CN101641091A - 他米巴罗汀胶囊剂 - Google Patents
他米巴罗汀胶囊剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101641091A CN101641091A CN200880009864A CN200880009864A CN101641091A CN 101641091 A CN101641091 A CN 101641091A CN 200880009864 A CN200880009864 A CN 200880009864A CN 200880009864 A CN200880009864 A CN 200880009864A CN 101641091 A CN101641091 A CN 101641091A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tamibarotene
- capsule
- preparation
- capsule preparation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 163
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 title claims abstract description 163
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 28
- -1 propylene glycol fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 40
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 28
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 26
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 26
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 6
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 6
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940074049 glyceryl dilaurate Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 2-hydroxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O ZVTDEEBSWIQAFJ-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种他米巴罗汀的制剂形态和给药形态，其在生物体内的吸收性高，上述毒性被抑制到最小限度，安全而不用担心污染，且具有稳定性，并且很实用。该他米巴罗汀胶囊剂通过封装组合物而成，所述组合物以油性成分作为基剂，并在该基剂中溶解有他米巴罗汀作为有效成分。上述油性成分优选为丙二醇脂肪酸酯类或者聚乙二醇类。而且，相对于上述油性成分，优选含有0.1～50mg/mL上述他米巴罗汀。
Description
技术领域
本发明涉及一种他米巴罗汀(Tamibarotene)胶囊剂，特别是涉及一种安全而不用担心污染的、尤其是稳定性优异的、容易服用的他米巴罗汀胶囊剂。
背景技术
视黄酸(维生素A酸)是具有使处于产生中的未成熟细胞分化成具有特定功能的成熟细胞、促进细胞增殖等对于生命维持作用极其重要的生理作用的物质。临床上发现，视黄酸对维生素A缺乏症、上皮组织角化症、白血病和某些种类的癌的治疗是有用的。还发现，至今为止所合成的各种维生素A衍生物也具有同样的生物活性，包含视黄酸在内的、具有视黄酸样生物活性的这些化合物被称为类视黄醇。
但是，类视黄醇作为治疗药使用时，由于类视黄醇的脂溶性高，因此存在类视黄醇在体内蓄积，结果引发视黄酸过剩症的危险性。此外，作为视黄酸固有的毒性，皮肤刺激性和致畸性等也是问题。
他米巴罗汀是类视黄醇中的一种，已经作为片剂被出售，但现状是为了维持口服吸收性良好，没有进行包衣加工。
另外，他米巴罗汀至少存在2种多晶型，已知有：在193℃下熔解的1型结晶(专利文献1)、和在233℃下熔解的2型结晶(专利文献2、3)。
然而，1型结晶具有在物理冲击时晶型容易转变，极其难以制备均匀的结晶的问题，作为用于大量制备均等规格的医药品的原料而缺乏适应性。另一方面，已知：2型结晶不仅对物理冲击，对热、温度、光等的稳定性也很高。
此外，包括专利文献3记载的制造技术在内，现有的片剂技术的现状是，由于把重点放在口服吸收性上，因此对于化学危害性的考虑并不充分。
专利文献1：日本专利第3001632号公报
专利文献2：日本特开昭61-76440号公报
专利文献3：国际公开第2002/018322号小册子
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的在于提供一种他米巴罗汀的制剂形态和给药形态，其在生物体内的吸收性高，上述毒性被抑制到最小限度，安全而不用担心污染，且具有稳定性，并且很实用。
用于解决问题的方案
本发明人对制造他米巴罗汀片剂时飞散的可能性、以及使用时接触的可能性高、他米巴罗汀的致畸性和皮肤刺激性等化学危害性进行了考虑，从这些观点出发进行了深入研究，结果发现可以得到一种口服制剂，该口服制剂为化学危害性的可能性小的制剂形态，其在生物体内的吸收性高，毒性被抑制到最小限度，安全而不用担心污染，且具有稳定性，并且很实用，从而完成了本发明。
即，本发明的他米巴罗汀胶囊剂的特征在于，该胶囊剂通过封装组合物而成，所述组合物以油性成分作为基剂，并在该基剂中溶解有他米巴罗汀作为有效成分。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，上述油性成分优选为丙二醇脂肪酸酯类或聚乙二醇类，优选相对于上述油性成分含有0.1～50mg/mL上述他米巴罗汀作为有效成分。并且，上述聚乙二醇类的平均分子量优选为200～1500。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂优选为口服给药剂，胶囊可以是软胶囊或硬胶囊中的任意一种。并且，优选用于血液癌和实体癌。
发明的效果
