 바람직하게는, 상기 사이클의 후속 주 동안 5-플루오로우라실을 더이상 환자에게 투여하지 않음.

그러므로, 본 발명의 또다른 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일 또는 약 28 일, 바람직하게는 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCCHN 의 치료 방법이다:

및 임의로

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCCHN 의 치료 방법이다:

c) 세툭시마브, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염, 바람직하게는 세툭시마브를 환자에게 하기의 양으로 투여함,

c1) 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 첫번째 주의 제 1 일에 1 일 당 약 200 내지 600 mg/m² 의 양, 바람직하게는 약 400 mg/m² 의 양,

및 임의로

그러므로, 본 발명의 또다른 특히 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCCHN 의 치료 방법이다:

및 임의로

그러므로, 본 발명의 더욱 더 바람직한 주제는 1 회 이상 사이클, 바람직하게는 2 내지 12 회 사이클, 더욱 바람직하게는 약 6 회 사이클로서, 각 사이클은 약 21 일로 이루어지고, 각 사이클에서 하기를 포함하는 치료 방법, 바람직하게는 SCCHN 의 치료 방법이다:

a1) 사이클의 제 1 일, 제 2 일, 제 3 일, 제 4 일, 제 5 일, 제 8 일 및 제 15 일에 1 일 당 약 500 mg 의 양,

b) 하나의 백금 함유 화학요법제,

또는

b"1) 사이클의 첫번째 주 내의 하루에, 바람직하게는 사이클의 첫번째 주의 제 1 일에 본원에 기재된 양, 바람직하게는 AUC 5-7 로서 본원에 기재된 양, 더욱 바람직하게는 AUC 6 으로서 본원에 기재된 양,

및 임의로

[42] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [22], [31] 또는 [40] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 주당 투여 계획이 실질적으로 중단 없이 1 내지 52 회 적용되는 용도.

[43] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [23], [32] 또는 [41] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, 2 내지 4 주의 기간 내의 환자에 대한 상기 투여가 실질적으로 중단 없이 1 내지 12 회 반복되는 용도.

[44] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 단락 [1] 내지 [14] 중 하나 이상, 특히 단락 [22], [23], [31], [32], [40], [41], [32], [40], [42] 또는 [43] 중 하나 이상; 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은,

a) 특이적 인테그린 리간드와 관련된 주당 투여 계획 및

b) i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 및/또는

ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 관련된 2 내지 4 주의 기간 내의 환자에 대한 투여가 1 주 이상 동안 동시에 수행되는 용도.

최근의 시험관 내 결과는 폐암 세포주, 예컨대 A549, H157, H322, H460 및/또는 H1975 를, 특이적 인테그린 리간드, 예컨대 비툭산 (Vitaxin), 아베그린 (Abegrin), CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 및 암 공동치료제, 예컨대 시스플라틴 (Cisplatin), 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 빈블라스틴 (Vinblastin), 탁솔 (Taxol), 겜시타빈 (Gemcitabine), 글리벡 (Gleevec), 이레사 (Iressa), 및 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선 및/또는 분할 외부 빔 방사선으로 조합 치료 후 세포 사멸/황폐의 증가를 나타내었다. 상기 결과는 방사선과 같은 암 공동치료제가 폐암 세포에서 관련 인테그린의 발현을 유도할 수 있으며, 및/또는 특이적 인테그린 리간드가 효율적인 증폭기로서 예를 들어, 고주파 증폭기 (radio amplifier) 로서 작용한다는 것을 제시한다. 게다가, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 방사선의 조합 적용은, 유의하게 세포가 죽으므로, 각 처리된 세포의 생존 곡선이 고려할만하게 감소한다. 따라서, 상기 조합은 내피 세포 및 종양 세포, 특히 폐암 세포, 특히 비-화학요법제 폐암 세포에서, 세포자멸사 및/또는 유사분열 세포 사멸로 인한 것으로 보이는 세포 사멸을 효과적으로 유도하는 것으로 보인다. 영향의 범위는 표적 발현 정도, 즉 인테그린 발현 정도에 따라 다르다. 그러므로, 본원에 기재된 의약 및/또는 방법은 폐암, 특히 소 세포 폐암, 비-소 세포 폐암 및/또는 이의 전이를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 주제는 본원에 기재된 바와 같은,

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와;

및/또는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 조합으로 사용되며, 적어도 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주 당 800 mg 내지 7000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 종양 치료용 의약의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도이다.

임의로, 주 당 환자에게 투여되게 되는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 각 투여에 대해 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 약 동일한 양으로 투여된다.

임의로, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 주 당 약 1000 mg, 주 당 약 1500 mg, 주 당 약 2500 mg, 주 당 약 4000 mg 또는 주 당 약 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.

임의로, 주 당 약 1000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양이 주 2 회 투여 계획으로 투여된다.

임의로, 주 당 약 4000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양이 주 2 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 2000 mg 의 약 동일한 양으로 투여된다.

임의로, 주 당 약 6000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양이 주 3 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 2000 mg 의 약 동일한 양으로 투여된다.

주 2 회 투여 계획에서, 투여는 임의로 제 1 일 및, 그 다음 제 3 일 또는 제 4 일에 수행된다. 그러므로, 주 2 회 투여 계획은 임의로 교대하는 매 3 번째 일/매 4 번째 일 계획 또는 교대하는 매 4 번째 일/매 3 번째 일 계획, 예컨대 월요일 및 목요일 투여 (3/4 계획의 예로서) 또는 화요일 및 금요일 투여 (3/4 계획의 추가 예로서), 또는 목요일 및 월요일 (4/3 계획의 예로서) 또는 금요일 및 화요일 (4/3 계획의 추가 예로서) 에 수행된다.

임의로, 주 2 회 또는 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 주 2 회 또는 주 3 회 투여 계획은 1 회 또는 수 회 환자에게 적용될 수 있다. 임의로, 이것은 수 회, 바람직하게는 3 회 이상 또는 6 회 이상 적용된다. 예를 들어, 이러한 주당 투여 계획은 치유, 안정한 질환 또는 종양 진행이 일어날 때까지 연속적으로 적용될 수 있다. 임의로, 이러한 주당 투여 계획, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 주당 투여 계획은 4 내지 156 회, 예컨대 약 4 회, 약 8 회, 약 16 회, 약 24 회, 약 35 회, 약 70 회 또는 약 104 회 적용된다. 이것은 소 세포 폐암 (SCLC), 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 평편 세포 암 (SCCHN) 과 관련하여 바람직하다.

임의로, 주 당 약 1500 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양이 주 3 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 500 mg 의 약 동일한 양으로 투여된다.

주 3 회 투여 계획에서, 투여는 임의로 제 1 일 및, 제 3 일 또는 제 4 일, 그 다음 제 6 일에, 또는 임의로 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일 후 연속 2 일 중단으로 수행된다. 후자의 주 3 회 투여 계획은, 예를 들어, 전형적으로 월요일에 시작한 후, 다음 수요일에 1 회 투여 및 금요일에 1 회 투여를 하고, 토요일과 일요일에는 치료를 중단한다.

주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 주 3 회 투여 계획은 임의로 1 회 또는 수 회 환자에게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 이것은 수 회, 더욱 더 바람직하게는 3 회 이상 또는 6 회 이상 적용된다. 예를 들어, 주 3 회 투여 계획은 치유 또는 종양 진행이 일어날 때까지 연속적으로 적용될 수 있다. 임의로, 주 2 회 투여 계획, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 주 2 회 투여 계획은 4 내지 156 회, 예컨대 약 4 회, 약 8 회, 약 16 회, 약 24 회, 약 35 회, 약 70 회 또는 약 104 회 적용된다.

주 3 회 투여 계획은 임의로 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법과 부분적으로 또는 전체적으로 조합될 수 있다. 임의로, 주 3 회 투여 계획은 방사선요법과 부분적으로 조합된다.

임의로, 주 당 약 2500 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양이 주 5 회 투여 계획으로, 바람직하게는 각각 약 500 mg 의 약 동일한 양으로 투여된다. 주 5 회 투여 계획에서, 투여는 바람직하게는 연속 5 일 후, 바람직하게는 2 일 중단으로 수행된다. 이러한 "연속 5 일 투여 후 연속 2 일 중단" 계획은 1 회 또는 수 회 반복될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 상기 기재된 "연속 5 일 투여 후 연속 2 일 중단" 계획은 1 회 초과, 그러나 바람직하게는 18 회 미만, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 회, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 8 회, 특히 4 내지 6 회, 예를 들어 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 8 회 또는 12 회 수행된다. 특히 바람직하게는, 상기 "연속 5 일 투여 후 연속 2 일 중단" 계획은 6 회 적용된다.

임의로, 상기 "연속 5 일 투여 후 연속 2 일 중단" 계획은 본원에 기재된 방사선요법, 바람직하게는 다른 계획, 바람직하게는 동일 2 일 중단과 동시에 수행되는 "연속 5 일 적용 후 연속 2 일 중단" 계획과 유사하게 환자에게 적용되는 본원에 기재된 방사선요법과 조합된다.

본원에 기재된 주 당 투여 양 및/또는 계획과 관련하여, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 은, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로, 방사선요법 적용 전, 일반적으로 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 전에 투여된다. 대안적으로는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로, 방사선요법 적용 전, 바람직하게는 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 h 전에 투여된다.

임의로, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는, 20 내지 50 Gray (Gy), 바람직하게는 25 내지 40 Gy, 더욱 바람직하게는 28 내지 25 Gy, 예를 들어 약 28 Gy, 약 30 Gy 또는 약 35 Gy 가 환자에게 투여되거나 전달되는, 또한 바람직하게는 방사선의 투여 또는 전달이 일어나는 날짜 당 방사선의 양인 투여 또는 전달 당 바람직하게는 0.5 내지 5 Gy, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 3 Gy, 특히 1 내지 2.5 Gy, 예를 들어 약 1.0, 약 1.3 Gy, 약 1.6 Gy, 약 1.8 Gy, 약 2.0 Gy, 약 2.5 Gy 또는 약 3.0 Gy 의 조사량 (fraction) 으로, 초점 방사선요법의 투여 또는 전달과 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로 조합된다. 따라서, 1 주일 내 2 또는 3 일 동안 일 당 1.5 내지 2.5 Gy, 바람직하게는 1.8 내지 2.2 Gy 의 투여 또는 전달이 바람직하다. 따라서, 3 내지 6 일 동안, 바람직하게는 1 주일 내 5 일 동안, 더욱 바람직하게는 연속 5 일에 1 일 당 0.7 내지 1.3 Gy, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 Gy 의 투여 또는 전달이 또한 바람직하다. 일반적으로는, 1 주일 내 2 또는 3 일 동안 1 일 당 1.0 내지 3.0 Gy, 바람직하게는 약 1.0, 약 2.0 Gy 또는 약 3.0 Gy 의 투여 또는 전달이 특히 바람직하다. 상기 기재된 바와 같은 초점 방사선요법의 적용 종류는 뇌 전이, 바람직하게는 소 세포 폐암 및 비-소 세포 폐암, 바람직하게는 비-소 세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 안드로겐 독립성 전립선암, 전이성 안드로겐 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 유형의 뇌 전이의 치료에 바람직하다.

