KR20100017180A - 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물 - Google Patents

소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물 Download PDF

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시게루 히라모토
마사타카 하라타
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닛신 파마 가부시키가이샤
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Abstract

헬리코박터·필로리를 원인으로 하지 않는 소화성 궤양을 유효하게 예방 또는 치료하기 위한 부작용이 없고 안전성이 높은 조성물을 제공한다. 본 발명은 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 유효 성분으로서 함유하는, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT OF PEPTIC ULCER}
본 발명은 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양, 예를 들어 NSAID 또는 스트레스에서 기인하는 위궤양 또는 십이지장궤양 등을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
소화성 궤양은 소화기 질환 중에서도 이환율 (罹患率) 이 높고, 일반 검진 수진자의 수 ％ 에서 발견되며, 의사 및 환자의 양방 모두에게 있어서 조우하기 쉬운 질환이다. 위궤양의 원인으로는, 최근 헬리코박터·필로리 (이하, 필로리균이라고 하는 경우가 있다) 의 발견과 연구에 의해, 소화성 궤양의 대부분이 필로리균을 원인으로 하는 것임이 판명되었다. 그러나 필로리균이 원인이 아닌, 즉 필로리균에 감염되지 않아도 궤양을 일으키는 환자가 적지 않고, 이들 환자는 필로리균 제균 치료에 의해서도 궤양이 치유되지 않기 때문에, 필로리균 제균 요법이 퍼짐으로 인해 문제가 되고 있다.
NSAID, 즉 비스테로이드계 소염 진통약 (non-steroidal anti-inflammatory drug) 은 소염 진통을 목적으로 전세계에서 널리 사용되고 있다. 염증 반응을 강력하게 억제하지만, 합병증으로서 소화성 궤양을 고빈도로 병발시킨다. 소화성 궤양의 발생 비율은 십이지장에서는 수 ％ 이지만, 위에서는 십수 ∼ 수십 ％ 라고도 알려지고, NSAID 궤양은 소화성 궤양의 20 ∼ 40 ％ 를 차지하는 것으로도 알려져 있다. NSAID 는 진통 효과를 갖기 때문에, NSAID 궤양은 무자각인 채로 진행되는 경우가 많고, 소화관 출혈이나 위천공 등이 돌연 발견되는 경우도 있다.
NSAID 로는 아스피린이 가장 유명하고, 시클로옥시게나아제 저해제, 혈소판 응집 억제제, 및 진통약 등으로서 광범위하게 사용되고 있다. 아스피린에 의한 상부 소화관 출혈이 고빈도로 확인되어, 아스피린에 의한 위점막 장해에는 용량 의존성이 있는 것으로 보고되어 있다.
한편, 필로리균도 NSAID 도 원인으로 하지 않는 궤양도 적지 않게 존재한다. 그러한 궤양의 원인으로는 유전, 산분비 과다, 방어 기능 저하, 위 배출능 지연, 스트레스, 흡연, Zollimger-Ellison 증후군 등이 지적되고 있다. 이들을 원인으로 하는 궤양은 여러 치료 방법에 저항성이 있어 장기적인 관리가 필요하다. 스트레스에 의한 소화성 궤양, 예를 들어 스트레스에 의한 위 및 십이지장궤양은 급속하게 병변이 진행되는, 급성 위점막 병변, 출혈성 위염, 급성 미란성 위염 및 급성 위궤양 등을 포함하는 질환군으로서, 남성에게 많이 나타난다. 사회적인 스트레스가 많은 사람이나 성격적으로 신경질적인 사람 등에 있어서, 자율 신경을 통하여 위액 분비나 위 혈류가 영향을 받아 궤양이 형성되는 것으로 생각된다. 따라서, 스트레스가 많은 현대인은 스트레스 궤양에 반복적으로 이환 (罹患) 되는 경우도 있어 큰 문제가 되고 있다.
또, 식도의 궤양으로서 알려진 역류성 식도염이나, 염증 소견은 없지만 흉통 등의 자각 증상을 나타내는 위 식도 역류증은 위산 분비의 증가나 위 식도 괄약부의 긴장 저하 등이 그 원인으로 보고되어 있다. 또, 필로리균을 제균하면 위산 분비가 회복되고, 이로써 역류성 식도염이나 위 식도 역류증 등이 일어나는 것으로도 알려져 있다.
이와 같이, 소화성 궤양의 원인균으로서 헬리코박터·필로리가 발견된 후에도, 필로리균을 원인으로 하지 않는 소화성 궤양이나, 필로리균의 제균 후에 발생하는 소화성 궤양이 많이 존재하고, 이들 환자에게는 충분한 예방 및 치료 방법이 제공되고 있지 않은 것이 현 상황이다. 따라서, 필로리균의 제균 기술이 진행됨과 함께, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양이 오히려 클로즈 업되고 있다.
지금까지 소화성 궤양의 치료를 위하여 여러 가지 치료약이 사용되어 왔다. 그러나, 현재 주류로 되어 있는 필로리균 제균 치료에 의해, NSAID 궤양이나 스트레스 궤양을 충분히 치료할 수 없고, 또 다른 약제를 사용한 경우에는 졸음을 수반하거나 아나필락시 쇼크 등의 부작용이 나타나거나 하는 경우가 있었다. 또한, 의약품을 장기에 걸쳐 복용하는 것은 안전성이나 보험 의료상 문제가 있고, 또 병원에 반복적으로 통원할 필요가 있어 매우 곤란하였다.