通过本发明，可以提供一种他米巴罗汀的制剂形态和给药形态，其在生物体内的吸收性高，上述毒性被抑制到最小限度，安全而不用担心污染，且具有稳定性，并且很实用。
附图说明
图1是表示对于RARα(+)人乳腺癌细胞MCF-7的体内增殖抑制作用的图表。
图2是表示类视黄醇对于IL-6依赖性RARα(+)人多发性骨髓瘤细胞U266的体内增殖抑制作用的图表。
具体实施方式
本发明的他米巴罗汀胶囊剂通过封装组合物而成，所述组合物以油性成分作为基剂，并在该基剂中溶解有他米巴罗汀作为有效成分。
本发明的有效成分他米巴罗汀是4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸，可以是在通常的制造中所得到的结晶或者结晶性的粉末，例如可以通过专利文献1～3中记载的方法获得。
本发明的他米巴罗汀由于使用了溶液化状态的他米巴罗汀，因此不需要考虑多晶型(crystal polymorphism)，原料药(drug substance)也容易制造。
作为本发明中所使用的油性成分，只要是注入胶囊时为液状、对人体不会造成影响，则可以是任意一种。
具体而言，作为这些油性成分，可以举出选自由脂肪酸和多元醇形成的酯类、聚乙二醇类、动植物油类、表面活性剂和分子量低的基剂所组成的组中的1种或2种以上。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，脂肪酸和多元醇形成的酯类，只要是注入胶囊时为液状、对人体不造成影响，则可以是任意一种。但优选为丙二醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、山梨聚糖脂肪酸酯类和脂肪酸甘油三酯类。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，虽然丙二醇脂肪酸酯类包含了全部的脂肪酸，但从他米巴罗汀的溶解性和丙二醇脂肪酸酯类的市场性出发，优选单油酸酯、二(辛、癸酸)酯和相关脂肪酸酯类。具体地，可以举出RIKEMAL PO-100V(丙二醇单油酸酯，Riken Vitamin Co.，Ltd.制)、SunSoft No.25ODV(太阳化学株式会社制)等。
此外，本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，作为脂肪酸甘油三酯类，优选C8-C12的中链脂肪酸甘油三酯，可以举出1-辛酰基-2，3-二月桂酸甘油酯、三壬酸甘油酯、三癸酸甘油酯、1-月桂酰基-2，3-二癸酸甘油酯、2-月桂酰基-1，3-二癸酸甘油酯、1-癸酰基-2，3-二月桂酸甘油酯、2-癸酰基-1，3-二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯等。
此外，本发明的他米巴罗汀胶囊剂的油性成分优选为丙二醇脂肪酸酯类，也可以是聚乙二醇类。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，聚乙二醇类表示聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇等。
此外，本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，优选以聚乙二醇类作为必须成分，进一步优选聚乙二醇类具有200～1500的平均分子量。
具体而言，表示日本药局方和日本药局方外医药品成分规格中记载的聚乙二醇(macrogol)200、300、400、600、1000、1500、1540，这些基本上使用1种，根据情况也可以使用2种以上。实际应用中，优选平均分子量为300、400、600、1000、1540的聚乙二醇。
此外，在制造中使用聚乙二醇(PEG)时，在封装到软胶囊剂中时，为了溶解添加剂而必须为液状。因此，在高于各聚乙二醇的凝固点(℃)的温度下以保持液状的状态进行处理。
具体地，考虑口服给药后的吸收性，优选PEG-200(凝固点-50℃)、PEG-300(凝固点-13℃)、PEG-400(凝固点7℃)、PEG-600(凝固点20℃)和PEG-1000(凝固点37℃)这5种，更优选在室温下为溶液状的、平均分子量为300的PEG-300、平均分子量为400的PEG-400、平均分子量为600的PEG-600。
聚乙二醇由于无毒而可以用于各种产品，通常以macrogol等名字作为多种缓泻剂的基剂使用。此外，聚乙二醇在制成膜时也可耐受非常高的渗透压(数十个大气压)，也没有与生物体物质的特异性相互作用。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，作为动植物油，可以举出橄榄油、葵花籽油、大豆油、玉米油、茴香油、芝麻油、红花油、小麦胚芽油、紫苏油、山茶油、鲸油等。
此外，作为其它溶解基剂，也可以使用聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯等表面活性剂和分子量低的基剂。
此外，本发明的他米巴罗汀胶囊剂中，特别是在油剂中添加他米巴罗汀时，在有可能变得不均匀时，需要搅拌操作。然而，仅靠搅拌常常难以确保均匀性，因此要调整油剂的粘度，使其均匀分散。因此，优选添加与油剂的相容性好的蜡，例如蜂蜡、木蜡、鲸蜡、加氢植物蜡等高熔点的油剂。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂，从胶囊的容量进行计算的话，优选油性成分中含有他米巴罗汀0.1mg/mL～50mg/mL、优选为0.5mg/mL～30mg/mL、进一步优选为0.8mg/mL～18.8mg/mL。油性成分中他米巴罗汀不足0.1mg/mL时，则他米巴罗汀的效果可能会不充分，多于50mg/mL时，则从溶解性的观点出发不优选。此外，作为油性成分，优选丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、表面活性剂和分子量低的基剂。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂通过以下方法进行制造。即，使用丙二醇脂肪酸酯类或平均分子量为200、300、400、600的聚乙二醇时，在室温下添加他米巴罗汀原料药，搅拌至均匀并溶解。此外，使用1000、1500、1540的聚乙二醇时，一边加热至约42℃以上而使其形成液体状态，一边添加他米巴罗汀原料药并搅拌至均匀使其溶解。接着，用填充机将一定量的所制备的混合组成溶液填充至软胶囊或硬胶囊中。对于硬胶囊，在填充后使用以明胶作为主成分的溶液，将胶囊帽和胶囊体部的接合部密封成带状。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂的胶囊，可以是软胶囊或硬胶囊中的任意一种，只要不会因内容物而变质、对人体没有影响，且不会使内容物变质，则没有特别限定。此外，通过制成软胶囊剂，可以含有液状的物质。