전형적으로, 약 30 Gy 및 약 60 Gy 의 양 모두가 연속 약 6 주 내에 환자에게 투여 또는 전달된다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드를, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 알킬화제 및 항대사물로부터 선택되는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 및 본원에 기재된 바와 같은 방사선요법과 조합으로 투여하는 것으로 포함하는, 국부적으로 진행된 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 하나 이상의 알킬화제 및 하나 이상의 항대사물의 조합이, 바람직하게는 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법과 조합으로 적용된다. 바람직하게는, 알킬화제 시스플라틴와 항대사물 겜시타빈의 조합 또 알킬화제 카르보플라틴과 항대사물 파클리탁셀의 조합은, 임의로, 바람직하게는 약 6 주의 기간에 걸쳐 전달된 바람직하게는 약 60 Gy 로 이루어지는 분할된 초점 방사선요법과 조합되어 적용된다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 바람직하게는 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 스케줄에 기재된 바와 같은 투여량 및/또는 주당 투여 계획으로 환자에게 투여된다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드를, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 항대사물, 예를 들어 5-FU 또는 5-FU 를 포함하는 조합, 알칼로이드, 예를 들어 파클리탁셀 또는 독세타셀, 및 PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 에 표적하는 화합물로부터 선택되는, 바람직하게는 베박시주마브 (Bevacizumab; rhuMAb-VEGF, Avastin®), 세툭시마브 (Erbitux®), 니모투주마브 (Nimotuzumab), 소라페니브 (Sorafenib; Nexavar®), 수니티니브 (Sunitinib; Sutent®) 및 ZD6474 (ZACTIMA™) 로부터 선택되는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법, 및 이의 조합과 조합으로 투여하는 것으로 포함하는, 국부적으로 진행된 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 시스플라틴을 포함하는 하나 이상의 알킬화제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법의 조합이 바람직하다. 부가적으로는 5-FU 를 포함하는 하나 이상의 항대사물의 조합, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법의 조합이 바람직하다. 부가적으로는 파클리탁셀 또는 독세타셀을 포함하는 하나 이상의 알칼로이드, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법의 조합이 바람직하다. 바람직하게는 시스플라틴을 포함하는 하나 이상의 알킬화제, 5-FU 를 포함하는 하나 이상의 항대사물, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법의 조합이 바람직하다. 부가적으로는 베박시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 세툭시마브 (Erbitux®), 니모투주마브, 소라페니브 (Nexavar®), 수니티니브 (Sutent®) 및 ZD6474 (ZACTIMA™) 로부터 선택되는 PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 에 표적하는 하나 이상의 화합물, 및 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법의 조합이 바람직하다. 분할된 초점 방사선요법은 약 60-70 Gy 로, 바람직하게는 약 6 주의 기간에 걸쳐 전달된, 조사량 당 약 2 또는 약 3 Gy 로 바람직하게는 이루어진다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 바람직하게는 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 스케줄에 기재된 바와 같은 투여량 및/또는 주당 투여 계획으로 환자에게 투여된다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드를, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 항대사물, 예를 들어 5-FU 또는 5-FU 를 포함하는 조합, 및 알칼로이드, 예를 들어 파클리탁셀 또는 독세타셀로부터 선택되는 3 가지 암 공동치료제와 조합으로 투여하는 것으로 포함하는, 국부적으로 진행된 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 전이성 두경부암에서, 특이적 인테그린 리간드과 암 공동치료제 시스플라틴, 5-FU 및 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 독세타셀과의 조합이 특히 바람직하다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드를, PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 에 표적하는 화합물로부터 선택되는, 바람직하게는 베박시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin®), 세툭시마브 (Erbitux®), 니모투주마브, 소라페니브 (Nexavar®), 수니티니브 (Sutent®) 및 ZD6474 (ZACTIMA™) 로부터 선택되는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법, 더욱 바람직하게는 50-70 Gy, 바람직하게는 주 당 5 일에 적용되는 1.2 내지 2.2 Gy, 바람직하게는 약 2 Gy 의 조사량으로의 조합으로 투여하는 것으로 포함하는, 두경부암, 바람직하게는 국부적으로 진행된 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 특히 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드, 하나 이상의 표적 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 방사선요법의 조합이 적용된다.

분할된 초점 방사선요법이 뇌 전이, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 다른 암 유형의 뇌 전이와 관련되어 적용되는 경우, 바람직하게는 약 3 주의 기간, 바람직하게는 주 당 5 일에 걸쳐 바람직하게는 1.5 내지 3.5, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 3, 예를 들어, 약 2 Gy 또는 약 3 Gy 의 조사량으로 전달되는, 바람직하게는 약 25 내지 45 Gy, 더욱 바람직하게는 30 내지 40 Gy 로 이루어진다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 1 개 또는 2 개의 특이적 인테그린 리간드를, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들어 다카르바진으로부터 선택되는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 및 본원에 기재된 바와 같은 방사선요법과 조합으로 투여하는 것으로 포함하는, 전이상 악성 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법과 조합으로, 하나 이상의 알킬화제의 조합이 적용된다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 바람직하게는 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 스케줄에 기재된 바와 같은 투여량 및/또는 주당 투여 계획으로 환자에게 투여된다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드를, 바람직하게는 알칼로이드, 예를 들어 독세타셀 및 파클리탁셀, 항생제, 예를 들어 독소루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 본원에 기재되는 바와 같은 하나 이상의 암 공동치료제, 및 이의 호르몬 및 길항제, 예를 들어 스테로이드, 및 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 방사선요법과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 전이성 전립선 암종의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 바와 같은 적기 투여로 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 바람직하게는 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 스케줄에 기재된 바와 같은 투여량 및/또는 주당 투여 계획으로 환자에게 투여된다.

본 발명의 또다른 바람직한 주제는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 더 바람직하게는 LM609, 17E6, 비탁신, 아베그린, 아브식시마브, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 비탁신, 아베그린, CNTO95, 아브식시마브 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 분할된 초점 방사선요법을 투여하는 것을 포함하는, 예방적 조사, 바람직하게는 예방적 두개 (cranial) 조사 또는 예방적 종격 (mediastinal) 조사 방법에 관한 것이다. 예방적 두개 (cranial) 조사 방법은 바람직하게는 화학요법 및/또는 수술 후 완전 관해에서 폐암, 바람직하게는 소 세포 폐암, 더욱 더 바람직하게는 소 세포 폐암에 대해 바람직하게 적용된다. 예방적 종격 조사 방법은 바람직하게는 화학요법 및/또는 수술 후 완전 관해에서 폐암, 더욱 바람직하게는 소 세포 폐암, 더욱 더 바람직하게는 소 세포 폐암에 대해 바람직하게 적용된다.

예방 조사 치료 또는 방법의 상기 제시된 방법 모두에서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 적기 투여가 바람직하다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 와 관련되어 본원에 기재된 치료 방법, 투여 량 및/또는 투여 계획과 관련하여, 각 투여에서 투여되게 되는 (약) 500 mg 또는 (약) 1000 mg 의 양 뿐 아니라, 주당 투여 계획에 대해 제시된 (약) 1000 mg, (약) 1500 mg, (약) 2000 mg, (약) 2500 mg, (약) 4000 mg 및 (약) 6000 mg 의 양은 바람직하게는 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 과 같은 것 (이는 또한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 내적 또는 내부 염으로서 언급됨) 에 대해 계산된다. 따라서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 상이한 형태 또는 유도체, 예컨대 약물학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 환자에게 투여되는 경우, 바람직하게는 화합물 시클로-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 과 같은 것에 대해 상기 제시된 양과 등몰의 양으로 투여된다.

본 발명의 추가의 주제는 하기와 같다:

[45] 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 함유하는 조성물, 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로 바람직하게는 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [44] 중 하나 이상 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 함유하는 조성물을 바람직하게는 2 개 이상의 분리 요법 형태로 포함하는, 암 치료용 조합 요법으로서 병용하기 위한 의약의 제조 방법.

[46] 하기를 포함하는, 대상에서의 암 치료 방법:

a) 대상에게 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 투여하는 것,

b) 대상에게 하나 이상의 알킬화 화학요법제를 투여하는 것, 및 임의로

c) 대상에게 바람직하게는 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [1] 내지 [44] 중 하나 이상 및 및 이와 직접 관련된 단락에 기재된 바와 같은, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여하는 것.

[47] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45] 및/또는 [46] 에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 억제제, 바람직하게는 α_vβ₃ 억제제 및/또는 α_vβ₅ 억제제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

[48] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45], [46] 및/또는 [47] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은,

i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 상기 단락 중 하나에 정의된 바와 같고,

ii) a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제가

α) 상기 단락 중 하나에 정의된 바와 같거나, 또는

β) 방사선요법인 방법.

[49] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45], [46], [47] 및/또는 [48] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 암 공동치료제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및/또는 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

더욱 바람직한 것은 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45], [46], [47] [48] 및/또는 [49] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [49] 에 기재된 바와 같은, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 c) 의 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다:

i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 화학요법제,

ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 세포독성제,

iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 면역독성제, 및/또는

iv) 방사선요법.

또한 바람직한 것은 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45], [46], [47] [48] 또는 [49] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [49] 에 기재된 바와 같은, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다:

i) EGFR 억제제,

ii) 세포증식억제 알칼로이드,

iii) 세포증식억제 항생제, 및

iv) 항대사물,

또한 더욱 바람직한 것은 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45], [46], [47] [48] 또는 [49] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [49] 에 기재된 바와 같은, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 암 공동치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다:

iv) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토시나라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘으로 이루어진 군 및/또는 페메트렉세드, 메토트렉세이트 및 랄티트렉세드,

및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사물.

[50] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45] 내지 [49] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 암이 소 세포 폐암 (SCLC), 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

[51] 상기 및/또는 하기에 기재된 바와 같은, 특히 단락 [45] 내지 [50] 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 환자에게 투여되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (a) 의 양 i),

하나 이상의 알킬화 화학요법제 (b) 의 양 ii), 및/또는

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제의 양 iii) 이 상기 단락 중 하나에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 상기 용도 단락에 기재된 바와 같은 방법.

그러므로, 특히 바람직한 것은 하기 기재되는 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 주제이다:

대상에게, 바람직하게는 환자에게 하기 i) 내지 iv) 를 투여하는 것을 포함하는 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 의 치료 방법:

i) 시스플라틴 또는 옥살리플라틴, 바람직하게는 시스플라틴,

ii) 비노렐빈,

iii) 세툭시마브, 및

iv) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),

상기 i) 내지 iv) 는 바람직하게는 치료학적 유효량으로 투여되고, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 양으로 투여된다. 상기 화합물 i), ii), iii) 및 iv) 중 하나 이상은 바람직하게는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 (또는 각 화합물 i), ii), iii) 및/또는 iv) 이 이미 약학적으로 허용가능한 염인 경우 이들의 또다른 약학적으로 허용가능한 염으로서) 투여될 수 있다. 이러한 방법에서, i), ii), iii) 및/또는 iv) 의 투여는 바람직하게는 연속적으로 또는 부수적으로 실시된다.

대상에게, 바람직하게는 환자에게 하기 i) 내지 iv) 를 투여하는 것을 포함하는 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 의 치료 방법:

ii) 5-FU,

iii) 세툭시마브, 및

iv) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),

대상에게, 바람직하게는 환자에게 하기 i) 내지 iii) 을 투여하는 것을 포함하는 소 세포 폐암 (SCLC) 의 치료 방법:

ii) 에토포시드, 및

iii) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),

상기 i) 내지 iii) 은 바람직하게는 치료학적 유효량으로 투여되고, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 양으로 투여된다. 상기 화합물 i), ii) 및 iii) 중 하나 이상은 바람직하게는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 (또는 각 화합물 i), ii) 및/또는 iii) 이 이미 약학적으로 허용가능한 염인 경우 이들의 또다른 약학적으로 허용가능한 염으로서) 투여될 수 있다. 이러한 방법에서, i), ii) 및/또는 iii) 의 투여는 바람직하게는 연속적으로 또는 부수적으로 실시된다.

