KR20100016048A - 타미바로텐 캡슐제 - Google Patents
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Abstract
생체내로의 흡수성이 높고, 독성을 최소한으로 억제하며, 오염의 염려가 없는 안전하고 안정성이 있는, 실용적인 타미바로텐의 제제 형태 및 투여 형태를 제공한다.
유성 성분을 기제로 하고, 상기 기제에 타미바로텐이 유효 성분으로서 용해된 조성물이 봉입되어 이루어지는 타미바로텐 캡슐제이다. 바람직하게는, 상기 유성 성분이 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류 또는 폴리에틸렌 글리콜류이다. 상기 유성 성분에 대해 상기 타미바로텐을 1∼50mg/ml 포함하는 것이 바람직하다.
타미바로텐, 캡슐제, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 레티노이드, 혈액암
Description
본 발명은 타미바로텐 캡슐제에 관한 것으로, 구체적으로는 오염의 우려가 없이 안전하고 특히 안정성이 우수하며, 복용이 용이한 타미바로텐 캡슐제에 관한 것이다.
레티노인산(retinoic acid)(비타민 A 산)은, 발생 도중에 있는 미숙한 세포를 특유의 기능을 가진 성숙 세포로 분화시키고, 세포의 증식을 촉진하는 등, 생명 유지 작용에 매우 중요한 생리작용을 가지는 물질이다. 임상적으로는, 레티노인산은 비타민 A 결핍증, 상피조직의 각질화증, 백혈병과 같은 여러 가지 암의 치료에 유용하다는 것이 밝혀져 있다. 이제까지 합성된 여러 가지 비타민 A 유도체도 동일한 생물활성을 가지는 것으로 밝혀져 있고, 레티노인산을 포함하여, 레티노인산과 같은 생물활성을 가지는 이러한 화합물은 레티노이드라 불린다.
그러나, 레티노이드를 치료약으로서 사용한 경우에는, 레티노이드의 지용성이 높기 때문에 레티노이드가 체내에 축적되고, 그 결과로서 레티노인산 과잉증이 일어날 위험성이 있었다. 또한, 레티노인산의 본질적인 독성으로서, 피부 자극성 및 최기형성(催奇形性) 등도 문제였다.
레티노이드의 일종인 타미바로텐은, 이미 정제로서 판매되고 있으나, 경구 흡수성을 양호하게 유지하기 위해서 코팅 가공이 이루어지지 않는 것이 현재의 상황이다.
또한, 타미바로텐에는, 적어도 2종류의 결정다형(polymorph)이 존재하고, 193℃에서 융해하는 1형 결정(특허 문헌 1) 및 233℃에서 융해하는 2형 결정(특허 문헌 2, 3)이 알려져 있다.
그러나, 1형 결정은 물리적인 충격에 의해 결정형이 전이되기 쉽고, 균일한 결정으로서 조제하는 것이 매우 어렵다고 하는 문제를 가지고 있으며, 균일한 규격의 의약품을 대량으로 조제하기 위한 원료로서는 적합하지 않은 것이었다. 한편, 2형 결정은 물리적인 충격뿐 아니라, 열, 온도, 광 등에 대해서도 안정성이 높은 것으로 알려져 있다.
또한, 특허 문헌 3에 기재된 제조 기술을 포함하여 종래의 정제 기술에 있어서는, 경구 흡수성에 중점을 두고 있으므로, 화학적 위험성(chemical hazard)에 대한 고려가 충분히 이루어지지 않은 것이 현재의 상황이었다.