본 발명자들은 사회적으로 문제가 되고 있는 필로리균에 의한 소화성 궤양의 예방 및 치료를 위해, 필로리균이 위점막에 접착되는 것을 저해하는 물질을 연구하고, 당과 단백질의 갈변 반응 생성물이 상기 작용을 갖는 것을 알아내어 특허 출원 하였다 (특허 문헌 1). 그러나, 상기와 같이 필로리균의 감염을 원인으로 하지 않는 소화성 궤양의 예방 및 치료의 중요성이 높아져, 부작용이 없고 안전하며 간편하게 섭취할 수 있는 식품 성분에서 유래된 소화성 궤양의 예방약 및 치료약의 개발이 요구되고 있다.
[특허 문헌 1] 국제 공개 WO 03/063886호 팜플렛
발명의 개시
본 발명의 과제는 헬리코박터·필로리를 원인으로 하지 않는 소화성 궤양을 유효하게 예방 및/또는 치료하기 위한, 부작용이 없고 안전성이 높은 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 당과 단백질의 갈변 반응 생성물이 헬리코박터·필로리가 위점막에 접착되는 것을 저해하는 작용을 갖는 것을 발견하였는데, 더욱 검토를 거듭하여 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양에 대해서도, 당과 단백질의 갈변 반응 생성물이 매우 높은 예방 및 치료 효과를 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 유효 성분으로서 함유하는, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물.
(2) 소화성 궤양이 NSAID 궤양 또는 스트레스 궤양인 (1) 에 기재된 조성물.
(3) 당과 단백질의 갈변 반응 생성물의 중량 평균 분자량이 400 만 ∼ 1200 만인 (1) 또는 (2) 에 기재된 조성물.
본 발명에 의해, 헬리코박터·필로리를 원인으로 하지 않는 소화성 궤양, 특히 NSAID 궤양 및 스트레스 궤양의 예방 및/또는 치료에 유효한 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 부작용이 없고 안전성이 높으며, 또한 식품에서 유래된 성분이기 때문에 일상적으로 계속 섭취할 수 있다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허출원 2007-119782호의 특허 청구의 범위 및 명세서에 기재된 내용을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 본 발명의 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물 (본 발명의 조성물) 에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양은 소화관에 있어서의 궤양으로서, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 것을 가리키며, 헬리코박터·필로리가 존재하지 않는 소화관에 있어서의 궤양 및 헬리코박터·필로리를 제균한 후의 소화관에 있어서의 궤양, 그리고 헬리코박터·필로리가 원인인 소화성 궤양과 병발한 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양이 포함된다.
소화성 궤양에는 식도, 위, 십이지장 및 소장에 있어서의 궤양이 포함된다. 소화성 궤양은 통상, 소화관 점막의 상피 조직의 부분적 결손이 점막하 조직에까지 도달한 상태를 가리키는데, 본 발명에 있어서는 궤양의 전단층의 증상, 예를 들어 소화관의 염증, 그리고 식도, 위, 십이지장 및 소장 등의 소화관의 점막 손상에서 기인하는 흉부 불쾌감, 복부 불쾌감, 더부룩감 및 복부 팽만감 등의 증상도 포함된다. 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양에는, 예를 들어 NSAID 궤양, 필로리균도 NSAID 도 원인으로 하지 않는 궤양, 및 필로리균 제균 치료 후의 소화성 궤양이나 역류성 식도염이나 위 식도 역류증 등이 포함된다.
NSAID 궤양은 비스테로이드계 소염 진통약 (NSAID) 의 투여에 의해 일어나는 소화성 궤양, 특히 위궤양 및 십이지장궤양을 나타낸다. NSAID 로는 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨루메틴 및 조메피락 등을 들 수 있다. 따라서, NSAID 궤양에는 이들에 의해 일어나는 소화성 궤양, 예를 들어 소화관 출혈 및 소화관 점막 장해가 포함된다.
필로리균도 NSAID 도 원인으로 하지 않는 궤양으로는 유전성 궤양, 산분비 과다에 의한 궤양, 방어 기능 저하에 의한 궤양, 위 배출능 지연에 의한 궤양, 스트레스에 의한 궤양 (스트레스 궤양), 흡연에 의한 궤양, Zolli㎎er-Ellison 증후군 등을 들 수 있다. 스트레스 궤양은 스트레스에 의해 자율 신경을 통하여 위액 분비나 위 혈류가 영향을 받아 형성되는 소화성 궤양, 특히 위궤양 및 십이지장궤양을 가리키고, 급성 위점막 병변, 출혈성 위염, 급성 미란성 위염 및 급성 위궤양 등이 포함된다.
본 발명의 조성물에 있어서의 유효 성분인 당과 단백질의 갈변 반응 생성물 은 당과 단백질의 갈변 반응 (browning reaction, 아미노-카르보닐 반응 및 메일라드 반응이라고도 한다) 의 생성물로서, 고분자의 멜라노이딘을 주성분으로 한 중합물 (당-단백질 중합물) 이다. 단백질의 아미노기와 환원 당의 메일라드 반응에 의해, 불안정한 시프 염기를 생성시켜 더욱 반응이 진행되고,
Figure 112009071359772-PCT00001
-케토알데하이드, 디케톤류, 푸르푸랄, 푸라논, 피롤알데히드 등의 매우 많은 종류의 화합물을 생성한다. 이들 화합물이 다시 단백질의 아미노기와 반응하여, 중합을 반복하여 멜라노이딘을 형성한다. 멜라노이딘은 여러 종류의 색소성 중합물의 총칭으로서, 갈변 반응이 진행되어 멜라노이딘의 생성량이 증가함에 따라 자외부 흡수, 가시광부 흡수가 증가함으로써 갈변이 진행된다. 갈변 반응은 각종 당과 각종 단백질을 함유하는 혼합물, 예를 들어 당과 단백질을 수용액에 현탁시켜 수성 현탁액 (수용액을 포함한다) 으로 하고, 이것을 가열함으로써 실시할 수 있다. 예를 들어, 특허 문헌 1 에 기재되어 있는 갈변 반응 생성물의 제조 순서에 따라 실시할 수 있다.