본 발명과 관련하여, 대상 (투여에 관련되는) 은 바람직하게는 인간 대상이다.

본 발명과 관련하여, 환자는 바람직하게는 인간 환자이다.

본 발명에 따라 사용되는 특이적 인테그린 리간드는 놀랍게도, 증가된 DNA 메틸화 상태를 가지고, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적인 또는 완전한 메틸화를 가지고 및/또는 비정상 수준의 MGMT 단백질, 특히 비정상 저수준의 MGMT 단백질을 갖는 환자에서 유리하게 개선된 효과를 보인다. 따라서, 본 발명은 상기 언급된 효과 또는 결함 중 하나 이상과 연관된 환자를 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있는 의약 및 방법을 제공한다.

그러므로, 본 발명의 주제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 가진 환자, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적인 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자 및/또는 비정상 수준의 MGMT 단백질, 특히 비정상 저수준의 MGMT 단백질을 갖는 환자의 치료에 사용되는 의약인, 환자의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 의약의 용도 및/또는 상기 의약을 사용하는 방법이다. 이러한 환자는 바람직하게는 "메틸화 환자" 로서 언급된다.

이러한 대상은 하기에 더욱 상세히 설명되고 논의된다.

DNA-복구 유전자 O⁶-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 (MGMT), 더욱 올바르게는 O⁶-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 복구 유전자 또는 짧은 MGMT 복구 유전자라고 불리는 이의 메틸화는, 유전자 침묵을 야기한다. 상기 후생유전적 개질은 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및, 바람직하게는 니트로소우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민, 또는 캄프토테신으로부터 선택되는 알킬화 작용을 갖는 기타 화합물을 수여받은 많은 상이한 암 유형, 예컨대 아교모세포종 (GBM) 환자에서 유망한 예후와 관련이 있다. 따라서, MGMT 프로모터 메틸화와 생존률 및 테모졸로미드와 같은 알킬화제에 대한 감수성 사이에 관련성이 있다. MGMT 효소는 다수의 화학요법-유도 DNA 알킬화의 부위인, 구아닌의 O⁶ 위치로부터 알킬기를 제거한다. 이러한 화학요법 유도 알킬화는 DNA 이중 가닥 파손 및 미스매치를 비롯하여, 종양 세포에서의 DNA 손상을 야기하며, 이는 세포자멸사 및 세포독성을 일으킨다 [5,6]. MGMT 효소는 DNA 손상을 복구하므로, 화학요법 알킬화제의 치료 효과를 방해한다 [7-10]. MGMT 프로모터 CpG 섬 (island) 의 분리 영역의 메틸화는 유전자 침묵 및 감소된 DNA-손상 효소 활성과 관련된다 [11-13]. 이전 연구는 GBM 환자의 30-40% 가 메틸화 MGMT 프로모터를 갖는다는 것을 나타내고 있다 [1-4].

MGMT 프로모터 메틸화 및 그러므로 MGMT 의 메틸화 상태는 종양 시편, 예컨대 수술시 적출된 종양 시편으로부터 추출된 DNA 에 대한 2-단계 메틸화 특이적 PCR 분석을 사용하여 유리하게는 측정될 수 있다. 메틸화 특이적 PCR 분석은 당업계의 방법에 따라 손쉽게 수행될 수 있다. 바람직하게는 [Hegi 등, NEJM, 2005, 352; 997-1003] 의 방법에 의해 수행될 수 있고; 다음의 방법은 환자의 부분 세트 (이용가능한 조직) 의 메틸화 상태를 평가하는 제 III 기 임상시험에 성공적으로 사용된다:

DNA 추출 및 메틸화-특이적 폴리머라아제 연쇄 반응

아교모세포종 조직의 1 개 또는 2 개의 파라핀 섹션으로부터 게놈 DNA 를 단리한다 (Ex-Wax DNA Extraction Kit S4530, Chemicon) (단백질분해효소 소화는 최대 6 시간 지속되었음). 부피 35 ㎕ 의 수산화나트륨으로 DNA 를 변성시키고, 55 ℃ 에서 5 시간 동안 부피 360 ㎕ (4.4 M 나트륨 비술파이트 및 20 mM 히드로퀴논) 로의 비술파이트 처리에 적용한 다음 정제한다 (Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega). 비메틸화 시토신 (그러나 그의 메틸화 대응부분은 아님) 은 처리에 의해 우라실로 개질된다. 메틸화-특이적 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR) 은 2 단계 접근법으로 수행된다. [Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G 등, Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954-8]. 결과는 종양으로부터 DNA 의 재단리로부터 시작하여, 독립적인 실험으로 확인할 수 있다. PCR 산출물을 4 % 아가로오스 젤에 분리하였다. 아교모세포종 샘플을 선별하고 분석한 조사자는 모든 임상 정보에 대해 블라인드화 되었다.

대안적으로는, [Donson 등 in Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006] 에 의해 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

[Donson 등] 에 따르면, MGMT 프로모터 메틸화/MGMT 의 메틸화 상태는 유리하게는 하기 절차에 따라 측정될 수 있다:

DNeasy 키트 (Qiagen, Valencia, CA) 를 사용하여 수술에서 적출된 순간 냉동 종양 (COMIRB 95-500) 및 GBM 세포주로부터 게놈 DNA 를 단리한다. MGMT 유전자의 CpG 섬에서의 DNA 메틸화 패턴을 메틸화 특이적 PCR 에 의해 측정한다. 본 절차에는 비메틸화 (그러나 메틸화 시토신은 아님) 의 우라실로의 화학적 개질 후, 포개진, 2 단계 PCR 이 포함된다 [17]. 1 마이크로그램의 DNA 를 부피 55 ml 의 수산화나트륨 (최종 농도 0.3 M) 으로 변성시키고, 55 ℃ 에서 16 시간 동안 부피 610 ml (3.3 M 나트륨 비술파이트 및 0.5 mM 히드로퀴논) 로의 비술파이트 처리에 적용한 다음 Wizard DNA Clean-Up System (Promega, Madison, WI) 을 사용하여 정제한다. PCR 를 수행하여 CpG-풍부 프로모터 영역의 일부를 포함하는 MGMT 유전자의 289-bp 단편을 증폭하였다. 프라이머는 비술파이트-개질 주형은 인지하나, 메틸화와 비메틸화 대립유전자 사이에 구별은 하지 않는다. MGMT 유전자의 제 1 단계 증폭에 사용되는 프라이머 서열은 다음과 같다: MGMT-제 1 단계-정방향, 5'-GGATATGTTGGGATAGTT-3'; 및 MGMT-제 1 단계-역방향, 5'-CCAAAAACCCCAAACCC-3'. 마스터 믹스 (Fermentas, Hanover, MD). 제 1 단계에 대한 PCR 증폭 프로토콜은 다음과 같다: 95℃ 에서 10 분, 그 다음 95℃ 에서 30 초 동안 변성, 52℃ 에서 30 초 동안 어닐링, 72℃ 에서 30 초 동안 40 사이클 확장 후 10 분 최종 확장. 모든 PCR 반응에서 25 ml 부피를 사용한다. 제 1 단계 PCR 산출물을 50 배 희석하고, 5 ml 의 상기 희석액을 메틸화 또는 비메틸화 주형에 특이적인 프라이머를 사용하는 제 2 단계 PCR 에 적용한다. 비메틸화 반응을 위한 제 2 단계 PCR 반응에 대한 프라이머 서열은 MGMT-제 2 단계-정방향, 5'-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-3' 및 MGMT-제 2 단계-역방향, 5'-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-3' 이고, 메틸화 반응을 위해서는 MGMT-제 2 단계-정방향 5'-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-3' 및 MGMT-제 2 단계-역방향 5'-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-3' 이다. 제 2 단계를 위한 PCR 증폭 프로토콜은 다음과 같다: 95℃ 에서 10 분, 그 다음 95℃ 에서 15 초 동안 변성, 62℃ 에서 15 초 동안 어닐링, 72℃ 에서 15 초 동안 40 사이클 확장 후 10 분 최종 72℃ 에서 확장. 정상 인간 림프구로부터의 Sssl 메틸전이효소 (New England Biolabs, Beverly, MA) 로 시험관 내 처리된 DNA 는 MGMT 의 메틸화 대립유전자에 대한 양성 대조군으로서 사용되고 정상 림프구로부터의 미처리된 DNA 는 MGMT 의 메틸화 대립유전자에 대한 음성 대조군으로서 사용된다. 각 PCR 반응물 (10 ml) 을 직접 4 % 아가로오스 젤에 적재하고, 브롬화에티듐으로 염색하여 UV 조명하에서 가시화한다. 통계 분석은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 [Kaplan-Meier] 방법, 상관관계 및 통계적 유의성 분석, 예를 들어 Prism 통계 분석 프로그램 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) 을 사용하여 수행될 수 있다. 메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 프로모터 메틸화 상태 분석은 환자의 순간 냉동 조직에서 수행된다. MGMT 메틸화 상태는 정규적으로 종양을 밝혀낼 수 있다. 환자의 일부에서, MGMT 프로모터 메틸화 상태에 대해 시험된 샘플은 부분적으로 메틸화되었음이 입증되었다 (하기 도 A). 어느 샘플도 완전한 메틸화를 보이진 않았다. 관찰된 불완전한 메틸화는 종양 이질성, 말초 혈액 림프구 침윤 및/또는 맥관구조로 인한 것일 수 있다. 비교를 위해, 테모졸로미드로 처리된 환자로부터 성립된 세포주 145 를 비롯한 6 GBM 세포주의 MGMT 의 프로모터 메틸화 상태를 조사함으로써 종양 MGMT 프로모터의 부분 메틸화가 상기 관찰을 담당할 수 있을지의 여부를 측정할 수 있고, 순간 냉동 종양을 또한 상기 연구에서 분석한다. 연구된 6 개 세포주 중 4 개에서, 프로모터의 일부 메틸화가 관찰되었다 (도 B). 이 결과는 심지어 순수한 GBM 세포주에서도, 부분적 MGMT 프로모터 메틸화가 존재할 수 있다는 것을 보여준다.

도 A

도 A. 포개진 메틸화-특이적 PCR 검정법에 의해 측정된 바와 같은, GBM 생검 시편 중의 MGMT 프로모터의 메틸화 상태. 정상 말초 혈액 림프구 (PBL) 로부터의 DNA 를 비메틸화 MGMT 프로모터 (U) 에 대한 대조군으로 사용하고, PBL (MPBL) 로부터의 효소적으로 메틸화된 DNA 는 메틸화 MGMT 프로모터 (M) 에 대한 양성 대조군으로서 담당하고, 물은 PCR 에 대한 음성 대조군으로서 사용된다. 100-bp 마커 칸은 왼쪽 란 (L) 에 제시되는 바와 같이 분자 크기를 추정하기 위해 적재된다.

도 B

도 B. 포개진 메틸화-특이적 PCR 검정법에 의해 측정된 바와 같은, GBM 세포주 중의 MGMT 프로모터의 메틸화 상태. 100-bp 마커 칸은 왼쪽 란 (L) 에 제시되는 바와 같이 분자 크기를 추정하기 위해 적재된다.

상기 기재된 MGMT 분석 기술은 알킬화제에 대한 반응의 성공적인 예측자인 MGMT 메틸화를 나타내는 최근 연구의 대부분에 사용되고 있다 [1-3]. 상기 기술은 MGMT 메틸화가 GBM 에서의 MGMT 효소 활성의 손실의 주 요인이었다는 것을 증명한 후 초기의 효소 활성 측정 기술을 대신하고 있다.