此外，为了适用于临床，作为软胶囊，优选长径约5mm～约12mm的胶囊尺寸，作为硬胶囊，优选日局规格的1号～4号胶囊。
此外，本发明的他米巴罗汀胶囊剂的胶囊，优选为口服给药剂。可以口服给药，与注射剂不同，能够减轻患者的负担。
此外，软胶囊剂中，对于给药量，也可以将他米巴罗汀含量设定为少量，而进行低浓度下的长期给药。
现有的软胶囊剂，一直使用牛、猪等恒温动物来源的明胶作为其外皮基剂，但本发明的他米巴罗汀胶囊剂的胶囊也可以使用植物来源的原料。由此，明胶带来的问题，即素食主义者和宗教上的原因、BSE(牛海绵状脑病)问题、过敏、与植物来源的原料相比则污染菌和污染物质引起的感染和污染的危险性更高等，这些问题都能够解决。
本发明的胶囊剂的胶囊中，作为不含动物性蛋白质的易溶解性的软胶囊，可以使用凝胶强度300g/cm2以下的琼脂。但是，通常琼脂在85℃以下的水中为不溶性，因此为了弥补这一缺点而将可食用性高分子物质(褐藻酸及其盐类、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、刺槐豆胶、糊精、普鲁兰多糖等)和甘油、山梨糖醇等增塑剂与琼脂一起配合至制剂外皮中，这也适合于日本药局方的崩解试验，胶囊强度得到提高，因此优选(日本特开平7-196478号公报)。由此，对于使用本发明的胶囊剂的患者来说，能够解除素食主义者或由宗教上的原因而带来的问题，因此任何人都可以使用了。
此外，在使用明胶的情况下，使用以骨作为原料的明胶时，可以举出BSE问题，但只要以上皮作为原料就可以确保安全性。而且，以骨作为原料的情况下，也可以通过严格设定制造原料的选择标准来解除这一问题。进而，只要胶囊内溶液不对制剂外皮带来坏的影响，则使用任何明胶都没有问题，即使存在坏的影响时，也可以通过琥珀酰明胶等解除。
本发明的他米巴罗汀胶囊剂优选用于血液癌和实体癌。作为血液癌和实体癌，没有特别限定，具体而言，为急性早幼粒细胞白血病(APL)、多发性骨髓瘤(MM)等血液癌、和肝癌、胃癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、妇科癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌等实体癌。
通过本发明，能够制成一种制剂，该制剂即使在制造时和使用时也不用担心化学危害性，并以口服或者直肠给药为目的。此外，还可以期待在生物体内的高吸收性(生物利用率)。
实施例
通过以下的实验例和实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
(实验例)
油性成分(基剂)溶解性试验
准确称取0.1g他米巴罗汀，添加9.9g表1中记载的各基材，然后在约60℃的水浴中加热溶解，在室温、冰箱、35℃(湿度75％)和60℃下进行他米巴罗汀的溶解性试验。所得到的结果示于下述的表1中。
[表1]
(％)
由上述表1可知，在丙二醇脂肪酸酯中，他米巴罗汀显示最佳的溶解性和在溶解溶液中的稳定性。
(实施例1)
在990g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到均匀溶解的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。之后，进行PTP包装(挤压包装，press through pack)，制成产品。
将得到的他米巴罗汀胶囊剂在密封状态下、在稳定性试验的加速条件(40℃、相对湿度75％)下保存6个月后，没有确认到他米巴罗汀的结晶析出、溶解性和崩解试验中的变化。而且，在用高效液相色谱法进行含量测定时，含量保持在95％以上，室温下的长期保存稳定性也很优异。
(实施例1-1)(关于本发明的他米巴罗汀胶囊剂和市售制剂Amnolake(注册商标)片2mg的口服吸收性)
(实验方法)
将4个实施例1的软胶囊剂(含有1mg他米巴罗汀)和2片作为比较例的市售制剂Amnolake 2mg片分别对比格(beagle)犬进行口服给药，由根据交叉试验得到的他米巴罗汀的血药浓度的值(非蛋白结合型他米巴罗汀和结合型-非结合型他米巴罗汀的总量)计算药物动力学参数，比较各制剂间的生物学等效性。
(实验结果)
各给药体系的血药浓度下面积值(AUC：nghr/mL)、最高血药浓度值(Cmax：ng/mL)、达到最高血药浓度的时间(Tmax：h)和消除半衰期(T1/2：h)如表2所示。通过对狗的口服给药，可知实施例1的软胶囊剂具有与市售制剂Amnolake片2mg相同程度的生物利用率和吸收速度，作为能够克服他米巴罗汀片的缺点的口服给药制剂是有用的。
此外可知，在实际使用时存在一些问题的抗肿瘤剂他米巴罗汀，生物利用率也是好的，与他米巴罗汀2mg片具有生物学等效性，也能减轻副作用，且不用担心制造时和使用时的化学危害性等污染，因此是一种能在临床现场使用的、减轻了患者的负担、保存稳定性优异的、安全的抗癌剂。
[表2]
| 给药途径 | AUC(ng·h/mL) | Tmax(h) | T1/2(h) | Cmax(ng/mL) |
| 口服(2mg片、2个) | 1819 | 1.0 | 4.3 | 286.47 |
| 口服(1mg软胶囊、4个) | 1616 | 2.0 | 4.6 | 211.77 |
| 口服(2mg片、2个) | 2697 | 2.0 | 4.2 | 352.64 |
| 口服(1mg软胶囊、4个) | 3329 | 2.0 | 4.3 | 469.92 |
(实施例1-2)(对RARα(+)人乳腺癌细胞MCF-7的体内增殖抑制作用)
(实验方法)
将人乳腺癌细胞MCF-7的移植片移植到裸鼠皮下，从移植后第10天开始，将他米巴罗汀以3mg/kg/天进行28天口服给药，然后测定肿瘤重量(mg)。
(实验结果)
如图1所示，他米巴罗汀抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖。
(实施例1-3)(类视黄醇对IL-6依赖性RARα(+)人多发性骨髓瘤细胞U266的体内增殖抑制作用)
(实验方法)
将IL-6依赖性RARα(+)人多发性骨髓瘤细胞U266移植到SCID鼠的胁腹皮下，从第二天开始将他米巴罗汀以3mg/kg/天或者将ATRA(全反视黄酸)以10mg/kg/天进行28天连续口服给药，然后测定肿瘤的体积。
(实验结果)