갈변 반응은 중성 수용액 또는 알칼리 수용액 중에서 실시할 수 있는데, 갈변 반응은 알칼리 수용액 중에서 촉진되므로, 알칼리 수용액 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 알칼리 수용액으로는 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 탄산 수소 나트륨 (중조) 수용액, 탄산 나트륨 수용액, 인산 수소 2나트륨 수용액 등의 여러 알칼리 수용액을 사용할 수 있다. 알칼리 수용액의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 0.01 ∼ 0.5 N 의 알칼리 수용액을 사용할 수 있다. 알칼리 수용액의 양은 당과 단백질의 혼합물 또는 당과 단백질을 함유하는 재료를 충분히 균일하게 현탁할 수 있는 양이면 되고, 예를 들어 1 ∼ 100 배량, 바람직하게는 5 ∼ 20 배량으로 한다.
갈변 반응은 당과 단백질을 합쳐서 5 질량％ 함유하는 수성 현탁액 (수용액을 포함한다) 에 대하여 측정하였을 때의 405 ㎚ 의 흡광도가 0.01 이상, 바람직하게는 0.1 이상이 될 때까지 실시한다. 405 ㎚ 의 흡광도가 0.01 이상인 것은 갈변 반응이 충분히 진행되고 있는 것을 의미한다. 흡광도는 예를 들어 수성 현탁액 100 ㎕ 를 미크로 플레이트 리더로 측정한다. 당과 단백질을 합쳐서 5 질량％ 함유하는 수성 현탁액 (수용액을 포함한다) 에 대하여 측정하였을 때의 405 ㎚ 의 흡광도란, 당과 단백질을 합쳐서 5 질량％ 함유하는 수성 현탁액으로 환산하였을 때의 흡광도를 가리킨다. 예를 들어, 당과 단백질을 합쳐서 10 질량％ 함유하는 수성 현탁액의 갈변 반응을 실시하는 경우에는, 반응액을 2 배로 희석하여 측정하였을 때의 405 ㎚ 의 흡광도가 상기 값이 될 때까지 반응시키면 된다. 여기서, 당과 단백질을 함유하는 수성 현탁액에는, 당과 단백질을 함유하는 재료, 예를 들어 당과 단백질을 함유하는 식품, 및 이것을 수용액에 현탁시켜 얻어지는 수성 현탁액도 포함된다. 따라서, 당과 단백질을 함유하는 식품 또는 그 수성 현탁액의 갈변 반응을 실시하는 경우에도 동일하게, 당과 단백질의 합계 질량을 산출하고, 당과 단백질을 합쳐서 5 질량％ 함유하는 수성 현탁액으로 환산하였을 때의 흡광도를 측정하면 된다.
갈변 반응의 조건으로는, 중성 수용액 중에서 실시하는 경우, 반응 온도는 100 ℃ 이상, 특히 120 ℃ 이상이 바람직하고, 반응 시간은 통상 20 분간 이상이 며, 바람직하게는 30 분 ∼ 10 시간이다. 또, 알칼리 수용액 중에서 갈변 반응을 실시하는 경우에는, 반응 온도는 실온으로부터 100 ℃, 특히 40 ∼ 100 ℃ 이 바람직하고, 반응 시간은 통상 30 분 ∼ 20 시간, 바람직하게는 2 ∼ 8 시간이다.
갈변 반응 생성물은 상기한 바와 같이 당과 단백질이 차례차례로 중합되어 얻어지는 중합체라는 점에서 넓은 범위의 분자량 분포를 갖는다. 본 발명에 있어서는, 중합도가 높은 것을 일정한 비율 이상 함유하는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 분자량 10 만 이상의 갈변 반응 생성물을 60 질량％ 이상, 바람직하게는 70 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 80 질량％ 이상 함유하는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 분자량 100 만 이상의 갈변 반응 생성물을 50 질량％ 이상, 바람직하게는 60 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 70 질량％ 이상 함유하는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 혹은, 중량 평균 분자량이 400 만 ∼ 1200 만, 바람직하게는 500 만 ∼ 1000 만, 보다 바람직하게는 700 ∼ 800 만의 갈변 반응 생성물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기로부터 얻어진 갈변 반응 생성물은 그대로 사용해도 되지만, 관용적인 정제 수단, 예를 들어 한외 여과나 이온 교환 수지 등을 사용하여 저분자 성분의 제거 및 탈염 등을 실시해도 된다. 또, 등전점 (等電点) 침전, 염석, 유기 용매 침전 등, 단백질의 선택적 침전에 사용되는 통상적인 수단에 의해 갈변 반응 생성물을 침전시켜도 된다. 갈변 반응 생성물은 제제화나 식품 등에 대한 첨가를 용이하게 하기 위하여, 관용적인 수단, 예를 들어 동결 건조 또는 분무 건조 등의 수단에 의해 건조시키는 것이 바람직하다. 갈변 반응을 중성 수용액 중에서 실 시한 경우에는 그대로 건조시켜도 되지만, 미반응 당의 제거 및 탈염 후에 건조시켜 분말화하는 것이 바람직하다. 갈변 반응을 알칼리 수용액 중에서 실시한 경우에는, 반응 용액을 산 (무기산 및/또는 유기산) 에 의해 중화시켜도 된다. 또, 중화 후 그대로 건조시켜도 되지만, 저분자 성분의 제거 및 탈염 후에 건조시켜 분말화해도 된다.
