KR20100028016A

KR20100028016A - 면역-관련 및 염증성 질병의 치료에 유용한 유로카닌산 유도체

Info

Publication number: KR20100028016A
Application number: KR1020097017057A
Authority: KR
Inventors: 아르떠르 깜메이예르
Original assignee: 발레타 헬쓰 아이피 이이 비.브이.
Priority date: 2007-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-03-11
Also published as: JP2010529189A; CN101679293A; WO2008153385A1; CA2690485A1; US20100197752A1; AU2008262664A1; MX2009013599A; EP2167474A1

Abstract

본 발명은 향상된 효능 및/또는 조직 침투 성질을 갖는 유로카닌산 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 개체에서 면역-관련 질병을 조절하는 약제에서의 이러한 유도체의 용도를 제공한다. 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3으로부터 선택되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염.

< 화학식 1 >

< 화학식 2 >

< 화학식 3 >

유로카닌산 유도체, 이미다졸 유도체, 면역-관련 질병, 건선 또는 습진

Description

면역-관련 및 염증성 질병의 치료에 유용한 유로카닌산 유도체{UROCANIC ACID DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF IMMUNE-RELATED AND INFLAMMATORY DISEASES}

본 발명은 향상된 효능 및/또는 조직 침투성을 갖는 유로카닌산의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 개체에 있어서 면역-관련 질병을 조절하기 위한 약제에서의 이러한 유도체의 용도를 제공한다.

자외선(UV), 특히 UVB 영역은 면역 시스템을 억제할 수 있다. UV-매개 면역 억제 현상을 위한 설명은, 그것이 UV선에 노출되면 '비-자기' 신항원으로서 변하는 분자의 인식을 막아서, 만성적으로 염증을 일으킨 피부를 초래하게 된다는 것이다. 그러나, UV-매개 면역 억제의 약점은 그것이 전염성 질환에 걸릴 위험 및 피부암을 발전시킬 위험을 증가시킨다는 것이다.

유로카닌산(UCA)은 표피에서의 주요 UV-흡수 발색단이고 UV-유도 면역 억제의 개시제의 하나이다. 트랜스-UCA는 비-노출 표피에 존재하고 피부의 UV-노출에 의해 시스-UCA로 광이성체화될 수 있다 (문헌 [Norval et al. 1995. Photochem Photobiol. 62: 209-217; Noonan and De Fabo. 1002. Immunol Today 13: 250-254]). 일반적으로, 면역 반응의 억제 또는 조절은 시스-유로카닌산, 그 자체가 아닌, 3개 이상의 UOP: 이미다졸-4-카르복시알데히드, 이미다졸-4-아세트산 또는 이미다졸-4-카르복시산을 포함하는 유로카닌산(UOP)의 산화 생성물에 의해 제공된다. 이미다졸-4-아세트산(ImAc)은 트랜스- 및 시스-UCA 이성체 모두로부터 표피에서 및 시험관 내에서 광산화에 의해 형성될 수 있다(문헌 [Kammeyer et al. 2001. Biochim. Biophys. Acta 1526: 277-285]). ImAc는 최근에, [다른 것에 의해 시스-UCA에서 나타난 것과 같이 (문헌 [Norval et al. 1995. Photochem Photobiol. 62: 209-217; Noonan and De Fabo. 1992. Immunol Today 13: 250-254]),] 쥐에서 접촉 과민성 (CHS) 반응을 억제하는 것으로 보여왔다(문헌 [Kammeyer et al. 2004. Photochem Photobiol. 80: 72- 77]).

본 발명은 향상된 효능을 갖는 이미다졸 유도체의 새로운 부류를 제공한다. 상기 화합물은 WO 01/00145의 이미다졸과 비교했을 때 이미다졸 고리의 C4 위치가 변형된 이미다졸을 포함한 모든 이미다졸 유도체이다. 본 발명은 그러므로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다:

; 및

; 및

여기서:

- W는 없거나, (CH₂)y및 CH=CH로부터 선택되고, 여기서 y = 1 또는 2이고;

- R1는 -O-R2 및 -N-(R3,R4)로부터 선택되고, 여기서 R2는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화, C₁-C₈ 탄화수소 사슬이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화, C₁-C₈ 탄화수소 사슬을 나타낸다.