如图2所示，他米巴罗汀和ATRA抑制了U266细胞的增殖。
(实施例2)
在990g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
将得到的他米巴罗汀胶囊剂在密封状态下、在稳定性试验的加速条件(40℃、相对湿度75％)下保存6个月后，没有确认到他米巴罗汀的结晶析出、溶解性和崩解试验中的变化。而且，在用高效液相色谱法进行含量测定中，含量保持在95％以上，室温下的长期保存稳定性也很优异。
(实施例3)
在980g丙二醇脂肪酸酯中添加20g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量(比重0.94)的该溶液，得到含有2mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂(18.8mg/mL)。然后进行PTP包装，制成产品。
将得到的他米巴罗汀胶囊剂在密封状态下、在稳定性试验的加速条件(40℃、相对湿度75％)下保存6个月后，没有确认到他米巴罗汀的结晶析出、溶解性和崩解试验中的变化。而且，在用高效液相色谱法进行含量测定中，含量保持在95％以上，室温下的长期保存稳定性也很优异。
(实施例4)
在21g聚乙二醇(以下，省略为PEG)400中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例5)
在21g PEG300中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例6)
在42g PEG400中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)的该溶液，得到含有0.5mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例7)
向每一个卵型软胶囊中填充实施例4的溶液0.25mL(按比重1.13计，当量为280mg)，得到含有0.7mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例8)
在21g PEG600中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例9)
在141g PEG400中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.135的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.25mL(按比重1.13计，当量为280mg)的该溶液，得到含有0.2mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例10)
使21g macrogol 1500在45℃下加热熔融，并添加0.1g他米巴罗汀原料药，使其溶解，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例11)
在35g PEG400中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.31mL(按比重1.13计，当量为350mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例12)
在28g PEG400中添加0.1g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，得到比重1.13的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充0.25mL(按比重1.13计，当量为280mg)的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例13)
向每一个卵型软胶囊中填充0.19mL(按比重1.13计，当量为210mg)实施例10的溶液，得到含有0.8mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂，然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例14)
在990g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个日本药局方胶囊的硬胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。进而，实施密封后，进行PTP包装，制成产品。
(实施例15)
在990g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个日本药局方胶囊的硬胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。进而，实施密封后，进行PTP包装，制成产品。
(实施例16)
在990g脂肪酸甘油酯(DGO-80，Nikko Chemicals Co.，Ltd.制)中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例17)
在990g山梨聚糖脂肪酸酯(POEM O-80V，Riken VitaminCo.，Ltd.制)中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例18)
在990g橄榄油中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例19)
将990g葵花籽油中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例20)
在990g大豆油中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例21)
在990g玉米油中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例22)
在891g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加99g橄榄油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例23)
在891g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加99g大豆油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例24)