갈변 반응 생성물의 제조에 사용하는 단백질은 경구 섭취할 수 있는 단백질이면 제한되지 않는다. 예를 들어, 식물성 단백질로는 알부민 및 글로불린 등의 콩 유래의 단백질, 글루테닌 및 알부민 등의 밀 유래의 단백질, 제인 등의 옥수수 유래의 단백질 등을 들 수 있고, 동물성 단백질로는 카제인 또는 그 염, 락토글로불린, 락토알부민, 락토페린, 알부민 및 면역 글로불린 등의 젖 유래의 단백질, 난백 알부민, 오보트랜스페린, 오보뮤코이드, 오보뮤신 및 리소자임 등의 난 (卵) 유래의 단백질, 그리고 미오신 및 액틴 등의 생선 또는 고기 유래의 단백질 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 갈변 반응 생성물에 사용하는 단백질로서 바람직하게는 젖 유래, 특히 우유 유래의 단백질, 보다 바람직하게는 카제인 또는 그 염, 또는 바람직하게는 콩 유래의 단백질, 보다 바람직하게는 알부민 및 글로불린을 사용할 수 있다. 카제인의 염으로는, 음식품 분야에서 통상 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 특별히 제한되지 않지만 예를 들어 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨염을 사용할 수 있다.
이들 각종 단백질은 통상적인 방법에 의해 정제한 것을 사용해도 되고, 또 시판되는 것을 그대로 사용할 수도 있다. 이들 단백질은 단독으로도, 또한 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 혹은, 이들 단백질을 함유하는 식품 소재, 예를 들어 우유 유래 단백질을 함유하는 우생유, 우분유, 탈지 분유, 유청 및 연유 등의 단백질 혼합물을 사용해도 된다.
갈변 반응 생성물에 사용하는 당으로는, 단백질과 갈변 반응 생성물을 발생시킬 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류 중 어느 것이어도 된다. 예를 들어 D-글루코오스, D-프락토오스, D-만노오스, D-갈락토오스, D-자일로오스, L-아라비노오스, D-리보스, 말토오스 및 유당 (乳糖) 등의 여러 환원 당을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 갈변 반응 생성물의 제조에는, 바람직하게는 이당류, 보다 바람직하게는 유당을 사용할 수 있다. 이들 당은 단독으로도, 또 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 혹은, 이들 당을 함유하는 식품 소재, 예를 들어 유당을 함유하는 우생유, 우분유, 탈지 분유, 유청 및 연유 등의 당의 혼합물을 사용해도 된다.
이상의 것 중에서도, 단백질로서 카제인 또는 그 염, 당으로서 유당을 사용하여 반응시킨 갈변 반응 생성물 (유당 카제인 중합물) 이 생산성이나 제조 효율의 면에서 특히 바람직하다.
갈변 반응 생성물에 있어서의 당과 단백질의 질량비는 임의이지만, 통상적으로는 1 : 100 ∼ 10 : 1 의 범위이며, 바람직하게는 1 : 9 ∼ 1 : 1 의 범위이다.
본 발명에 있어서, 갈변 반응 생성물은 따로 따로 입수한 당과 단백질을 혼합하여 수용액 중에서 갈변 반응시키는 대신, 당 및 단백질을 함유하는 식품, 바람 직하게는 당 및 단백질을 상기한 질량비로 함유하는 식품, 예를 들어 우생유, 우분유, 탈지 분유, 유청 및 연유 등을 그대로 또는 수용액 중에서 가열 처리함으로써 갈변 반응을 일으켜 얻을 수도 있다. 이 경우, 식품 소재를 사용하는 경우, 수성 현탁액 또는 수용액 상태인 식품 소재는 그대로 갈변 반응에 제공할 수 있는데, 건조 상태인 식품 소재는 바람직하게는 수용액에 현탁 또는 용해시켜 가열 처리하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 탈지 분유는 카제인을 주체로 하는 각종 우유 단백질, 및 유당 등의 당을 함유하고 있다. 탈지 분유는 통상적인 방법으로 생유로부터 원심 분리에 의해 지방분을 분리 제거하고, 생성된 탈지유를 분말화하여 얻을 수 있는데, 시판되는 탈지 분유를 사용해도 된다. 갈변 반응은 통상, 탈지 분유를 수용액에 현탁시켜 가열함으로써 실시한다.
상기 갈변 반응 생성물은 식품 소재에서 유래하는 성분으로서, 본 발명의 조성물은 의약 조성물로서만 아니라 식품으로서 널리 일반적으로 제공할 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 형태는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 의약 조성물로서 또는 식품 (사료를 포함한다) 으로서 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서 소화성 궤양의 예방에는, 질환의 발증을 억제하는 것 및 지연시키는 것이 포함되며, 질환이 되기 전의 예방뿐 아니라 치료 후의 질환의 재발에 대한 예방도 포함된다. 본 발명에 있어서 소화성 궤양의 치료에는 증상을 치유하는 것, 증상을 개선시키는 것 및 증상의 진행을 억제하는 것이 포함된다.
본 발명의 조성물은 여러 동물에 투여할 수 있고, 바람직하게는 포유 동물에 게 투여된다. 포유 동물은 온혈 척추 동물을 가리키고, 예를 들어 인간 및 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트 및 토끼 등의 설치류, 개 및 고양이 등의 애완 동물, 그리고 소, 말 및 돼지 등의 가축을 들 수 있다. 본 발명의 조성물은 영장류, 특히 인간에 대한 투여에 바람직하다. 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양으로 이환된 인간, 그 소화성 궤양으로 이환될 가능성이 있는 인간에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 특히 바람직하다. 혹은, 헬리코박터·필로리를 갖지 않지만 소화성 궤양으로 이환된 인간, 헬리코박터·필로리를 제균한 인간에게 투여하는 것도 바람직하다.