이미다졸론 유도체를 포함하는, 본 발명의 이미다졸 유도체는, 특히 본 발명의 이미다졸 유도체를 유로카닌산 산화 생성물과 같이 같은 주쇄를 갖지만 다른 R1 기를 갖는 유도체와 비교한 경우, 투약에 대한 향상된 효능 및/또는 조직 분포를 나타낸다. 게다가 본 발명의 이미다졸 유도체는 향상된 조직 침투를 나타낸다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이러한 이미다졸 유도체의 어림 pK_o _/w (문헌 [J. Garst, J. Pharm. Sci. 73 (1984) 1623 - 1629])는 0과 2 사이이고, 이는 ImAc 및 유로카닌산의 다른 산화 생성물에 비해 향상된 효능 및/또는 조직 침투를 나타낼 수 있게 한다고 믿어진다. 본 발명의 이미다졸 유도체는 더욱 효율적으로 그들의 세포 표적에 도달 및/또는 침투하고, 향상된 면역 억제 거동을 보인다. C4 위치에서의 더 긴 탄화수소 사슬이 결과 화합물의 pKo/w 값을 증가시킬 것으로 예상된다. 놀랍게도, 일부 변형은 화합물의 면역 억제 성질을 온전히 두었다. 이미다졸론 유도체를 포함하는, 본 발명에 따른 바람직한 이미다졸 유도체는 표 1에 나타나 있다.

본 발명의 특별히 바람직한 이미다졸 유도체는 이미다졸 유도체가 화학식 1에 따른 이미다졸 고리 구조를 포함하는 것이다. 이 이미다졸 고리 구조를 포함하는 이미다졸 유도체는 피부에서 유로카닌산 (UOP)의 천연 산화 생성물로 인정된다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명에 따른 이미다졸 유도체가 W가 없는 화학식 1에 따른 화합물인 것이 바람직하다.

이러한 이미다졸 유도체의 바람직한 예로는 메틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 에틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 프로필 이미다졸-4-카르복실레이트, 이소프로필 이미다졸-4-카르복실레이트, 부틸 이미다졸-4-카르복실레이트, sec 부틸 이미다졸-4-카르복실레이트, tert 부틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 펜틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 헥실 이미다졸-4-카르복실레이트, 헵틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 옥틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 2,3-디메틸펜틸 이미다졸-4-카르복실레이트, 2,3-디메틸펜틸 이미다졸-4-카르복실레이트, N-메틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디메틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N-에틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디에틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N-프로필 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디프로필 이미다졸-4-카르복실아미드, N-이소프로필 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디이소프로필 이미다졸-4-카르복실아미드, N-부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N- sec-부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디- sec-부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N- tert-부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-di- tert-부틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N-펜틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디펜틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N-헥실 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디헥실 이미다졸-4-카르복실아미드, N-헵틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디헵틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N-옥틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-디옥틸 이미다졸-4-카르복실아미드, N -(2,3-디메틸펜틸)이미다졸-4-카르복실아미드, N,N-di-(2,3-디메틸펜틸)이미다졸-4-카르복실아미드, N -(2,3-디메틸헥실)이미다졸-4-카르복실아미드, 및 N,N-디-(2,3-디메틸헥실)이미다졸-4-카르복실아미드가 있다.

본 발명의 이 측면에 따른 특히 바람직한 화합물은 에틸 이미다졸-4-카르복실레이트이다. 이 화합물은 특별히 유리한 효능, 조직 침투, 조직 분포 및/또는 면역 억제 성질을 가진다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 바람직한 이미다졸 유도체는 W가 CH2인 화학식1에 따른 화합물을 포함한다.