在891g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加99g玉米油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例25)
在891g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加99g葵花籽油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例26)
在495g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加495g橄榄油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例27)
在99g丙二醇脂肪酸酯中添加10g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加891g橄榄油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有1mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
(实施例28)
在881g丙二醇脂肪酸酯中添加20g他米巴罗汀原料药，搅拌，使其溶解均匀，再添加99g橄榄油，搅拌，得到溶解均匀的溶液。向每一个卵型软胶囊中填充100mg当量的该溶液，得到含有2mg他米巴罗汀的他米巴罗汀胶囊剂。然后进行PTP包装，制成产品。
Claims (7)
1.一种他米巴罗汀胶囊剂，其特征在于，该胶囊剂通过封装组合物而成，所述组合物以油性成分作为基剂，并在该基剂中溶解有他米巴罗汀作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的他米巴罗汀胶囊剂，其中，上述油性成分为丙二醇脂肪酸酯类或者聚乙二醇类。
3.根据权利要求1或2所述的他米巴罗汀胶囊剂，其中，相对于上述油性成分，含有0.1～50mg/mL上述他米巴罗汀。
4.根据权利要求2或3所述的他米巴罗汀胶囊剂，其中，上述聚乙二醇类的平均分子量为200～1500。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的他米巴罗汀胶囊剂，其为口服给药剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的他米巴罗汀胶囊剂，其中，胶囊为软胶囊或者硬胶囊。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的他米巴罗汀胶囊剂，其用于血液癌和实体癌。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007092604 | 2007-03-30 | ||
| JP092604/2007 | 2007-03-30 | ||
| PCT/JP2008/056073 WO2008120711A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-03-28 | タミバロテンカプセル剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101641091A true CN101641091A (zh) | 2010-02-03 |
| CN101641091B CN101641091B (zh) | 2012-09-19 |
Family
ID=39808291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008800098642A Active CN101641091B (zh) | 2007-03-30 | 2008-03-28 | 他米巴罗汀胶囊剂 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8252837B2 (zh) |
| EP (1) | EP2143428B1 (zh) |
| JP (1) | JP5539713B2 (zh) |
| KR (1) | KR20100016048A (zh) |
| CN (1) | CN101641091B (zh) |
| CA (1) | CA2681712C (zh) |
| ES (1) | ES2559420T3 (zh) |
| HK (1) | HK1137367A1 (zh) |
| MX (1) | MX2009009997A (zh) |
| NZ (1) | NZ580209A (zh) |
| WO (1) | WO2008120711A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104162167A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-11-26 | 山东大学 | 他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法 |
| CN104519879A (zh) * | 2012-06-07 | 2015-04-15 | 洛杉矶儿童医院 | 使用类视色素激动剂治疗中性粒细胞减少症的方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829044B (zh) * | 2009-03-13 | 2013-02-20 | 北京本草天源药物研究院 | 一种他米巴罗汀固体制剂及其制备方法 |
| CN101708168B (zh) * | 2009-12-02 | 2011-07-20 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种他米巴罗汀分散片的制备方法 |
| JP2013199458A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Tmrc Co Ltd | カプセル製剤 |
| WO2014145295A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Avisenna Cosmetics, Llc | Topical compositions for reducing aging effects |