본 발명의 조성물은 유효 성분인 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 기준으로서, 건조 질량으로 성인 1 일당 0.01 ∼ 20 g, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 g, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 g 의 범위로 투여된다. 본 발명의 조성물의 유효 성분은 식품 소재에서 유래하는 안전성이 높은 것이므로, 그 투여량을 더욱 늘릴 수도 있다. 투여량은 효과 등을 보면서 적절히 증감하는 것이 바람직하다. 1 일당 투여량을 1 회에 투여 또는 섭취할 수도 있지만, 수 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 의약 조성물로서 조제하는 경우에는, 통상 유효 성분인 갈변 반응 생성물과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제제로서 조제한다. 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 본 발명의 유효 성분과는 반응하지 않는, 불활성, 무독, 고체 또는 액체의, 증량제, 희석제 또는 캡슐화 재료 등을 말하고, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에 틸렌글리콜 등), 적절한 그들의 혼합물, 식물성 기름 등의 용매 또는 분산 매체 등을 들 수 있다. 또, 필요에 따라 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등 의약 조성물의 제조에 있어서 관용적으로 사용되는 첨가제를 첨가해도 된다.
의약 조성물의 제형은 특별히 제한되지 않고, 정제 (당의정, 필름 코팅정 등), 환제, 과립제, 분제, 세립제, 캡슐제, 소프트 캡슐제 및 산제 (散劑) 등의 고체 제형, 겔제 및 페이스트제 등의 반고체 제형, 시럽제, 드링크제, 액제, 현탁액제, 유동식 및 유화액제 등의 액체 제형, 그리고 하드 캡슐제 및 소프트 캡슐제 등의 캡슐제 등의 경구 투여 형태, 설하정 (舌下錠), 점비 스프레이제, 주사제, 좌제 (坐劑) 등의 비경구 투여 형태 등 임의의 제형으로 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 방법으로는, 경구 투여 이외에, 의약의 투여에 일반적으로 사용되고 있는 투여 방법, 예를 들어 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 등을 들 수 있다. 또 직장, 설하, 비내 등 소화관 이외의 점막으로부터 흡수시키는 투여 방법을 채용할 수도 있고, 이 경우 예를 들어 좌제, 설하정, 점비 스프레이제 등의 형태로 투여할 수 있다.
의약 조성물에 있어서의 갈변 반응 생성물의 함유량은 제형에 따라 상이하지만, 건조 질량을 기준으로 하여 통상 1 질량％ 이상, 바람직하게는 3 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 5 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 20 질량％ 이상이며, 통상 90 질량％ 이하, 바람직하게는 80 질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 70 질량％ 이하이다. 상기 서술한 성인 1 일당 섭취량을 달성할 수 있도록, 1 일당 투여량을 관리할 수 있는 형태로 하는 것이 바람직하다. 갈변 반응 생성물은 안전성이 높은 것이기 때문에, 그 함유량을 더욱 늘릴 수도 있다.
본 발명의 조성물을 식품으로서 조제하는 경우, 그 형태는 특별히 제한되지 않는다. 식품에는 음료도 포함되고, 건강 식품, 특정 보건용 식품 및 기능성 식품도 포함된다. 건강 식품, 특정 보건용 식품 및 기능성 식품은 구체적으로는 정제 (당의정, 필름 코팅정 등), 정과 (錠菓), 츄어블정, 환제, 과립제, 분제, 세립제, 산제, 겔제, 페이스트제, 캡슐제, 소프트 캡슐제, 시럽제, 드링크제, 액제, 현탁액제, 유화액제, 좌제, 유동식 등의 각종 제제 형태로 할 수 있다. 그 밖의 식품의 구체예로서, 추가로 녹차, 우롱차나 홍차 등의 차 음료, 청량 음료, 젤리 음료, 스포츠 음료, 유음료, 탄산 음료, 과즙 음료, 유산균 음료, 발효유 음료, 분말 음료, 코코아 음료, 정제수 등의 음료, 버터, 잼, 후리카케, 마가린 등의 스프레드류, 마요네즈, 쇼트닝, 카스타드 크림, 드레싱류, 빵류, 쌀밥류, 면류, 파스타, 된장국, 두부, 우유, 요구르트, 스프 또는 소스류, 과자 (예를 들어, 비스켓이나 쿠키류, 초콜릿, 캔디, 케이크, 아이스크림, 추잉껌, 타블렛) 등을 들 수 있는데, 이들에 제한되지 않는다.
식품 형태의 본 발명의 조성물은 당과 단백질의 갈변 반응 생성물에 추가로, 각종 유지, 생약, 아미노산, 다가 알코올, 천연 고분자, 비타민, 미네랄, 식물 섬유, 계면 활성제, 정제수, 부형제, 안정제, pH 조정제, 산화 방지제, 감미료, 정미 (呈味) 성분, 산미료, 착색료 및 향료 등 식품에 관용적으로 사용되는 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 통상적인 식품에 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 배 합함으로써, 본 발명의 식품 형태의 조성물을 조제해도 된다. 제제 형태의 식품은 상기 의약 조성물과 동일하게 제조할 수 있고, 예를 들어 적당한 담체 (예를 들어 전분, 가공 전분, 유당, 포도당, 물 등) 를 첨가한 후, 관용적인 수단을 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에는, 인간용 식품뿐만 아니라, 가축, 경주마 등의 사료, 펫 푸드 등도 포함된다. 사료는 대상이 인간 이외인 것을 제외하고 식품과 거의 동등하기 때문에, 본 명세서에 있어서의 식품에 관한 기재는 사료에 대해서도 동일하게 적용시킬 수 있다.