바람직하게는 상기 기재된 방법, 이의 유사 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동등하게 적합한 임의의 기타 방법을 사용하여, MGMT 메틸화를 보이는 환자로서 시험된 또는 MGMT 메틸화를 보이는 환자로서 시험될 수 있는 환자는, 본 발명에 따른 "메틸화 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 보이는 환자 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 일부 또는 완전한 메틸화를 보이는 환자로서 간주된다. 그러므로 이들은 특히 본 발명에 따른 의약 또는 치료 방법으로 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집합에 속한다.

그러나, 이러한 기술, 예를 들어 하기 기재된 방법은, 바람직하게는 MGMT 상태와 관련하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

화학요법적 효능, 치명적인 숙주 독성을 초래하지 않고 종양 세포를 근절하기 위한 화학요법의 능력은 약물 감도에 따라 다르다. 항암제 약물의 한 계열인 알킬화제는, DNA 전사 및 번역을 방해하는 DNA 나선형 구조를 구조적으로 왜곡하는 DNA 에 결합으로써, 세포 사멸을 초래한다. 정상 세포에서, 알킬화제의 손상 작용은 세포성 DNA 복구 효소, 특히 O⁶-알킬구아닌-DNA-알킬전이효소 (AGAT) 로도 알려진 O⁶-메틸구아닌-DNA-메틸전이효소 (MGMT) 에 의해 복구될 수 있다. MGMT 의 수준은 심지어 동 유형의 종양들 사이에서도 종양 세포에 따라 다양하다. MGMT 를 인코딩하는 유전자는 통상적으로 돌연변이 되거나 결실되지 않는다. 오히려, 종양 세포에서 MGMT 의 낮은 수준은 후생유전적 개질에 기인한다; MGMT 프로모터 영역은 메틸화되고, 따라서, MGMT 유전자의 전사를 저해하고 MGMT 의 발현을 방해한다.

메틸화는 몇몇의 증거 라인에 의해 유전자 발현, 세포 분화, 종양형성, X-염색체 불활성화, 유전적 각인 및 다른 주요 생물학적 과정에서 역할을 수행한다는 것을 나타내었다. 진핵 세포에서, 구아닌으로 즉시 5' 인 시토신 잔기의 메틸화는 시토신-구아닌 (CG) 부족 영역에서 우선적으로 일어난다. 대조적으로, 5' 규칙적 영역이 전사적 발현을 이끌어 낼 수 있는 X-염색체 불활성화 및 모체 근원의 특이적 각인을 제외하고, CpG 섬은 정상 세포에서 비메틸화된 상태로 유지된다. 종양 억제 유전자의 발현은 또한 정상적으로 메틸화된 CpG 의 처음부터의 (de novo) DNA 메틸화에 의해 없어질 수 있다.

DNA 복구 효소를 인코딩하는 과메틸화 (hypermethylation) 는 특정 암 치료에 대한 임상적 반응을 예측하는 표지자로서 역할을 수행할 수 있다. 특정 화학요법제 (예를 들면 알킬화제를 포함) 는 가교 DNA 에 의해 세포성 증식을 저해하고, 그 결과 세포 사멸을 초래한다. DNA 복구 효소가 가교 구조를 제거하기 때문에, 상기 제제를 통한 치료 노력이 방해될 수 있고, 상기 제제에 대한 내성을 증가시킬 수 있다. 대부분의 화학요법적 약물의 유독한 부작용 및 다양한 치료에 대한 특정 약물의 무효성의 관점에서, 화학요법제를 통한 치료에 대한 임상적 반응을 예측하는 것이 바람직하다.

미국 특허 제 6,773,897 호에는 세포 증식성 장애의 화학요법적 치료와 관련된 방법이 개시되어 있다. 특히, 상기 방법은 특이적 알킬화제를 포함하는, "특정 화학요법제의 유형에 대한 임상적 반응을 예측하기" 위하여 제공된다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자로부터 DNA 복구 효소를 인코딩하는 핵산의 메틸화 상태와 치료를 필요로 하지 않는 환자의 그것을 측정 및 비교하는 것을 수반한다. 임의의 상이점은 반응의 "예측가능" 으로 간주된다. 그러나, 상기 방법은 바람직하지 않는 "예측" 을 갖는 환자에 대한 임상적 결과를 개선하는 방법에 대한 제안을 제공하지 않는다.

테모졸로미드는 미국에서 Temodar^® 의 상표명 및 유럽에서 Temodal^® 의 상표명 하에 Schering Corp. 로부터 시판되는 알킬화제이다. 경구 투여용 Temodar^® 캡슐은 이미다조테트라진 유도체인, 테모졸로미드를 함유한다. 테모졸로미드의 화학명은 3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카르복스아미드 (미국 특허 제 5,260,291 호 참조) 이다. 테모졸로미드의 세포독성 및 이의 대사성, MTIC 는 DNA 의 알킬화로 인해 우선되는 것으로 생각된다. 알킬화 (메틸화) 는 주로 구아닌의 O⁶ 및 N⁷ 위치에서 일어난다. Temodar^® (테모졸로미드) 캡슐은 다형성 교모세포종뿐만 아니라 재발한 악성 별아교세포종을 새롭게 진단받은 성인 환자, 즉, 니트로소우레아 및 프로카르바진을 함유하는 약물 치료에 있어서 질병 진행을 경험하고 처음으로 재발한 환자의 치료용으로, 현재 미국에서 지시된다. Temodal^® 은 표준 요법 후 재발 또는 진행을 나타내는 악성 신경아교종, 예컨대, 다형성 아교모세포종 또는 악성 별아교세포종을 갖는 환자의 치료용으로 인정된다.

본 발명에 따르면, 상기한 방법에 대해 대안적으로는, MGMT 유전자의 메틸화 수준을 환자로부터 수득한 샘플 내의 MGMT 단백질의 수준을 측정함으로써 평가한다. 상기 수준은, 바람직하게 하기에 더욱 상세히 기재하는 바와 같이, "매우 낮음", "낮음", "보통", 또는 "높음" 으로 분류된다.

MGMT 유전자가 메틸화되는지의 여부를 평가하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 유전자 또는 핵산의 메틸화를 검출하는데 유용한 기술은, Ahrendt 등, J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark 등, NucleicAcids Res., 22:2990-2997 (1994); Herman 등, Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong 및 Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads 등, Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell 등, Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004) 에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 문헌들은 본 발명에 참조로써 인용된다.

메틸화-특이적 PCR (MSP; Herman 등, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821-9826 (1996); Esteller 등, Cancer Res., 59:793-797 (1999)) 참조USP 제5,786,146호, 1998.7.28 공지; USP 제6,017,704호 2000.1.25 공지; USP 제 6,200,756호 2001.3.21; 및 USP 제6,265,171호 2001.7.24 공지; USP 제6,773,897호 2004.8.10 공지; 본원에 참조로써 인용되는 각각의 전체 내용은 메틸화-민감성 제한 효소의 사용과 독립적인, CpG 섬 내의 CpG 위치의 실질적으로 임의의 군의 메틸화 상태를 빠르게 평가할 수 있다. 상기 검정은 시토신에서 우라실로 메틸화되지 않으나 모든 비메틸화를 전환시키는 나트륨 비술파이트의 초기 변이 및, 메틸화 대 비메틸화된 DNA 에 대한 특이적 프라이머를 통한 연속적인 증폭을 수반한다.

MSP 는 오직 적은 양의 DNA 를 필요로 하고, 주어진 CpG 섬 유전자 좌의 0.1% 메틸화된 대립유전자에 민감하고, 파라핀-함침 샘플로부터 추출된 DNA 에서 수행될 수 있다. MSP 는 비메틸화된 DNA 로부터 메틸화된 것을 구별하기 위하여 상이한 제한 효소 분열에 의존하는, 이전의 PCR-에 근거한 접근으로부터 유래한 가 양성 결과를 없앤다. 상기 방법은 매우 단순하고, 적은 양의 조직 또는 몇 개의 세포 상에서 사용될 수 있다.

환자 시료에서 MGMT 단백질의 수준을 측정하기 위한 본 발명의 상기 구현에 유용한 웨스턴 블롯 검정의 설명적인 예시는, 그 전체 개시가 본 발명에 참조로써 인용되는 Li 등, 에 의한 미국 특허 제 5,817,514 호에 나타나있다. Li 등, 은 자연적인 인간 MGMT 단백질 또는 알킬화된 활성화 위치를 갖는 인간 MGMT 단백질 중 어느 하나에 특이적으로 결합할 수 있는 단일클론 항체를 기재하였다. 환자 샘플에서 MGMT 수준을 측정하기 위한 본 발명의 상기 구현에 유용한 면역조직화학적 기술의 설명적인 예시는 그 전체 개시가 본 발명에 참조로써 주입되는 미국 특허 제 5,407,804 호에 나타나있다. 단일클론 항체는 단일 세포 제작물 (면역조직화학적 염색 검정) 및 세포-추출물 (면역검정) 로 MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다고 개시되어 있다.

세포 이미지의 디지털화와 함께 형광 판독의 용도가 기재되어 있고, 종양 생검 샘플을 포함하나, 이에 제한되지 않는 환자 및 대조구 샘플에서, MGMT 수준의 정량 측정이 가능하다. MGMT 단백질의 효소적 활성을 측정하기에 유용한 기술은, 전체 개시가 본원에 전체로 인용되는 Myrnes 등, Carcinogenesis, 5:1061-1064 (1984); Futscher 등, Cancer Comm., 1:65-73 (1989); Kreklaw 등, J. Pharmacol. Exper. Then, 297(2):524-530 (2001); 및 Nagel 등, Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003) 에 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 하나의 방식에 따르면, 환자의 세포에 의해 발현되는 MGMT 단백질 수준은 MGMT 단백질의 측정, 예를 들어, Li 등, 에 의한 미국 특허 제 5,817,514 호 (supra) 의 MGMT 수준을 측정하는 웨스턴 블롯 검정의 기재를 참조하여 MGMT 에 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯팅에 의해 평가된다. 상기 수준은 MGMT 를 발현하는 것으로 알려진 정상 림프구에 의해 발현된 수준과 비교된다.

환자 MGMT 단백질 수준은 바람직하게는 하기와 같이 분류된다: 매우 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 0~30%; 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 31~70%; 보통 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 71~90%; 높음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 91~300% 또는 그 이상.

바람직하게는 상기의 방법, 이의 유사 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동일하게 적합한 바람직하게는 임의의 다른 방법에 의해, 보통 미만의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 시험되거나, 보통 미만의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 시험될 수 있는 환자들은, 본 발명에 따른 "메틸화된 환자" 로서 인식된다. 따라서, 그들은 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제에 의해 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.

따라서, 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 보통(=71~90%), 바람직하게는 낮음 (31~70%) 및 더욱 바람직하게는 매우 낮음 (=0~30%) 를 갖거나 나타낼 수 있는 환자들은, 본 발명에 따르면 "메틸화된 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전 메틸화를 나타내는 환자로서 인식된다. 따라서, 그들은 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제에 의해 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 바람직하게는 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 에 비하여, MGMT 단백질의 보통, 바람직하게는 낮은 및 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준을 갖는 환자의 치료에 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용되고, 방법이 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 니트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄프토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함하는, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용되고, 방법이 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 니트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄프토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함하는, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 바람직하게는 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 에 비하여, MGMT 단백질의 보통, 바람직하게는 낮은 및 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준을 갖는 환자의 치료에 사용되고, 방법이 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 니트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄프토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함하는, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

MGMT 와 관련한 상기 방법 또는 용도에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 바람직하게는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로부터 선택되는, 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 포함한다.