| WO2015045037A1 (ja) * | 2013-09-25 | 2015-04-02 | テムリック株式会社 | カプセル製剤 |
| CN106413701A (zh) | 2014-02-18 | 2017-02-15 | 洛杉矶儿童医院 | 用于治疗中性粒细胞减少症的组合物和方法 |
| BR112017020745A2 (pt) | 2015-03-31 | 2018-07-17 | Syros Pharmaceuticals Inc | métodos de estratamento de pacientes para tratamento com agonistas de receptor-a de ácido retinoico. |
| EP3380086B1 (en) * | 2015-11-25 | 2021-10-13 | IO Therapeutics, Inc. | Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer |
| US9868994B2 (en) | 2016-04-08 | 2018-01-16 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists |
| CN109310657B (zh) | 2016-04-08 | 2022-12-13 | 赛罗斯制药有限公司 | 用于治疗aml和mds的rara激动剂 |
| WO2020205957A1 (en) * | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Transgenex Nanobiotech, Inc. | Novel ternary molecular complex of tamibarotene for cancer stem cells treatment |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316917A (en) * | 1980-04-21 | 1982-02-23 | Hoffman-La Roche Inc. | Stable carotenoid solutions |
| JPS6176440A (ja) | 1984-09-19 | 1986-04-18 | Koichi Shiyudo | 安息香酸誘導体 |
| US4808631A (en) * | 1986-11-07 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic acid derivatives |
| AU628732B2 (en) | 1990-03-20 | 1992-09-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel process for producing benzoic acid derivative |
| JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
| EP0619116A3 (en) | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
| JPH0717854A (ja) * | 1993-04-05 | 1995-01-20 | Koichi Shudo | 抗骨疾患剤 |
| JPH07196478A (ja) | 1993-12-30 | 1995-08-01 | Hajime Sugii | 安全性の高い食品及び医薬品用ソフトカプセル |
| JPH10251144A (ja) * | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | インターロイキン−６産生阻害剤 |
| CA2420962C (en) | 2000-09-01 | 2009-11-24 | Toko Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Method for preparing crystal of 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid |
| EP1502588B1 (en) * | 2002-05-09 | 2013-03-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Light-stabilized soft capsule for formulations |
| CN1660064B (zh) * | 2004-12-28 | 2010-09-29 | 中山大学 | 那格列奈自乳化释药系统 |
-
2008
- 2008-03-28 MX MX2009009997A patent/MX2009009997A/es active IP Right Grant
- 2008-03-28 ES ES08739191.8T patent/ES2559420T3/es active Active
- 2008-03-28 KR KR1020097022673A patent/KR20100016048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-28 WO PCT/JP2008/056073 patent/WO2008120711A1/ja active Application Filing
- 2008-03-28 CN CN2008800098642A patent/CN101641091B/zh active Active
- 2008-03-28 NZ NZ580209A patent/NZ580209A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-28 JP JP2009507513A patent/JP5539713B2/ja active Active
- 2008-03-28 US US12/593,866 patent/US8252837B2/en active Active
- 2008-03-28 EP EP08739191.8A patent/EP2143428B1/en active Active