본 발명의 식품 형태의 조성물에 있어서, 당과 단백질의 갈변 반응 생성물의 함유량은 식품의 형태에 따라 상이한데, 건조 질량을 기준으로서 통상 1 질량％ 이상, 바람직하게는 5 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 10 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 20 질량％ 이상이며, 통상 80 질량％ 이하, 바람직하게는 70 질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 60 질량％ 이하이다. 당과 단백질의 갈변 반응 생성물은 안전성이 높은 것이기 때문에, 그 함유량을 더욱 늘릴 수도 있다. 1 일당 섭취량은 1 회에 섭취해도 되지만 수 회로 나누어 섭취해도 된다. 상기 서술한, 성인 1 일당 섭취량을 달성할 수 있도록, 관리할 수 있는 형태로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 있어서는, 효과를 촉진시키기 위하여 더욱 소화성 궤양에 효과가 있는 성분으로서 사용되고 있는 식품 소재나 의약을 배합, 혹은 병용할 수도 있다. 그들 예로는 콜로신 토우리, 이그나티아, 석송자, 마전 (馬錢), 베라트룸·앨범, 생강, 아줄렌술폰산 나트륨, 알긴산 나트륨, L-글루타민, 염산 피렌 제핀, 염산 라니티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 아밀라아제 제제, 건조 효모, 디아스타아제, 가문비 팅크, 판크레아틴, 당약 (當藥), 건조 수산화 알루미늄겔, 규산 마그네슘, 수산화 마그네슘 등을 들 수 있다.
실시예
이하에, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 실시예 1 ∼ 3 에는, 본 발명의 조성물에 함유되는 「당과 단백질의 갈변 반응 생성물」 의 예를 그 제조 방법과 함께 기재한다.
(실시예 1) 카제인과 유당의 갈변 반응
유당 170 g, 카제인 1500 g 을 반응 가마에 주입하고, 정제수 15 ℓ 를 첨가하여 용해한 후, NaOH 를 사용하여 pH 를 9 로 조정하였다. 이것을 교반하면서 90 ℃ 에서 8 시간 갈변 반응을 실시하였다. 반응 종료 후 중화시키고, 이것을 동결 건조시켜 갈색 분말 1680 g 을 얻었다. 이 분말 중에는, 갈변 반응 생성물이 약 90 ％ 함유되어 있었다.
얻어진 갈변 반응 생성물의 중량 평균 분자량은 740 만이었다. 또, 분자량 분포를 측정한 결과, 이하의 결과가 얻어졌다.
1000 만 이상 36.0 ％
1000 ∼ 100 만 42.2 ％
100 ∼ 10 만 10.1 ％
10 만 이하 11.6 ％
(실시예 2) 카제인나트륨과 유당의 갈변 반응
증류수 1 ℓ 에 카제인나트륨 60 g 과 유당 40 g 과 탄산 수소 나트륨 42 g 을 첨가하고 교반에 의해 용해하였다. 온도 90 ℃ 에서, 5 시간 갈변 반응을 실시하였다. 한외 여과 (Biomax-50, 미리포아사 제조) 에 의해 탈염을 실시한 후, 동결 건조시켜 갈색의 분말 131 g 을 얻었다.
(실시예 3) 락토글로불린과 글루코오스의 갈변 반응
3 g 의 락토글로불린, 2 g 의 글루코오스를 50 ㎖ 의 0.1 N -NaOH 용액에 용해하고, 40 ℃ 에서 3 시간 가온하였다. 반응 용액을 1 N - HCl 로 중화하였다. 반응 용액 중의 저분자 성분을 한외 여과막 (Amicon Ultra-15 centrifugal filter device, molecular weight cut off : 100,000 Da) 에 의해 제거하고, 동결 건조에 의해 갈변 반응 생성물 2.5 g 을 얻었다.
(시험예 1) NSAID (아스피린) 궤양에 대한 효과 (단회 투여)
SD 래트를 각 군 10 마리 사용하고, 각 군의 체중의 평균값과 분산이 거의 동등해지도록 무작위 추출법으로 군을 나누어 시험을 실시하였다. 시험 전날부터 18 시간 이상 절식하고, 실시예 1 의 갈변 반응 생성물을 120 ㎎/㎖ 로 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 에 용해한 것을, 갈변 반응 생성물의 투여량이 1.2 g/㎏ 체중이 되도록 경구 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 30 분 후에 아스피린 현탁액 (아스피린 30 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 것) 을, 5 ㎖/㎏ 체중이 되도록 경구 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 갈변 반응 생성물 대신에 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 을 투여한 것을 대조군으로 하였다.
아스피린 현탁액 투여 5 시간 후에 래트를 안락사시키고, 위를 적출하였다. 적출한 위를 포르말린으로 고정시키고 대만 (大彎) 을 따라 절개하여, 점막면의 궤양을 계측하였다. 궤양의 길이는 궤양의 장경/단경 중, 장경의 길이를 계측하여 그 개체의 값으로 하였다. 그 결과를 군마다의 평균값으로서 표 1 에 나타낸다.