본 발명의 이 측면에 따른 이러한 이미다졸 유도체의 바람직한 예는 메틸 이미다졸-4-아세테이트, 에틸 이미다졸-4-아세테이트, 프로필 이미다졸-4-아세테이트, 이소프로필 이미다졸-4-아세테이트, 부틸 이미다졸-4-아세테이트, sec 부틸 이미다졸-4-아세테이트, tert 부틸 이미다졸-4-아세테이트, 펜틸 이미다졸-4-아세테이트, 헥실 이미다졸-4-아세테이트, 헵틸 이미다졸-4-아세테이트, 옥틸 이미다졸-4-아세테이트, 2,3-디메틸펜틸 이미다졸-4-아세테이트, 2,3-디메틸펜틸 이미다졸-4-아세테이트, N-메틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디메틸 이미다졸-4-아세트아미드, N-에틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디에틸 이미다졸-4-아세트아미드, N-프로필 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디프로필 이미다졸-4-아세트아미드, N-이소프로필 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디이소프로필 이미다졸-4-아세트아미드, N-부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N- sec-부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디- sec-부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N- tert-부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디- tert-부틸 이미다졸-4-아세트아미드, N-펜틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디펜틸 이미다졸-4-아세트아미드, N-헥실 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디헥실 이미다졸-4-아세트아미드, N-헵틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디헵틸 이미다졸-4-아세트아미드, N-옥틸 이미다졸-4-아세트아미드, N,N-디옥틸 이미다졸-4-아세트아미드, 및 그의 분지형 및/또는 포화 및 불포화 유도체 예를 들어, N -(2,3-디메틸펜틸)이미다졸-4-아세트아미드, N,N-di-(2,3-디메틸펜틸)이미다졸-4-아세트아미드, N -(2,3-디메틸헥실)이미다졸-4-아세트아미드, 및 N,N-디-(2,3-디메틸헥실)이미다졸-4-아세트아미드이다.

본 발명의 이 측면에 따른 특히 바람직한 화합물은 에틸 이미다졸-4-아세테이트이다. 이 화합물은 특별히 유리한 효능, 조직 침투, 조직 분포 및/또는 면역 억제 성질을 가진다.

이론에 얽매이는 것은 아니지만, 조직 침투, 분포 및 면역 억제 효과는 C₂ 내지 C₈의 확대된 탄화수소의 도입시에 증가될 것으로 예상된다. 그러므로, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1에 따른 화합물을 포함하고, 여기서 R1은 -O-R2 및 -N-(R3,R4)로부터 선택되고, 여기서, R2, R3, 및 R4은 독립적으로 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화, C₂-C₈ 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₃-C₈ 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C4-C8 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₅-C₈ 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₆-C₈ 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₇-C₈ 탄화수소 사슬, 더욱 바람직하게는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₈ 탄화수소 사슬로부터 선택된다.

R1이 -O-R2 및 -N-(R3,R4)로부터 선택되고, 여기서 R2, R3 및 R4가 독립적으로 더욱 바람직한 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₄-C₈ 탄화수소 사슬로부터 선택되는 화학식 1에 따른 이미다졸 유도체가 특히 바람직하다

본 발명의 바람직한 이미다졸 유도체는 불포화된 사슬에 비하여 향상된 피부 침투 성질 및 증가된 pKo/w 때문에, 포화, 분지형 또는 비분지형 이미다졸 유도체이다. 불포화, 분지형 또는 비분지형 이미다졸 유도체는, 그러나, 포화 이미다졸 유도체에 비해 미생물 분해에 대한 증가된 내성을 가지고 있다. 그러므로, 불포화 이미다졸 유도체는 이미다졸 유도체의 향상된 안정성이 요구된다면 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 이미다졸 유도체의 약제로서의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로, 면역-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 이미다졸 유도체의 용도를 제공한다. 본 발명의 이미다졸 유도체는 항-염증성을 가지고, 그러므로 피부과, 안과 및 이비인후과 약제에서 국소제로서 사용될 수 있다. 그들은 또한 전신 제제로서 개발될 수 있고, 그 후 다양한 종류의 염증성 질환에 경구로 사용될 수 있다.