- 2008-03-28 CA CA2681712A patent/CA2681712C/en active Active
-
2010
- 2010-05-28 HK HK10105224.5A patent/HK1137367A1/xx unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104519879A (zh) * | 2012-06-07 | 2015-04-15 | 洛杉矶儿童医院 | 使用类视色素激动剂治疗中性粒细胞减少症的方法 |
| CN104519879B (zh) * | 2012-06-07 | 2018-10-02 | 洛杉矶儿童医院 | 使用类视色素激动剂治疗中性粒细胞减少症的方法 |
| CN104162167A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-11-26 | 山东大学 | 他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5539713B2 (ja) | 2014-07-02 |
| AU2008233631A1 (en) | 2008-10-09 |
| CA2681712A1 (en) | 2008-10-09 |
| CN101641091B (zh) | 2012-09-19 |
| WO2008120711A1 (ja) | 2008-10-09 |
| KR20100016048A (ko) | 2010-02-12 |
| US20100048708A1 (en) | 2010-02-25 |
| JPWO2008120711A1 (ja) | 2010-07-15 |
| HK1137367A1 (en) | 2010-07-30 |
| EP2143428B1 (en) | 2015-11-04 |
| ES2559420T3 (es) | 2016-02-12 |
| MX2009009997A (es) | 2009-12-08 |
| EP2143428A4 (en) | 2012-02-22 |
| CA2681712C (en) | 2013-05-07 |
| NZ580209A (en) | 2011-11-25 |
| EP2143428A1 (en) | 2010-01-13 |
| US8252837B2 (en) | 2012-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101641091B (zh) | 他米巴罗汀胶囊剂 | |
| EP0833611B1 (en) | A composition comprising an active agent dissolved in a glass-forming carrier and a process for the preparation thereof | |
| CN100577146C (zh) | 灵芝孢子油自乳化制剂及其制备方法 | |
| AU2018100110A4 (en) | Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto | |
| MX2010013203A (es) | Forma de dosificacion farmaceutica en capsula que comprende una formulacion en suspension de un derivado de indolinona. | |
| ES2230608T3 (es) | Composicion farmaceutica destinada a una administracion por via oral. | |
| KR101025641B1 (ko) | 매스틱 자가유화에멀젼 조성물 및 이를 함유하는 캡슐 | |
| CN101500545A (zh) | 含布洛芬的液体填充硬胶囊 | |
| CN108430460A (zh) | 包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法 | |
| EP1485081B1 (en) | Ibuprofen solution for hard shell capsules | |
| CN103462934B (zh) | 异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法 | |
| CZ272995A3 (en) | Pharmaceutical preparation for oral administration | |
| WO2005123133A1 (en) | A process for preparing ibuprofen soft gelatin capsules | |
| EP3082778B1 (en) | Stable liquid filled hard capsule comprising beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid | |
| CN101143142A (zh) | 水飞蓟宾过饱和自微乳组合物及其制备方法 | |
| CN107613982A (zh) | 软胶囊剂 | |
| JPWO2004073692A1 (ja) | 難水溶性薬物のハードカプセル剤 | |
| KR102266704B1 (ko) | 난용성 약물 전달용 연질 캡슐제 | |
| JP6271696B2 (ja) | 薬剤組成物、及びこれを密封してなる軟カプセル剤 | |
| CN105287436A (zh) | 一种雷替曲塞纳米脂质载体及其制备方法 | |
| KR20010078703A (ko) | 신규 제약 제제 | |
| WO2015045037A1 (ja) | カプセル製剤 | |
| JP2013199458A (ja) | カプセル製剤 | |
| CN102824326A (zh) | 一种新型稳定的缓释软胶囊及其制备方法 | |
| CN101890001B (zh) | 联苯双酯的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1137367 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1137367 Country of ref document: HK |