특허 문헌 1: 일본 특허 제3001632호 공보
특허 문헌 2: 일본 특개소61-76440호 공보
특허 문헌 3: 국제특허 공보 제2002/018322호 팜플렛
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 생체내로의 흡수성이 높고, 전술한 독성을 최소한으로 억제하며, 오염의 우려가 없는 안전하고 안정성이 있는, 실용적인 타미바로텐의 제제 형태 및 투여 형태를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 타미바로텐의 정제를 제조할 때 비산할 가능성, 및 사용 시에 접촉할 가능성이 높고, 타미바로텐의 최기형성 및 피부 자극성이라고 하는 화학적 위험성에 관해 고려하고, 이러한 관점에서 연구 검토한 결과, 화학적 위험성의 우려가 적은 제제 형태이고, 생체내로의 흡수성이 높으며, 독성을 최소한으로 억제하면서도 오염의 우려가 적어 안전하고 안정성이 있는, 실용적인 경구 제제가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제는 유성(油性) 성분을 기제(基劑)로 하고, 상기 기제에 타미바로텐이 유효 성분으로서 용해된 조성물이 봉입(封入)되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서는, 바람직하게는 상기 유성 성분이 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류 또는 폴리에틸렌 글리콜류이고, 바람직하게는 상기 유성 성분에 대해 상기 타미바로텐을 유효 성분으로서 0.1∼50 mg/ml 함유한다. 또한, 바람직하게는, 상기 폴리에틸렌 글리콜류의 평균 분자량이 200∼1500이다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제는, 바람직하게는 경구 투여제이며, 캡슐은 연질 캡슐(soft capsule) 또는 경질 캡슐(hard capsule) 중 어느 것이든 무방하다. 또한, 혈액암 및 고형암(固形癌)에 이용되는 것이 바람직하다.
발명의 효과
본 발명에 의해, 생체내로의 흡수성이 높고 전술한 독성을 최소한으로 억제하며, 오염의 염려가 없는 안전하고 안정성이 있는, 실용적인 타미바로텐의 제제 형태 및 투여 형태를 제공할 수 있다.
도 1은 RARα(+) 인간 유방암 세포 MCF-7에 대한 생체내(in vivo) 증식 억제작용을 나타낸 그래프이다.
도 2는 IL-6 의존성 RARα(+) 인간 다발성 골수종 세포 U266에 대한 레티노이드의 생체내 증식 억제작용을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제는 유성 성분을 기제로 하고, 상기 기제에 타미바로텐이 유효 성분으로서 용해된 조성물이 봉입되어 이루어지는 것이다.
본 발명의 유효 성분인 타미바로텐은 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]벤조산이고, 통상의 제조 방법으로 얻어진 결정 또는 결정성 분말일 수 있고, 예를 들면 특허 문헌 1∼3에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 타미바로텐은, 용액화된 상태의 타미바로텐을 이용함으로써, 결정다형을 고려할 필요가 없고, 원약(原藥)의 제조도 용이하다.
본 발명에서 사용하는 유성 성분으로서는, 캡슐에 주입할 때 액상이고, 인체에 영향을 주지 않는다면 어느 것이라도 사용될 수 있다.
구체적으로 이러한 유성 성분으로서는, 지방산과 다가 알코올의 에스테르류, 폴리에틸렌 글리콜류, 동식물유류, 계면활성제 및 분자량이 적은 기제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 지방산과 다가 알코올의 에스테르류는, 캡슐에 주입할 때 액상이고, 인체에 영향을 주지 않는다면 어느 에스테르라도 사용할 수 있지만, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류, 슈크로오스 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류 및 지방산 트리글리세라이드류인 것이 바람직하다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류로는 모든 지방산이 포함될 수 있지만, 타미바로텐의 용해성과 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류의 시장성 측면에서, 모노올레산 에스테르, 디(카프릴, 카프릭산)에스테르 및 그와 관련된 지방산 에스테르류가 바람직하다. 구체적으로는, RIKEMAL PO-100V(프로필렌 글리콜 모노올레이트, 리켄 비타민 가부시키가이샤 제조), SunSoft No. 25 ODV(다이요가가쿠 가부시키가이샤 제조) 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 지방산 트리글리세라이드류로서는, C8-C12의 중간쇄 지방산 트리글리세라이드가 바람직하고, 1-카프릴-2,3-디라우린 글리세라이드, 트리노나노인 글리세라이드, 트리카프린 글리세라이드, 1-라우로-2,3-디카프린 글리세라이드, 2-라우로-1,3-디카프린 글리세라이드, 1-카프릴-2,3-디라우릴 글리세라이드, 2-카프릴-1,3-디라우릴 글리세라이드, 트리라우릴 글리세라이드 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제는, 유성 성분이 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류인 것이 바람직하고, 폴리에틸렌 글리콜류일 수도 있다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜류란 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜 등을 나타낸다.
또한, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜류를 필수 성분으로 하는 것이 바람직하고, 또한 폴리에틸렌 글리콜류는 평균 분자량 200∼1500을 가지는 것이 바람직하다.