본 발명의 이미다졸 유도체는 면역 억제성을 가지는 것으로 발견되었다. 면역-매개 염증성 질환, 전염성 질환, 면역 결핍 질환 및 암을 포함하는 많은 면역 관련 질병이 알려져 있다. 본 발명의 이미다졸 유도체에 의한 면역 반응을 억제하는 것이 이로운 면역 관련 질병을 가진 환자는 특히 면역-매개 및 염증성 질환으로부터 고통받는 환자이다. 그러한 면역-매개 및 염증성 질환의 바람직한 예는 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosis), 관절염, 공피증, 피부 근육염 및 다발 근육염을 포함하는 특발 염증성 근육병증(idiopathic inflammatory myopathies), 크론병 및 습진 및 건선을 포함하는 피부 질환을 포함한다. 추가적 인 유리한 응용은 이식 및 다발 경화증(MS) 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 퇴행성 신경계 장애에서의 면역 반응의 억제이다.

본 발명에 따른 바람직한 용도는 면역-관련 또는 습진 및 건선을 포함하며 이에 한정되지 않는 염증성 피부 질환의 치료를 위한 약제이다.

본 발명의 약제로 치료될 수 있는 습진의 바람직한 예는 접촉 습진, 예를 들어 알레르기 접촉 습진 및 자극성 접촉 습진, 입주위 피부염, 덩굴옻나무 피부염, 포진 피부염, 그로버스병(Grover's disease); 아토피 습진 또는 아토피폼 습진(atopiform eczema), 원반 습진, 지루 습진 및 정맥류 습진을 포함한다. 본 발명의 약제로 치료될 수 있는 바람직한 건선의 예는 플라크 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피 건선(erythrodermic psoriasis), 두피 건선, 생식기 건선 및 손톱 건선이다. 본 발명의 화합물 및/또는 약제로 치료될 수 있는 다른 바람직한 피부 염증성 질환은 홍반성 루푸스, 편평태선 및 다른 유명하고 반점 모양의 피부 상태를 포함한다.

추가의 바람직한 실시 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 및 그의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 이미다졸 유도체의 전형적인 담체는 인산염 완충 염수를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 완충 수용액 및 알콜 수용액을 포함하고, 물과 같은 수성 담체이다. 세정제와 같은 보조제는 본 발명의 이미다졸 유도체의 용해도를 향상시키기 위해 수성 담체에 첨가될 수 있다.

본 발명의 이미다졸 유도체를 위한 전형적인 희석제 또는 부형제는 녹말 또 는 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제를 포함한다. 상기 희석제는 또한 유색 첨가제 또는 향미 증강제를 포함할 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명에 따른 이미다졸 유도체, 그의 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

상기 이미다졸 유도체의 제제화에 있어서, 이미다졸 유도체는 적절한 농도로 조절되고, 제약상 허용 가능한 및/또는 수의학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제에서 배합된다. 전형적인 제약상 허용 가능한 담체는 당업계에 알려져 있고, 인산 완충 염수, 광유 및 식물성유를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 오일, 및 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈의 수용액을 포함한다.

본 발명은 추가로 개체에 있어서 면역 반응을 억제하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도를 제공한다.

바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 이미다졸 유도체를 포함하는 제약 조성물을 피부에 도포한다. 상기 제약 조성물은 상기 이미다졸 유도체를 포함하는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 리퀴드, 에어로졸(스프레이), 필름 또는 적층물일 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가적인 면은 본 발명의 이미다졸 유도체를 포함하는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 리퀴드, 에어로솔(스프레이), 필름 및/또는 적층물을 제공한다.

바람직한 실시 태양에서, 상기 제약 조성물은 피부를 보호하는 것을 도울 수 있는 다른 성분, 예를 들어, 밀랍, 산화 아연, 알란토인 및/또는 비타민 A, 비타민 D 및 비타민 E를 추가로 포함할 수 있다.