환자에서 증가된 DNA 메틸화 상태의 평가 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법 또는 용도에 의해 유리하게 치료가능한 환자는 당업자에 의해 즉시 측정될 수 있다.

본 발명의 바람직한 주제는 의약이 재발한 암의 치료, 예를 들면 이차 항암치료 (second line) 또는 후속 치료 세팅에서 치료에 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

본 발명의 더욱 바람직한 주제는 의약이 재발한 암의 치료, 예를 들면 이차 항암치료 또는 후속 치료 세팅에서 치료에 사용되고, 상기 암은 본원에 바와 같은, 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

본 발명의 더욱 더 바람직한 주제는 의약이 새롭게 진단된 암의 치료, 바람직하게는 일차 항암치료 세팅에서 치료에 사용되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

[52] 상기 단락 중 어느 한 단락에 있어서, a) 가 b) 및/또는 c) 적용 전 바람직하게는 1 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 12 h, 가장 바람직하게는 2 내지 6 h 에 투여되는 방법 또는 용도.

[53] 상기 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 의약이 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.

[54] 상기 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 의약이 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.

[55] 상기 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 의약이 새롭게 진단된 암의 치료, 바람직하게는 일차 항암치료 화학요법 세팅에서 치료에 사용되는 방법 또는 용도.

본 발명의 특히 바람직한 주제는 의약이 상기 새롭게 진단된 암의 치료, 바람직하게는 일차 항암치료 세팅에서 사용되고, 상기 암이 별아교세포종, 더욱 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 급 별아교세포종으로 이루어진 군, 특히 아교모세포종 및 다형성 아교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 방법 또는 용도이다.

도 1 은 래트 동소이식 아교모세포종 모델 방사선요법, 실렌기티드 스케줄 실험으로부터의 결과를 보여준다. 또한 결과는 표 1 에 제시된다.
도 2 는 아교모세포종 (GBM) 에서의 임상 연구의 결과를 보여준다. 결과는 또한 실시예 3 에 제시된다.
도 3 및 4 는 실시예 4 에 따른 증식 검정법의 결과를 보여준다.

하기의 실시예는 예시로써 당업자에게 본 발명의 더 나은 이해를 돕기 위하여 제시된 것이다. 실시예는 청구항에 의해 주어지는 보호 범위를 제한하고자 의도되는 것은 아니다. 화합물에 대하여 예시되는 특징, 성질 및 이점, 및 실시예에서 정의된 용도는 실시예에 의해 구체적으로 기재되고/기재되거나 정의되지 아니한, 본 청구항에서 정의된 범위 하에 포함되는 다른 화합물 및 용도에도 적용될 수 있다.

실시예 1 : 래트 동소이식 아교모세포종 모델 방사선요법, 실렌기티드 (= 시 클로-( Arg - Gly - Asp - DPhe - NMeVal )) 스케줄 ( scheduling ) 실험

NIH rnu 누드 래트를 마취시키고, 속박시키고, 본질적으로 앞서 기재한 바와 같이 (Engebraaten 등, 1999), 10 ㎕ 의 배양 배지 중에 현탁된 5×10E5 U251 인간 아교모세포종 세포를, 26 게이지 바늘이 장착된 #2701 Hamilton 시린지를 사용하여, 1 mm 후안와에서 (retro oritally) 뇌 내로, 브레그마 (bregma) 의 3 mm 우측 및 2.5 깊이로 주사하였다. 14 일 후, 단일의, 평행한, 등-배 (dorsal-ventral) 6 MV x-레이 빔으로 단일 치료하기 전, 다양한 시간 (8 h, 4 h, 2 h, 1 h) 에서, PBS 중 복강 내 덩어리로서 실렌기티드 (4 mg/kg) 를 제공하여, 중심축 투여량 25 Gy 의 90~100% 가 종양 부피에 명중하게 하였다 (Kim 등, 1999). 또한, 상기 동물에게 연속 7 일로 매일 실렌기티드의 동일한 i.p. 덩어리를 수여하였다. 상기 동물에게는 그들이 죽기 전까지 임의의 음식 및 음료를 제공하였고, 조직 분석을 위해 샘플을 채취하였다 (t-4 및 t-8 h 군에 있어서, 동물은 종양 주입 이후 230 일 경과하는 동안 건강함). 원 데이터 (표 1) 로부터 Kaplan-Meier 생존 곡선을 계산하고, 도시하였다 (도 1). RT 단일요법군의 모든 동물은 120 일까지는 사망하였다.

참조문헌:

그 결과를 하기의 표 1 및 도 1 에 나타내었다:

표 1

아픔 = 죽어가고 연구에서 제거됨

건강함 = 제시된 일자에 조직 샘플을 채취하였으나, 그 시점에서 생존함을 나타냄

생존 = 제시된 시점에서 생존함

예비 조사 시간 = 실렌기티드 4 mg/kg 을 제공함

Rt = 방사선요법 25 Gy

EMD = 실렌기티드 덩어리 4 mg/kg

종료 칸의 일자는 미국식 날짜로 전환, 방사선 칸의 일자는 유럽식 날짜로 전환됨

실시예 2 : 재발 아교모세포종 환자에 있어서 단일 작용제 요법으로 실렌지 타이 (= 시클로 -( Arg - Gly - Asp - DPhe - NMeVal )) 의 임상 IIa 기 시험

배경: 현재 IIa 기 연구는 재발 아교모세포종 (GMB) 환자에게 (pts) 단일 제제로서 500 및 2000 mg 의 투여량의, 인테그린 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 억제제인 환형 RGD 펜타펩티드 실렌기티드 (=시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)) 의 안전성, 독성 및 임상적 활성을 평가하기 위하여 계획하였다.

방법: 상기 다중심, 개방-라벨, 무작위, 비대조구 연구에서, 테모졸로미드 및 방사선요법을 통한 이전의 요법 이후 재발한 GBM 및 측정가능한 질병을 갖는 환자를, 진행까지 500 mg 또는 2000 mg 의 투여량 중 어느 하나를 i.v. 2x/주로 실렌기티드를 받도록 무작위로 설정하였다. 조직병리학적 진단 및 MRI 이미지화를 독립적인 블라인드 검토에 적용하였다. 1 차 종결점은 6 개월에서 무진행 생존 (progression free survival, PFS) 이었다. 2 차 종결점은 반응, 생존, 질병 진행에 대한 시간, 안전성, 내성 및 약동학성을 포함한다.

결과 : 실제 증가 ; 15 부위에서 81 명 환자 (평균 Karnofsky Performance Status 는 80%; 평균 연령 57 세). i.v. 실렌기티드 2x/주로 500 mg 을 받은 41 명 환자 및 2000 mg 을 받은 40 명 환자. 예후 인자에서 명백한 불균형은 관찰되지 않았다. 평균 주입 ; 16 [범위 4~179]. NCI CTC 등급 3 부작용 (AE) 과 관련된 치료는 환자 1 명에서, 각각 증가된 간 효소 (500 mg), 관절통/근육통 (500 mg) 및 체중 증가/부종 (2000 mg) 을 포함하였다. AEs 와 관련된 4 등급 요법은 조사자들에 의해 보고되지 않았다. 하나의 CTC 2 등급 뇌출혈이 보고되었고, 가능하게는 약물 또는 질병 중 어느 하나에 관련되었다. 6 개월에서 PFS 비율은 16.1% (n=13/81 pts) 이었다. 상기 환자 중 10 명은 (12.3%, n=4 은 500 mg, n=6 은 2000 mg) 가 12 회 사이클 이상의 요법 (1 사이클=4 주)을 받았다. 6 명의 환자 (7.4%)는 본 초록이 발행될 시에 여전히 무진행이었고, 그 시점에서 치료 중이었다. 500 mg 투여에서, 평균 총 생존 (mOS) 은 6.5 개월 [95% Cl: 5.2~9.3 개월] 이었고, 12 개월 총 생존율 (OS) 은 24.4% 이었다. 2000 mg 투여에서, mOS 는 9.9 개월 [95% Cl, 6.3~15.7 개월] 이었고, 12 개월 OS 는 37.5% 이었다. 통계학적으로 유의하지 않다 하더라도, 2000 mg 을 2x/주로 받은 환자에서, 더 나은 종양 대조군으로 향하는 경향이 있다.

결론 : 실렌기티드는 단일 작용제 요법에서, 2 가지 투여량 수준으로 내성이 잘 생겼다. 실렌기티드는 환자의 일부에서, 장기간으로 질병 안정화된 재발한 아교모세포종에서 유리한 단일 제제 활성을 설명하였다.

실시예 3: 방사선요법을 수반하는 실렌기티드 (= 시클로 -( Arg - Gly - Asp - DPhe -NMeVal)) 및 테모졸로미드의 의 임상 I/ IIa 기 시험, 이어서, 새롭게 진단된 아교 모세포종 ( GBM ) 환자에서 테모졸로미드 및 실렌기티드 유지 요법.

목적: 표준 테모졸로미드 (TMZ) 및 방사선요법 (RT) 에 추가로 인테그린 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 억제제인 환형 RGD 펜타펩티드 실렌기티드 (=시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)) 의 병용의 안전성, 독성 및 효능을 평가하기 위함.

환자 및 방법 : 생검 (n=9/17%) 또는 종양 절제술 (n=43/83%) 후, 52 명의 환자 (PS 0~1 : 92%, 2: 8%; 평균 연령 57 세) 를 표준 TMZ/RT 로 치료하였다 (Stupp 등, NEJM 2005). 또한, 실렌기티드 (500 mg, i.v. 2x/주) 을 TMZ/RT 전 1 주에 시작하였고, 화학요법 동안 또는 진행될 때까지 내내 제공하였다. 1 차 종결점은 6 개월 (표적 : 65%) 에서 무진행 생존이었다. 환자에게 2 개월 마다 MRI 를 이어서 수행하였다. 조직병리학적 진단 및 MRI 이미지화는 독립적으로 검토되었고, MGMT 프로모터 메틸화 상태를 45 명 환자 (85.6%) 에서 평가하였다.

결과: 46 명 환자 (92%) 는 RT 를 완료하였고, 42 명 환자에게 ≥90% 인 TMZ 를 수반하여 수여하였고, 45 명 환자는 실렌기티드를 수여하였다. 20 명 환자 (3 명은 진행 중) 는 TMZ 및 실렌기티드의 유지를 6 회 사이클을 완료하였다. 관찰된 혈액학적 3 및 4 등급 독성은 : 림프구 감소증 (28/52, 53.8%), 혈소판 감소증 (7/52 pt. 13.4%) 및 호중구 감소증 (5/52, 9.6%) 이었다. 비혈액학적 3 등급 독성과 관련된 치료는 n=3/52 (5.7%) 환자에 대하여 보고되었다: 전신 증상 (무력증, 피로, 식욕 감퇴, n=3); 증가된 간 기능 시험 (n=1), 정맥 혈전증 및 폐색전 (n=1). 결장 게실 (diverticolosis) 의 병력이 있는 환자 1 명은 결장 천공을 경험하였다 (2 등급). 전체로, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9~78.0%]) 의 환자들은 6 개월에서 무진행이었다. 종양에서 O⁶-메탈구아닌-DNA 메틸전이효소 (MGMT) 유전자 프로모터 메틸화된 환자들은 좀더 6 개월 PFS 종결점에 이른것 같았다. 전체로, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9~78.0%]) 의 환자들은 6 개월에서 무진행이었다. 총 결과에 기여하는 대부분은 환자의 서브그룹에 의해 주어졌고 (23/52 환자, 메틸화된 MGMT 프로모터 및 침묵 DNA 복구 효소 MGMT 를 가짐), 이는 병력적 대조구와 비교할 때 PFS-6 율의 강한 증가를 나타내었다 (91% 대 69%). 다른 대부분의 서브그룹 (22/52, 비메틸화된 MGMT 프로모터) 는 병렬적 대조구와 덜 큰 차이를 나타내었고 (40.9% 대 40%), 이는 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는 서브그룹과 비교할 때, 더 높은 실렌기티드의 투여량에 의해 유의적으로 개선될 것이다. 총 연구는 이의 1 차 종결점에 이르렀다 (PFS-6 = 65.4%).