구체적으로는, 일본약국방(日本藥局方) 및 일본 약국방외 의약품 성분 규격에 기재된 폴리에틸렌 글리콜(마크로골(Macrogol)) 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 또는 1540을 나타내고, 이것들은 기본적으로는 1종을 사용하지만, 경우에 따라서는 2종 이상 사용해도 무방하다. 실용적으로는 평균 분자량 300, 400, 600, 1000, 또는 1540의 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용할 때에는, 연질 캡슐제에 봉입시키는 데 있어서, 첨가제를 용해시키기 위해 액상이 아니면 안된다. 따라서, 각 폴리에틸렌 글리콜의 응고점(℃)보다 높은 온도에서 액상을 유지한 상태로 취급한다.
구체적으로는, 경구 투여 후의 흡수성을 고려하여, PEG-200(응고점 -50℃), PEG-300(응고점 -13℃), PEG-400(응고점 7℃), PEG-600(응고점 20℃) 및 PEG-1000(응고점 37℃)의 5종류가 바람직하고, 또한, 실온에서 용액상의, 평균 분자량 300의 PEG-300, 평균 분자량 400의 PEG-400, 평균 분자량 600의 PEG-600인 것이 바람직하다.
폴리에틸렌 글리콜은 무독성이고 여러 가지 제품에 사용되며, 일반적으로 마크로골 등의 이름으로 많은 완하제의 기제로서 사용되고 있다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜은 막으로 만들어진 경우에도 매우 높은 침투압(수십 기압)에 견디며, 생체 물질과의 특이적 상호작용도 나타내지 않는다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 동식물유로서는, 올리브유, 해바라기씨 오일, 대두유, 옥수수 기름, 회향유(fennel oil), 참기름, 새플라워 기름, 소맥배아유, 들기름, 동백유, 고래 기름(鯨油) 등을 들 수 있다.
또한, 다른 용해 기제로서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 등의 계면활성제 및 분자량이 낮은 기제도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제에 있어서, 특히 유제에 타미바로텐을 첨가할 때, 불균일해질 가능성이 있는 경우에는, 교반 조작이 필요하다. 그러나, 교반만으로는 균일성을 유지하는 것이 어려운 경우가 많으므로, 유제의 점도를 조절하여, 균일하게 분산시킨다. 이 때문에, 유제와 상용성이 좋은 왁스, 예를 들면, 황랍(黃蠟), 일본 왁스(Japan wax), 경랍(supermaceti wax), 수소첨가 식물성 왁스 등의 고융점의 유제를 가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제는, 캡슐의 용량으로부터 산출하면 유성 성분 중에는 0.1mg/ml∼50mg/ml, 바람직하게는 0.5mg/ml∼30mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.8mg/ml∼18.8mg/ml의 타미바로텐이 포함되는 것이 바람직하다. 타미바로텐이 유성 성분 중에 0.1mg/ml 미만이면 타미바로텐의 효과가 충분하지 않을 수도 있고, 50mg/ml보다 많으면 용해성의 관점에서 바람직하지 않다. 또한, 유성 성분으로서 는, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제 및 분자량이 낮은 기제인 것이 바람직하다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제는 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류 또는 평균 분자량이 200, 300, 400, 또는 600인 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 경우는 실온에서, 타미바로텐 원약을 가하여 균일해질 때까지 교반하여 용해시킨다. 또한, 1000, 1500, 또는 1540의 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 경우는, 액체 상태로 만들기 위해 약 42℃ 이상으로 가열하면서, 타미바로텐 원약을 가하여 균일해질 때까지 교반하여 용해시킨다. 이어서, 조제된 혼합 조성 용액의 일정량을 충전기에서 연질 캡슐 또는 경질 캡슐에 충전한다. 경질 캡슐은 충전 후, 젤라틴을 주성분으로 한 용액을 이용하여 캡슐 헤드부와 몸체부의 접합부를 밴드형으로 밀봉한다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제의 캡슐은, 연질 캡슐 또는 경질 캡슐 중 어느 것이라도 무방하고, 내용물에 따라 변질되지 않고 인체에 영향이 없으며, 내용물을 변질시키지 않는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또, 연질 캡슐제로 함으로써 액상인 것을 함유할 수 있다.
또한, 임상 적용에는 연질 캡슐로서는 장경(長徑) 약 5mm∼약 12mm인 캡슐 크기가 바람직하고, 경질 캡슐로서는 일본약국방 규격의 1호∼4호 캡슐이 바람직하다.