바람직한 실시 태양에서, 상기 제약 조성물은 피부 층에서 약의 용해도를 증가시킨다고 알려지고 경피 치료 시스템에서 침투 향상제로서 기능할 수 있는 용매 예를 들어, 알코올 및 프로필렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 당업계에 알려진 다른 침투 향상제는 라우로카프람, 메톨 및 비타민 E를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 상기 제약 조성물에 첨가될 수 있다.

추가적인 바람직한 실시 태양에서, 상기 제약 조성물은 추가로 상기 이미다졸 유도체의 면역-억제 활성을 증가시키는 성분을 포함한다. 적합한 면역 억제 향상제는 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 클로람부실 시클로스포린 및 타크로리무스 및 라파마이신과 같은 그들의 유도체를 포함한다.

특히 바람직한 실시 태양에서, 상기 제약 조성물은 코르티코스테로이드를 추가로 포함한다. 적합한 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 히드로코르티손, 플루드로코르티손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 부데소니드 및 베타메타손을 포함한다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 개체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 개인을 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물로 처리하는 것을 포함한다.

"유효량"이란 특히 언급된 목표를 실현할 이미다졸 유도체의 양 또는 농도를 말한다. 이미다졸 유도체의 "유효량"은 경험적으로 결정될 수 있다.

본 발명은 추가로 조혈 세포에 의한 IL-10 생성을 자극하기 위한 본 발명의 이미다졸 유도체의 용도 또는 그들의 염을 제공한다. 바람직하게는 상기 세포는 혈액 세포의 피부 조혈 제포이다. 바람직하게는 상기 이미다졸 유도체는 ImCOOH, ImAc 또는 Et-ImAc이다. 특히 바람직한 실시 태양에서 상기 이미다졸 유도체는 Et-ImAc이다.

실시예 1

에틸 이미다졸-4-아세테이트의 합성

화합물:

이미다졸-4-아세트산 (ImAc)은 신콤(SynCom) (샘플 코드 42583)로 합성하고 켐숍(Chemshop)(베르트)에 의해 제공되었다.

아세틸 클로라이드는 플루카(Fluka) (퓨리스(puriss.))로부터 무색의 액체로서 유도되었다.

무수 에탄올 (리크로솔브(Lichrosolve), 순도 (CG에 의해, > 99.9 %)는 VWR/멀크(Merck) (nr. 1.00983)에서 구입하였다.

과정 :

ImAc (6.3 g, 50 mmol)를 80 ml 에탈올에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (11 g, 140 mmol, 10 ml)를 드립핑 깔때기를 통해 적가하였다. 5시간 동안 혼합물이 반응하도록 하였다. 처음 30분 동안 고체 (출발) 물질이 완전히 용해되었다. 냉각한 후에, 에탄올을 로타베이퍼(Rotavapor)^TM-장치로 ~20 ml가 남을 때까지 증발시켰다. 산도는 pH = 5가 될 때까지 소듐 비카르보네이트 8.4 %로 중화시켰고, ~8이 될 때까지 NaOH 1 M 또는 Na₂CO₃ 10 %로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)를 격렬한 교반 하에서, 수상을 추출하는 데 사용하였다. EtOAc 층은 분리 깔때기로 분리하였고, 합친 분획물을 용액이 교반되는 동안 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 2시간 후에, EtOAc를 로타베이퍼^TM-장치로 증발시켰다. 미가공 생성물(~6 g)은 60℃에서 스피드백(Speedvac)-장치로 3시간 동안 처리된 황색 유성 액체였다.

최종 생성물 : ImCH₂COOEt 배치 2. (= Et-ImAc)

생성물 상세

수율: 5. 94 g M.p.: < 실온 외형: 갈색의 투명 오일

IR:

UV: λ_max = 211 nm (H₂O), 240 nm 너머에서는 흡수 없음.

질량: M/Z = 154 확인됨.

HPLC: RP-칼럼: 페노메넥스 아쿠아(Phenomenex Aqua) 250 x 4.6 mm, 용출액: 암모늄 포르메이트 20 mM pH 5.1, CH₃CN 5 %, D: 226 nm, F: 0.8 ml/min. 생성물의 R_T 11.98분, 61807 AU / nmol. 검출된 불순물로서의 0.2 % 이미다졸-4-아세트산.