결론 : 상기 연구는 이의 1 차 종결점에 이르렀다. 인테그린 억제제 RGD 펩티드 실렌기티드 및 TMZ/RT 의 조합은 잘 용인되었고, 6 개월에서 PFS 는 매우 유리하였다. MGMT 유전자 프로모터 메틸화는 훨씬 나은 예후를 제공하였다.

실시예 4: 증식 검정

1 재료 및 방법

1.1 시험 시스템 (생물학적 재료/동물)

암종 세포주를 하기 배지에서 성장시켰다:

10% FCS (열-비활성화) 와 2 mM 글루타민 함유 A549-DMEM,

10% FCS (열-비활성화) 와 2 mM 글루타민 및 1 mM 나트륨 피루베이트 함유 HUVEC-DMEM.

모든 배지는 100 단위/ml 페니실린 및 100 ug/ml 스트렙토마이신을 함유하였다. 세포를 컨플루언트하게 성장시키고 양이온이 없는 PBS 로 1 회 세정한 후 37℃ 에서 PBS 중의 트립신 (0.5 ug/ml)/EDTA (0.2 ug/ml) 용액에 3 분 인큐베이션시킨다. 세포를 배지에 회수하고, 원심분리시키고 배지에 취해서 계수하였다.

1.2 화학약품 및 용액

모든 세포 배양 시약은 GIBCO/InVitrogen 에서 구입하였고, 예외적으로 우태혈청은 BioWhittaker 에서 구입하였다. Dulbecco's PBS ± 양이온은 GIBCO/Invitrogen 에서, Alamar Blue 는 Serotech 에서 구입하였다.

파클리탁셀, 빈블라스틴 및 옥살리플라틴은 Sigma 에서 구입하였다. 시스플라틴은 Fluka 에서 구입하였다. 겜시타빈은 LGC Promochem, Heidelberg 에서 구입하였다. 게피티니브는 AstraZeneca 에서 구입하였고, Novartis 로부터 이마티니브가 시판된다.

실렌기티드는 Merck KGaA 에서 시판된다. 소 혈청 알부민은 VWR 에서 시판된다. 세포외 매트릭스 성분 비트로넥틴 및 파이브로넥틴은 SOP 6456 에 따라; 피브리노겐은 SOP 6460 에 따라 실험실에서 인간 혈청으로부터 정제된다. 래트 꼬리 콜라겐 I 은 Serva 에서 시판된다. FACS 분석을 위한 항체: 17E6, 20H9, LM609, P1F6, 11D1, P4C10, MAb P1D6 는 시판되며, 예를 들어 Chemicon 에서 구입하였다. 염소 항-마우스 IgG FITC 콘쥬게이트는 Becton Dickson 에서 시판된다.

1.3 방법

FACS 분석

상기 기재된 바와 같이 세포를 트립신으로 수확하였다. 필요한 세포수를 0.9 mM CaCl2 및 0.5 mM MgCl2+ 0.5% BSA (= FACS Buffer) 함유 PBS 에 취하고, 1 x10e6/튜브로 분배하였다. 800 x g 에서 4 분 동안 원심분리 후, 세포를 FACS Buffer, 100 ul/튜브 내 10 ug/ml 의 항-인테그린 항체로 빙상에서 60 분 동안 인큐베이션시켰다. 세정으로 미결합 항체를 제거한 후, 세포를 FACS Buffer 에 1:25 로 희석된 염소 항-마우스 FITC 에 인큐베이션하였다. 세포를 빙상에서 30 분 동안 인큐베이션하고, 세정으로 미결합 항체를 제거하고, 최종 세포 현탁액을 FACS Buffer 500 ul/튜브로 제조하였다. FACScan 으로 세포를 분석하고 평균 형광 강도 (MIF) 를 음성 대조군 (1 차 항체 없음) 의 MIF 에 대해 표준화시켰다.

부착 검정법

세포외 매트릭스 단백질에 대한 부착은 하기와 같이 수행된다:

0.5% BSA 및 25 mM Hepes pH 7.4 함유 RPMI 중의 대략, 2.5 x 10e4 세포/웰 을 37℃ 에서 60 분 동안 연속 희석된 비트로넥틴, 파이브로넥틴, 피브리노겐 및 콜라겐 I 로 코팅된 비-조직 배양 처리된 96 웰 플레이트에 부착시켰다. 세정으로 미결합 항체를 제거한 후, 헥소사미니다아제 기질로 인큐베이션하여 관련 세포수를 측정하였다. 색도 반응을 Genios 플레이트 판독기 (SLT) 의 405 nm 에서 판독하였다.

증식 검정법

비-조직 배양물이 처리된 96 웰 플레이트를 4 ℃ 에서 밤새 인큐베이션된 PBS 중의 2 ug/ml 비트로넥틴 용액 100 ul/웰을 사용하여 코팅하였다. 세포를 100 ul 세포 배양 배지 (각 세포주에 대해 상기 기재된 바와 같음) 에 5x10e3 로 플레이팅하였다. 37 ℃ 에서 3 시간 후 연속 희석된 화학요법제를 단독으로 또는 세포 배양 배지 중 100 ul/웰에 2 배 농도로 알파 V 인테그린 차단자의 일정한 EC50 농도의 존재하에 첨가하였다. 플레이트를 72 시간 동안 인큐베이션 한 후, 20 ul/웰 Alamar Blue (Resazurin) (Nakayama etal. 1997) 를 첨가하여 관련 세포수를 측정하였다. 37 ℃ 에서 4 시간 인큐베이션 후 관련 형광 강도를 535/590 nm (여기/방출) 에서 Genios 플레이트 판독기 (SLT) 로 판독하였다.

1.4 실험 고안

지점을 3 중으로 수행하였다. 세포 없이 배지와 색도 시약을 함유하는 빈칸 시약을 각 플레이트에 수행하였다. 시험 값으로부터 빈칸 값을 빼고, 통상 5~10 % 의 미억제된 대조군 값이다.

FACS 분석에서 15,000 개 사건을 분석하였다. 단일 세포는 프로피듐 요오다이드로의 염색에 근거해 데브리스 및 응집체 및 살아있는 세포로부터 빠져나온다. 마커는 염소 항-마우스 FITC 단독 (1 차 항체 없음) 로 염색된 음성 대조군 집단에 설정된다. 마커 오른쪽에 놓인 세포 (더 높은 형광 강도) 가 음성적으로 염색되었다고 고려된다.

결과는 도 3 및 도 4 에, 각각 제시된다. X-축 농도는 각 화합물 (옥살리플라틴, 시스플라틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 이레사 (게피티니브) 또는 겜시타빈) 을 말한다.

Y-축은 관련 세포수를 말한다.

실렌기티드 농도는 일정하다 (NSCLC (A549) 에 대해서는 6 nM 및 내피 세포 (HUVEC) 에 대해서는 0.2 nM, 각각).

실시예 5: 인간 암종 세포의 증식에 대한 비노렐빈과 조합된 알파-V 인테그린 억제제의 효과

인간 암종 세포의 생존력에 대한 인테그린 알파 V 차단제 EMD 121974 (Cilengitide: 실렌기티드) 의 효과를 Alamar blue 염색 환원에 따른 세포 생존력 검정법으로, 비노렐빈 및 파클리탁셀과 각각 조합하여 시험하였다. 각각의 작용제 단독은 암종 생존력을 억제할 수 있었으나, 함께 사용되는 경우 화합물이 유리하고, 바람직하게는 상승 억제 효과를 나타내었다.

5.1 시험 시스템 (생물학적 재료/동물)

5.2 화학약품 및 용액

실렌기티드, EMD 121974, 시클로-(Arg-Gly-Asp-D-Phe[N-Me]-Val) 은 실험실에서 합성, 정제 및 특징화되었다 [23]. 실렌기티드는 4 ℃ 에서 멸균 파이로젠이 제거된 (apyrogenic) 용액에 보관되었다.

칼슘 및 마그네슘이 없는 둘베코 인산염 완충 식염수 [Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (136.9 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 8.1 mM Na₂HPO₄·H₂O, 1.5 mM KH₂PO₄)], 트립신/EDTA 및 Medium 199 는 [Life Technologies] 에서 구입하였고, 기타 시약은 다음과 같았다: 혈청 알부민 (bovine Fraction V) (VWR); Alamar Blue (Serotec); 화학요법제 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포시드, 및 비노렐빈은 시판된다. 화학요법제 화합물은 DMSO 에 용해하여 10 mM 스탁 용액으로서 4 ℃ 에 보관하고, 1 개월 내에 사용하였다.

5.3 방법

이전에 상세히 기재되고 성립된 방법 (Goodman and Hahn a; b) 을 사용하여 암종 세포와 인간 내피 세포 증식에 대한 인테그린 억제제 및 화학요법제의 조합의 효과를 측정하였다.

5.4 실험 고안

지점을 2 중 또는 3 중으로 측정하였다. 세포 없이 배지와 Alamar Blue 만을 함유하는 시약 블랭크를 각 플레이트에 포함시켰다. 시험 값으로부터 블랭크 값을 빼, 통상적으로 5 내지 10 % 의 미억제 대조 값이 나왔다.

성장 검정법에서 실렌기티드를 50 μM 내지 0.1 nM 의 범위로 시험하였다. 일정비 조합 검정법으로, 물질을 각각의 EC5O 농도의 8 배, 4 배, 2 배 1 배 0.5 배 및 0.25 배에서 시험하였다.

5.5 평가 방법 및 통계분석

화학요법제와 αv-인테그린 차단제를 단독으로 또는 함께 (조합 요법) 연속 희석하였다. 일부 검정법에서, 화학요법제를 단독으로 또는 알파-v 인테그린 차단제와 조합으로 연속 희석하였다. 성장 억제 곡선을 그리고, 조합요법 대 단독요법에 의해 발생되는 부가적인 효과로서 단일 작용제 곡선과 관련된 저농도에 대한 조합 요법 곡선의 변화를 해석하였다.

5.6 결과

인간 암종 세포 또는 인간 제정맥 내피 세포 (HUVEC) 를 사용하는 혈청 성장 자극 검정법으로, αv-인테그린 경쟁적 억제제인 실렌기티드 (EMD 121974) 를 단독으로 또는 비노렐빈과 조합으로 시험하였다. 상기 검정법에서 세포를 혈청, 또는 내피 성장 자극 배지 (Goodman & Hahn) 에서 배양하였다.

단독요법으로서, 화학요법제는 내피 및 암종 세포 모두의 성장을 억제하였다.

알파 -v 인테그린 차단제는 내피 세포 성장을 억제하였다. HUVEC 을 사용하는 전형적인 결과는 도 1 에 제시하며, 이 때 실렌기티드에 대한 IC_5O 은 700 nM 였다. 파클리탁셀의 경우 10 nM 의 IC_5O 이 2 μM 실렌기티드와 조합한 경우 0.05 nM 로 감소하였다. 비노렐빈의 경우에서는, 20 nM 의 IC_5O 이 2 μM 실렌기티드와 조합한 경우 0.8 nM 로 감소하였다.