군 갈변 반응 생성물의 투여량 (g/㎏) 궤양의 장경 (㎜)
대조 0 108.95
실시예 1 1.2 91.07
(시험예 2) NSAID (아스피린) 궤양에 대한 효과 (반복 투여)
SD 래트를 각 군 10 마리 사용하고, 각 군의 체중의 평균값과 분산이 거의 동등해지도록 무작위 추출법으로 군을 나누어 시험을 실시하였다. 시험 전날부터 18 시간 이상 절식하고, 실시예 1 의 갈변 반응 생성물을 0.1 g/㎏ 체중 (10 ㎎/㎖ 로 주사용 물에 용해), 0.3 g/㎏ 체중 (30 ㎎/㎖ 로 주사용 물에 용해), 1 g/㎏ 체중 (100 ㎎/㎖ 로 주사용 물에 용해), 1.2 g/㎏ 체중 (120 ㎎/㎖ 로 주사용 물에 용해) 이 되도록 경구 존데를 사용하여 8 일간, 1 일 1 회 경구 투여하였다. 8 일째의 갈변 반응 생성물의 투여 30 분 후에 아스피린 현탁액 (아스피린 30 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 것) 을, 5 ㎖/㎏ 체중이 되도록 경구 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 갈변 반응 생성물 대신에 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 을 투여한 것을 대조군으로 하였다.
아스피린 현탁액 투여 5 시간 후에 래트를 안락사시키고, 위를 적출하였다. 적출한 위를 포르말린으로 고정시키고 대만을 따라 절개하여, 점막면의 궤양을 계측하였다. 궤양의 길이는 궤양의 장경/단경 중, 장경의 길이를 계측하여 그 개체의 값으로 하였다. 그 결과를 군마다의 평균값으로서 표 2 에 나타낸다.
군 갈변 반응 생성물의 투여량 (g/㎏) 궤양의 장경 (㎜)
대조 0 121.11
실시예 1 0.1 112.22
0.3 109.89
1 94.64
1.2 95.01
(시험예 3) 수침 구속 스트레스 궤양에 대한 효과 (단회 투여)
SD 래트를 각 군 10 마리 사용하고, 각 군의 체중의 평균값과 분산이 거의 동등해지도록 무작위 추출법으로 군을 나누어 시험을 실시하였다. 시험 전날부터 18 시간 이상 절식하고, 실시예 1 의 갈변 반응 생성물을 120 ㎎/㎖ 로 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 에 용해한 것을, 갈변 반응 생성물의 투여량이 1.2 g/㎏ 체중이 되도록 경구 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 30 분 후에 구속용 스트레스 케이지 (4.5 × 4.5 × 18 ㎝, 10 련) 에 넣고, 23 ℃ ± 1 의 수조 중에 흉부 검 (劍) 형상 돌기까지 담그었다. 갈변 반응 생성물 대신에 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 을 투여한 것을 대조군으로 하였다.
수침 구속 7 시간 후에 래트를 안락사시키고, 위를 적출하였다. 적출한 위를 포르말린으로 고정시키고 대만을 따라 절개하여, 점막면의 궤양을 계측하였다. 궤양의 길이는 궤양의 장경/단경 중, 장경의 길이를 계측하여 그 개체의 값으로 하였다. 그 결과를 군마다의 평균값으로서 표 3 에 나타낸다.
군 갈변 반응 생성물의 투여량 (g/㎏) 궤양의 장경 (㎜)
대조 0 30.77
실시예 1 1.2 20.20
(시험예 4) 수침 구속 스트레스 궤양에 대한 효과 (반복 투여)
SD 래트를 각 군 10 마리 사용하고, 각 군의 체중의 평균값과 분산이 거의 동등해지도록 무작위 추출법으로 군을 나누어 시험을 실시하였다. 시험 전날부터 18 시간 이상 절식하고, 실시예 1 의 갈변 반응 생성물을 0.1 g/㎏ 체중 (10 ㎎/㎖ 로 주사용 물에 용해), 0.3 g/㎏ 체중 (30 ㎎/㎖ 갈변 반응 생성물), 1 g/㎏ 체중 (100 ㎎/㎖ 갈변 반응 생성물), 1.2 g/㎏ 체중 (120 ㎎/㎖ 갈변 반응 생성물) 이 되도록 경구 존데를 사용하여 8 일간, 1 일 1 회 경구 투여하였다. 8 일째의 갈변 반응 생성물의 투여 30 분 후에 구속용 스트레스 케이지 (4.5 × 4.5 × 18 ㎝, 10 련) 에 넣고, 23 ℃ ± 1 의 수조 중에 흉부 검 형상 돌기까지 담그었다. 갈변 반응 생성물 대신에 주사용 물 (오오츠카 제약 공장 제조) 을 투여한 것을 대조군으로 하였다.
수침 구속 7 시간 후에 래트를 안락사시키고, 위를 적출하였다. 적출한 위를 포르말린으로 고정시키고 대만을 따라 절개하여, 점막면의 궤양을 계측하였다. 궤양의 길이는 궤양의 장경/단경 중, 장경의 길이를 계측하여 그 개체의 값으로 하였다. 그 결과를 군마다의 평균값으로서 표 4 에 나타낸다.
군 갈변 반응 생성물의 투여량 (g/㎏) 궤양의 장경 (㎜)
대조 0 32.45
실시예 1 0.1 32.23
0.3 24.74
1 26.43
1.2 25.73
시험예 1 ∼ 4 의 결과로부터, 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 유효 성분으로 하는 본 발명의 조성물은 NSAID 궤양인 아스피린 유발 궤양, 및 스트레스 궤양인 수침 구속 스트레스 궤양에 대하여, 단회 투여에 의해서나 반복 투여에 의해서도, 궤양 면적을 감소시키는 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
(실시예 4) 정제 (타블렛)
실시예 1 의 갈변 반응 생성물 200 g, 결정 셀룰로오스 210 g, 유당 50 g, 아라비아검 20 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 20 g 을 혼합하고, 에탄올 130 ㎖ 를 연합기 (練合機) 에 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 5 분간 연합한다. 연합 종료 후, 16 메시의 체로 치고, 건조기 중에서 50 ℃ 에서 건조시킨다. 건조 후, 정립하여 과립을 얻었다. 이 과립에 시트르산 30 g, 자당 지방산 에스테르 10 g 을 첨가하여, 약 1 분 혼합한 후, 통상적인 타정기를 사용하여 1 정당 300 ㎎ 의 정제 (타블렛) 를 조제하였다.