또한, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제의 캡슐은, 경구 투여제인 것이 바람직하다, 경구 투여가 가능해지고, 주사제와 달리 환자에 대한 부담이 경감된다.
또한, 연질 캡슐제에서는 투여량에 있어서 타미바로텐 함유량을 적게 설정할 수 있고, 저농도에서의 장기 투여도 가능해진다.
종래의 연질 캡슐제는 그것의 표피 기제로서 소, 돼지 등의 항온 동물 유래의 젤라틴이 사용되어 왔지만, 본 발명의 타미바로텐 캡슐제의 캡슐에서는 식물 유래 원료를 사용할 수도 있다. 이에 따라, 젤라틴의 문제점인, 채식주의자나 종교상의 이유, BSE 문제, 알러지, 오염균, 오염물질의 식물 유래 원료에 비해 감염, 오염의 위험도 등을 낮출 수도 있다.
본 발명의 캡슐제의 캡슐에서는, 동물성 단백질을 함유하지 않은 용해성이 높은 연질 캡슐로서, 젤리 강도 300g/㎠ 이하의 한천을 이용할 수 있다. 그러나, 일반적으로 한천은 85℃ 이하의 물에는 불용성이기 때문에, 이러한 결점을 보완하기 위해 식용 가능한 고분자 물질(알긴산 및 그의 염류, 카라기난, 크산탄검, 젤런검, 로커스트 빈 검, 덱스트린, 플루란 등) 및 글리세린, 소르비톨 등의 가소제를 한천과 함께 코팅 중에 배합하면, 일본 약국방의 붕괴시험에도 적합하고, 캡슐 강도도 높아져서 바람직하다(일본 특개평7-19647호 공보). 이렇게 함으로써, 본 발명의 캡슐제를 사용하는 환자에 있어서, 채식주의자나 종교상의 이유에 의한 문제를 해소할 수 있으므로, 인적 사용에 대한 보더(boarder)도 없게 된다.
또한, 젤라틴을 사용하는 경우, 뼈를 원료로 하는 젤라틴을 사용하면 BSE 문제가 제기되지만, 상피(上皮)를 원료로 하면 안전성이 확보된다. 또한, 뼈를 원료로 하는 경우에도, 제조 원료의 선택 기준을 엄중하게 설정함으로써 BSE 문제가 해소된다. 또한, 캡슐 내용액이 코팅에 나쁜 영향을 미치지 않는다면, 어떠한 젤라 틴을 사용해도 문제가 없지만, 나쁜 영향이 있는 경우에도, 숙신화(succinated) 젤라틴 등으로 해소할 수 있다.
본 발명의 타미바로텐 캡슐제는 혈액암 및 고형암에 사용되는 것이 바람직하다. 혈액암 및 고형암으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 구체적으로는 급성 골수구성 백혈병(APL), 다발성 골수종(MM) 등의 혈액암, 및 간암, 위암, 유방암, 식도암, 전립선암, 부인과암, 췌장암, 폐암, 대장암 등의 고형암을 들 수 있다.
본 발명에 의하면, 제조 시 및 사용 시에도 화학적 위험성의 우려가 없고, 경구 또는 직장 투여를 목적으로 한 제제로 만들 수 있다. 또한, 생체내로의 높은 흡수성(생체이용률)도 기대되는 것이다.
실시예
이하의 실험예 및 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는다.
(실시예)
유성 성분(기제) 용해성 시험
타미바로텐 0.1g을 정확히 달고, 표 1에 기재된 각 기재 9.9g을 첨가한 후, 약 60℃의 수욕(水浴) 중에서 가온(加溫) 용해하고, 실온, 냉장고, 35℃(습도 75%) 및 60℃에서, 타미바로텐의 용해성 시험을 행했다. 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
| 실온 | 냉장고 | 35∼75℃ | 60℃ | |
| 마크로골 400R | 100 | 99.0 | 74.8 | 96.3 |
| 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 | 100 | 101.0 | 100.3 | 100.5 |
| 구연산 트리에틸 | 100 | 101.0 | 100.1 | 101.3 |
| 폴리소르베이트 80 | 100 | 100.6 | 91.1 | 93.0 |
| 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (35E.0.) | 100 | 101.8 | 93.7 | 94.5 |
상기 표 1로부터, 타미바로텐은 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르에 있어서, 최적의 용해성 및 용해 용액에서의 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
(실시예 1)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고, 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 달걀형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
얻어진 타미바로텐 캡슐제는, 기밀(氣密) 상태에서 안정성 시험의 가속 조건(40℃ 75% 상대습도)에서 보존 6개월 후에, 타미바로텐의 결정 석출 및 용해된 상태, 붕괴 시험에서 변화는 확인되지 않았다. 또한, 고속 액체 크로마트그래피법에서의 함량 측정에서도, 함량은 95% 이상을 유지하며, 실온에서의 장기간의 보존 안정성도 우수한 것이다.