실시예 2

BALB/c 쥐에서의 에틸 이미다졸-4-아세테이트에 의한 장기 접촉성 과민 반응 (P-CHS)의 억제.

국소 시험 화합물.

에틸 이미다졸-4-아세테이트를 에탄올/물 1:1에 농도 5 %로 용해시켰다. 에탄올/물 1:1 단독의 국소 적용이 풀-반응(full-response) 대조물로서 제공되었다. 에탄올/물 시험 용액을 20 μL/귀의 분취액으로 피펫으로 국소적으로 적용하였다.

장기 접촉성 과민 반응.

쥐를 아세톤 중 10 μl 1 % 옥사졸론으로 양쪽 귀의 외부에 모든 실험에서 -6일에 감작하였다. 0일에 쥐에 양 귀에 아세톤 중 10 μl 0.5 % 옥사졸론으로 면역성 테스트를 하였다. 반복된 시험(elicitation)을 2일, 4일, 7일, 9일에 적용하였다. 적용된 아세톤 중 옥사졸론 농도는 각각 0.5 %, 0.25 %, 0.25 %, 0.25 %이었다. 1일 부터 실험 마지막 날의 하루 전까지, 시험 용액의 일일 2회의 용량을 국소적으로 약 11 AM 및 16 PM에 주었다. 한 쌍의 귀 두께를 0, 1, 3, 5, 8, 10 및 11에 임의의 일일 국소 적용 전에 측정하였다.

쥐.

쥐의 사용은 학술 의학 센터 (암스테르담)의 시험 동물 취급 위원회로부터 허용되었다. 암컷 BALB/c 쥐 (8 - 10주령)를 찰스 리버(Charles River)(라블레슬리, 프랑스)로부터 구입하고, 실험 1-2 주 전, 동물 시설 내 밝고, 습도 및 온도 조절이 가능한 공간에 두었다. 그들에게 물 및 스페셜 다이어트 서비스(Special Diets services(SDS, 위탐, 에식스, UK))의 CRM-E 푸드를 마음대로 먹게 하였다.

통계적 분석

시험 화합물의 투여로 얻은 데이타 포인트를 비히클 (에탄올/물 1:1) 투여로 얻은 데이타와 비교하였고, 웰치의 상대방 없는 t-테스트(Welch's unpaired t-test)를 사용하여 통계적으로 처리하였다.

결과

2-3 실험으로부터 유도된 이미다졸-4-카르복실산, 나트륨 염(ImCOO.Na), Et-ImAc 및 P-CHS 반응에 대한 프레드니솔론의 평균 억제 효과를 도 3에 나타내었고, 플라시보 (100 % 귀 부종; 직선)와 비교하였다. 화합물 간의 비교를 할 수 있고, 높은 효과에서 낮은 효과로의 순서는 다음과 같이 배정될 수 있다:

프레드니솔론 > 에틸 이미다졸-4-아세테이트 (Et-ImAc) > 이미다졸-4-아세트산 (ImAc) = 이미다졸-4-카르복실산.

그러므로, 우리는 Et-ImAc가 새로운 면역 억제제라고 결론지었다. Et-ImAc의 면역 억제, 예를 들어, 항-염증 성질은 ImAc의 그것보다 더 강하다. 이는 Et-ImAc의 향상된 피부 침투 때문인 것으로 보이며, 이에 의해 비슷한 분자 실체가 ImAc의 국소 적용에 의한 것보다 더 높은 농도에서 면역 표적 세포에 도달할 수 있다. 효능은 약한 내지 중간 면역 억제제인 ImAc 와 전통적인 강한 억제제인 프레드니솔론의 효능 사이인 것으로 보이나, 추가적인 최적화를 요구할 수 있다.