(실시예 5) 정제 및 캡슐
실시예 1 의 갈변 반응 생성물 250 g, 결정 셀룰로오스 580 g, 환원 맥아당 118 g, 펙틴 12.5 g 을 혼합하고, 그곳에 자당 지방산 에스테르 (미츠비시 화학 제조) 40 g 을 첨가하고 더욱 혼합하여 분말을 조제하였다. 이 분말을 타정기를 사용하여 타정하고, 1 정당 500 ㎎ 의 정제를 조제하였다. 또, 이 분말을 2 호 하드 캡슐에 충전하여 캡슐제를 조제하였다.
(실시예 6) 발효유 음료
온탕 (40 ℃) 7 ㎏ 에, 탈지 분유 800 g, 버터 100 g, 구아검 25 g, 실시예 1 의 갈변 반응 생성물 150 g 을 용해한 후, 전체량이 10 ㎏ 이 되도록 추가로 온탕 (40 ℃) 을 첨가하였다. 그 용액을 균질 처리 (균질압 100 ㎏/㎠) 하고, 90 ℃ 에서 3 분 가열 살균한 후, 다시 균질 처리 (균질압 150 ㎏/㎠) 하여 40 ℃ 까지 냉각시켰다. 그 용액에 요구르트 스타터 컬쳐를 1 질량％ 첨가하여, 유산 (乳酸) 산도 1 ％ 가 될 때까지 교반하면서 40 ℃ 로 유지하였다. 유산 산도 1 ％ 가 되었을 때에, 균질 처리 (균질압 200 ㎏/㎠) 하여 10 ℃ 까지 냉각시키고, 200 ㎖ 씩 낱개 포장하여 유산균 음료를 조제하였다.
(실시예 7) 두유 음료
온탕 (40 ℃) 2.5 ㎏ 에, 카라기난 10 g 및 아라비아검 50 g, 그리고 실시예 1 의 갈변 반응 생성물 150 g 을 용해하였다. 또, 대두로부터 얻은 두유 (고형 11 ％) 6.4 ㎏ 에 미강유 300 g, 설탕 200 g, 식염 50 g 을 첨가하고 용해하였다. 그 후 그들 2 개의 용액을 혼합하고 전체량이 10 ㎏ 이 되도록 온탕을 첨가하였다. 그 용액을 균질 처리 (균질압 200 ㎏/㎠) 하여 140 ℃ 에서 5 초 가열 살균한 후, 다시 균질 처리 (균질압 350 ㎏/㎠) 하여 10 ℃ 까지 냉각시키고, 200 ㎖ 씩 낱개 포장하여 두유를 조제하였다.
(실시예 8) 코코아 음료
실시예 1 의 갈변 반응 생성물 50 g 에, 로커스트빈검 0.5 g, 코코아 (모리나가 유업 제조) 50 g 을 첨가하고 교반하였다. 물 (약 80 ℃) 700 ㎖ 를 첨가하고 교반 및 현탁하였다. 현탁 후, 우유 200 ㎖ 를 첨가하여 코코아 음료를 조제하였다.
(실시예 9) 젤리 음료
열탕 (90 ℃ 이상) 5 ㎏ 에, 잔탄검 10 g, 카라기난 5 g 및 타마린드 시드검 20 g, 유산 칼슘 50 g, 염화 칼륨 20 g, 시트르산 3나트륨 4 g 을 교반하면서 순서대로 첨가하여 용해하였다. 용해 확인 후, 그 용액에 실시예 1 의 갈변 반응 생성물 166 g 을 용해하였다. 또 온탕 (40 ℃) 3 ㎏ 에, 농축 바나나 과즙 100 g, 시트르산 30 g 을 용해시켰다. 이들 2 개의 용액을 혼합하여 설탕 500 g 을 용해하고, 바나나 플레이버 15 g 을 첨가하여 전체량이 10 ㎏ 이 될 때까지 온탕 (40 ℃) 을 첨가하였다. 이 용액을 120 ℃ 에서 30 초 가열 살균하고, 180 ㎖ 씩 낱개 포장하고 냉장시켜 젤리 음료를 조제하였다.
(실시예 10) 츄어블 타블렛
실시예 1 의 갈변 반응 생성물 210 g, 유당 453 g, 로커스트빈검 200 g, 코코아 130 g, 글리세린 6 g, 수크로오스 1 g 을 혼합하고 분말을 조제하였다. 이 분말을 타정기를 사용하여 타정하고, 1 정당 1200 ㎎ 의 츄어블 타블렛을 조제하였다.
본 명세서 중에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서 중에 도입하는 것으로 한다.

Claims (3)

  1. 당과 단백질의 갈변 반응 생성물을 유효 성분으로서 함유하는, 헬리코박터·필로리가 원인이 아닌 소화성 궤양을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    소화성 궤양이 NSAID 궤양 또는 스트레스 궤양인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    당과 단백질의 갈변 반응 생성물의 중량 평균 분자량이 400 만 ∼ 1200 만인 조성물.
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