비-소 세포 폐암 (NSCLC: A549), 신장 암종 (A498), 및 두경부의 평편세포 암종 (SCCHN: Detroit 562) 유래의 암세포주의 성장이 또한 화학요법제에 의해, 특히 비노렐빈에 의해 억제되었고, 모든 경우에서, 상기 억제는 유리하게는 그리고 바람직하게는 실렌기티드의 존재에 의해 상승적으로 향상되었다.

결론적으로, EC_5O 농도에서의 비노렐빈과 인테그린 억제제의 조합은 이들의 세포독성에 대해 EC_5O 을, 바람직하게는 5 배 이상, 더욱 바람직하게는 10 배 이상, 또는 그 이상 현저히 감소시킨다. 이러한 약물에 대한 치료적 제약 (therapeutic window) 이 종종 극히 좁기 때문에, EC₅₀ 에 있어서의 이러한 감소는 좀더 연장되고 덜 공격적일 수 있게 해주는 항암 약물 배터리에 부가되는 매우 값진 것으로 보이나, 더욱 효과적인 요법 섭생이 추구되어야만 한다. 상기 검정법 또는 유사한 또는 본질적으로 유사한 방식으로 수행된 검정법의 결과는 도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18 및/또는 19 에 각각 요약된다. 검정법/결과에 대한 수정 또는 논의는 하기 제시되는 각각의 실시예 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18 및/또는 19 및 해당 도면에 강조되어 있다.

5.7 참조문헌

5.8 도 및 표

표 1. NSCLC 및 신장 암종 세포주에 대한 실렌기티드와 조합된 비노렐빈의 효과 요약

또한 도 5 를 참조한다: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 파클리탁셀/비노렐빈의 효과 및 NSCLC (A549) 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 파클리탁셀/비노렐빈의 효과.

실시예 6: A498 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 파클 리탁셀/ 비노렐빈의 효과 및 SCCHN ( Detroit562 ) 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리 간드 실렌기티드 및 비노렐빈 / 에토포시드의 효과.

도 6 의 그래프는 A498/Detroit562 세포 증식 검정법에서 실렌기티드 및 조합 파트너의 각각의 조합의 유리하고 바람직한 상승 효과를 보여준다. 실렌기티드 농도는 2μM (일정함) 이다.

실시예 7: HUVEC 세포 증식에 대한 도세탁셀 / 파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 효과

완전 EGM MV 배지에서 성장된 HUVEC 내피 세포에 대한 도세탁셀/파클리탁셀 및 실렌기티드 조합으로의 일정비 검정법, Chou and Talalay [1] 에 따른 분석은 도 7 그래프 및 약효등효도에서 상승 효과를 보여준다. 각각의 조합 지수 (Combination Index: CI) 도세탁셀 - 실렌기티드 (CI = 0.7) 및 파클리탁셀 - 실렌기티드 (CI = 0.1) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다.

실시예 8: NSCLC 세포 증식에 대한 파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간 드 실렌기티드의 효과

도 8 은 A549 일정비 증식 검정법을 보여준다. 세포를 실렌기티드의 존재 (삼각형) 또는 부재 (사각형) 하의 연속 희석 화학요법제의 존재하에서 72 시간 동안 비트로넥틴-코팅된 플레이트 상에서 성장시켰다. 조합 처리의 경우, 약물을 각 EC₅₀ 농도의 8 배로 혼합하고, 혼합물을 연속 희석하였다. Alamar Blue 환원에 의해 상대적 세포수를 측정하여, 세포 성장에 대한 파클리탁셀 및 실렌기티드의 조합의 상승 효과를 보여준다. 각각의 조합 지수 (CI) 파클리탁셀 - 실렌기티드 (CI = 0.33) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다.

실시예 9: A549 NSCLC 세포 증식에 대한 블레오마이신 / 옥살리플라틴 / 파클리 탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 효과

Chou and Talalay [1] 에 따라 분석된 블레오마이신/옥살리플라틴/파클리탁셀 및 실렌기티드로의 A549 NSCLC 검정법은 도 9 에 제시된 모든 그래프에서 상승 효과를 보인다. 각각의 조합 지수 (CI) 블레오마이신 - 실렌기티드 (CI = 0.07), 옥살리플라틴 - 실렌기티드 (CI = 0.66) 및 파클리탁셀 - 실렌기티드 (CI = 0.33) 는 조합의 상승 효과를 나타낸다.

실시예 10: 다양한 NSCLC 세포주에 대한 파클리탁셀 또는 빈블라스틴과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 효과

파클리탁셀 및 실렌기티드로의 Calu6 NSCLC 검정법 및 빈블라스틴/파클리탁셀 및 실렌기티드로의 H460 NSCLC 검정법은 도 10 에 제시된 모든 그래프에서 상승 효과를 보인다.

실시예 11: 다양한 EGFR 의존성 세포주에 대한 5- FU 또는 파클리탁셀과 조합된 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 효과

5-FU 와 실렌기티드 및 파클리탁셀과 실렌기티드의 모든 조합은 예를 들어, ACHN, A498 및 Caki 1 세포 증식 검정법에서, 도 11 의 결과에 의해 제시되는 바와 같이 EGFR 의존성 암에서 유리하고 바람직한 상승 효과를 나타낸다.

실시예 12: 임의로 방사선요법과 조합된, 암종 이종이식에서의 실렌기티드 & Erbitux 의 조합 효과

본 예는 임의로 방사선요법 (바람직하게는 또한 RT, Rx 또는 RTx 로서 언급됨), 바람직하게는 외부 빔 방사선요법과 조합된, 인테그린 리간드 실렌기티드, αvβ3 의 강력한 길항제, 및 EGFR 항체 세툭시마브 (Erbitux) 로의 조합 처리가, 국부 종양 요법에서 유리하다는 것, 특히 상승적으로 유리하다는 것을 보여준다. 생체 내 이종이식 실험의 결과는 방사선이 내피 세포에서 αvβ3 발현을 상향조절하고 연속하여 Akt 를 인산화시켜, 인테그린 생존 신호전달에 의해 매개되는 방사선 손상으로부터의 종양 탈출 메카니즘을 제공할 수 있다는 것을 보여준다. 내피 세포 증식, 이동, 관 형성, 세포자멸사, 및 클론원성 생존에 대한 연구는 또한 내피 세포의 방사선민감성이 인테그린 길항제의 동시 투여에 의해 향상된다는 것을 보여준다. 유망한 시험관 내 데이터 (도 14 에 제시됨) 는 도 12 및 도 13 에서 제시되는 바와 같이 인간 이종이식 모델, 예를 들어 표피양 (A431), BALB/c-nu/nu 마우스에서 s.c. 성장하는 이종이식 모델에도 성공적으로 적용될 수 있다는 것이 제시될 수 있다. 이들 실험에 대한 적합한 시약 및 방법은 당업계에 공지되어 있다.

실험은 바람직하게는 하기에 기재되는 바와 같이 또는 이와 유사한 방식으로 실시된다:

시약 및 세포 배양액. 1 차 단리된 HUVEC 및 인간 피부 미세관 내피 세포 (HDMEC; Promocell, Heidelberg, Germany) 를 5 계대까지 배양한다. 2 ng/mL VEGF 및 4 ng/mL 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; refs. 1, 30, 31) 가 보충된 감소 혈청 (5% FCS) 개질 Promocell 배지 중에, 5% CO₂ 및 95% 습도의 37 ℃ 에서 세포를 배양물에 유지한다. 인간 전립선 (PC3), 신경아교종 (U87), 및 음문 (A431) 종양 세포 (Tumorbank DKFZ, Heidelberg, Germany) 를 DMEM 배지 (10% FCS) 에서 배양한다. 모든 실험은 HUVEC (5 계대까지) 로 수행하고, 실험 선택은 HDMEC (6 계대까지) 를 사용하여 확인한다.

매트리젤 침윤, 이동, 및 공동배양 실험. 시험관 내 HUVEC 및 HDMEC 의 침윤을 포어 크기 8 Am 의 매트리젤 (Matrigel) 이 코팅된 (0.78 mg/mL) 트랜스웰 삽입 (Becton Dickinson, Heidelberg, Germany) 에서 측정한다. 세포에 트립신을 처리하고 실험 당 200 AL 의 세포 현탁액 (3 _ 10⁵ 세포/mL) 을 트랜스웰에 3 중으로 첨가한다. VEGF 및 bFGF (500 AL) 를 함유하는 화학유인물질 배지를 하부 웰에 첨가한다. 공동배양 연구를 위해서는, PC3 세포를 24 웰 플레이트에 파종하고, PC3 세포의 조사 (irradiation) 후, 내피 세포와 함께 매트리젤이 코팅된 트랜스웰을 상부 구획에 첨가한다. 18 시간의 인큐베이션 후, 막의 밑면으로 침윤한 내피 세포를 고정하고 Diff-Quik II 용액 (Dade Behring) 으로 염색하고 슬라이드 상에 실링한다. 이동 세포는 현미경으로 계수한다.

동물 연구. 동물 연구는 독일 정부에 의해 설립된 지역 및 정부 동물 관리 위원회 [local and governmental Animal Care Committee (Regierungspraesidium, Karlsruhe)] 에 의해 승인되고 실험 동물의 관리 및 사용 규칙에 따라 실시한다. s.c. 성장하는 인간 이종이식으로의 종양 성장 실험을 위해, 흉선없는 8 주령, 20 g BALB/c-nu/nu 마우스를 [Charles River Laboratories (Sulzfeld, Germany)] 로부터 수득한다. 인간 PC3 전립선 암종 세포, U87 아교모세포종 세포, 및 A431 음문 암종 세포를 뒷쪽 뒷다리에 s.c. 주사한다 (100 AL PBS 중 1-5 _ 10⁶ 세포). 주 3 회 캘리퍼스로 직접 측정하고 식: 부피 V = 길이 _ 폭 _ 폭 _ 0.5 로 계산된 바와 같이 종양 부피가 200 ㎣ 에 달할 때 요법을 위해 동물을 랜덤화한다. 제 0 일로부터 시작하여, 각 약물을 하기 제시되는 바와 같이 s.c. 투여한다. 방사선요법 (5 _ 2.5 Gy) 은 Co-60 원 (source) (Siemens, Gammatron, Erlangen, Germany) 을 사용하여 연속 5 일, 또는 하기 제시되는 바와 같이 조사한다.

임의로 방사선요법 (Rx) 과 조합된, 암종 이종이식에서의 실렌기티드 & Erbitux 의 조합 효과를 바람직하게는 하기와 같이 측정한다: balb c nu nu 마우스 상의 s.c. A431 인간 표피양 암종을 제 1 일 (임의의 방사선요법이 또한 적용되는 경우 방사선요법 (Rx) 4 시간 전), 제 8 일, 제 15 일 및 제 22 일에 i.p. 투여되는 25 mg/kg (=0.5 mg/동물) 의 양의 Erbitux (세툭시마브) 로 처리한다 (실렌기티드 (시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)) 는, 바람직하게는 임의의 방사선요법이 또한 적용되는 경우 방사선요법 (Rx) 1 ~ 2 시간 전, 25 mg/kg 의 양으로 20 회, 바람직하게는 주 당 연속 5 일 (2O x 5/w) i.p. 투여된다).