실시예 3

IL-10의 생산에 미치는 이미다졸-유도체의 효과

IL-10는 염증성 면역 반응을 흐리게 하는 사이토카인이다. 전 혈액 중 10-⁴ Mol/l의 농도의 ImCOOH, ImAc 및 Et-ImAc의 결과는 지질다당류 (LPS) 자극 (10 ng/ml) 후에 IL-10의 상승 조절을 초래한다. 양성 대조군으로서 히스타민의 효과 또한 확립되었고, IL-10 형성에 대해 이미다졸-유도체보다 더 강한 효과를 나타내었다. ImCOOH, ImAc 및 Et-ImAc에 의한 IL-10의 상승 조절은 습진, 건선 및 다른 염증성 증상의 병 활성도에 유리한 효과를 가질 것으로 기대된다. 실험실 내의 이러한 발견은 단작 시험 시스템 (도 4)보다는, 여기서 사용된, 전체 혈액으로서의 완전한 실험 시스템에서 더 큰 중요성을 갖는다.

도 1. 2, 4, 7, 9일의 반복 시험시에 상대적 귀 부종에 미치는 배치 1의 ImCH₂COOEt의 영향. 1일부터 실험의 마지막 날 하루 전까지, 시험 용액 일일 2회의 복용량을 약 11 AM 및 16 PM에 국소적으로 주었다.

도 2. 2, 4, 7, 9일의 반복 시험시에 상대적 귀 부종에 미치는 배치 2의 ImCH₂COOEt의 영향. 1일부터 실험의 마지막 날 하루 전까지, 시험 용액 일일 2회의 복용량을 약 11 AM 및 16 PM에 국소적으로 주었다.

도 3. 2-3 실험으로부터 유도된, 이미다졸-4-카르복실산, 나트륨 염(ImCOO.Na), Et-ImAc 및 프레드니솔론의 P-CHS 반응에 미치는 평균 억제 효과가 도 3에 나타나고, 플라시보 (100 % 귀 부종; 직선)와 비교하였다.

도 4. 전 혈액 중 IL-10의 생산에 미치는 이미다졸-유도체의 효과

Claims

하기 화학식 1 및 하기 화학식 2 및 하기 화학식 3으로부터 선택된 이미다졸 유도체 또는 그의 염.

< 화학식 1 >

< 화학식 2 >

< 화학식 3 >

여기서,

- W는 없거나, (CH₂)y및 CH=CH로부터 선택되고 (여기서 y = 1 또는 2);

- R1은 -O-R2 및 -N-(R3,R4)로부터 선택되고, 여기서, R2는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₁-C₈ 탄화수소 사슬이고; 및 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수 소, 또는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₁-C₈ 탄화수소 사슬이다.
표 1에 나타난 유도체로부터 선택되는 이미다졸 유도체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이미다졸 유도체가 화학식 1에 따른 이미다졸 고리 구조를 포함하는 이미다졸 유도체.
제3항에 있어서, W가 없는 이미다졸 유도체.
제3항에 있어서, W가 CH₂인 이미다졸 유도체.
제5항에 있어서, 상기 유도체가 에틸 이미다졸-4-아세테이트인 이미다졸 유도체.
R2, R3, 및 R4가 독립적으로 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 C₄-C₈ 탄화수소 사슬로부터 선택되는 화학식 1에 따른 이미다졸 유도체.
제1항 내지 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4가 각각 포화, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 사슬을 포함하는 이미다졸 유도체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 이미다졸 유도체 또는 제약상 허용 가능한 그의 염의 약제로서의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 이미다졸 유도체의 면역-관련 질병을 조절하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 면역-관련 질병이 피부 질환인 용도.
제11항에 있어서, 상기 피부 질환이 건선 또는 습진인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 이미다졸 유도체 및 그를 위한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 이미다졸 유도체 및 그를 위한 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
개체의 면역-관련 질병을 조절하기 위한 제14항의 제약 조성물의 용도.
제14항의 제약 조성물 유효량을 개체에게 처리하는 것을 포함하는, 면역-관 련 질병의 치료가 필요한 개체의 면역-관련 질병의 조절 방법.