(실시예 1-1) (본 발명의 타미바로텐 캡슐제와 시판 제제인 Amnolake(등록상표) 정 2mg의 경구 흡수성에 관하여)
(실험 방법)
실시예 1의 연질 캡슐제(타미바로텐 1mg 함유) 4개 및 비교예로서 시판 제제 인 Amnolake 정 2mg 2개를 각각의 비글(beagle) 개에 경구 투여하고, 크로스오버(cross-over) 시험에 의해 얻어진 타미바로텐의 혈중 농도의 값(비단백 결합형 타미바로텐 및 결합형ㆍ비결합형 타미바로텐의 총량)으로부터 약물동력학적 파라미터를 계산하고, 각 제제간의 생물학적 동등성을 비교했다.
(실험 결과)
각 투여계의 혈중 농도 하 면적치(AUC: nghr/ml), 최고 혈중 농도치(Cmax: ng/ml), 최고 혈중 도달 시간(Tmax: h) 및 소실 반감기(T1/2: h)를 표 2에 나타낸다. 실시예 1의 연질 캡슐제는 개에 대한 경구 투여에 의해, 시판 제제인 암놀레이크정 2mg과 동일한 정도의 생체이용률 및 흡수 속도인 것으로 밝혀지고, 타미바로텐정의 결점을 해소할 수 있는 경구 투여제제로서 유용하다.
또한, 실제 사용에서 부분적 문제였던 항종양제 타미바로텐에 있어서, 생체이용률도 양호하고, 타미바로텐 2mg 정과 생물학적 동등성을 가지며, 부작용도 경감할 수 있을 뿐 아니라, 제조 시 및 사용 시의 화학적 위험성 등의 오염에 의한 우려도 없으므로, 임상 현장에 있어서, 환자에 대한 부담이 경감되고, 보존 안정성이 우수한 안전한 항암제의 사용이 가능하게 된다는 것을 알 수 있다.
[표 2]
| 투여 경로 | AUC (ngㆍh/ml) | Tmax (h) | T1 /2 (h) | Cmax (ng/ml) |
| 경구(2mg 정, 2개) | 1819 | 1.0 | 4.3 | 286.47 |
| 경구(1mg 연질 캡슐, 4개) | 1616 | 2.0 | 4.6 | 211.77 |
| 경구(2mg 정, 2개) | 2697 | 2.0 | 4.2 | 352.64 |
| 경구(1mg 연질 캡슐, 4개) | 3329 | 2.0 | 4.3 | 469.92 |
(실시예 1-2) (RARα(+) 인간 유방암 세포 MCF-7에 대한 생체내 증식 억제작용)
(실험 방법)
누드 마우스(nude mouse)에 인간 유방암 세포 MCF-7의 이식편을 피하 이식하고, 이식 후 10일째부터 타미바로텐 3mg/kg/day를 28일간 경구 투여한 후, 종양 중량(mg)을 측정했다.
(실험 결과)
도 1에 나타낸 바와 같이, 타미바로텐은 인간 유방암 세포 MCF-7의 증식을 억제했다.
(실시예 1-3) (IL-6 의존성 RARα(+) 인간 다발성 골수종 세포 U266에 대한 레티노이드의 생체내 증식 억제작용)
(실험 방법)
IL-6 의존성 RARα(+) 인간 다발성 골수종 세포 U266을 SCID 마우스의 협복(脇腹)에 피하 이식하고, 익일부터 3mg/kg/day의 타미바로텐 또는 10mg/kg/day의 ATRA(올-트란스(all-trans) 레티노인산)을 28일간 연속 경구 투여한 후, 종양의 체적을 측정했다.
(실험 결과)
도 2에 나타낸 바와 같이, 타미바로텐 및 ATRA는 U266 세포의 증식을 억제했다.