특히 방법론과 관련된 추가 문헌을 그 전체 개시가 본원에 참조로서 포함된 하기 참조문헌에 제시한다:

실시예 14: 임의로 방사선요법 ( Rx ) 과 조합된, A431/ HDMVEC / U87 증식 검정법에서의 실렌기티드 & Erbitux 의 조합 효과. 상기 결과를 도 14 에 제시한다.

세포 증식 검정법을 A431, HDMVEC 및 U87 세포주로 각각, 임의로 방사선요법 Rx 단독 또는 미처리 대조군과 반대로 방사선요법 (Rx = 2 Gy) 과 조합하여, Erbitux (2.2 μg/ml 의 농도) 또는 실렌기티드 (100 nM 이 농도) 또는 두가지 모두와 함께 실시하였다. 도 14 는 모든 조합, 특히 Erbitux 및 실렌기티드의 조합 및 Erbitux, 실렌기티드 및 방사선요법의 조합의 유리하고 바람직한 상승 효과를 보여준다.

실시예 15: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 에토포시드의 효과. 상기 결과를 도 15 에 제시한다.

단독 또는 조합으로의 각각의 화학요법제 및 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 존재 또는 부재하에서, HUVEC 세포를 2% FSC 및 10 ng/ml FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 비트로넥틴으로 코팅된 웰에 배양하였다. Alamar Blue 환원에 의해 상대적 세포수를 측정하였다.

도 15 의 약효등효도에 제시되는 바와 같이, αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 에토포시드는 HUVEC 내피 세포 증식 억제에 상승적으로 작용한다. 눈 약효등효도의 데이터는 도 15 의 상부 그래프로부터 얻어지고 Chou and Talalay [1] 에 따라 분석된다. Dm = 중앙값 효과에서의 약물 농도. 조합 지수 (CI) < 1 (이때의 CI = 0.4) 은 상기 조합의 상승작용을 나타낸다.

실시예 16: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 약물 에토포시드 , 독소루비신, 빈크리스틴 또는 멜팔란의 효과. 상기 결과를 도 16 에 제시한다.

각각의 화학요법제 (약물) 를 단독으로 또는 일정 농도 (IC₅₀ 또는 IC₇₀) 의 실렌기티드와 조합으로 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 존재 또는 부재하에서, HUVEC 세포를 2% FSC 및 10 ng/ml FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 비트로넥틴으로 코팅된 웰에 배양하였다. Alamar Blue 환원에 의해 상대적 세포수를 측정하였다.

실시예 17: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 약물 5- FU , 시스플라틴 또는 캄프토테신의 효과. 상기 결과를 도 17 에 제시한다.

각각의 화학요법제 (약물) 를 단독으로 또는 일정 농도 (IC₅₀ 또는 IC₇₀) 의 실렌기티드와 조합으로 αv 인테그린 리간드 실렌기티드의 존재 또는 부재하에서, HUVEC 세포를 2% FSC 및 10 ng/ml FGF-2 를 함유하는 Medium 199 에서 비트로넥틴으로 코팅된 웰에 배양하였다. Alamar Blue 환원에 의해 관련 세포수를 측정하였다.

실시예 18: HUVEC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 에 토포시드의 효과. 상기 결과를 도 18 에 제시한다.

완전 EGM MV 배지에서 성장하는 HUVEC 내피 세포에 대한 도세탁셀/파클리탁셀 및 실렌기티드 조합으로의 일정비 검정법, Chou and Talalay [1] 에 따른 분석은 도 18 그래프 및 약효등효도에서 상승 효과를 보여준다 (CI = 0.2).

실시예 19: SCLC 세포 증식에 대한 αv 인테그린 리간드 실렌기티드 및 시스 플라틴 또는 에토포시드의 효과. 상기 결과를 도 19 에 제시한다.

일정비 증식 검정법: 에토포시드 또는 시스플라틴의 단독 존재하에서 또는 일정비의 실렌기티드와의 조합의 존재하에서 DMS 53 SCLC 세포를 72 시간 동안 배양하였다. Alamar Blue 환원에 의해 세포수를 측정하였다.

X-축은 사용된 화학요법제의 농도를 보여준다. 실렌기티드 농도는 에토포시드:실렌기티드의 경우 0.4:1 의 비율 및 시스플라틴:실렌기티드의 경우 1:0.5 의 비율이었다.

Claims

a) 하나 이상의 알킬화 화학요법제, 및 임의로
b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 조합으로 사용되는 암 치료용 의약 제조를 위한 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 백금 함유 화학요법제 및 옥사자포스포린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 인테그린 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암이 EGFR-의존성 암인 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암이 폐암인 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부암인 용도.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소 세포 폐암 (SCLC), 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 백금 함유 화합물 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 및/또는 옥사자포스포린 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 트로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
i) EGFR 억제제,
ii) 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 세포증식억제 항생제, 및
iv) 항대사물,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
i) 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로부터 선택되는 EGFR 억제제,
ii) 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드, 탁산 및 캄프토테신으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 안트라사이클린으로부터 선택되는 세포증식억제 항생제, 및
iv) 피리미딘 길항제 및 안티폴레이트로부터 선택되는 항대사물,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
i) 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되는 EGFR 억제제,
ii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드로 이루어진 군, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신으로 이루어진 군, 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군, 및/또는 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 알칼로이드,
iii) 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 항생제, 및
iv) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토시나라비노시드 및 디플루오로데스옥시시티딘으로 이루어진 군 및/또는 페메트렉세드, 메토트렉세이트 및 랄티트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사물,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염 및/또는 용매화물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 250 mg 내지 12500 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 2 내지 4 주 기간 동안 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
ii) 암이 소 세포 폐암 (SCLC) 이고,
iii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 및 옥사자포스포린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 세포증식억제 알칼로이드 및 세포증식억제 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 15 항에 있어서,
i) 백금 함유 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 옥사자포스포린이 시클로포스파미드이고,
iii) 세포증식억제 알칼로이드가 포도필로톡신, 빈카 알칼로이드 및 캄프토테신으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iv) 세포증식억제 항생제가 안트라사이클린으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 16 항에 있어서, 세포증식억제 알칼로이드가 에토포시드, 이리노테칸 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 항생제가 독소루비신 및 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 15 항에 있어서,
i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 포도필로톡신 에토포시드, 빈블라스틴 및 테니포시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 800 mg 내지 8000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 7000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 투여 당 약 500 mg 또는 약 2000 mg 으로 이루어진 주 2 회 내지 주 4 회 투여 계획으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되고,
ii) 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 50 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
ii) 암이 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 이고,
iii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 EGFR 억제제, 세포증식억제 알칼로이드 및 항대사물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항에 있어서,
i) 백금 함유 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 항대사물이 안티폴레이트 및 피리미딘 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iii) 세포증식억제 알칼로이드가 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및 탁산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iv) EGFR 억제제가 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 알칼로이드가 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군 및/또는 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항대사물이 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 항-EGFR 생물학적제제 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브 및 빈카 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,
α) 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로
β) 세포증식억제 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 400 mg 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 5000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 투여 당 약 500 mg 또는 약 2000 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 3 회 투여 계획으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
ii) 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되고,
iiii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,
α) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 200 내지 2000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로
β) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 25 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 세포증식억제 알칼로이드 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군, 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군, 및/또는 항대사물 겜시타빈 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
ii) 암이 두경부암 (HN) 이고,
iii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
iv) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 임의의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 EGFR 억제제, 세포증식억제 알칼로이드 및 항대사물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항에 있어서,
i) 백금 함유 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 항대사물이 안티폴레이트 및 피리미딘 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iii) 세포증식억제 알칼로이드가 빈카 알칼로이드 및 탁산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iv) EGFR 억제제가 항-EGFR 생물학적제제 및 화학적으로 유도된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군 및/또는 게피티니브, 에를로티니브 및 라파티니브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 세포증식억제 알칼로이드가 비노렐빈 및 빈크리스틴으로 이루어진 군 및/또는 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항대사물이 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가 항-EGFR 생물학적제제 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브, 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드, 및 탁산 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
ii) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
iii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,
α) 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로
β) 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군, 및/또는 탁산 독세타셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 400 mg 내지 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 주 당 1500 mg 내지 5000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 투여량 약 500 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 5 회 투여 계획으로 또는 투여 당 약 2000 mg 으로 이루어진 주 1 회 내지 주 3 회 투여 계획으로 환자에게 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 33 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
ii) 백금 함유 화학요법제 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알킬화 화학요법제 (a) 가 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 100 내지 1000 mg 의 양으로 환자에게 투여되고,
iiii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 (b) 가,
α) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 200 내지 2000 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 세툭시마브, 파니투무마브, 잘루투무마브, 니모투주마브 및 마투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항-EGFR 생물학적제제, 및 임의로
β) 2 내지 4 주의 기간 내에 1 개 이상의 부분으로 150 내지 7500 mg 의 양으로 환자에게 투여되는, 항대사물 5-플루오로우라실 및 페메트렉세드로 이루어진 군 및/또는 탁산 파클리탁셀 및 독세타셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 용도.
제 22 항, 제 31 항 또는 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 주당 투여 계획을 실질적으로 중단 없이 1 내지 52 회 적용하는 용도.
제 23 항, 제 32 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 4 주의 기간 내에 환자에 대한 상기 투여가 실질적으로 중단 없이 1 내지 12 회 반복되는 용도.
제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 22 항, 제 23 항, 제 31 항, 제 32 항, 제 40 항, 제 41 항, 제 42 항 또는 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 특이적 인테그린 리간드와 관련된 주당 투여 계획 및
b) i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제 및/또는
ii) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제와 관련된 2 내지 4 주의 기간 내의 환자에 대한 투여가 1 주 이상 동안 동시에 수행되는 용도.
a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 함유하는 조성물, 및
b) 하나 이상의 알킬화 화학요법제를 함유하는 조성물, 및 임의로
c) a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를,
바람직하게는 2 개 이상의 분리 요법 형태로 포함하는, 암 치료용 조합 요법으로서 병용하기 위한 의약의 제조 방법.
하기를 포함하는, 대상에서의 암 치료 방법:
a) 대상에게 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 투여함,
b) 대상에게 하나 이상의 알킬화 화학요법제를 투여함, 및 임의로
c) 대상에게 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제를 투여함.
제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 억제제, 바람직하게는 α_vβ₃ 억제제 및/또는 α_vβ₅ 억제제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 하나 이상의 알킬화 화학요법제가 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
ii) a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 추가의 암 공동치료제가
α) 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 특히 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제이거나, 또는
β) 방사선요법인 방법.
제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제와 상이한 하나 이상의 암 공동치료제 c) 가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및/또는 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제 45 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 소 세포 폐암 (SCLC), 비-소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부의 평편 세포암 (SCCHN) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 45 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
환자에게 투여되는
하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 의 양 i),
하나 이상의 알킬화 화학요법제 b) 의 양 ii), 및/또는
a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 c) 의 양 iii) 이 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은, 바람직하게는 상기 용도 청구항에 기재된 바와 같은 방법.
제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제 및/또는 a) 의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 b) 의 하나 이상의 알킬화 화학요법제 이외의 하나 이상의 추가의 화학요법제 c) 의 적용, 바람직하게는 1 내지 20 시간 (h) 전, 바람직하게는 2 내지 12 h 전, 가장 바람직하게는 2 내지 6 h 전에 투여되는 방법 또는 용도.
제 1 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.
제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 완전 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.
제 1 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 새롭게 진단된 암의 치료에, 바람직하게는 일차 항암치료 화학요법 세팅에서 사용되는 방법 또는 용도.
제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 조합되어 부가적으로 사용되는 용도.
제 1 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법을 포함하는, 바람직하게는 방사선요법을 부가적으로 포함하는 방법.