(실시예 2)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 달걀형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
얻어진 타미바로텐 캡슐제는, 기밀 상태에서 안정성 시험의 가속 조건(40℃ 75% 상대습도)에서 보존 6개월 후에, 타미바로텐의 결정 석출 및 용해된 상태, 붕괴 시험에서 변화는 확인되지 않았다. 또한, 고속 액체 크로마트그래피법에서의 함량 측정에서도, 함량은 95% 이상을 유지하며, 실온에서의 장기간의 보존 안정성도 우수한 것이다.
(실시예 3)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 980g에 타미바로텐 원약 20g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 달걀형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당(비중 0.94)을 충전하고, 타미바로텐 2mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제(18.8mg/ml)를 얻었다. PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
얻어진 타미바로텐 캡슐제는, 기밀 상태에서 안정성 시험의 가속 조건(40℃ 75% 상대습도)에서 보존 6개월 후에, 타미바로텐의 결정 석출 및 용해된 상태, 붕괴 시험에서 변화는 확인되지 않았다. 또한, 고속 액체 크로마트그래피법에서의 함량 측정에서도, 함량은 95% 이상을 유지하며, 실온에서의 장기간의 보존 안정성도 우수한 것이다.
(실시예 4)
폴리에틸렌 글리콜(이하, PEG로 약칭함) 400.21g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액0을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 5)
PEG 300.21g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 6)
PEG 400.42g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 0.5mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 7)
실시예 4의 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.25ml(비중 1.13으로서 280mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 0.7mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 8)
PEG 600.21g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 9)
PEG 400.141g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.135의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.25ml(비중 1.13으로서 280mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 0.2mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 10)
마크로골 1500.21g을 45℃로 가온 용융시키면서, 타미바로텐 원약 0.1g을 가하여 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 11)
PEG 400.35g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.31ml(비중 1.13으로서 350mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 12)
PEG 400.28g에 타미바로텐 원약 0.1g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시켜 비중 1.13의 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.25ml(비중 1.13으로서 280mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 13)
실시예 10의 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 0.19ml(비중 1.13으로서 210mg 상당)를 충전하고, 타미바로텐 0.8mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻은 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 14)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 일본약국방 캡슐의 경질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 또한, 밀봉을 실시한 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 15)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 일본약국방 캡슐의 경질 캡슐 사이즈로 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 또한, 밀봉을 실시한 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 16)
글리세린 지방산 에스테르(DGO-80, 니코케미칼즈 가부시키가이샤 제조) 990g 에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 17)
소르비탄 지방산 에스테르(포엠 O-80V, 리켄비타민 가부시키가이샤 제조) 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 18)
올리브유 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 19)
해바라기씨 오일 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 20)
대두유 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 21)
옥수수 기름 990g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 22)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 891g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 올리브유 99g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 23)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 891g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 대두유 99g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 24)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 891g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 옥수수 기름 99g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 25)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 891g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 해바라기씨 오일 99g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 26)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 495g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 올리브유 495g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 27)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 99g에 타미바로텐 원약 10g을 첨가하고 교 반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 올리브유 891g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 1mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
(실시예 28)
프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 881g에 타미바로텐 원약 20g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해시키고, 추가로 올리브유 99g을 첨가하고 교반하여 균일하게 용해된 용액을 얻었다. 이 용액을 계란형 연질 캡슐에 1개당 100mg 상당을 충전하고, 타미바로텐 2mg을 함유하는 타미바로텐 캡슐제를 얻었다. 그 후, PTP 포장하여 제품으로 만들었다.
Claims (7)
- 유성(油性) 성분을 기제(基劑)로 하고, 상기 기제에 타미바로텐이 유효 성분으로서 용해된 조성물이 봉입(封入)되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 타미바로텐(Tamibarotene) 캡슐제.
- 제1항에 있어서,상기 유성 성분이 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류 또는 폴리에틸렌 글리콜류인 타미바로텐 캡슐제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 유성 성분에 대해 상기 타미바로텐을 0.1∼50 mg/ml 함유하는 타미바로텐 캡슐제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜류의 평균 분자량이 200∼1500인 타미바로텐 캡슐제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,경구 투여제인 타미바로텐 캡슐제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,캡슐이 연질 캡슐 또는 경질 캡슐인 타미바로텐 캡슐제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,혈액암 및 고형암(固形癌)에 이용할 수 있는 타미바로텐 캡슐제.
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